Efectele potențiale anticancerigene ale melatoninei asupra cancerului de sân

Abstract

Melatonina este hormonul principal al glandei pineale care este secretat noaptea. Reglează multe funcții fiziologice, inclusiv ciclul somn-veghe, activitatea gonadală, eliminarea radicalilor liberi, imunomodularea, neuro-protecția și progresia cancerului. Funcțiile precise ale melatoninei sunt mediate de receptorii melatoninei 1 (MT1) și receptorii MT2 cuplati cu proteina de legare a guanozin trifosfat (GTP) (proteina G). Cu toate acestea, receptorii nucleari sunt, de asemenea, asociați cu activitatea melatoninei. Întreruperea ritmului circadian, munca în schimburi și expunerea la lumină pe timp de noapte împiedică producția de melatonină. Nivelul afectat de melatonina promovează diferite modificări fiziopatologice, inclusiv cancerul. În societatea noastră modernă, cancerul de sân este o problemă serioasă în întreaga lume. Mai multe studii au indicat legătura dintre nivelurile scăzute de melatonină și dezvoltarea cancerului de sân. Melatonina are proprietăți oncostatice în celulele cancerului de sân. Această indolamină avansează apoptoza, care oprește ciclul celular și reglează activitatea metabolică. Mai mult, melatonina crește eficacitatea tratamentului cancerului și poate fi utilizată ca adjuvant cu agenți chimioterapeutici.

Naba Kumar Das, Saptadip Samanta^* 

Explor Med. 2022;3:112–127 DOI: https://doi.org/10.37349/emed.2022.00078

Primit: 05 octombrie 2021 Acceptat: 04 ianuarie 2022 Publicat: 25 februarie 2022

Editor academic: Lindsay A. Farrer, Boston University School of Medicine, SUA

Introducere

Este bine cunoscut faptul că hormonul melatonina are efecte oncostatice atât în ​​condiții in vivo , cât și in vitro în diferite tipuri de cancer, inclusiv la sân. Melatonina poate perturba căile celulare mediate de estrogen, rezultând într-o picătură reticulat de stimul estrogenic către celulele canceroase de sân. Studiile au arătat că somnul și/sau perturbarea circadiană, în special munca în ture de noapte, jet lag cronic, călătoriile trans-mediteraneene sunt corelate cu un risc crescut de dezvoltare a cancerului de sân.

Melatonina este o indolamină ( N -acetil-5-metoxitriptamina), identificată de Lerner și colab. [ 1 ] din glanda pineală a mamiferelor. Precursorul melatoninei este serotonina, un neurotransmitator puternic. Ciclul lumină-întuneric din mediu este un regulator puternic al sintezei melatoninei. Nucleul suprachiasmatic (SCN) al hipotalamusului primește informații fotoperiodice și reglează sinteza și secreția melatoninei printr-o conexiune neuronală complexă [ 2 , 3 ]. Melatonina este modulatorul ceasului circadian central și al ceasului periferic al diferitelor țesuturi, inclusiv al sânului [ 4 ].]. Multe laboratoare s-au concentrat pe funcțiile genelor de ceas și proteinelor care sunt implicate în activitățile celulare, inclusiv supraviețuirea celulară, reglarea ciclului celular, proliferarea, apoptoza, repararea leziunilor ADN și promovarea sau suprimarea tumorii [ 5 , 6 ]. Cu ieșirea sincronizată a ceasului circadian central în relație cu glanda pineală și alți oscilatori periferici, melatonina acționează ca un rol cheie în reglarea metabolismului intermediar și prevenirea cancerului [ 7 ]. Mai multe studii au arătat că întreruperea ritmului circadian, în special munca în ture de noapte, este legată de un risc crescut de cancer de sân [ 8 ].]. Nivelul afectat de melatonina promovează cancerul de sân, ovarian, prostată, hepatocelular și alte tipuri de cancer. Melatonina are proprietăți oncostatice care sunt mediate de inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular, reglarea activității metabolice și inhibarea activității factorului 1α inductibil de hipoxie (HIF-1α) [ 9 ]. Expunerea excesivă la estrogen este un factor de risc cheie pentru cancerul de sân [ 10 ]. Melatonina reglează în primul rând steroidogeneza și prezintă activitate anti-gonadală.

Numeroase studii au dezvăluit că rata crescută a muncii în ture de noapte suprimă producția de melatonină și crește riscul de stimulare estrogenică pentru dezvoltarea cancerului de sân. S-a observat o corelație inversă între melatonină și riscul de dezvoltare a cancerului de sân. Nivelurile de melatonina sunt scăzute la femeile cu cancer de sân [ 11 ]. În plus, menținerea ciclului lumină-întuneric și suplimentarea orală cu melatonină pot avea un efect benefic asupra femeilor care se confruntă cu riscul de cancer de sân [ 12 ]. Această revizuire va atinge efectele oncostatice ale melatoninei în cancerul de sân și posibilitățile sale în tratamentul cancerului.

Sinteza melatoninei

Glanda pineală este locul principal al sintezei melatoninei. Începe cu conversia triptofanului în 5-hidroxi-triptofan, care este apoi transformat în serotonină, urmată de melatonină după metilare ( Figura 1 ) [ 13 ]. Producția de melatonină este crescută prin inducerea enzimei care limitează viteza arilalchilamină N – acetil transferază (AANAT) [ 14 ]. Expresia acestei enzime este reglată de expunerea la lumină la retină. Fotoperioada reglează sinteza și secreția melatoninei. Expunerea la lumină în timpul zilei reprimă producția de melatonină, în timp ce întunericul acționează ca un inductor. Vârful producției de melatonină are loc la aproximativ 2 dimineața la om [ 15]. Alternativ, lumina pe timp de noapte (LAN) inhibă sinteza melatoninei [ 16 ]. Mai multe studii au indicat că pinealectomia sau perturbarea circadiană pot stimula creșterea și dezvoltarea spontană a tumorilor și metastazarea tumorilor existente [ 17 , 18 ]. În plus, melatonina este sintetizată și în organele extrapineale, inclusiv în retină, tractul gastrointestinal, piele, limfocite și măduvă osoasă [ 19 ].

Afișează dimensiunea completăFigura 1. 

Etapele sintezei melatoninei în glanda pineală. ALDC: L -aminoacid aromatic decarboxilază; ASMT: acetilserotonin O – metil transferază; H4BP : _{tetrahidrobiopterină} ; SAM: S -adenozil metionină; TH: triptofan hidroxilază

Mecanisme de acțiuni

Melatonina este un compus lipofil. Acțiunea sa este mediată în primul rând prin legarea de receptorii melatoninei de suprafața celulei (MT1, MT2). Aceștia sunt receptori cuplati de proteină de legare a GTP (proteina G) legați de membrană (GPCR). Ele modulează activitatea varietății de proteine ​​G, inclusiv Giα2, Giα3, Gαq și Gα11 [ 20 , 21 ]. Mai mult, melatonina acționează direct asupra receptorilor nucleari de legare a ADN-ului (NR) [receptor orfan legat de retinoid (ROR)-α/izoforme ale receptorilor nucleari ai superfamiliei de receptori ai acidului retinoic (RZR)]. La oameni și la alte mamifere, receptorul MT1 este codificat de gena MTNR1A , iar gena MTNR1B este responsabilă pentru receptorul MT2 [ 22 , 23 ].]. Receptorul MT1 inhibă producerea de adenozin monofosfat ciclic (cAMP) prin intermediul proteinelor Giα inhibitoare sensibile la toxina pertussis [ 20 , 24 ]. Receptorul MT1 activat ajută la inhibarea formării cAMP stimulată de forskolină, urmată de suprimarea activității proteinei kinazei A (PKA) și fosforilarea proteinei de legare a elementului (CREB) care răspund la cAMP-ul [ 25 , 26 ]. Activarea mediată de melatonină a receptorului MT1 a fost, de asemenea, implicată în modularea canalelor ionice în celule [ 26 ].

În plus, receptorul MT2 a fost, de asemenea, asociat cu proteinele G pentru a scădea producția de cAMP activat de forskolină. Modulează formarea de guanozin monofosfat ciclic (cGMP) și amplifică activitatea PKC [ 27 , 28 ]. Semnalizarea melatoninei mediată de MT1 și MT2 este îmbunătățită prin formarea de homo- sau hetero-dimmer pentru modificarea funcțiilor și activității receptorului [ 29 , 30 ]. În plus, receptorul 50 cuplat cu proteina G (GPR50), un receptor înrudit cu melatonina, este incapabil să se lege cu melatonina, dar se poate dimeriza cu receptorii MT1 și MT2 care doar reprimă afinitatea MT1 [ 31 ].]. Activarea receptorului MT1 arată o mare parte din acțiunile oncostatice ale melatoninei, ducând la reducerea netă a stimulării estrogenice în celulele canceroase de sân umane MCF-7 pozitive pentru receptorul de estrogen-α (ER-α)-pozitiv [ 32 ].

