Eficacitatea și siguranța curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat, metastatic: un studiu clinic comparativ, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo

Tatul Saghatelyan ^aArmen Tananyan ^aNaira Janoyan ^aAnna Tadevosyan ^aHasmik Petrosyan ^aAraxia Hovhannisyan ^aLidia Hayrapetyan ^aMikael Arustamyan ^aJürgen Arnhold ^bAndre-Robert Rotmann ^cAreg Hovhannisyan ^dAlexander Panossian ^e

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2020.153218Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative CommonsAcces deschis

Repere

•

Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapie în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract

fundal

: Eficacitatea clinică a curcuminei nu a fost încă stabilită pentru tratamentul cancerului, în ciuda unui număr mare de dovezi din numeroase studii preclinice care sugerează potențialul terapeutic al curcuminei, în special într-o combinație sinergică cu paclitaxel. Principalul obstacol în utilizarea curcuminei pentru terapia adjuvantă a cancerului este biodisponibilitatea sa scăzută prin administrare orală.

Scop

: Am evaluat eficacitatea și siguranța perfuziei intravenoase de curcumină în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Design de studiu

: A fost efectuat un studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel.

Metode

: Un total de 150 de femei cu cancer de sân avansat și metastatic au fost repartizate aleatoriu pentru a primi fie paclitaxel (80 mg/m ² ) plus placebo, fie paclitaxel plus curcumină (CUC-1®, soluție 300 mg, o dată pe săptămână) intravenos timp de 12 săptămâni cu 3 luni de urmărire. Rezultatul primar a fost determinat pe baza ratei de răspuns obiectiv (ORR), așa cum a fost evaluată de Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST). Rezultatele secundare au fost supraviețuirea fără progresie (PFS), timpul până la progresia tumorii (TTP), timpul până la eșecul tratamentului tumoral (TTTF), siguranța și calitatea vieții.

Rezultate

: Analiza intenție de tratare (ITT) a arătat că ORR a curcuminei a fost semnificativ mai mare decât cea a placebo (51% față de 33%, p < 0,01) la 4 săptămâni de urmărire. Diferența dintre grupuri a fost și mai mare atunci când au fost incluși numai pacienții care au terminat tratamentul (61% vs. 38%, odds ratio ==2,64, p < 0,01). Un efect superior al curcuminei față de placebo a fost observat atât la pacienții care au terminat tratamentul, cât și la toți pacienții incluși în analiza ITT, la 3 luni după terminarea tratamentului. Nu s-au observat alte diferențe semnificative între grupul cu curcumină și grupul placebo, cu excepția oboselii (3 vs. 10 pacienți, respectiv; raportul de cote ==3,7, p = 0,05). Cu toate acestea, performanța fizică generală autoevaluată a pacienților a fost semnificativ mai mare cu curcumină decât cu placebo în timpul tratamentului și la sfârșitul urmăririi, sugerând o toleranță mai bună în grupul cu curcumină.

Concluzii

: În general, tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament. Curcumina administrată intravenos nu a cauzat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții și poate fi benefică în reducerea oboselii.

Progrese în cunoaștere

: Acesta este primul studiu clinic care explorează eficacitatea și siguranța administrării de curcumină intravenos în combinație cu chimioterapia în tratamentul pacienților cu cancer.

Abstract grafic

Administrarea intravenoasă de curcumină în asociere cu paclitaxel a fost superioară celei din combinația paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic. Administrarea intravenoasă de curcumină nu a generat probleme majore de siguranță și nici o reducere a calității vieții, dar poate fi benefică în reducerea oboselii.

• Articolul anterior în ediție
• Următorul articol în ediție

Cuvinte cheie

Curcumină

Paclitaxel

Cancer mamar

Studiu clinic

Abrevieri

AE

eveniment advers

CRF

formularul de raportare a cazului

CR

răspuns complet

EC

comitetul de etică

GCP

Bună practică clinică

ECOG

Grupul Cooperativ de Oncologie de Est

ICD

Clasificarea Internațională a Bolilor

DFS

supraviețuire fără boală

MBC

cancer mamar metastatic

ORR

rata de răspuns obiectivă

SAU

răspuns obiectiv

PD

boala progresiva

relatii cu publicul

răspuns parțial

RECISTĂ

Criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide

TTP

timp până la progresie

PFS

supraviețuire fără progresie

SD

boala stabila

TTF

eșecul timpului până la tratament

Introducere

Curcumina (diferuloilmetan) este componenta majoră a turmericului, un condiment galben derivat din planta Curcuma longa L. Turmericul a fost folosit în mod tradițional în medicina chineză și ayurvedică (indiană) ca agent antiinflamator, stomachic și tonic pentru a trata durerile înjunghiate. în piept și hipocondru , dureri de umăr și braț, umflături și dureri traumatice, artrită reumatoidă , amenoree , dismenoree , diaree, ulcere peptice , epilepsie , boli de piele și cancer ( Rhizoma Curcumae Longae ; 1099 Curcumae Long ; , 2002 ).

Peste 4000 de studii preclinice in vitro și animale asupra turmericului au raportat proprietățile antioxidante, antiinflamatorii, antivirale și antitumorale ale curcuminei. S-a demonstrat că curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiuni cu proteine ​​multiple de semnalizare celulară ( Kunnumakkara et al., 2008 ), sugerând o potențială eficacitate în prevenirea multor tipuri diferite de cancere, inclusiv mielomul multiplu și colorectal. , cancere pancreatice, de sân, prostată, plămâni, cap și gât atât la modelele animale, cât și la oameni ( Devassi et al., 2015 ).

Rezultatele multor studii in vitro pe celule izolate sugerează că efectele terapeutice potențiale ale curcuminei în cancerul de sân pot fi mediate prin reglarea metaloproteinazei matriceale (MMP)-2, limfomului cu celule B 2 (Bcl-2), Bax, lambou . endonucleaza 1 (Fen1), factorul 2 (Nrf-2) legat de NF-E2 și semnalizarea fosfoinozitid 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt) ( Bharti și Aggarwal, 2002 ; Lv și colab., 2014 ); Kizhakkayil și colab., 2010 ; Lowe și Lin, 2000 ; Chen și colab., 2014). Curcumina reglează în jos expresia MMP-2 într-o manieră dependentă de doză și timp și inhibă fenotipul invaziv indus de H-Ras în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A (H-Ras MCF10A) ( Kim și colab., 2001 ). Curcumina inhibă creșterea celulelor cancerului de sân uman MDA-MB-231 prin inhibarea proteinei F-box asociată cu faza S a proteinei kinazei 2 (Skp2), care este implicată în progresia cancerului de sân, în special în cancerele de sân ER/HER2 negative ( Huang și colab., 2011 ). De asemenea, sa constatat că tratamentul cu curcumină suprimă proliferarea, creșterea, invazia și metastaza celulelor canceroase ( Li et al., 2014).). Curcumina modulează căi multiple de semnalizare celulară, inclusiv calea de semnalizare apoptotică și alți factori care sunt implicați în patogeneza cancerului, cum ar fi oprirea ciclului celular (oprirea ciclului celular în faza G0/G1 și/sau G2/M prin reglarea în sus a ciclului celular). inhibitor de Cdk, p21/WAF/CIPI şi p53); inhibarea factorilor transcripționali NF-kB, AP-1, TNFa, IL, STAT-3 și PPAR-y; reglarea genică în aval a c-myc, Bcl-2, COX-2, NOS, ciclină D1 , TNFa, interleukine și MMP-9; activarea factorilor de creștere bFGF, EGF, GCSF, IL-8, PDGF , TGFa, TNF și VEGF; și modularea moleculelor de adeziune celulară fibronectină , vitronectinăși colagenul, care sunt implicați în angiogeneză și metastază ( Kumar și colab., 2015). În general, curcumina joacă rolul unui reglator principal al comutatorului pentru inflamație prin modularea mai multor ținte moleculare importante, inclusiv factori de transcripție (de exemplu, NF-kB și AP-1), citokine (de exemplu, TNF, IL-1, IL-6, IL). -18 și chemokine), kinaze (Janus kinaza [JNK]), enzime proinflamatorii (ciclooxigenaze și lipoxigenaze) și MMP-9 (Aggarwal și colab., 2005;Aggarwal și colab., 2013;Duvoix și colab., 2005).

Cancerul de sân este cea mai frecventă afecțiune malignă care afectează multe femei din întreaga lume. Deși s-au făcut progrese majore în tratamentul cancerului de sân în ultimele decenii, îmbunătățirea în continuare a rezultatelor tratamentului pentru cancerul de sân metastatic este un obiectiv important în cercetarea cancerului.

Paclitaxelul , care este unul dintre agenții chimioterapeutici convenționali cel mai frecvent prescriși, acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. Este, de asemenea, un inductor de apoptoză în celulele canceroase(Sugimura și colab., 2004). Cu toate acestea, un dezavantaj al utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase (Jang et al, 2001) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK, care inhibă apoptoza și crește cancerul. supraviețuirea celulară. În schimb, curcumina inhibă aceste căi de semnalizare, sugerând că curcumina poate potența efectele citotoxice ale paclitaxelului prin inhibarea mecanismelor de supraviețuire celulară (Ganta și Amiji, 2009 ). S-a demonstrat că curcumina este implicată în reglarea exprimării proteinei oncogene în celulele cancerului de sân ( Liu and Chen 2013 ), dar, cel mai important, curcumina poate inhiba activarea căilor PI3K/Akt și NF-κB independent unul de celălalt și poate preveni chimiorezistența prin sensibilizarea celulelor canceroase la un agent chimioterapeutic convențional ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011 ). Curcumina crește rata de apoptoză a celulelor COC1/DDP prin efectul sinergic asupra apoptozei induse de paclitaxel, probabil datorită reglării în jos a PI3KCA ( Lin et al., 2012).). Recent, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA a aprobat Piqray (alpelisib), primul inhibitor PI3K pentru un anumit tip de cancer de sân cauzat de o mutație genetică moștenită ( https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-aprobă-first-pi3k-inhibitor-breast-cancer ). Medicamentul este specific pentru pacienții cu cancer de sân avansat ale căror tumori au mutația PIK3CA și sunt receptori hormonali (HR) pozitivi și HER2 negativi. Mutațiile PIK3CA se găsesc în 30% – 40% din cazurile de cancer de sân.

S-a descoperit că curcumina inhibă activarea NF-κB indusă de paclitaxel și potențează efectele inhibitoare ale creșterii ale paclitaxelului în celulele canceroase de sân MDA-MB-231 ( Kang și colab., 2009 ). Administrarea unei combinații de curcumină cu paclitaxel are ca rezultat o inhibare semnificativ mai mare a creșterii celulare și creșterea apoptozei decât administrarea oricărui agent singur. Într-un model murin experimental de cancer de sân folosind celule MDA-MB-231, terapia combinată cu paclitaxel și curcumină a redus semnificativ dimensiunea tumorii prin scăderea proliferării celulelor tumorale ., apoptoza crescută și expresia scăzută a MMP-9 în comparație cu cea cu oricare dintre agenții singuri. Aceste rezultate sugerează în mod clar că terapia combinată cu curcumină-paclitaxel ar putea fi o strategie nouă pentru tratamentul cancerului de sân ( Kang et al., 2009 ). Sinergismul dintre curcumină și paclitaxel a fost observat în mai multe linii de celule canceroase (A2780, SKOV-3 și H1299) ( Boztas și colab., 2013 ). S-a demonstrat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel cu curcumină prezintă o inhibare sinergică a creșterii și o inducere semnificativă a apoptozei în celulele canceroase de sân MCF-7 ( Calaf și colab., 2018 ). În plus, s-a constatat că tratamentul cu o combinație de paclitaxel și curcumină exercită o eficacitate antitumorală crescută la modelele de șoareci (Zhan și colab., 2014 ). In vivo, tratamentul combinat cu paclitaxel-curcumină a dus la inhibarea creșterii tumorii de 3 ori, sugerând că terapia combinată paclitaxel-curcumină ar putea avea avantaje clinice semnificative pentru tratamentul cancerelor rezistente ( Abouzeid et al., 2014a , b ) . În general, aceste date descriu potențialul terapeutic promițător al combinării paclitaxelului cu curcumină în tratamentul cancerului de sân ( Quispe-Soto și Calaf, 2016 ; Way și colab., 2017 ).

În prezent, 205 studii despre curcumină sunt înregistrate pe ClinicalTrials.gov. Nouăzeci de studii au fost finalizate, dar doar 12 au primit rezultatele; dintre aceste studii, 11 au fost efectuate pe neoplasme mamare în diferite stadii de dezvoltare și unul a fost un studiu de fază II pe docetaxel cu sau fără fitochimic în tratamentul cancerului de sân, care a fost început în 2009 și a fost oprit pentru inutilitate având în vedere rezultatele. a analizei anticipate. Motivul lipsei de eficacitate este, probabil, că administrarea orală de curcumină, despre care se știe că are o absorbție scăzută în tractul gastrointestinal, are ca rezultat o solubilitate slabă în fluidele corporale și o biodisponibilitate scăzută ( Anand et al., 2007).). Pentru a depăși limitările administrării orale, a fost dezvoltată o formulă solubilă în apă de curcumină pentru administrare intravenoasă ( Rose, 2014 ; Storka și colab., 2015 ; Abouzeid, și colab., 2014 a , b; Alemi, et al., 2018; ). Într-un studiu clinic de fază I, farmacocinetica , siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate intravenos (IV) au fost studiate la subiecți sănătoși. Administrarea pe termen scurt a curcuminei lipozomale intravenoase pare a fi sigură până la o doză de 120 mg/m ² ( Storka et al., 2015 ).

Acest studiu clinic comparativ randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, grup paralel, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța unei perfuzii intravenoase de curcumină în asociere cu paclitaxel, comparativ cu paclitaxel plus placebo la pacienții cu cancer de sân metastatic și avansat.

Pacienți și Metode

Design de studiu

Studiul a fost realizat ca un studiu de fază II, unic, randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, grup paralel, cu două brațe, conceput pentru a investiga eficacitatea și siguranța curcuminei  +  paclitaxel (grupul cu curcumină) versus paclitaxel + placebo ( grupul placebo) terapie în tratamentul pacienţilor cu cancer de sân metastatic şi avansat. Pacienții eligibili au fost randomizați 1:1 la unul dintre cele două grupuri de studiu. Agenții de tratament au fost administrați IV o dată pe săptămână timp de 12 săptămâni consecutive. Urmărirea a inclus două evaluări de urmărire la 4 și 12 săptămâni, după terminarea tratamentului ( Figura 1 și Tabelul 1 ).

Tabelul 1 . Programul examinărilor și procedurilor

Vizita	Vizitați 1 Screening Run-in Baseline	Vizitați 2 Tratament de bază	Vizite 3-12 Tratament	Vizita 13 Tratament	Vizitați 14 Urmărire	Vizitați 15 Urmărire
Săptămâna de studiu	0	1	2-11	12	16	24
Verificare inițială de eligibilitate / Informații / Consimțământ verbal inițial	X
Consimțământ pentru informații semnat	X
Tratament cu Paclitaxel		X	X	X
Tratament cu CUC1 / Placebo IV		X	X	X
Eficacitate
Măsuri de rezultat primar
Teste ORR / RECIST: CT, RMN, raze X	X				X	X
Măsuri secundare de rezultat
PFS, TTP					X	X
Test QOL	X	X	X	X	X	X
Markeri tumorali, CEA și CA 15-3	X			X		X
Stare de performanță Karnofsky, % KPS	X		X	X	X
Scorul de performanță ECOG	X		X	X	X
Siguranță
Evenimente adverse		X	X	X	X	X
Teste de laborator	X		X	X	X
Greutate	X	X	X	X	X	X
Puls	X	X	X	X	X	X
Tensiune arteriala	X	X	X	X	X	X

Studiul a fost realizat la Centrul Național de Oncologie, Erevan, Armenia, cu aprobarea Comitetului Etic (ERB) al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (Nr. Înregistrare: Nr. 5592-17-02-23, data de aprobarea protocolului final: 22-02-2017) și Centrul Științific de Expertiză în Medicament și Tehnologie Medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (data aprobării: 28-12-2017). Identificator ClinicalTrials.gov: NCT03072992 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03072992?term=Curcumin ±in±Combination±With±Chemotherapy±in±Advanced±Breast±Cancer&rank=1.

Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scrissă participe la studiu înainte de includere. Informațiile despre studiu au fost puse la dispoziția participanților la studiu în conformitate cu reglementările armeane în limbile armeană și engleză. Fișa cu informații despre pacient a detaliat procedurile implicate în studiu, inclusiv obiectivele, metodologia, riscurile potențiale și beneficiile anticipate, iar investigatorul le-a explicat fiecărui pacient. Pacienților li sa permis apoi să ia în considerare informațiile prezentate înainte de a semna și data formularul de consimțământ informat pentru a indica faptul că au înțeles pe deplin informațiile și s-au oferit de bunăvoie să participe la studiu. Pacienților li s-a oferit o copie a formularului de consimțământ informat pentru informare, iar copia originală a fost păstrată într-un dosar confidențial împreună cu formularul de raportare a cazului (CRF).

Pacienții

Populația țintă pentru acest studiu a constat din paciente de sex feminin cu vârsta cuprinsă între 18 și 75 de ani cu manifestări măsurabile bidimensional ale cancerului de sân progresiv, local avansat sau metastatic după cel puțin un regim de chimioterapie anterior ; pacienți care au progresat în timpul sau în decurs de 12 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante sau neoadjuvante ; sau alte cazuri de cancer de sân în care tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost considerat o abordare adecvată. Pacienții eligibili au avut un scor de performanță Karnofsky(KPS) ≥ 60, scorul Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 și speranța de viață ≥ 3 luni, estimată de clinicianul responsabil, precum și starea hematologică, renală și hepatică adecvată. Dovezile radiografice ale bolii măsurabile au fost necesare cu 4 săptămâni înainte de randomizare. Nu a fost permis niciun tratament cu Herceptin , altă chimioterapie sau bifosfonați cu 4 săptămâni înainte și în timpul studiului. Pacienții ar putea primi terapie hormonală înainte de tratamentele de studiu și în perioada de urmărire. Femeile aflate la vârsta fertilă au trebuit să utilizeze metode contraceptive.