Studiile cu celulele canceroase de sân umane MCF-7 au arătat că melatonina activează receptorii MT1 cuplați cu Giα2-, Giα3-, Gαq- și Gα11 [ 33 ]. Supraexprimarea receptorului MT1 poate spori efectul anti-proliferativ al melatoninei asupra celulelor canceroase de sân atât în ​​condiții in vivo , cât și in vitro . Aplicarea antagoniștilor neselectivi ai receptorilor MT1 și MT2 a arătat efecte inverse [ 30 , 34 ]. Dovezile experimentale din probele de biopsie a tumorii mamare au arătat că a existat o corelație între activitatea receptorului MT1 și expresia ER-α [ 35 ].]. Pe lângă acestea, atât cancerele de sân MT1 pozitive, cât și cele triple negative (TNBC) au prezentat o rată proliferativă mai mică, cu o dimensiune mai mică a tumorii, în timp ce TNBC MT1 negativă a fost în mod deosebit legată de un risc mai mare de progresie a cancerului de sân [ 36 ]. Până în prezent, toate studiile au indicat expresia MT1 cu un prognostic îmbunătățit în comparație cu cele cu tumori mamare MT1 negative [ 25 , 37 ].

Melatonina poate traversa membrana celulară datorită naturii sale lipofile. La nivelul citosolului, se leagă de proteinele nucleare și mitocondriale pentru a determina o varietate de efecte non-mediate de receptori în celulele cancerului de sân. Mai multe studii au arătat că melatonina se leagă de receptorul de calmodulină (CaM), ceea ce a scăzut sensibilitatea adenilat-ciclazei (AC) [ 38 ]. AC inactivat scade nivelul cAMP din celulele care pot regla în jos activarea PKA, CREB și co-regulator p300; efectele colective sunt atenuarea fosforilării și trans-activarea diferiților factori de transcripție și NR, inclusiv ER-α [ 11 ].

De asemenea, sa raportat că melatonina acționează ca un puternic captator de radicali liberi. Activitatea este mediată de MT3, o chinin-reductază. Rezultatul ulterior este diminuarea leziunii oxidative mediate de speciile reactive de oxigen (ROS) în diferite țesuturi, inclusiv în sân [ 39 ]. În studiul in vitro , administrarea melatoninei în celulele canceroase de sân ZR-75-1 și MCF-7 a declanșat expresia glutationului și glutation- S -transferazei care scad metabolismul și proliferarea celulelor tumorale [ 25 ]. Melatonina prezintă efecte imunomodulatoare mediate de receptor în sistemul imunitar [ 40 ] și reduce activitatea telomerazei [ 41 ].

Efectele anti-proliferative ale melatoninei asupra celulelor canceroase de sân

Studiile pe animale și datele clinice au arătat că melatonina scade apariția cancerelor induse de celulele tumorale in vitro [ 11 ]. De asemenea, inhibă semnificativ creșterea unor tumori mamare umane [ 25 , 42 ]. Melatonina exercită atât efecte anti-proliferative, cât și apoptotice în celulele cancerului de sân în mai multe moduri ( Figura 2 ) [ 25 , 43 ]. Funcțiile anti-proliferative ale melatoninei sunt mediate de activarea receptorului MT1 în modelul de transfecție indus de celulele MCF-7 [ 34 , 44 ].]. Receptorul melatoninei suprimă activitatea transcripțională mediată de ER-α în celulele tumorale de sân ER-α-pozitive. Oprirea ciclului celular și proliferarea celulară sunt mediate de acțiunile inhibitoare asupra semnalizării Ca ^{2+ și expresiei CaM [} 25 ], stimularea expresiei p53 [ 45 ] și transcripția genei p21 ( Figura 2 ) [ 46 ]. S-a raportat că blocarea receptorilor MT1/MT2 în celulele MCF-7 a arătat o reparare deteriorată mediată de p53 a leziunilor ADN [ 47 ]. Această indolamină oprește ciclul celular al celulelor tumorale mamare în faza de gap 1 (G1) [ 41 ], previne sinteza estrogenului prin inhibarea activității aromatazei [41]34 , 48 ]. Melatonina suprimă, de asemenea, absorbția acidului linoleic (LA) în celulele tumorale [ 49 ].

Afișează dimensiunea completăFigura 2. 

Acțiunile multiple ale melatoninei în prevenirea cancerului de sân. ↑: creștere; ↓: scădere; (+): stimulare; (-): inhibitie; Akt: protein kinaza B; Bax: proteina X asociată limfomului cu celule B-2; Bcl: limfom cu celule B; B-Cat: beta catenină; CDK: kinază dependentă de ciclină; Cyc I: ciclina I; Cyc D1: ciclină D1; GLUT: transportor de glucoză; GSK3: glicogen sintază kinaza 3; HER2: receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman; IGF-1R: receptorul factorului de creștere 1 asemănător insulinei; JNK: Jun N-terminal kinaza; P: proteine; PAK: kinaza activatoare p21; PI3K: fosfoinozitid 3-kinaza; Ras: virusul sarcomului de șobolan; Src: sarcom; TGF: factor de creștere transformator

Modularea căii de semnalizare estrogen-ER-α

În fotoperioada naturală, se așteaptă ca melatonina să fie un regulator al reproducerii la animalele de reproducție sezonieră [ 50 ]. Modulează axa hipotalamo-hipofizo-gonadală (HPGA) [ 51 ], rezultând scăderea sintezei de estrogen ovarian [ 25 ]. Cu toate acestea, oamenii nu sunt reproducători sezonieri, iar melatonina exercită unele acțiuni modulatorii asupra steroidogenezei în celulele luteale umane [ 52 , 53 ].

Raportul timpuriu a indicat că melatonina a redus sinteza steroizilor sexuali, în special a estrogenului. Astfel, melatonina are un impact negativ asupra semnalizării estrogenului [ 54 ]. Melatonina a suprimat proliferarea mediată de estrogen a celulelor cancerului de sân uman în sistemul in vitro . Hill şi colab. [ 25 , 34] a sugerat că melatonina reglează acțiunile estrogenice asupra sânului și țesutului mamar în trei moduri: (i) diminuarea sintezei de steroizi sexuali, inclusiv estrogeni și reducerea nivelurilor lor circulante; (ii) legarea cu ER-a ca modulator ER selectiv (SERM) pentru a inhiba legarea estrogenului, translocarea nucleară, legarea ADN-ului și activarea transcripțională; (iii) scăderea activității enzimelor precum aromatază, sulfatază și aldo-ceto reductaze (AKR) implicate în sinteza estrogenilor din colesterol. Administrarea de melatonină ar putea fi un inhibitor cheie al cancerului de sân. Studiul pe linia celulară a indicat că soluția de 1 nmol/L de melatonină poate reprima proliferarea cancerului de sân uman ER-α-pozitiv, precum și suprimarea expresiei ARNm ER-α [ 25 ].

Melatonina este un puternic represor al activităților transcripționale dependente de ER-α induse de estrogen. Inhibă mai multe expresii mitogenice induse de estrogen și transcripția genei anti-apoptotice, inclusiv Bcl-2 . Alternativ, melatonina influențează expresia genelor de inhibare a creșterii și pro-apoptotice precum TGF-α și Bax [ 55 ]. Proteina melatonină-Gαi2 suprimă producția de cAMP, urmată de o scădere a nivelurilor de PKA, ceea ce duce la fosforilarea afectată a serinei-236 a ER-α. Acest site sensibil la PKA al ER-α joacă un rol crucial în inhibarea activităților transcripționale dependente de ER-α [ 20 , 25 ]]. Melatonina se poate cupla cu CaM și suprimă funcțiile mediate de ER-α prin modularea căii Ca ²⁺ /CaM condusă de PKA.

Un studiu de imunoprecipitare mediat de cromatografie a indicat că melatonina a blocat recrutarea mediată de 17-β estradiol a CaM și p300 la promotorul Cyc D1 [ 25 ]. Absența activității estrogenice arată efectele semnificative de scădere datorită recrutării mai puține a p300 la promotorul Cyc D1. Acțiunea inversă a fost observată în decurs de 1,5 ore după administrarea de estrogen. Ritmul zilnic al vârfului de estrogen apare dimineața devreme, ceea ce este esențial pentru activitatea estrogenică [ 25 ]. În general, vârful melatoninei plasmatice atinge ora 2 dimineața, urmat de efectul de scădere. Astfel, nivelurile de estrogen încep să crească atunci când vârful melatoninei este într-un pas descendent [ 56 ].