Pacienți cu metastaze necontrolate ale sistemului nervos central , tulburări cardiovasculare severe, infecții active, tulburări psihiatrice sau de dependență, alte boli sistemice nemaligne și/sau alte boli sau orice altă afecțiune care, în opinia investigatorului, ar putea împiedica pacientul să participe la studiu cerințe; hipersensibilitate cunoscută la oricare dintre medicamentele sau excipienții studiati ; sarcina sau alăptarea; sau o a doua malignitate primară diagnosticată în ultimii 5 ani, nu au fost eligibile pentru înscriere.

Recrutare și screening

În cursul vizitei inițiale a pacientului la locul de studiu, criteriile de includere și excludere au fost verificate cu lista de verificare a eligibilității, iar persoanele interesate să participe au primit informații relevante despre studiu. Dacă indivizii erau apți pentru participarea la studiu, s-a făcut o programare pentru screening medical. Pacienții au fost evaluați inițial printr-un examen fizic efectuat de un investigator. Au fost aranjate teste de laborator și radiologie relevante și consultații de specialitate, dacă este necesar. Când au fost îndeplinite criteriile de includere, pacienții au consimțit pentru studiu și au fost supuși randomizării.

Intervenție și Comparator

O soluție injectabilă de 300 mg (lot #08874-03445-B) de Curcumin® (CUC-01) și placebo au fost ambalate și etichetate de Burg Apotheke Königstein (Taunus, Germania) în conformitate cu cerințele naționale privind utilizarea în studiile clinice. Fiecare flacon conținea 20 ml de soluție (concentrație de curcumină, 15 mg/ml) care conținea în total 300 mg de Curcumină, care a fost diluată în 250 ml de soluție fiziologică (0,9% NaCl) înainte de utilizare (volum total 270 ml de soluție perfuzabilă). ). Ingredientele active au fost 95% curcuminoide (numite și curcumină), extract izolat din rizomul de turmeric Curcuma longa (Zingiberaceae). Ingredientele inactive au fost acid citric , etanol și un solubilizator neionic foarte purificat , polioxilulei de ricin (Kolliphor® ELP), care îndeplinește cerințele actuale ale monografiei Farmacopeei Europene (Ph. Eur.) pentru ricinoleatul de macrogolglicerol (Ph. Eur. Curr. Ed.) și este conform cu cea mai recentă ediție a monografiei USP/NF pentru ulei de ricin polioxil 35 cu excepția vâscozității. Placebo a cuprins o soluție de riboflavină(200 mg în 20 ml; lotul #08874-03445-A) pentru injectare, care nu a fost diferită vizual de curcumină. Aspectul, mirosul și culoarea ambelor preparate au fost similare și organoleptic imposibil de distins. Produsele au fost ambalate, orbite și etichetate cu numele medicamentului, codul de tratament aleatoriu și condițiile de depozitare.

Paclitaxelul a fost administrat ca soluție injectabilă Neotaxan (300 mg/50 ml, Hexal AG, lotul #GV2788).

Atât substanța pe bază de plante, cât și preparatul pe bază de plante au fost testate calitativ prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) (Suplimentul 1) în conformitate cu specificațiile utilizând standarde de referință adecvate. Toate metodele analitice au fost validate pentru selectivitate, acuratețe și precizie. Probele de referință au fost păstrate și depozitate la QC Burg Apotheke Königstein.

Toate produsele studiate au fost păstrate într-un loc sigur în condiții de depozitare adecvate. O descriere a condițiilor adecvate de depozitare și expediere a fost specificată pe eticheta produsului pentru investigație și pe broșura investigatorului. Depozitul era încuiat și accesibil doar personalului autorizat.

CUC-01 a fost administrat IV o dată la 7 zile timp de 12 săptămâni. Programul săptămânal de terapie a fost:•

Perfuzie de preîncărcare care conține 8 mg dexametazonă în 100 ml NaCl;•

Curcumină (300 mg) sau placebo dizolvat în 250 ml NaCl;•

Paclitaxel (80 mg/m ² suprafață corporală) în 250 ml NaCl.

Injecțiile au fost administrate în timpul zilei, după micul dejun. Perfuzia de preîncărcare care conține dexametazonă a fost urmată de perfuzia CUC-01/placebo și apoi perfuzia de paclitaxel. Investigatorul a fost responsabil pentru menținerea înregistrărilor de responsabilitate pentru medicamente pentru produsele studiate. Responsabilitatea medicamentelor pentru acest studiu a fost efectuată în conformitate cu procedurile standard.

Alocare, proceduri de studiu și urmărire

Randomizare și orbire

Medicamentele de studiu (pachete de injecții cu placebo și verum ) au fost etichetate de către un farmacist calificat (QP) la locul de producție folosind generatorul de numere aleatorii din Microsoft Excel. Tabelul conținea informațiile de codificare pentru placebo și curcumină în două coloane (A și, respectiv, B) completate cu numere unice distribuite aleator (nr. cod de tratament) de la 1 la 150.

Ascunderea alocării

Secvențele aleatoare ale tratamentului au fost efectuate de QP la locul de fabricație a produsului investigat (la sponsor) până la finalizarea studiului. Acesta a fost furnizat investigatorului principal înainte de evaluarea statistică a rezultatelor, când toți pacienții terminaseră tratamentul.

Implementare și orbire

La prima vizită, fiecare participant a primit un număr consecutiv începând de la 001 la 150. Participanții au fost înrolați secvenţial de către Investigatorul Principal şi cinci medici oncologi. Fiecărui pacient i s-a atribuit, de asemenea, un cod de tratament aleator și a primit injecțiile în pachetul corespunzător. Secvența de alocare a pacienților (lista de participanți) care identifică pacienții și pachetele de suplimente de studiu a fost generată și menținută de Investigatorul Principal, care a completat numele pacientului în CRF și pe eticheta pachetului.

Orbirea subiecţilor studiului a fost realizată prin utilizarea pachetelor etichetate care conţin flacoane cu soluţii injectabile de aspect identic. Medicamentul de studiu a fost livrat clinicii pre-etichetat și codificat conform listei de randomizare. Codul de randomizare a fost păstrat secret din partea clinicii și a investigatorilor participanți și a fost dezvăluit numai după terminarea studiului. În acest fel, anchetatorii au fost, de asemenea, orbiți față de medicația de studiu și controlul placebo, asigurând un design dublu-orb. Informațiile legate de alocarea participanților au fost păstrate și în plicuri sigilate și numerotate secvențial care au fost stocate de CEO-ul organizației de cercetare contractuală .. Codurile individuale de tratament care indică randomizarea tratamentului pentru fiecare participant randomizat au fost disponibile investigatorului și sponsorului într-un astfel de format încât ar putea de-orbi indivizii sau întregul grup dacă ar fi necesar. Cu toate acestea, nu au existat cazuri în care acest lucru să se fi întâmplat.

Evaluarea conformității

Toate tratamentele din studiu au fost administrate de investigatorul studiului sau de un membru desemnat al personalului. Pentru a asigura responsabilitatea pentru droguri, investigatorul (sau adjunctul desemnat) a menținut înregistrări exacte ale datelor și cantităților de droguri primite, cui a fost eliberat și conturile oricăror provizii care au fost distruse accidental sau deliberat pe un formular de responsabilitate pentru droguri.

Conformitatea tratamentului a fost asigurată prin monitorizarea înregistrărilor și a fost analizată pe grupul de tratament și intervalul de timp. Anchetatorii studiului au verificat conformitatea generală cu protocolul de studiu la fiecare vizită, iar injecțiile rămase neutilizate au fost numărate la sfârșitul studiului. Toate materialele clinice neutilizate și formularele de responsabilitate privind medicamentele au fost înregistrate și distruse la sfârșitul studiului (probele de referință ale lotului utilizat în acest studiu au fost păstrate în arhiva de depozitare a Sponsorului (BRIU GmbH) din Germania).

Terapia anterioară și concomitentă

Chimioterapia anterioară sau tratamentul cu bifosfonați și trastuzumab a fost permisă cu 4 săptămâni înainte de repartizarea aleatorie a curcuminei. Participanții care urmau tratament hormonal au oprit administrarea de antiestrogen/inhibitor de aromatază cu 3 zile înainte de a începe tratamentele experimentale și au reluat după terminarea tratamentului, în perioada de urmărire. Fișa cu date rezumative arată care pacienți au avut aceste tratamente cu 1 lună înainte de tratamentul cu curcumină și paclitaxel (Suplimentul 2).

Tratamentul săptămânal cu paclitaxel a fost obligatoriu conform protocolului de studiu. Dexametazona a fost administrată înainte de începerea tratamentului cu paclitaxel pentru a atenua unele dintre efectele secundare.

În plus față de tratamentul protocolar, în timpul studiului au fost oferite îngrijiri paliative și de susținere, conform indicațiilor clinice și în conformitate cu practicile standard ale locului de studiu. Toate medicamentele concomitente la începutul studiului și în timpul tratamentului au fost înregistrate în CRF. Au fost, de asemenea, notate orice adăugări, ștergeri sau modificări ale dozei medicamentelor.

Rezultate de eficacitate și siguranță

Rezultatul principal al studiului a fost rata de răspuns obiectiv (ORR) ( Clinic Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. Guidance for Industry, 2007 ), așa cum a fost evaluată de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ( RECIST, versiunea 1.1) ( Eisenhauera et al., 2009 ) 4 și 12 săptămâni după ultimul tratament de studiu. Cel mai bun răspuns general al unui pacient individual a fost cel mai bun răspuns înregistrat de la începutul tratamentului până la PD sau la sfârșitul studiului, oricare dintre acestea a apărut primul. ORR a inclus pacienți cu răspuns complet (CR) sau răspuns parțial (PR). Leziunile țintă au fost identificate și măsurate cu ajutorul tomografiei computerizate. Examenul clinic, radiografiile simple, ultrasunetele și datele RMN au fost utilizate pentru a evalua bolile care nu sunt ținte și nemăsurabile.

Rezultatele secundare de eficacitate au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) evaluată de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii conform criteriilor RECIST sau decesul din orice cauză și timpul până la progresia tumorii (TTP) evaluat de la înscrierea la studiu până la progresia tumorii.

Siguranța și tolerabilitatea au fost evaluate prin monitorizarea frecvenței, duratei și severității evenimentelor adverse prin criteriile comune de toxicitate pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0, evaluând întreruperea/timpul până la eșecul tratamentului (TTF) și măsurarea semnelor vitale, parametrii hematologici și biochimici ai sângelui și efectuarea examenelor fizice.

Alte evaluări au inclus starea de performanță Karnofsky, starea de performanță ECOG și calitatea vieții raportată de pacient (QOL). Chestionarul privind calitatea vieții (QLQ) al Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) și chestionarul de autoevaluare a pacientului (QLQ-C30 versiunea 1.0) au fost utilizate ca instrumente simple pentru evaluarea calității vieții generale și a stării fizice (PC) a pacientului. pacientii. Testele cu antigen carcinoembrionar (CEA) și antigen canceros 15-3 (Ca 15-3) au fost, de asemenea, evaluate la momentul inițial și de urmărire.

Considerații privind dimensiunea eșantionului

Mărimea eșantionului din acest studiu a fost determinată pe baza ipotezei că PFS mediană pentru pacienții cărora li se administrează paclitaxel ca tratament de primă linie este de 5,6 luni ( Gradishar și colab., 2013 ). Deoarece pacienții din tratamentul de linia a doua și a treia au fost incluși în studiu, s-a presupus o PFS de 4 luni pentru brațul de control (paclitaxel cu un singur agent). O îmbunătățire de 50% la o SSP mediană de 6 luni în brațul de testare (combinație paclitaxel-curcumină) a fost considerată a fi semnificativă din punct de vedere clinic. Au fost necesare un total de 110 evenimente pentru a detecta o diferență în PFS mediană de 16 vs. 24 de săptămâni (test unilateral, α=0,1, putere 80%). Presupunând o perioadă de recrutare de 1 lună și o perioadă de urmărire de 3 luni, a fost necesară o dimensiune totală a eșantionului de 122 de pacienți. Pentru a ține seama de o rată de abandon de ~ 20%, s-a planificat să fie randomizați un total de 150 de pacienți.

analize statistice

Datele clinice la fiecare vizită au fost înregistrate folosind un formular de evaluare standardizat a clinicianului (Suplimentul 3). Datele editate și corectate au fost adăugate la o bază de date Excel care a fost folosită ca intrare pentru software-ul statistic Prism (versiunea 3.03 pentru Windows; GraphPad, San Diego, CA, SUA). Analiza statistică a implicat evaluarea modificării scorurilor pacientului de la vizita inițială (de referință) la vizita intermediară și finală și la fiecare vizită programată în timpul studiului. Analiza a fost efectuată folosind datele „Observate”. Subiecții care au finalizat studiul au fost evaluați și analizați pe protocol.

Populația primară a fost populația cu intenție de tratare (ITT), care a fost definită ca toți pacienții repartizați aleatoriu care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT pentru rezultatele timp până la eveniment.

Analiza eficacității sa bazat pe evaluarea de către investigator a răspunsului/progresiei conform RECIST v1.1., ( Tabelul 2 ) .

Tabelul 2 . Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide ( RECIST) criteriile și scorurile de evaluare

Abreviere	Rezultatul tratamentului	Criteriu de evaluare	Scor
PD	Boala progresivă	Creșterea cu cel puțin 20% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință cea mai mică sumă din studiu (aceasta include suma inițială dacă aceasta este cea mai mică din studiu). Pe lângă creșterea relativă de 20%, suma trebuie să demonstreze și o creștere absolută de cel puțin 5 mm. Apariția uneia sau mai multor leziuni noi este, de asemenea, considerată progresie. Creșterea neechivocă a bolii nemăsurabile confirmată prin imagistica radiologică este de asemenea considerată progresie.	-1
relatii cu publicul	Răspuns parțial	O scădere cu cel puțin 30% a sumei diametrelor leziunilor țintă, luând ca referință suma diametrelor de bază; confirmat la 4 saptamani	1
CR	Răspuns complet	Dispariția tuturor leziunilor țintă. Orice ganglion limfatic patologic (indiferent dacă este țintă sau non-țintă) trebuie să aibă o reducere pe axa scurtă la <10 mm; confirmat la 4 saptamani	2
SD	Boală stabilă	Nici o contracție suficientă pentru a se califica pentru PR și nici o creștere suficientă pentru a se califica pentru PD, luând ca referință cele mai mici sume diametre în timpul studiului.	0

Punctul final primar, ORR, a fost definit ca CR sau PR confirmat la 4 săptămâni de la primul răspuns. Punctul final secundar, TTP, a fost definit ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii rezultată din cancerul de sân. Mediana TTP a fost calculată din curbele de incidență cumulativă pentru a ține cont de metodologia riscurilor concurente, în care decesele non-cancer de sân au fost considerate riscuri concurente. PFS a fost definită ca timpul de la atribuirea aleatorie până la progresia bolii sau deces. Curbele Kaplan-Meier au fost generate pentru toate punctele finale, iar medianele au fost calculate din acele curbe.

Brațele de tratament au fost comparate prin teste log-rank. Au fost calculate estimările raporturilor de risc de tratament (HR) pe baza testelor log-rank și a CI de 95%.

Incidența evenimentelor adverse a fost comparată între grupurile de tratament în scopuri descriptive și pentru a identifica posibile diferențe în profilurile de siguranță folosind două metode pentru datele categorice.

Caracteristicile de bază au fost calculate folosind instrumente pentru evaluarea statisticilor coloanei și distribuția normală a variabilelor. Pentru a compara cele două grupuri a fost utilizat testul Mann-Whitney non-parametric de ordine de rang sau testul t -măsuri independente parametrice pentru două grupuri independente. Pentru a analiza schimbările în cadrul grupurilor de tratament pe parcursul studiului, am folosit testul Friedmanpentru măsuri repetate, folosind trei condiții repetate (date neparametrice din aceeași dimensiune a eșantionului); testul non-parametric Kruskal-Wallis de ordine de rang ANOVA unidirecțională cu testul de comparație multiplă al lui Dunn post-hoc; Testul Friedman pentru mai multe măsuri repetate (date neparametrice la toți pacienții ITT); sau testul neparametric Wilcoxon pentru măsuri repetate, două condiții. Eficacitatea medicamentelor studiate a fost obținută prin analize de varianță (ANOVA) în două sensuri, în care un efect de interacțiune indică un răspuns diferit în timp între cele două grupuri și, prin urmare, ar semnala un efect de tratament; statisticile odds ratio (OR) ale punctelor finale conform Altman; Testul A/B de semnificație a diferențelor obiectivelor la 95% de încredere;

Analiza statistică a fost efectuată pe baza ITT la pacienții incluși în studiu și pentru cei 65 și, respectiv, 62 de pacienți din grupurile cu curcumină și, respectiv, placebo, care au finalizat tratamentul. În plus, în cadrul grupului cu măsuri repetate, analiza variabilelor la pacienții care au finalizat toate testele a fost efectuată folosind testul Friedman de rang neparametric.

Rezultate

Dispozitia pacientului

Recrutarea pentru studiu a fost inițiată pe 17 martie 2017, iar ultima persoană a fost recrutată pe 7 iunie 2018. Un total de 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate; 150 (63%) de pacienți cu cancer de sân recurent, avansat local sau metastatic au îndeplinit criteriile de includere și au fost randomizați 1:1 în două grupuri de tratament: placebo (n ==75) și curcumină (n ==75). Dintre participanții înscriși, 17 (11,3%) au fost retrași în timpul fazei de tratament a studiului la cererea pacientului (n ==4, 2,7%) sau din cauza evenimentelor adverse (n ==5, 3,3%) sau a bolii progresive (n ==4, 2,7%). ==8, 5,3%).