S-a raportat că expunerea la lumină slabă pe timp de noapte (dLEN) împiedică funcțiile melatoninei și semnalul circadian. Disfuncția circadiană a indus fosforilarea ER-α la Ser-118 și Ser-167 prin acțiunea receptorilor kinazei extracelulare (ERK)-1 și ERK-2, a kinazei celulare-Src (c-Src) și a proteinei kinazei B ( Akt) [ 25 , 49]. În timpul dLEN, suplimentarea exogenă a melatoninei suprimă în mod semnificativ fosforilarea ER-α. Aceste dovezi susțin cu tărie rolul melatoninei în reglarea expresiei genelor în celulele cancerului de sân uman prin acțiunile mecanismului specific receptorului MT1-ER-α. Cu toate acestea, sunt disponibile constatări contradictorii în ceea ce privește munca în ture de noapte și incidența cancerului. Studiul de meta-analiză a arătat că dezvoltarea cancerului nu este influențată de munca pe oră fixă ​​sau de munca rotativă în ture de noapte. În această îngrijorare, rezultatul negativ a fost obținut și de la oameni din Asia. Riscul de cancer a fost scăzut la asiatici în comparație cu americani și europeni, datorită obiceiurilor alimentare, stilurilor de viață și bazinelor genetice distincte [ 57 ].

Exprimarea altor NR în celulele cancerului mamar uman de către melatonină

Scăderea expresiei ER-α reglează, de asemenea, activitatea transcripțională a altor hormoni steroizi/receptori de superfamilie NR. Este evident că melatonina poate reprima expresia indusă de ligand a receptorului de glucocorticoid (GR) și ROR-α în celulele cancerului de sân [ 25 , 58 ]. Alternativ, melatonina poate spori expresia altor NR, inclusiv receptorul X al acidului retinoic alfa (RXRα) și receptorul acidului retinoic alfa (RARα) [ 25 , 59 ].

Dauchy și colab. [ 60 ] au raportat că administrarea melatoninei în timpul perturbării circadiane mediate de dLEN a indus expresia și fosforilarea multor kinaze (Akt, ERK1/2, FAK, PKA, Src etc.) care reglează fosforilarea NR-urilor și a altor factori transcripționali (Ap- 1, Elk-1, NF-kB, STAT3 etc). Acest eveniment exprimă în mod clar importanța melatoninei în reglarea expresiei genelor în celulele cancerului de sân uman. În plus, administrarea melatoninei împreună cu acidul all-trans-retinoic (RXRα și RARα) în celulele MCF-7 a indus rata apoptozei, care este mediată de exprimarea crescută a proteinei pro-apoptotice Bax și reglarea în jos a TGF-β1 și Bcl- 2 (proteină anti-apoptotică) expresie [ 61]. În plus, combinația de acid retinoic 9-cis și melatonină poate inhiba progresia tumorilor mamare induse de N -nitrozo- N – metil uree (NMU) la șobolani [ 25 , 54 ]. În prezența vitaminei D, melatonina poate promova activitatea transcripțională a receptorului vitaminei D (VDR) și poate conduce celulele tumorale de sân MCF-7 către apoptoză [ 62 , 63 ].

Melatonina induce citotoxicitate în celulele cancerului de sân

Concentrația farmacologică a melatoninei arată efecte citotoxice în celulele canceroase de sân. Rapoartele experimentale au arătat că concentrațiile fiziologice de melatonină au suprimat proliferarea in vitro a celulelor canceroase de sân prin întreruperea ciclului celular prin calea p21 sau p53 și inducerea apoptozei [ 25 ]. Gurunathan și colab. [ 64 ] au raportat că administrarea concomitentă de melatonină și acid retinoic crește semnificativ citotoxicitatea și apoptoza în celulele MCF-7. Studiile in vivo favorizează rata apoptotică indusă de melatonină în tumorile mamare de șobolan prin creșterea activității caspazei-3 și fragmentarea ADN-ului [ 16 , 54 ] .]. Tratamentul cu 1 nmol/L melatonină a arătat o reducere accentuată a dublu minut 2 de șoarece (MDM2) care promovează descompunerea p53 mediată de ubiquitin ligaza [ 25 ]. Reglarea în jos a MDM2 a îmbunătățit acetilarea p53 și crește expresia nivelurilor p21, conducând la inhibarea progresiei ciclului celular și la inducerea apoptozei mediate de p53 [ 65 ].

Numeroase studii in vitro și in vivo asupra cancerului de sân au raportat că melatonina este mai puțin sensibilă la efectele apoptotice atunci când este administrată ca un singur agent. Aplicațiile melatoninei ca adjuvant cu medicamente chimioterapeutice pot mări efectele apoptotice [ 49 , 66 ]. Concentrația farmacologică a melatoninei activează atât căile apoptotice intrinseci cât și extrinseci în celulele canceroase, în special prin creșterea raportului p53/MDM2 și prin reglarea în jos a Sirt1, care este un regulator metabolic puternic [ 25 , 67 ].

Efectele melatoninei asupra metabolismului celulelor tumorale

Celulele tumorale prezintă o absorbție robustă a glucozei circulante care s-a transformat în lactat prin calea glicolitică clasică (efectul Warburg). Acest efect satisface cererea de energie din celulele canceroase pentru a se adapta biomasei tumorale cu creștere rapidă [ 68 – 70 ]. HIF-1α, Akt și regulatorul celular-master al intrării în ciclul celular și al metabolismului proliferativ (c-MYC) sunt rețelele importante de transducere și transcripție a semnalului, care operează efectul Warburg pentru a reprograma metabolismul în celulele canceroase pentru o proliferare continuă [ 71 , 72 ]. O rată mare de glicoliză crește proliferarea celulară și proprietățile de supraviețuire în biomasa tumorală. Pe lângă acestea, asimilarea LA este cel mai critic pas pentru creșterea tumorii mamare și proliferarea celulelor canceroase.73 ]. Studiul modelului de xenogrefă a arătat că LA este metabolizată în acid 13-hidroxioctadecadienoic (13-HODE), care favorizează alterarea metabolică a celulelor canceroase de sân. Melatonina prezintă efecte pleiotrope. Melatonina pe timp de noapte menține proliferarea și repararea celulelor normale, dar diminuează rata de creștere a tumorii.

LAN și perturbarea circadiană promovează starea unei stări de deficit de melatonină. Mai mult, LAN crește nivelurile circulante de IGF-1 și stimulează expresia continuă a antigenului nuclear celular în proliferare (PCNA) la șobolanii nuzi. LAN induce, de asemenea, activarea dependentă de Akt a protein kinazei 1 dependentă de fosfoinozitide (PDK1), care facilitează exprimarea IGF-1R. În mod colectiv, aceste efecte accelerează creșterea tumorii la șobolanii nuzi purtători de tumori prin activarea semnalizării IGF-1R/PDK1 [ 74 ].]. Prin urmare, perturbarea cronică a echilibrului circadian crește activitățile metabolice și proliferative. Mai mult, melatonina reglează oscilațiile circadiene ale factorilor de semnalizare a tumorii, cum ar fi Akt, cAMP, HIF-1α, metabolismul LA și efectul Warburg. dLEN a întrerupt în mod crucial oscilațiile circadiene, ducând la fluctuații metabolice și la dereglarea activității de feedback alosteric, urmată de metabolismul afectat în celulele cancerului de sân uman [ 25 , 34 ].

Efectele expunerii la lumină pe timp de noapte asupra secreției de melatonină și a cancerului de sân

Studiile epidemiologice indică un risc mai mare pentru anumite tipuri de cancer la lucrătorii în schimburi de noapte. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului a recomandat munca în ture de noapte probabil cancerigenă (grupa 2A) pentru oameni [ 57 , 75 ]. LAN are un efect de influență asupra cancerului de sân. Incidența cancerului de sân arată cu 73% mai mare la persoanele expuse la LAN comparativ cu grupul neexpus [ 76 ]. Această constatare este susținută de relația dintre excreția urinară de melatonină și apariția cancerului de sân. Un studiu anterior a indicat nivelurile scăzute de melatonină urinară la pacienții umani cu cancer de sân [ 77 ]. Devore şi colab. [ 78] au indicat relația dintre melatonina urinară și riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză. Ei au inclus 1.354 de femei aflate în postmenopauză (asistente) și au măsurat 6-sulfatoximelatonina (produsul excretor al melatoninei) din urina locală din prima dimineață. Ei au raportat că excreția de melatonina urinară a fost asociată cu un risc mai scăzut de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză. La femeile aflate în postmenopauză care lucrează noaptea au fost observate niveluri crescute de estradiol seric și niveluri scăzute de 6-sulfatoximelatonină urinară, ceea ce ar putea fi pre-indicatorul riscului de cancer de sân. Cu toate acestea, acest efect nu a fost modificat de expresia receptorului MT1 în celulele tumorale [ 79 – 81 ].

Funcția de scădere a glandei pineale poate amplifica riscul de cancer de sân prin creșterea expunerii la estrogenii circulanți. Calcificarea pinealocitelor crește incidența cancerului de sân. Femeile care iau clorpromazină au prezentat niveluri crescute de melatonină și rate mai scăzute de cancer de sân [ 82 ]. Celulele ovariene umane exprimă receptori de melatonină care au un efect direct asupra sintezei ovariene de estrogen și limitează formarea cancerului de sân sensibil la hormoni [ 17 ]. Richard Stevens [ 83 ] a formulat o ipoteză de prognostic conform căreia expunerea la LAN la femei a avut rate mai mari de cancer de sân.