Un total de 133 de pacienți (88,7%) și-au finalizat ciclurile de tratament respective conform protocolului; 127 au fost evaluate pentru eficacitatea tratamentului la 4 săptămâni după finalizarea tratamentului și au cuprins subgrupul primar de eficacitate. Șase pacienți au fost pierduți de urmărire în timpul perioadei de studiu. A doua (ultima) vizită de urmărire a fost finalizată de 93 de pacienți (62%), iar 34 de pacienți (22,7%) au fost retrași din cauza progresiei înregistrate a bolii la prima vizită de urmărire (n ==19), deces (n). ==2), sau eșecul de a reveni (n ==13) ( Tabelul 3 ).

Dispoziția pacienților și distribuția între loturile de studiu sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 3 .

Tabelul 3 . Dispunerea pacienților

Celulă goală	Grupa A (n ==75)	Grupa B (n ==75)	Total (N ==150)
Înscris	75	75	150
A primit cel puțin o injecție	75	75	150
Tratamente de studiu finalizate	68 (90,7%)	65 (86,7%)	133 (88,7%)
Finalizată prima vizită FU	65 (86,7%)	62 (82,7%)	127 (84,7%)
Am finalizat ambele vizite FU	46 (61,3%)	47 (62,7%)	93 (62,0%)
Retras în timpul tratamentului și urmăririi:	29 (38,7%)	28 (37,3%)	57 (38,0%)
• N-a reusit sa tina pasul	8 (10,7%)	11 (14,7%)	19 (12,7%)
• Progresia	17 (22,7%)	10 (13,3%)	27 (18,0%)
• Solicitarea pacientului	2 (2,7%)	2 (2,7%)	4 (2,7%)
• Eveniment advers	2 (2,7%)	3 (4,0%)	5 (3,3%)
• Moartea	0 (0%)	2 (2,7%)	2 (1,3%)

Caracteristici de bază

Tabelul 4 , Tabelul 5 , Tabelul 6 prezintă datele demografice inițiale și caracteristicile clinice ale pacienților din studiu. Vârsta medie a participanților a fost de 57,0 ani (interval: 28-75 de ani) la momentul înscrierii. La momentul randomizării, toate caracteristicile pacientului erau bine echilibrate între grupuri.

Tabelul 4 . Date demografice de bază și caracteristici clinice

Caracteristică	Toți pacienții (N ==150)	Grupa B (N ==75)	Grupa A (N ==75)	Diff. *
Celulă goală	N	Rata de conversie, %	N	Rata de conversie, %	N	Rata de conversie, %	valoarea p	Celulă goală
Stadiul bolii la acumulare	III (avansat local)	16	10.7	8	10.7	8	10.7	0,5
IV (metastatic)	134	89,3	67	89,3	67	89,3	0,5
Subtipul histologic	IDC	85	56,7	47	62,7	38	50,7	0,068
ILC	42	28,0	20	26.7	22	29.3	0,64
Amestecat	23	15.3	8	10.7	15	20,0	0,94
Mucinos	0	0,0	0	0,0	0	0,0	0,5
Necunoscut	0	0,0	0	0,0	0	0,0	0,5
Grad histologic	Gradul I	3	2.0	1	1.3	2	2.7	0,72
Gradul II	76	50,7	41	54,7	35	46,7	0,163
Gradul III	31	20.7	16	21.3	15	20,0	0,420
Necunoscut	40	26.7	17	22.7	23	30.7	0,867
Subtipul molecular	HR+/HER2-	85	56,7	43	57.3	42	56,0	0,435
HR-/HER2+	21	14.0	10	13.3	11	14.7	0,593
HR+/HER2+	17	11.3	7	9.3	10	13.3	0,781
Triplu negativ	7	4.7	5	6.7	2	2.7	0,122
Necunoscut	20	13.3	10	13.3	10	13.3	0,5
Metastaze la distanță	Nici unul	15	10.0	8	10.7	7	9.3	0,393
Numai oase	9	6.0	4	5.3	5	6.7	0,635
Plămân	22	14.7	12	16.0	10	13.3	0,322
Ficat	20	13.3	9	12.0	11	14.7	0,685
Alte	15	10.0	10	13.3	5	6.7	0,085
Organe multiple	69	46,0	32	42.7	37	49.3	0,794
Chimioterapia anterioară	Nu	13	8.7	6	8.0	7	9.3	0,614
Pe bază de antraciclină	50	33.3	27	36,0	23	30.7	0,694
Pe bază de taxan	10	6.7	5	6.7	5	6.7	0,5
Ambii	62	41.3	29	38.7	33	44,0	0,747
Alte	15	10.0	8	10.7	7	9.3	0,393
Hormonoterapia anterioară	Nu	70	46,7	37	49.3	33	44,0	0,256
da	80	53.3	38	50,7	42	56,0	0,744
Trastuzumab	Nu	148	98,7	74	98,7	74	98,7	0,5
da	2	1.3	1	1.3	1	1.3	0,5
Bifosfonați	Nu	106	70,7	54	72,0	52	69.3	0,36
da	44	29.3	21	28,0	23	30.7	0,64
Boli concomitente	Nu	135	90,0	68	90,7	67	89,3	0,393
da	15	10.0	7	9.3	8	10.7	0,607
KPS la acumulare	≥ 80	101	67.3	54	72,0	47	62,7	0,11
< 80	49	32.7	21	28,0	28	37.3	0,89
ECOG la angajamente	0	7	4.7	4	5.3	3	4.0	0,349
1	116	77,3	60	80,0	56	74,7	0,217
2	27	18.0	11	14.7	16	21.3	0,857
Vârstă	< 40	11	7.3	3	4.0	8	10.7	0,943
40 – 59	82	54,7	37	49.3	45	60,0	0,906
≥ 60	57	38,0	35	46,7	22	29.3	0,013
Median	57.00		59.00		56.00
Rău	55,88		57,59		54.17		0,1
SD	9,64		9,73		9.29
Înălţime	Median	157,50		157.00		158.00
Rău	157,93		157,81		158.05		0,5
SD	6.50		6.08		6,93
Greutate	Median	74.00		23.14		74.00
Rău	76.06		75,73		76,39		0,8
SD	16.11		15.82		16.48
IMC (kg/m^2)	Median	29.35		29,78		29.24
Rău	30.48		30.41		30.55		0,9
SD	6.14		6.15		6.16

⁎

Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri, încredere 95%

Tabelul 5 . Alte valori de referință pentru măsurătorile clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți de prognostic sau răspuns la terapie

Celulă goală	Grupa A Placebo n ==75	SD	Grupa B Curcumină n ==75	SD	valoarea p
Scorul general al condiției fizice	4.12	1.03	4.32	1.04	0,36
Scorul general al calității vieții	4.25	1.09	4,48	1.16	0,26
Marker tumoral, CEA, ng/ml	27.58	90,85	8,75	15.61	0,94
Marker tumoral, CA15-3, U/ml	158,7	526,2	92.03	253,5	0,58

Tabelul 6 . Valori de referință pentru măsurători hematologice și biochimice de laborator critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului la terapie

Parametrii	Unitate	Grupa A Placebo	Grupa B Curcumin	valoarea p
SÂNGE	Celulă goală	Rău	SD	Rău	SD	Celulă goală
WBC	10^3u/l	6.207	1.829	6.219	1.775	0,9451
RBC	10^6u/l	4.754	0,5517	4.701	0,6146	0,0791
Hb	g/l	131,9	13.76	131,7	13.26	0,8678
HCT	%	42,48	3.973	47.3	42.03	0,5204
MCV	fl	88.855	8.679	89.776	4.813	0,8558
MCH	pg	27.859	1.745	27.821	1.627	0,878
PLT	10^3u/l	270,2	79.12	272.1	111	0,16
NEUTROFILE	10^3u/l	1.819	0,5641	6.608	24.72	0,5851
LIMFOCITELE	10^3u/l	1.819	0,5641	1.801	0,7825	0,9418
MONOCITELE	10^3u/l	0,4995	0,1883	0,49	0,1924	0,7817
EOSINOFILE	10^3u/l	0,1068	0,1069	0,1432	0,1726	0,5494
BAZOFILE	10^3u/l	0,025	0,023	0,026	0,02	0,1562
RETICULOCITELE		0,215	0,035	0,220	0,030	0,8778
ESR	mm/h	23.61	8,66	27.18	13.07	0,804
GLUCOZĂ	mmol/l	5.359	1.294	5,72	0,9	0,8808
UREE	mmol/l	5.379	1.645	6.323	3.182	0,0823
CREATININA	µmol/l	77,8	20.95	75,56	14.15	0,9568
PROTEINE TOTALE	g/l	78,28	3.665	78,32	2.583	0,8195
BILIRUBINA	µmol/l	8.28	2.536	7.531	2.109	0,8364
ALK PHOS	și/sau	93,85	46.21	101.2	104,8	0,3365
ALT	și/sau	27.41	23.41	20.85	11.36	0,7461
AST	și/sau	27.41	23.41	20.85	11.36	0,4314
GGT	și/sau	31.36	18.89	24.28	13.64	0,3144
LDH	și/sau	48,54	54.04	30.23	19.78	0,4514
CALCIU	mmol/l	2.155	0,2612	2.169	0,3367	0,2253
PROTROMBINA	%	270,6	136	227	73,93	0,2527
FIBRINOGEN	mg%	461,2	119,9	435,1	94.03	0,2086
URINĂ
SG	1000-1020	1007	63,98	1015	5.266	0,6688
PROTEINE	nici unul	0,03754	0,02034	0,03354	0,01	0,0721
RBC	norma (1-2)	2.365	2.719	2.24	1.648	0,7159
LEUCOCITE	norma (1-2)	3.971	4.558	4.411	4.858	0,3765
EPITELIU	norma (1-3)	3.13	2.901	2.924	2.611	0,8718

Loturile nu au prezentat diferențe în ceea ce privește greutatea, indicele de masă corporală , stadiul bolii, boli concomitente sau terapii anterioare, cu excepția hormonoterapiei. Un procent puțin mai mare de pacienți din grupul placebo (56%) au utilizat hormoni înainte de tratament în comparație cu grupul cu curcumină (49%; Tabelul 4 ). De asemenea, un procent mai mare de pacienți din grupul cu curcumină aveau vârsta ≥ 60 de ani în comparație cu cel din grupul placebo (46,7% față de 29,3%). Cu toate acestea, nu am găsit diferențe semnificative în valorile de bază pentru măsurătorile hematologice și biochimice de laborator clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.

Eficacitate

Rezultatul primar

Cu ITT , ORR pentru toți (N ==150) pacienții a fost de 42% (IC 95%: 34,0 – 50,0, Tabelul 7 ). Nu au existat cazuri de CR, iar PR a fost înregistrată la toți cei 63 de respondenți. Boala stabilă a fost înregistrată la 44 de pacienți (29,3%), iar evaluările au evidențiat boala progresivă la 19 pacienți (12,7%).

Tabelul 7 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR) la vizita 14 (16 săptămâni de urmărire de la randomizare și începutul tratamentului)

Populația de pacienți	Toți pacienții N (100%)	Grupa A (Placebo) n (100%)	Grupa B (Curcumină) n (100%)	Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B	150	75	75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză	127	65	62
Rata de răspuns obiectiv
ORR (CR+PR) – analiză ITT	63 (42,0%)	25 (33,3%)	38 (50,7%)	p  = 0,0145 z  = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții care au finalizat tratamentele	63 (49,6%)	25 (38,5%)	38 (61,3%)	p  = 0,0041 z  = 2,64
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)		2,643 95% CI de la 1,287-5,429	p  = 0,0081 z  = 2,643
Răspunsul tumoral
Răspuns complet – CR	0	0	0
Răspuns parțial – PR	63 (42,0%)	25 (33,3%)	38 (50,7%)	p  = 0,0145
Boala stabilă – SD	44 (29,3%)	26 (34,7%)	18 (24,0%)	p  = 0,9257
Boala progresivă – PD	19 (12,7%)	14 (18,7%)	5 (6,7%)	p  = 0,9877
Nu este evaluabil	24 (16,0%)	10 (13,3%)	14 (18,7%)	p  = 0,1858
Motivul evaluărilor neevaluabile
Progresie clinică în timpul tratamentului	8 (5,3%)	3 (4,0%)	5 (6,7%)
Retragerea la cererea pacientului	4 (2,7%)	2 (2,7%)	2 (2,7%)
Retragere pentru evenimente adverse	5 (3,3%)	2(2.7)	3 (4,0%)
Pierdut la urmărire înainte de prima evaluare de urmărire	6 (4,0%)	3 (4,0%)	3 (4,0%)
Date radiologice insuficiente pentru a evalua ORR	1(0,7%)	0 (0%)	1 (1,3%)

ORR a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo ( Tabelul 7 ). OR (2,6) a fost semnificativ ( p  = 0,0081) mai mare decât 1, sugerând că curcumina + paclitaxel a fost mai eficientă decât paclitaxel + placebo în ceea ce privește ORR. Diferența a fost, de asemenea, semnificativă în subgrupul de pacienți care au finalizat toate tratamentele planificate din studiu și au fost evaluați la prima vizită de urmărire (61,30% față de 38,50%).

ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo la 3 luni după terminarea tratamentului, sugerând că efectul superior al curcuminei se menține la 3 luni după terminarea tratamentului ( Tabelul 8 ). OR pentru PR+CR/SD+PD la 12 săptămâni a fost de 2,1185 ( p = 0,0726).

Tabelul 8 . Rezumatul analizei comparative a ratei de răspuns obiectiv (ORR)

Celulă goală	Grupa A Placebo	Grupa B Curcumin	Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri	Grupa A Placebo	Grupa B Curcumin	Semnificația statistică a diferenței dintre grupuri
Vizita Nr / Ora	vizita 14/16 saptamani	vizita 15/24 saptamani
Numărul de pacienți alocați aleatoriu în grupurile A și B a	75	75		75	75
Numărul de pacienți care au finalizat tratamentele și au fost disponibili pentru analiză b	65	62		54	49
CR- Răspuns complet	0	0		0	1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.	25	38		15	21
Numărul de pacienți cu PR+CR	25	38	p  = 0,0145 a	15	22	p  = 0,0911 a
SD – Boală stabilă	26	18		15	12
Pacienți fără progresie	51	56	p  = 0,18 a	30	34	p  = 0,254 a
Celulă goală			p  = 0,03 b			p  = 0,0714 b
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.	14	5		24	15
Numărul de pacienți cu PD+SD	40	23	p  = 0,0019	39	27	p  = 0,0228
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)	2.643	p  = 0,0081	2.118	p  = 0,0726
Celulă goală	95% CI de la 1.287-5.429	z  = 2,643	95% CI de la 0,934 la 4,807	z ==1,796
ORR (CR+PR) – analiză ITT a	33,30%	50,70%	p  = 0,0145 a	20%	29%	p  = 0,0911 a
Celulă goală			z  = 2,18
ORR (CR+PR) – analiză la pacienții finalizați tratamentele b	38,50%	61,30%	p  = 0,0041 b	27,80%	44,9%	p  = 0,0337 b
Celulă goală			z  = 2,64

Această concluzie este susținută de rezultatele analizei auxiliare a scorului RECIST ( Figura 3 ). Scorul RECIST a fost semnificativ diferit ( p  = 0,0085) după 4 săptămâni de urmărire în comparație cu valoarea inițială în ambele grupuri de tratament.

Scorul RECIST în grupul cu curcumină după 3 luni de urmărire a fost semnificativ mai mare ( p  = 0,076) decât valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. Valoarea RECIST a fost negativă în grupul placebo și pozitivă în grupul cu curcumină ( Figura 3 ).

O diferență semnificativă a fost observată în cohorta de pacienți HR+/HER2- (tip luminal, Her2-negativ). În această cohortă, ORR a fost mai mare în grupul cu curcumină decât grupul placebo după 12 săptămâni de tratament și la 4 săptămâni și 3 luni de urmărire ( Tabelul 9 și Figura 4 ).

Tabelul 9 . Rezumatul ratei de răspuns obiectiv (ORR) la pacienții cu Her2 negativ de tip Luminal

Celulă goală	Grupa A Placebo	Grupa B Curcumin	Semnificație statistică*	Grupa A Placebo	Grupa B Curcumin	Semnificație statistică*
Vizita Nr / Ora	vizita 14/16 saptamani	vizita 15/24 saptamani
Numărul total de pacienți HR+/HER2- din cohortele grupelor A și B	37	43		37	43
CR- Răspuns complet	0	0		0	1
PR- Răspuns parțial, scădere >30%.	10	24		6	13
Numărul de pacienți cu PR+CR	10	24	p = 0,0031	6	14	p = 0,0406
SD – Boală stabilă	21	11		12	7
PD – Boala progresiva, crestere > 20%.	6	0		16	8
Numărul de pacienți cu PD+SD	27	11	p = 0	28	15	p  = 0
ORR, cote grup B / Grup A (PR+CR / SD+PD)	OR = 5,89	p  = 0,0006	OR = 4,36	p  = 0,0117
Celulă goală	CI: 2.129 până la 16.299		CI: 1,3879 este 13,6688
ORR (PR+CR), %	27%	56%		16%	32%

Scorul ECOG nu a evidențiat nicio diferență semnificativă între grupurile de studiu pentru pacienții care au avut un scor ECOG de 0-1 la momentul inițial, în timp ce pacienții care au avut un scor ECOG de 2 la momentul inițial au avut un ORR mai mare cu curcumină (n ==8 pacienți, 72,3% ) decât placebo (n ==1 pacient, 6,3%; p < 0,001), dar numărul de observații în subgrupe a fost mic (11 și, respectiv, 16, Tabelul 10 ).