Industrializarea, electrificarea, expunerea la LAN și munca în ture de noapte în SUA și alte țări occidentale au scăzut producția de melatonină pineală și au crescut riscul de cancer de sân [ 25 , 49 ]. Producția de melatonină în glanda pineală este un semnal de ieșire extrem de de încredere al ceasului circadian. Acest semnal este deprimat de durata, intensitatea și lungimea de undă a LAN [ 49 , 84 ]. Rotația muncii în ture de noapte avansează perturbarea circadiană indusă de expunerea la lumină și crește riscul de cancer de sân [ 85 ]. Blask și colab. [ 49] au raportat că celulele izolate de cancer de sân au crescut nivelul cAMP, expresia proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), absorbția LA și conversia acestuia în 13-HODE atunci când celulele au fost perfuzate cu sânge prelevat de la femei expuse la lumină slabă (0,2 lux ). ) noaptea. Rezultate inverse au apărut cu perfuzia de sânge prelevat de la femei în noaptea întunecată. Efectul inhibitor al melatoninei este mediat de receptor, iar blocarea receptorilor prezintă efecte antagoniste [ 74 ]. Mao și colab. [ 86] au raportat că fosforilarea enzimei GSK3β este un factor crucial pentru metabolismul, proliferarea și supraviețuirea celulelor canceroase de sân în modelul de xenogrefă tumorală. LAN deprimă funcțiile pineale nocturne, urmate de inhibarea activării GSK3β prin fosforilarea serinei-473 și serinei-9 [ 30 ].

Nivelurile afectate de melatonina pe timp de noapte activează calea PI3K/Akt, calea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR)/HER2, calea RAS/MAPK/ERK, PAK-1, PI3K/Akt/piruvat dehidrogenază kinaza-1 (PDK-1) și S6-kinaza ribozomală (RSK). În mod colectiv, aceste căi enzimatice pot promova proliferarea celulelor canceroase, supraviețuirea, metastazele și rezistența la medicamente [ 25 , 87 ]. Alte căi de semnalizare, inclusiv cAMP, PKA, PK-Cα și δ, c-Src, FAK, CREB, STAT3 și NF-kB au fost activate în starea scăzută de melatonină indusă de dLEN [ 88 ]. Suplimentarea melatoninei în tumora izolată prezintă inhibarea acestor căi de semnalizare pentru a suprima proliferarea celulelor tumorale și proprietățile de rezistență la medicamente [ 49 ].

Țesuturile periferice, inclusiv sânul, poartă, de asemenea, ceasuri circadiene care sunt sincronizate cu SCN. Ritmul circadian normal reglează expresia genelor de ceas ( PER , Cry , BMAL1 , Clock ). Expresia afectată a genelor ceas influențează dezvoltarea cancerului [ 89 ]. Produsele genelor ceas sunt implicate în exprimarea p21, Cyc D, c-Myc și Wee1 pentru reglarea ciclului celular [ 90 – 92 ]. Perioada 2 ( PER2 ) a fost raportată a fi o genă supresoare tumorală a cărei expresie reduce formarea unei varietăți de tumori cum ar fi sânul, prostata și limfomul [ 89 , 93 ].]. Pierderea PER2 poate induce cancer de sân. Scăderea expresiei genei PER2 prin metilare sau degradarea PER2 de către cazein-kinaza-1ɛ promovează dezvoltarea cancerului de sân. Disfuncția circadiană modifică metilarea ADN-ului și expresia genelor ceas, inclusiv PER2 [ 89 , 94 ]. Audia și Campbell [ 94] au raportat că melatonina poate regla expresia genelor induse de epigenetic și poate rezista progresiei tumorii. Mai multe rapoarte au indicat că genele ceas sunt implicate în reglarea ciclului celular, repararea ADN-ului, metabolismul celular, stresul oxidativ, răspunsul apoptotic, activitatea inflamatorie și tranziția epitelial-mezenchimală. Disfuncția circadiană și afectarea melatoninei modifică expresia genelor ceasului, ducând la progresia cancerului [ 46 , 95 , 96 ].

Rolul melatoninei în strategiile terapeutice ale cancerului de sân

Rezistența la chimioterapie și terapia endocrină este cel mai important obstacol pentru tratamentul cu succes al cancerului de sân [ 97 , 98 ]. Dovezile experimentale au arătat legătura dintre activarea diferitelor tipuri de tirozin kinaze pro-oncogene și dezvoltarea puterii de rezistență împotriva medicamentelor chimioterapeutice, precum și a agenților antiestrogenici în celulele cancerului de sân [ 99 , 100 ]. Aproximativ 60-75% din celulele cancerului de sân exprimă receptorul de progesteron (PR) și ER-α care sunt utilizați ca marker pentru terapiile endocrine, inclusiv modulatorii ER-α, cum ar fi tamoxifenul [ 101 , 102 ]. Cu toate acestea, 40% dintre pacienții cu tumori mamare ER-α-pozitive prezintă rezistență inerentă la tamoxifen [ 103 ].]. Antraciclina, cum ar fi doxorubicina, este utilizată în mod obișnuit ca medicament chimioterapeutic pentru pacienții ale căror tumori mamare sunt în stadiu metastatic sau rezistente la endocrin [ 104 ]. Există diferite tipuri de mecanisme care fac ca celula canceroasă să reziste la medicamente sau chimioterapii. Activarea a numeroase căi de semnalizare, inclusiv EGFR/HER2/MAPK/ERK și PI3K/Akt, îmbunătățește capacitatea de rezistență la medicamente [ 105 , 106 ]. S-a raportat că expresia diferiților factori de transcripție și kinaze este crescută în liniile celulare de cancer de sân uman și în probele experimentale de biopsie a tumorii de sân. Aceste observații indică capacitatea inerentă de rezistență la agenți anti-endocrini și chimioterapeutici [ 107]. Proprietățile de rezistență la medicamente sunt legate de reglarea în sus a transportorului casetei de legare a adenozin trifosfat (ATP) (ABC), cum ar fi ABCB1, ABCC1 și ABCG2, precum și enzimele de metabolizare a medicamentelor; rezultatele sunt niveluri scăzute de medicament activ în celulele canceroase [ 108 ]. Acesta a descoperit că expunerea la dLEN îmbunătățește expresia ABCG2, asemănătoare transportorului ABC, care este numită proteina de rezistență la cancerul de sân. Proteina rezistentă la cancerul de sân implică efluxul de 4-hidroxi-tamoxifen (4OH-Tam) și endoxifen [ 25 ]. Mai multe studii in vitro au dovedit că melatonina poate crește eficacitatea tamoxifenului și a doxorubicinei [ 54 , 64 ].]. Melatonina modifică activitatea ER-α prin inhibarea căilor de semnalizare a kinazei și crește efectele antagoniste mediate de tamoxifen asupra ER-α. De asemenea, reduce efluxul de tamoxifen din celulele tumorii mamare [ 54 ]. Xenogrefele tumorale au fost extrem de sensibile la acțiunile sinergice ale melatoninei și doxorubicinei. Suplimentarea melatoninei suprimă creșterea celulelor canceroase rezistente la doxorubicină [ 25 , 109 ].

Aplicarea melatoninei în studiile clinice pentru tratamentul cancerului de sân

Melatonina are proprietăți potențiale împotriva cancerului. Dar rezultatele studiilor clinice în terapia cancerului de sân uman sunt insuficiente și nu este inclusă în regimul de tratament [ 110 ]. Cu toate acestea, unele rapoarte sunt disponibile în domeniul studiului clinic al melatoninei. Studiile au indicat că pacienții cu cancer care au luat 20 mg de melatonină au dat rezultate clinice mai bune. Efectele benefice au fost remiterea volumului tumorii și scăderea ratei mortalității [ 111 – 113 ]. S-a observat că problema somnului este o mare provocare la supraviețuitorii cancerului de sân, chiar și după finalizarea terapiei anticancer. Li şi colab. [ 114] au raportat că primul ciclu de chimioterapie pentru cancerul de sân a perturbat ciclul somn-veghe, calitatea somnului, funcțiile cognitive și secreția de melatonină. Acestea apar ca efecte secundare ale tratamentului cancerului de san. Aplicarea a 20 mg melatonină ca adjuvant înaintea chimioterapiei în primul ciclu al cancerului de sân într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 36 de participanți, a arătat îmbunătățirea performanței cognitive, memoria episodică imediată și întârziată, calitatea somnului și simptome depresive. 115 ]. Anterior, un studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo asupra melatoninei a fost efectuat și pe pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer de sân. Aplicarea a 6 mg melatonină orală timp de 3 luni a redus semnificativ riscul de simptome depresive [ 116].

Nivelurile de estradiol, concentrația de IGF-1, expresia proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) și raportul IGF-1/IGFBP-3 sunt considerate biomarkeri ai cancerului de sân. Schernhammer et al. [ 117] au evaluat dacă melatonina are sau nu efect asupra biomarkerilor. Ei au efectuat un studiu randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo pe 95 de femei aflate în postmenopauză, care au avut antecedente de cancer de sân, raportate la diferite salvie (0-III). Acești pacienți finalizaseră tratamentul anticancer (inclusiv terapia hormonală). O cură de 3 mg de melatonină pe zi timp de 4 luni a fost administrată pe cale orală celor 48 de pacienți și un placebo a fost administrat restului membrilor (47 de pacienți). Rezultatul studiului a arătat că melatonina nu a influențat nivelurile circulante de estradiol, IGF-1, IGFBP-3 și raportul IGF-1/proteina de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGBP) după cursul pe termen scurt de tratament cu melatonină. . Chen şi colab. [ 118 ] au efectuat același studiu ca cel realizat de Schernhammer și colab. [117 ] pentru a stabili rolul melatoninei asupra îmbunătățirii calității somnului. În cele din urmă, au raportat că pacienții experimentați cu melatonină au arătat o îmbunătățire semnificativă a calității somnului și a parametrilor aferenti. Un rezultat bun a fost observat la scorul indicelui de calitate a somnului din Pittsburgh (PSQI) comparativ cu pacienții controlați cu placebo.

Un studiu clinic a fost efectuat pe 167 de pacienți cu TNBC. Rezultatul studiului a indicat că 48% dintre pacienții cu TNBC au prezentat MT1-negativ, în timp ce doar 11% TNBC au prezentat MT1-pozitiv. Pacienții TNBC MT1 pozitivi erau în stadiul incipient al cancerului de sân, cu un volum mai mic de dimensiunea tumorii. Pacienții TNBC cu MT1 negativ au avut un risc ridicat de progresie a cancerului. Rata de supraviețuire fără progresie (PFS) a fost, de asemenea, scăzută. Raportul global de supraviețuire în comparație cu PFS a scăzut semnificativ în TNBC MT1-negativ [ 38]. Utilizarea simultană a somatostatinei, melatoninei, retinoid, vitaminei D3 și ciclofosfamidei (inhibitor de prolactină) a fost făcută pe 20 de femei care au cancer de sân. Rata de răspuns la tratament este de aproximativ 75% (55% răspuns complet și 20% răspuns parțial), în timp ce 71% dintre pacienții metastatici prezintă capacitate de supraviețuire globală [ 119 ].

Concluzie

Melatonina acționează ca un agent puternic anti-cancer. Acțiunile melatoninei în cancerul de sân sunt conduse de reglarea diferitelor căi moleculare legate de inhibarea creșterii și efectele pro-apoptotice. Expunerea la LAN, schimbarea/s-ar putea să lucreze, jet lag-ul cronic și tulburările de somn împiedică sinteza melatoninei și scad vârful melatoninei pe timp de noapte. Studiile epidemiologice cu privire la cancerul de sân au indicat că femeile care lucrează noaptea sau în ture variate sunt vulnerabile la dezvoltarea cancerului de sân. Studiile prospective au indicat asocierea dintre un nivel scăzut de melatonină urinară și incidența cancerului de sân. Melatonina exercită acțiuni antiestrogenice și antiinflamatorii, imunitare și antimitogene. Suplimentele de melatonina prezintă efecte oncostatice în cancerul de sân. Receptorii MT1 sunt factorul cheie pentru activitatea citostatică și pro-apoptotică. Mai multe posibilități privind acțiunile melatoninei ca agent anti-cancer în tratamentul mamar prezintă impact pozitiv și au un viitor prospectiv ca agent terapeutic în tratamentul cancerului de sân. Melatonina crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice în tratamentul cancerului de sân. Pe de altă parte, suplimentarea cu melatonină în doze farmacologice netoxice la pacienții cu cancer de sân oferă beneficii financiare datorită costului său scăzut și accesibilității largi. În cele din urmă, se poate spune că cercetările ulterioare și studiile clinice prospective vor deschide o nouă cale pentru utilizarea melatoninei în tratamentul cancerului de sân. Mai multe posibilități privind acțiunile melatoninei ca agent anti-cancer în tratamentul mamar prezintă impact pozitiv și au un viitor prospectiv ca agent terapeutic în tratamentul cancerului de sân. Melatonina crește eficacitatea medicamentelor chimioterapeutice în tratamentul cancerului de sân. 

Abrevieri

ABC:	casetă de legare a adenozin trifosfat
Akt:	protein kinaza B
Bax:	Proteina X asociată limfomului cu celule B-2
Bcl:	limfom cu celule B
CaM:	calmodulină
tabără:	adenozin monofosfat ciclic
CREB:	proteină de legare a elementelor sensibilă la adenozină monofosfat ciclică
Ciclul D1:	ciclina D1
dLEN:	expunerea la lumină slabă noaptea
ER-α:	receptorul de estrogen-α
ERK:	kinaza receptorului extracelular
proteina G:	proteină care leagă guanozin trifosfat
GSK3:	glicogen sintază kinaza 3
HER2:	receptorul factorului de creștere epidermic uman 2
HIF-1α:	factorul 1α inductibil de hipoxie
IGF-1R:	receptorul factorului de creștere 1 asemănător insulinei
IGFBP-3:	proteina care leagă factorul de creștere asemănătoare insulinei 3
CEL:	acid linoleic
LAN:	lumina-noaptea
MAPK:	protein kinaza activată de mitogen
MDM2:	mouse-ul dublu minut 2
MT1:	receptor de melatonina 1
NR-uri:	receptorii nucleari
PER2:	perioada 2
PI3K:	fosfoinozitid 3-kinaza
PKA:	protein kinaza A
ROR:	receptorul orfan legat de retinoizi
Src:	sarcom
TGF:	factor de creștere transformator
TNBC:	cancere de sân triple negative

Declarații

Mulțumiri

Autorii sunt recunoscători Colegiului Midnapore, Midnapore, Bengalul de Vest, India, pentru că au oferit tot felul de facilități (infrastructură, computer și internet) pentru a pregăti acest manuscris.

Contribuții ale autorului

Dr. NKD a început studiul literaturii și a colectat lucrările relevante. Pregătise proiectul manuscrisului. Dr. SS supraveghease lucrarea. Se implicase în scrierea și corectarea manuscrisului. La etapa de finisare, desenase toate imaginile și dăduse forma finală a manuscrisului.

Conflicte de interes

Autorii declară că nu sunt conflicte de interese.

Aprobare etică

Nu se aplică.

Consimțământul pentru participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Nu se aplică.

Finanțarea

Nu se aplică.

Drepturi de autor

© Autorul(i) 2022.