Tabelul 10 . Analiza ratei de răspuns obiectiv (ORR) în funcție de scorul de referință Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Scorul ECOG	Celulă goală	Celulă goală	Celulă goală	grup	Celulă goală	Total
Celulă goală	Celulă goală	Celulă goală	Celulă goală	A	B	Celulă goală
0	ORR	SD+PD+retras	Numara	2 a	2 a	4
			% în cadrul Grupului	66,7%	50,0%	57,1%
		PR+CR	Numara	1 a	2 a	3
			% în cadrul Grupului	33,3%	50,0%	42,9%
	Total		Numara	3	4	7
		% în cadrul Grupului	100,0%	100,0%	100,0%
1	ORR_ Grupate	SD+PD+retras	Numara	33 a	32 a	65
			% în cadrul Grupului	58,9%	53,3%	56,0%
		PR+CR	Numara	23 a	28 a	51
			% în cadrul Grupului	41,1%	46,7%	44,0%
	Total		Numara	56	60	116
		% în cadrul Grupului	100,0%	100,0%	100,0%
2*	ORR_ Grupate	SD+PD+retras	Numara	15 a	3 b	18
			% în cadrul Grupului	93,8%	27,3%	66,7%
		PR+CR	Numara	1 a	8 b	9
			% în cadrul Grupului	6,3%	72,7%	33,3%
	Total		Numara	16	11	27
		% în cadrul Grupului	100,0%	100,0%	100,0%
Total	ORR_ Grupate	SD+PD+retras	Numara	50 a	37 b	87
			% în cadrul Grupului	66,7%	49,3%	58,0%
		PR+CR	Numara	25 a	38 b	63
			% în cadrul Grupului	33,3%	50,7%	42,0%
	Total		Numara	75	75	150
			% în cadrul Grupului	100,0%	100,0%	100,0%

*Semnificație statistică, p < 0,001

Diferența de ORR între grupurile cu curcumină și placebo nu a fost semnificativă având în vedere alte caracteristici clinice pre-tratament sau tratamente anterioare, care poate fi explicată prin dimensiunea studiului și numărul mic de pacienți din subgrupuri.

Rezultate secundare

La sfârșitul perioadei de studiu (24 de săptămâni), 90 de pacienți (60%) au fost cenzurați pentru PFS . Șaizeci de pacienți (40%) au avut un eveniment pentru calcularea PFS. Mediana PFS estimată prin metoda Kaplan-Meier pentru toți pacienții (N ==150) a fost de 25,6 săptămâni (IC 95%: 23,0 – 28,2 săptămâni). Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar această diferență a fost nesemnificativă ( p  = 0,3495, hazard ratio: 1,278; Figura 5 ).

Mediana TTP în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni) a fost puțin mai lungă decât în ​​grupul placebo (24,6 săptămâni), dar diferența nu a fost semnificativă ( p  = 0,3026, hazard ratio: 1,319; Figura 6 ).

Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește scorurile QOL raportate de pacient. Cu toate acestea, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a scorurilor PC, ceea ce sugerează că PC-ul general al pacienților care au primit curcumină a fost mai bun decât cel al pacienților cărora li s-a administrat placebo ( Figura 7 a și b).

Rezultatele analizei stării medii ECOG și scorurilor KP pentru pacienții la vizitele de acumulare, de finalizare a tratamentului și de urmărire sunt prezentate în Figura 8 a și, respectiv, b. Un efect de interacțiune semnificativ între timp și tratament ( p  = 0,046) a fost observat numai pentru scorul KP, sugerând că tratamentul cu curcumină a avut mai mult beneficii decât placebo ( Figura 8 b).

Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile inițiale la toți pacienții (analiza ITT) sau subgrupurile de pacienți care au trecut toate cele trei teste la vizitele 1, 13 și 15 ( Tabelul 5 și Figura 9 )

Evaluarea siguranței

Gradul de expunere

Un rezumat al gradului de expunere în grupurile de studiu este prezentat în Tabelul 1 din Suplimentul 5. Analiza nu a evidențiat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește finalizarea tratamentului între grupuri ( Tabelul 2 din Suplimentul 5). Durata medie a tratamentului în cohorta de studiu a fost de 10,32 săptămâni (mediană: 11 săptămâni). Nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește durata tratamentului ( Tabelul 3 al suplimentului 5).

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în timp până la eșecul tratamentului ( Figura 10 ), indicând faptul că grupurile de studiu au fost comparabile pe parcursul întregii perioade de studiu, ceea ce este important pentru evaluarea cu succes a eficacității și siguranței.

Doza cumulată mediană de paclitaxel pe mp BSA a fost de 960 mg/m ² (medie 899,2 mg/m ² ; 95% CI: 857,9 – 949,0 mg/m ² ) și nu a fost înregistrată nicio reducere a dozei în timpul studiului ( Tabelul 4 din supliment ). 5). Toate injecțiile finalizate au furnizat dozele planificate complete de paclitaxel și curcumină sau placebo. Diferența dintre dozele cumulate din grupul placebo (903,5 mg/m ² ) și curcumină (894,5 mg/m ² ) a fost nesemnificativă ( p > 0,05). Doza mediană cumulată de curcumină a fost de 3600 mg (medie: 3356 mg; 95% CI: 2145 – 2373 mg).

Din cei 150 de pacienți înrolați, doar 5 (3,3%, 2 placebo și 3 curcumină) au avut întârzieri în tratamentele planificate timp de ≥ 7 zile, inclusiv un singur pacient (placebo) care a avut două întârzieri, fiecare de 7 zile ( Tabelul 5 din suplimentul 5) . Motivul pentru întârzierea tratamentului a fost trombocitopenia (n ==3), febra cutanată (n ==1), infecția respiratorie acută/pneumonia (n ==1) și cererea pacientului (n ==1).

Medicamentele concomitente cele mai frecvent utilizate au fost în concordanță cu cele așteptate pentru a trata evenimentele adverse rezultate din tratamentul studiat și simptomele bolii de bază, inclusiv antiemetice și antigreaze, analgezice , antiacide și blocante H2 și corticosteroizi (Suplimentul 2). Nu au existat cazuri de utilizare a medicamentelor specificate de criteriile de excludere.

Evenimente adverse

Datele privind evenimentele adverse apărute în urma tratamentului (TEAE) au fost colectate pentru toți pacienții de la prima doză și prin perioada de urmărire de 4 săptămâni, indiferent de cauzalitate. Un rezumat general al TEAE observate în acest studiu este prezentat în Tabelul 11 ​​. Un TEAE a fost definit ca un eveniment cu o dată și o oră de debut la sau după prima doză.

Tabelul 11 ​​. Rezumatul general al evenimentelor adverse apărute la tratament

Celulă goală	Grupa B (curcumin)	Grupa A (Placebo)	Total
Pacienți cu orice grad AE	39 (54%)	42 (56%)	81 (54%)
Pacienți cu AE de gradul 3-4	3 (4,0%)	2 (2,7%)	5 (3,3%)
Numărul total de AE	63 (48,8%)	66 (51,2%)	129 (100%)
Numărul de EA de gradul 3-4	7 (11,1%)	3 (4,5%)	10 (7,7%)
Numărul de pacienți cu alte reacții adverse grave	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)
Numărul de pacienți retrași pentru AE	3 (4,0%)	2 (2,7%)	5 (3,3%)
Total cazuri de deces	2 (2,7%)
Celulă goală	0 (0%)	2 (2,7%)
Cazuri de deces din cauza AE	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)

Un total de 81 de pacienți (54,0%) înrolați în acest studiu au raportat TEAE. În grupul cu curcumină, numărul de pacienți cu TEAE (n ==39, 52,0%) a fost mai mic, deși nu semnificativ, decât în ​​grupul placebo (n ==42, 56,0%).

În general, evenimentele adverse de gradul 3-4 au fost raportate la 5 pacienţi (3,3%), 2 pacienţi (2,7%) din grupul placebo şi 3 pacienţi (4%) din grupul cu curcumină. Nu au fost raportate alte evenimente adverse grave.

În a doua perioadă de urmărire au fost raportate două decese, ambele în grupul cu curcumină, cauzate de insuficiență multiplă de organe conform informațiilor de la medicul de familie al pacientului, dar nu au existat cazuri de deces în perioada de tratament.

Numărul total de TOAE de toate gradul care au fost raportate a fost de 129. Din cei 10 pacienți cu evenimente adverse de gradul 3-4 (7,8%), 5 pacienți (3,3%) au avut TEAE care au condus la retragerea studiului.

Lista efectelor adverse observate în acest studiu și distribuția lor între grupurile de studiu sunt prezentate în Tabelele 12 și 13 (Suplimentul 2-2).