Referințe

1.Lerner AB, Case JD, Takahashi Y. Izolarea melatoninei și a acidului 5-metoxiindol-3-acetic din glandele pineale bovine .J Biol Chem.1960;235:1992–7. [ DOI ] [ PubMed ]2.Berson DM, Dunn FA, Takao M. Fototransducția prin celule ganglionare retiniene care stabilesc ceasul circadian .Ştiinţă.2002;295:1070–3. [ DOI ] [ PubMed ]3.Hastings MH, Reddy AB, Maywood ES. O rețea mecanică: sincronizarea circadiană în creier și periferie, în sănătate și boală .Nat Rev Neurosci.2003;4:649–61. [ DOI ] [ PubMed ]4.Stehle JH, von Gall C, Korf HW. Melatonina: o ieșire a ceasului, o intrare a ceasului .J Neuroendocrinol.2003;15:383–9. [ DOI ] [ PubMed ]5.Kohsaka A, Bass J. Un sens al timpului: modul în care ceasurile moleculare organizează metabolismul .Tendințe Endocrinol Metab.2007;18:4–11. [ DOI ] [ PubMed ]6.Truong T, Liquet B, Menegaux F, Plancoulaine S, Laurent-Puig P, Mulot C și colab. Riscul de cancer de sân, munca de noapte și polimorfismele genei ceasului circadian .Endocr Relat Cancer.2014;21:629–38. [ DOI ] [ PubMed ]7.Gnocchi D, Bruscalupi G. Ritmuri circadiene și homeostazie hormonală: implicații patofiziologice .Biologie (Basel).2017;6:10. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]8.Szkiela M, Kusideł E, Makowiec-Dąbrowska T, Kaleta D. Munca în ture de noapte — un factor de risc pentru cancerul de sân .Int J Environ Res Public Health.2020;17:659. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]9.Samanta S. Melatonina: o indolamină miraculoasă endogenă, luptă împotriva progresiei cancerului .J Cancer Res Clin Oncol.2020;146:1893–922. [ DOI ] [ PubMed ]10.Rodgers KM, Udesky JO, Rudel RA, Brody JG. Substanțe chimice de mediu și cancer de sân: o revizuire actualizată a literaturii epidemiologice informată de mecanisme biologice .Mediu Res.2018;160:152–82. [ DOI ] [ PubMed ]11.Grant SG, Melan MA, Latimer JJ, Witt-Enderby PA. Melatonina și cancerul de sân: mecanisme celulare, studii clinice și perspective de viitor .Expert Rev Mol Med.2009;11:e5. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]12.Kubatka P, Zubor P, Busselberg D, Kwon TK, Adamek M, Petrovic D și colab. Melatonina și cancerul de sân: dovezi din studii preclinice și umane .Crit Rev Oncol Hematol.2018;122:133–43. [ DOI ] [ PubMed ]13.Samanta S. Perspective fiziologice și farmacologice ale melatoninei .Arch Physiol Biochem.2020;[Epub înainte de tipărire]. [ DOI ] [ PubMed ]14.Falcon J. Sinteza nocturnă a melatoninei: cum să o oprești .Endocrinologie.2007;148:1473–4. [ DOI ] [ PubMed ]15.Brainard GC, Hanifin JP, Greeson JM, Byrne B, Glickman G, Gerner E și colab. Spectrul de acțiune pentru reglarea melatoninei la om: dovezi pentru un nou fotoreceptor circadian .J Neurosci.2001;21:6405–12. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]16.Li Y, Li S, Zhou Y, Meng X, Zhang JJ, Xu DP și colab. Melatonina pentru prevenirea și tratamentul cancerului .Oncotarget.2017;8:39896–921. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]17.Schettig R, Sears T, Klein M, Tan-Lim R, Matthias R, Aussems C și colab. Melatonina: un puternic agent adjuvant integrator pentru oncologie .J Cancer Ther.2020;11:571–96. [ DOI ]18.Rondanelli M, Faliva MA, Perna S, Antoniello N. Actualizare privind rolul melatoninei în prevenirea tumorigenezei cancerului și în managementul corelațiilor canceroase, cum ar fi tulburările de somn-veghe și dispoziția: revizuire și observații .Aging Clin Exp Res.2013;25:499–510. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]19.Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado ME, Lima-Cabello E, López LC, et al. Melatonina extrapineală: surse, reglare și funcții potențiale .Cell Mol Life Sci.2014;71:2997–3025. [ DOI ] [ PubMed ]20.Lai L, Yuan L, Chen Q, Dong C, Mao L, Rowan B și colab. Proteinele Galphai și Galphaq mediază efectele melatoninei asupra activității transcripționale a receptorilor steroizi/hormoni tiroidieni și proliferarea celulelor canceroase de sân .J Pineal Res.2008;45:476–88. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]21.Rivas Santisteban R, Reyes-Resina I, Raích I, Pintor JJ, Alkozi HA, Navarro Brugal G, et al. Specificitatea și potența nanomolară a melatoninei pe receptorii melatoninei MT1 și MT2 cuplati cu proteina G exprimați în celulele renale ale embrionului uman HEK-293T .Cercetarea melatoninei.2019;2:121–31. [ DOI ]22.Emet M, Ozcan H, Ozel L, Yayla M, Halici Z, Hacimuftuoglu A. O revizuire a melatoninei, a receptorilor și a medicamentelor sale .Eurasiatic J Med.2016;48:135–41. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]23.Li DY, Smith DG, Hardeland R, Yang MY, Xu HL, Zhang L și colab. Genele receptorilor melatoninei la vertebrate .Int J Mol Sci.2013;14:11208–23. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]24.Dinet V, Korf HW. Impactul receptorilor de melatonina asupra nivelurilor de proteine ​​pCREB și genei ceas din retina murină .Țesut celular Res.2007;330:29–34. [ DOI ] [ PubMed ]25.Hill SM, Belancio VP, Dauchy RT, Xiang S, Brimer S, Mao L și colab. Melatonina: un inhibitor al cancerului de sân .Endocr Relat Cancer.2015;22:R183–204. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]26.Schuster C. Locuri și mecanisme de acțiune a melatoninei la mamifere: receptorii MT1 și MT2 .J Soc Biol.2007;201:85–96. Limba franceza. [ DOI ] [ PubMed ]27.Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJM, Zisapel N, et al. Efectele fiziologice ale melatoninei: rolul receptorilor melatoninei și căile de transducție a semnalului .Prog Neurobiol.2008;85:335–53. [ DOI ] [ PubMed ]28.Witt-Enderby PA, Bennett J, Jarzynka MJ, Firestine S, Melan MA. Receptorii melatoninei și reglarea lor: mecanisme biochimice și structurale .Life Sci.2003;72:2183–98. [ DOI ] [ PubMed ]29.Jockers R, Maurice P, Boutin JA, Delagrange P. Receptorii melatoninei, heterodimerizare, transducția semnalului și locurile de legare: ce este nou? Br J Pharmacol.2008;154:1182–95. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]30.Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ, Adamah-Biassi EB, Popovska-Gorevski M, Dubocovich ML. Receptorii melatoninei MT1 și MT2: o perspectivă terapeutică .Annu Rev Pharmacol Toxicol.2016;56:361–83. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]31.Cecon E, Oishi A, Jockers R. Receptorii melatoninei: farmacologie moleculară și semnalizare în contextul părtinirii sistemului .Br J Pharmacol.2018;175:3263–80. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]32.Jin Y, Choi YJ, Heo K, Park SJ. Melatonina ca moleculă oncostatică bazată pe rolul său anti-aromataze în cancerul de sân .Int J Mol Sci.2021;22:438. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]33.Hill SM, Frasch T, Xiang S, Yuan L, Duplessis T, Mao L. Mecanismele moleculare ale efectelor anticancer ale melatoninei .Integr Cancer Ther.2009;8:337–46. [ DOI ] [ PubMed ]34.Hill SM, Blask DE, Xiang S, Yuan L, Mao L, Dauchy RT și colab. Melatonina și căile de semnalizare asociate care controlează epiteliul mamar normal și cancerul de sân .J Glandei mamare Biol Neoplazie.2011;16:235–45. [ DOI ] [ PubMed ]35.Nooshinfar E, Safaroghli-Azar A, Bashash D, Akbari ME. Melatonina, un agent inhibitor în cancerul de sân .Cancer mamar.2017;24:42–51. [ DOI ] [ PubMed ]36.Al-Mahmood S, Sapiezynski J, Garbuzenko OB, Minko T. Cancer de sân metastatic și triplu negativ: provocări și opțiuni de tratament .Drug Deliv Transl Res.2018;8:1483–507. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]37.Oprea-Ilies G, Haus E, Sackett-Lundeen L, Liu Y, McLendon L, Busch R, et al. Exprimarea receptorilor melatoninei în cancerul de sân triplu negativ (TNBC) la femeile afro-americane și caucaziene: relație cu supraviețuirea .Tratament pentru cancerul de sân.2013;137:677–87. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]38.Wen YC, Lin YW, Chu CY, Yang YC, Yang SF, Liu YF și colab. Modificările post-transcripționale și post-translaționale declanșate de melatonină ale ADAMTS1 întârzie coordonat tumorigeneza și metastaza carcinomului cu celule renale .J Pineal Res.2020;69:e12668. [ DOI ] [ PubMed ]39.Dehdashtian E, Mehrzadi S, Yousefi B, Hosseinzadeh A, Reiter RJ, Safa M, et al. Patogeneza retinopatiei diabetice și efectele de ameliorare ale melatoninei; implicarea autofagiei, inflamației și stresului oxidativ .Life Sci.2018;193:20–33. [ DOI ] [ PubMed ]40.Carrillo-Vico A, Lardone PJ, Alvarez-Sánchez N, Rodríguez-Rodríguez A, Guerrero JM. Melatonina: tamponează sistemul imunitar .Int J Mole Sci.2013;14:8638–83. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]41.Talib WH. Melatonina și semnele distinctive ale cancerului .Molecule.2018;23:518. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]42.Reiter RJ, Rosales-Corral SA, Tan DX, Acuna-Castroviejo D, Qin L, Yang SF, et al. Melatonina, un agent anti-cancer de serviciu complet: inhibarea inițierii, progresiei și metastazelor .Int J Mol Sci.2017;18:843. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]43.Tengattini S, Reiter RJ, Tan DX, Terron MP, Rodella LF, Rezzani R. Cardiovascular diseases: protective effects of melatonin .J Pineal Res.2008;44:16–25. [ DOI ] [ PubMed ]44.Bhattacharya S, Patel KK, Dehari D, Agrawal AK, Singh S. Melatonina și efectele sale anticancerigene omniprezente .Mol Cell Biochim.2019;462:133–55. [ DOI ] [ PubMed ]45.Mehrzadi S, Pourhanifeh MH, Mirzaei A, Moradian F, Hosseinzadeh A. O revizuire actualizată a potențialelor mecanice ale melatoninei împotriva cancerului: roluri esențiale în angiogeneză, apoptoză, autofagie, stresul reticulului endoplasmatic și stresul oxidativ .Cancer Cell Int.2021;21:188. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]46.Bonmati-Carrion MA, Tomas-Loba A. Melatonina și cancerul: o rețea poliedrică unde sursa contează .Antioxidanți (Basel).2021;10:210. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]47.Santoro R, Mori F, Marani M, Grasso G, Cambria MA, Blandino G, et al. Blocarea receptorilor melatoninei afectează prevenirea acumulării deteriorării ADN-ului mediată de p53 .Carcinogeneza.2013;34:1051–61. [ DOI ] [ PubMed ]48.Johnston SRD, Dowsett M. Inhibitori de aromatază pentru cancerul de sân: lecții din laborator .Nat Rev Cancer.2003;3:821–31. [ DOI ] [ PubMed ]49.Blask DE, Dauchy RT, Dauchy EM, Mao L, Hill SM, Greene MW și colab. Expunerea la lumină pe timp de noapte perturbă dinamica de reglementare circadiană a gazdei/cancerului: impactul asupra efectului Warburg, semnalizarea lipidelor și prevenirea creșterii tumorii .Plus unu.2014;9:e102776. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]50.viviD D, Bentley GE. Reproducerea sezonieră la vertebrate: sinteza, legarea și funcționalitatea melatoninei folosind cele patru întrebări ale lui Tinbergen .Molecule.2018;23:652. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]51.Talpur HS, Chandio IB, Brohi RD, Worku T, Rehman Z, Bhattarai D și colab. Progresul cercetării privind rolul melatoninei și al receptorilor săi în reproducerea animalelor: o revizuire cuprinzătoare .Reprod Domest Anim.2018;53:831–49. [ DOI ] [ PubMed ]52.Luboshitzky R, Lavie P. Melatonina și interrelațiile hormonilor sexuali—o revizuire .J Pediatr Endocrinol Metab.1999;12:355–62. [ DOI ] [ PubMed ]53.Olcese JM. Melatonina și reproducerea feminină: un univers în expansiune .Endocrinol frontal (Lausanne).2020;11:85. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]54.Menéndez-Menéndez J, Martínez-Campa C. Melatonina: un agent anti-tumoral în cancerele dependente de hormoni .Int J Endocrinol.2018;2018:3271948. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]55.Ram PT, Dai J, Yuan L, Dong C, Kiefer TL, Lai L și colab. Implicarea receptorului de melatonină mt1 în cancerul de sân uman .Rac Lett.2002;179:141–50. [ DOI ] [ PubMed ]56.Brennan R, Jan JE, Lyons CJ. Lumină, întuneric și melatonina: dovezi emergente pentru importanța melatoninei în fiziologia oculară .Ochi (Londra).2007;21:901–8. [ DOI ] [ PubMed ]57.Dun A, Zhao X, Jin X, Wei T, Gao X, Wang Y și colab. Asocierea dintre munca în ture de noapte și riscul de cancer: revizuire sistematică actualizată și meta-analiză .Front Oncol.2020;10:1006. Eroare în: Front Oncol. 2020;10:1580. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]58.Presman DM, Hoijman E, Ceballos NR, Galigniana MD, Pecci A. Melatonina inhibă translocarea nucleară a receptorului de glucocorticoizi în timocite de șoarece .Endocrinologie.2006;147:5452–9. [ DOI ] [ PubMed ]59.Hardeland R. Melatonina și receptorii orfani retinoizi: cererea de noi interpretări după excluderea lor ca receptori nucleari de melatonină .Cercetarea melatoninei.2018;1:78–93. [ DOI ]60.Dauchy RT, Xiang S, Mao L, Brimer S, Wren MA, Yuan L și colab. Perturbarea circadiană și a melatoninei prin expunerea la lumină pe timp de noapte determină rezistența intrinsecă la terapia cu tamoxifen în cancerul de sân .Cancer Res.2014;74:4099–110. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]61.Eck KM, Yuan L, Duffy L, Ram PT, Ayettey S, Chen I și colab. Un regim de tratament secvenţial cu melatonină şi acid retinoic all-trans induce apoptoza în celulele tumorale MCF-7 .Br J Cancer.1998;77:2129–37. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]62.Rana P. MELO-D: efectele antiproliferative ale melatoninei și vitaminei D în cancerul de sân .J Clin Oncol.2014;32:TPS1616. [ DOI ]63.Proietti S, Cucina A, D’Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E, et al. Melatonina și vitamina D3 reduc sinergetic Akt și MDM2 conducând la inhibarea creșterii dependente de TGFβ-1 a celulelor canceroase de sân .J Pineal Res.2011;50:150–8. [ DOI ] [ PubMed ]64.Gurunathan S, Qasim M, Kang MH, Kim JH. Rolul și potențialul terapeutic al melatoninei în diferite tipuri de cancer .Onco vizează acolo.2021;14:2019–52. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]65.Proietti S, Cucina A, Dobrowolny G, D’Anselmi F, Dinicola S, Masiello MG, et al. Melatonina reglează în jos expresia genei MDM2 și îmbunătățește acetilarea p53 în celulele MCF-7 .J Pineal Res.2014;57:120–9. [ DOI ] [ PubMed ]66.Talib WH, Alsayed AR, Abuawad A, Daoud S, Mahmod AI. Melatonina în tratamentul cancerului: cunoștințe actuale și oportunități viitoare .Molecule.2021;26:2506. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]67.Alonso-González C, González A, Menéndez-Menéndez J, Martínez-Campa C, Cos S. Melatonina ca radiosensibilizant în cancer .Biomedicine.2020;8:247. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]68.Warburg O. Despre metabolismul celulei carcinom .Stiintele Naturii.1924;12:1131–7. Limba germana. [ DOI ]69.Liberti MV, Locasale JW. Efectul Warburg: cum beneficiază celulele canceroase? Trends Biochemi Sci.2016;41:211–8. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]70.Samanta S, Dassarma B, Jana S, Rakshit S, Saha SA. Factorul-1 inductibil de hipoxie (HIF-1) și progresia cancerului: o revizuire cuprinzătoare .Indian J Cancer Edu Res.2018;6:94–109.71.Schiliro C, Firestein BL. Mecanisme de reprogramare metabolică în celulele canceroase care susțin creșterea și proliferarea îmbunătățite .Celulele.2021;10:1056. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]72.Tarrado-Castellarnau M, de Atauri P, Cascante M. Oncogenic regulation of tumor metabolic reprogramming .Oncotarget.2016;7:62726–53. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]73.Nagarajan SR, Butler LM, Hoy AJ. Diversitatea și amploarea metabolismului acizilor grași ai celulelor canceroase .Cancer Metab.2021;9:2. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]74.Wu J, Dauchy RT, Tirrell PC, Wu SS, Lynch DT, Jitawatanarat P și colab. Lumina pe timp de noapte activează semnalizarea IGF-1R/PDK1 și accelerează creșterea tumorii în xenogrefele de cancer de sân uman .Cancer Res.2011;71:2622–31. [ DOI ] [ PubMed ]75.Garde AH, Begtrup L, Bjorvatn B, Bonde JP, Hansen J, Hansen AM și colab. Cum să programați munca în ture de noapte pentru a reduce riscurile pentru sănătate și siguranță .Scand J Work Environ Health.2020;46:557–69. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]76.Kloog I, Haim A, Stevens RG, Barchana M, Portnov BA. Lumina pe timp de noapte se distribuie împreună cu cancerul de sân, dar nu și pulmonar, în populația feminină din Israel .Chronobiol Int.2008;25:65–81. [ DOI ] [ PubMed ]77.Bartsch C, Bartsch H, Jain AK, Laumas KR, Wetterberg L. Nivelurile urinare de melatonina la pacientii cu cancer de san uman .J Transm. Neural.1981;52:281–94. [ DOI ] [ PubMed ]78.Devore EE, Warner ET, Eliassen AH, Brown SB, Beck AH, Hankinson SE și colab. Melatonina urinară în relație cu riscul de cancer de sân în postmenopauză în funcție de statutul receptorului de melatonină 1 .Cancer Epidemiol Biomark Prev.2017;26:413–9. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]79.Nagata C, Nagao Y, Yamamoto S, Shibuya C, Kashiki Y, Shimizu H. Expunere la lumină pe timp de noapte, 6-sulfatoximelatonina urinară și estrogeni și androgeni serici la femeile japoneze aflate în postmenopauză .Cancer Epidemiol Biomark Prev.2008;17:1418–23. [ DOI ] [ PubMed ]80.Gómez-Acebo I, Dierssen-Sotos T, Papantoniou K, García-Ünzueta MT, Santos-Benito MF, Llorca J. Asocierea dintre expunerea la schimbul rotativ de noapte versus schimbul de zi folosind niveluri de 6-sulfatoximelatonină și cortizol și alți hormoni sexuali la femei .Chronobiol Int.2015;32:128–35. [ DOI ] [ PubMed ]81.Papantoniou K, Castaño-Vinyals G, Espinosa A, Aragonés N, Pérez-Gómez B, Ardanaz E și colab. Riscul de cancer de sân și munca în ture de noapte într-un studiu caz-control la o populație spaniolă .Eur J Epidemiol.2016;31:867–78. [ DOI ] [ PubMed ]82.Cohen M, Lippman M, Chabner B. Rolul glandei pineale în etiologia și tratamentul cancerului de sân .Lancet.1978;2:814–6. [ DOI ] [ PubMed ]83.Stevens RG. Lumină pe timp de noapte, tulburări circadiene și cancer de sân: evaluarea dovezilor existente .Int J Epidemiol.2009;38:963–70. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]84.Rüger M, St Hilaire MA, Brainard GC, Khalsa SB, Kronauer RE, Czeisler CA, et al. Curba de răspuns în faza umană la un singur impuls de 6,5 ore de lumină cu lungime de undă scurtă .J Physiol.2013;591:353–63. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]85.Wegrzyn LR, Tamimi RM, Rosner BA, Brown SB, Stevens RG, Eliassen AH și colab. Rotația muncii în ture de noapte și riscul de cancer de sân în studiile de sănătate ale asistentelor .Am J Epidemiol.2017;186:532–40. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]86.Mao L, Dauchy RT, Blask DE, Slakey LM, Xiang S, Yuan L și colab. Activarea circadiană a tranziției epitelial-mezenchimale în celulele canceroase de sân prin reglarea melatoninei a GSK3β .Mol Endocinol.2012;26:1808–20. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]87.Roskoski R Jr. Familia ErbB/HER de protein-tirozin kinaze și cancer .Pharmacol Res.2014;79:34–74. [ DOI ] [ PubMed ]88.Bessone MID, Berardi DE, Campodónico PB, Todaro LB, Lothstein L, de Kier Joffé EDB, et al. Implicarea PKC delta (PKCδ) în rezistența împotriva diferiților analogi de doxorubicină .Tratament pentru cancerul de sân.2011;126:577–87. [ DOI ] [ PubMed ]89.Li HX. Rolul genelor ceasului circadian în tumori .Onco vizează acolo.2019;12:3645–60. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]90.Lee Y, Lahens NF, Zhang S, Bedont J, Field JM, Sehgal A. Regulatorii ciclului celular G1/S mediază efectele dereglării circadiene asupra creșterii tumorii și oferă ținte pentru tratamentul anticancer temporizat .PLoS Biol.2019;17:e3000228. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]91.Fu L, Kettner NM. Ceasul circadian în dezvoltarea și terapia cancerului .Prog Mol Biol Transl Sci.2013;119:221–82. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]92.Farshadi E, van Der Horst GTj, Chaves I. Molecular Links between the circadian clock and the cell cycle .J Mol Biol.2020;432:3515–24. [ DOI ] [ PubMed ]93.Broadberry E, McConnell J, Williams J, Yang N, Zindy E, Leek A și colab. Ceasuri circadiene perturbate și mecanică alterată a țesuturilor în tumorile primare ale sânului uman .Cancer mamar Res.2018;20:125. [ DOI ] [ PubMed ]94.Audia JE, Campbell RM. Modificări ale histonelor și cancer .Cold Spring Harb Perspect Biol.2016;8:a019521. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]95.Patel SA, Kondratov RV. Ceasul în centrul dezvoltării cancerului .Biologie (Basel).2021;10:150. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]96.de Almeida Chuffa LG, Seiva FRF, Cucielo MS, Silveira HS, Reiter RJ, Lupi LA. Genele ceas și rolul melatoninei în celulele canceroase: o prezentare generală .Cercetarea melatoninei.2019;2:133–57. [ DOI ]97.Bukowski K, Kciuk M, Kontek R. Mecanisme de rezistență la multidrog în chimioterapia cancerului .Int J Mo Sci.2020;21:3233. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]98.Ji X, Lu Y, Tian H, Meng X, Wei M, Cho WC. Mecanismele de chimiorezistență ale cancerului de sân și contramăsurile acestora .Biomed Pharmacother.2019;114:108800. [ DOI ] [ PubMed ]99.Luque-Bolivar A, Pérez-Mora E, Villegas VE, Rondón-Lagos M. Resistance and overcoming resistance in breast cancer .Cancerul de sân (Dove Med Press).2020;12:211–29. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]100.Si W, Shen J, Zheng H, Fan W. Rolul și mecanismele de acțiune ale microARN-urilor în rezistența la medicamente pentru cancer .Clin Epigenetica.2019;11:25. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]101.Huang H, Zhou J, Chen H, Li J, Zhang C, Jiang X și colab. Efectele imunomodulatoare ale terapiei endocrine în cancerul de sân .J Exp Clin Cancer Res.2021;40:19. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]102.Louie MC, Sevigny MB. Receptorii hormonilor steroizi ca markeri de prognostic în cancerul de sân .Am J Cancer Res.2017;7:1617–36. [ PubMed ] [ PMC ]103.Belachew EB, Sewasew DT. Mecanismele moleculare ale rezistenței endocrine în cancerul de sân estrogen-pozitiv .Endocrinol frontal (Lausanne).2021;12:599586. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]104.Wahba HA, El-Hadaad HA. Abordări actuale în tratamentul cancerului de sân triplu negativ .Cancer Biol Med.2015;12:106–16. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]105.Wahdan-Alaswad R, Liu B, Thor AD. Rezistența la terapie cu lapatinib anti-HER2/ErbB2 direcționată în cancerul de sân: oportunități de a depăși o problemă dificilă .Rezistenta la medicamente pentru cancer.2020;3:179–98. [ DOI ]106.Lee S, Rauch J, Kolch W. Direcționarea semnalizării MAPK în cancer: mecanisme de rezistență și sensibilitate la medicamente .Int J Mol Sci.2020;21:1102. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]107.Piggott L, Silva A, Robinson T, Santiago-Gómez A, Simões BM, Becker M și colab. Rezistența dobândită a cancerului de sân ER-pozitiv la tratamentul endocrin conferă o sensibilitate adaptativă la TRAIL prin reglarea descendentă posttranslațională a c-FLIP .Clin Cancer Res.2018;24:2452–63. [ DOI ] [ PubMed ]108.Wang X, Zhang H, Chen X. Rezistența la medicamente și combaterea rezistenței la medicamente în cancer .Rezistenta la medicamente pentru cancer.2019;2:141–60. [ DOI ]109.Armando RG, Mengual Gómez DL, Gomez DE. Noile medicamente nu sunt suficiente – repoziționarea medicamentelor în oncologie: o actualizare .Int J Oncol.2020;56:651–84. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]110.Kong X, Gao R, Wang Z, Wang X, Fang Y, Gao J și colab. Melatonina: o posibilă opțiune terapeutică pentru cancerul de sân .Tendințe Endocrinol Metab.2020;31:859–71. [ DOI ] [ PubMed ]111.Lissoni P. Biochimioterapia cu chimioterapii standard plus melatonina hormonului pineal în tratamentul neoplasmelor solide avansate .Pathol Biol (Paris).2007;55:201–4. [ DOI ] [ PubMed ]112.Sookprasert A, Johns NP, Phunmanee A, Pongthai P, Cheawchanwattana A, Johns J și colab. Melatonina la pacienții cu cancer care primesc chimioterapie: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo .Anticancer Res.2014;34:7327–37. [ PubMed ]113.Rasmussen CL, Klee Olsen M, Thit Johnsen A, Aagaard Petersen M, Lindholm H, Andersen L și colab. Efectele melatoninei asupra oboselii fizice și a altor simptome la pacienții cu cancer avansat care primesc îngrijiri paliative: un studiu încrucișat dublu-orb, controlat cu placebo .Cancer.2015;121:3727–36. [ DOI ] [ PubMed ]114.Li W, Kwok CCH, Chan DCW, Ho AWY, Ho CS, Zhang J și colab. Întreruperea somnului, a ritmului activității somn-veghe și a producției nocturne de melatonină la pacienții cu cancer de sân care urmează chimioterapie adjuvantă: studiu de cohortă prospectiv .Sleep Med.2019;55:14–21. [ DOI ] [ PubMed ]115.Palmer ACS, Zortea M, Souza A, Santos V, Biazus JV, Torres ILS, et al. Impactul clinic al melatoninei asupra pacienților cu cancer de sân care urmează chimioterapie; efecte asupra cogniției, somnului și simptomelor depresive: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo .Plus unu.2020;15:e0231379. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]116.Hansen MV, Andersen LT, Madsen MT, Hageman I, Rasmussen LS, Bokmand S și colab. Efectul melatoninei asupra simptomelor depresive și a anxietății la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pentru cancer de sân: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo .Tratament pentru cancerul de sân.2014;145:683–95. [ DOI ] [ PubMed ]117.Schernhammer ES, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM, et al. Un studiu randomizat controlat al suplimentelor orale cu melatonină și al biomarkerilor cancerului de sân .Cancerul cauzează controlul.2012;23:609–16. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]118.Chen WY, Giobbie-Hurder A, Gantman K, Savoie J, Scheib R, Parker LM și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al melatoninei asupra supraviețuitorilor cancerului de sân: impact asupra somnului, dispoziției și bufeurilor .Tratament pentru cancerul de sân.2014;145:381–8. [ DOI ] [ PubMed ] [ PMC ]119.Di Bella G, Mascia F, Ricchi A, Colori B. Evaluarea siguranței și eficacității tratamentului de primă linie cu somatostatină combinată cu melatonină, retinoizi, vitamina D3 și doze mici de ciclofosfamidă în 20 de cazuri de cancer de sân: un preliminar raport .Neuro Endocrinol Lett.2013;34:660–8. [ PubMed ]