Tabelul 12 . Evenimente adverse apărute în urma tratamentului prin MedDRA * Clasă și grad de sisteme și organe la toți pacienții

Celulă goală	Toți pacienții
Celulă goală	Toate gradele	%	Clasa 1-2	%	Clasa 3-4	%
Tulburări gastrointestinale	23	18%	21	16%	2	2%
Tulburări cardiace	8	6%	6	5%	2	2%
Tulburări vasculare	3	2%	3	2%	0	0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale	8	6%	5	4%	3	2%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic	42	33%	42	33%	0	0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice	14	11%	14	11%	0	0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar	5	4%	3	2%	2	2%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare	14	11%	14	11%	0	0%
Tulburări ale sistemului imunitar	1	1%	0	0%	1	1%
Tulburări musculo-scheletice	4	3%	4	3%	0	0%
Tulburări metabolice și de nutriție	1	1%	1	1%	0	0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat	6	5%	6	5%	0	0%
Total	129	100%	119	93%	10	9%

⁎

Abreviere: MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

Tabelul 13 . Distribuția evenimentelor adverse apărute în urma tratamentului între grupuri, în funcție de clasă, sistem, organe și grad

Clasa de aparate și organe	Grupa B, curcumină (n ==75)	Grupa A, placebo (n ==75)
Toate gradele	% din total	Clasa 1-2	% din total	Clasa 3-4	% din total	Toate gradele	% din total	Clasa 1-2	% din total	Clasa 3-4	% din total
Tulburări gastrointestinale	12	9%	10	8%	2	2%	11	9%	11	9%	0	0%
Tulburări cardiace	5	4%	4	3%	1	1%	3	2%	2	2%	1	1%
Tulburări vasculare	0	0%	0	0%	0	0%	3	2%	3	2%	0	0%
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale	3	2%	1	1%	2	2%	5	4%	4	3%	1	1%
Tulburări ale sistemului sanguin și limfatic	21	16%	21	16%	0	0%	21	16%	21	16%	0	0%
Tulburări ale sistemului nervos și psihice	7	5%	7	5%	0	0%	7	5%	7	5%	0	0%
Tulburări ale sistemului hepatobiliar	3	2%	2	2%	1	1%	2	2%	1	1%	1	1%
Tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare	4	3%	4	3%	0	0%	10	8%	10	8%	0	0%
Tulburări ale sistemului imunitar	1	1%	0	0%	1	1%	0	0%	0	0%	0	0%
Tulburări musculo-scheletice	3	2%	3	2%	0	0%	1	1%	1	1%	0	0%
Tulburări metabolice și de nutriție	1	1%	1	1%	0	0%	0	0%	0	0%	0	0%
Tulburări ale pielii și țesutului subcutanat	3	2%	3	2%	0	0%	3	2%	3	2%	0	0%
Total	63	47%	56	43%	7	7%	66	51%	63	49%	3	3%

Toți pacienții au primit paclitaxel ca tratament principal împotriva cancerului, al cărui profil de toxicitate a fost investigat și elucidat în mare măsură. Prin urmare, orice evenimente adverse excesive în grupul cu curcumină față de grupul placebo care pot fi atribuite administrării intravenoase de curcumină sau cele ale combinației de curcumină cu paclitaxel au fost accentul în ceea ce privește siguranța tratamentului.

Termenii textuali furnizați în CRF -uri au fost convertiți în Termeni preferați MedDRA și au fost rezumați în funcție de gravitatea cea mai proastă (grad). Următoarele secțiuni oferă rezumate ale tuturor TEAE, indiferent de cauzalitate, evenimente adverse grave și cazuri de decese. În plus, un rezumat al TEAE care a dus la întreruperea tratamentului de studiu este furnizat în Tabelul 12 .

Tabelul rezumă TEAE în funcție de clasa MedDRA, sisteme și organe (SOC) și grad la toți pacienții.

Cea mai mare incidență a evenimentelor adverse a fost în grupul tulburărilor sanguine și ale sistemului limfatic (n ==42, 33%), urmate de tulburări gastrointestinale (n ==23, 18%), tulburări ale sistemului nervos și tulburări psihiatrice (n ==14). , 11%), și tulburări generale și afecțiuni la locul de administrare (n ==14, 11%). Din 10 (8%) TEAE de gradul 3-4, 3 (2%) au fost tulburări respiratorii, toracice și mediastinale, 2 tulburări cardiace, 2 tulburări gastrointestinale, 2 tulburări hepatobiliare și 1 tulburare a sistemului imunitar. În perioada de tratament și urmărirea precoce (vizita 14, 16 săptămâni), nu au fost înregistrate TEAE de gradul 5 (deces).

Distribuția TEAE-urilor între grupuri după SOC și grad este prezentată în Tabelul 13 . Testarea statistică nu a evidențiat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește TEAE pe baza SOC.

Un rezumat al tuturor TEAE raportate de către termenii preferați MedDRA este prezentat în Tabelul 14 . Cel mai frecvent eveniment advers a fost anemia, care a fost înregistrată la 23 de pacienți (15,3%). Toate cazurile au fost de gradul 1-2. Au fost înregistrate puțin mai multe cazuri de anemie în grupul placebo (13 față de 10 în grupul cu curcumină), deși diferența nu a fost semnificativă.

Tabelul 14 . Rezumatul evenimentelor adverse apărute la tratament

AE	Toți pacienții, N ==150	Grupa A, n ==75	Grupa B, n ==75	Raportul de cote, A/B	Nivel de semnificație, valoare p
Celulă goală	N	% dintre pacienti	N	% dintre pacienti	N	% dintre pacienti	Celulă goală	Celulă goală
Diaree	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
Dispepsie	4	2,7%	1	1,3%	3	4,0%	0,3243	0,3344
Dureri gastrointestinale	2	1,3%	2	2,7%	0	0,0%	5,1361	0,2936
Greaţă	13	8,7%	6	8,0%	7	9,3%	0,8447	0,7719
Vărsături	2	1,3%	1	1,3%	1	1,3%	1	1
Mucozită bucală	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
Insuficiență cardiacă acută	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
dureri în piept	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
Efuziunea pericardica	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
tahicardie	5	3,3%	2	2,7%	3	4,0%	0,6575	0,6514
Eveniment tromboembolic	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
Hipertensiune	2	1,3%	2	2,7%	0	0,0%	5,1361	0,2936
Insuficiență respiratorie acută	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
Tuse	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
Dispneea	4	2,7%	3	4,0%	1	1,3%	0,3243	0,3344
Pneumonie	2	1,3%	1	1,3%	1	1,3%	1	1
Anemie	23	15,3%	13	17,3%	10	13,3%	1,3629	0,4977
leucopenie	18	12,0%	7	9,3%	11	14,7%	0,5989	0,3185
Trombocitopenie	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
Amnezie	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
Ameţeală	2	1,3%	1	1,3%	1	1,3%	1	1
Neuropatie periferica	8	5,3%	4	5,3%	4	5,3%	1	1
Durere de cap	1	0,7%	1	1,3%	0	0,0%	3,0403	0,4981
Insomnie	2	1,3%	0	0,0%	2	2,7%	0,1947	0,2936
DILI (leziune hepatică indusă de medicamente)	3	2,0%	1	1,3%	2	2,7%	0,4932	0,5674
Insuficiență hepatică	2	1,3%	1	1,3%	1	1,3%	1	1
Oboseală	13	8,7%	10	13,3%	3	4,0%	3,6923	0,0548
Febră	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
Reactie alergica	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
Dureri osoase	4	2,7%	1	1,3%	3	4,0%	0,3243	0,3344
Hipocalcemie	1	0,7%	0	0,0%	1	1,3%	0,3289	0,4981
Urgență cutanată/prurit	6	4,0%	3	4,0%	3	4,0%	1	1
Total	129		66		63

Leucopenia (inclusiv cazuri de neutropenie și limfopenie ) a fost înregistrată la 18 pacienți (12%), fără cazuri raportate de gradul 3-4 care să necesite modificarea tratamentului. Numărul de pacienți cu leucopenie din grupurile placebo și curcumină a fost de 7 (9,3%) și, respectiv, 11 (14,7%), ceea ce nu a fost semnificativ diferit.

Oboseala a fost înregistrată la 13 pacienți (8,7%) și mai mulți pacienți din grupul placebo au avut oboseală decât grupul cu curcumină (10 vs. 3, OR ==3,7, p  = 0,05), ceea ce sugerează că curcumina poate scădea oboseala în tratamentul cu paclitaxel. pacientii.

Greața (n ==13 pacienți, 8,7%) și neuropatia periferică (n ==8 pacienți, 5,3%) au fost alte TEAE raportate la mai mult de 5% dintre pacienți. A existat o distribuție uniformă între grupurile de studiu fără nicio diferență în ceea ce privește incidența și severitatea. Incidența altor TEAE a fost < 5% fără o diferență semnificativă între grupuri ( Tabelul 14 ).

Evenimentele adverse grave (gradul 3-4) au fost observate la 5 pacienți (3,3%) în timpul studiului. Majoritatea dintre ele au fost considerate ca nefiind legate de tratament ( Tabelul 15 ). În general, 5 pacienți (2 placebo și 3 curcumină) au întrerupt tratamentele din studiu din cauza TEAE ( Tabelul 16 ). Deși unele dintre aceste evenimente au fost legate de tratament, analiza nu a sugerat niciun semn al asocierii lor cu administrarea de curcumină sau asocierea acesteia cu paclitaxel.

Tabelul 15 . Evenimente adverse grave (gradul 3-4).

ID pacient	grup	AE termen preferat	Nota	Legat de tratament	Legat de boală	Rezolvat	Narațiuni
TC-103	A	Efuziunea pericardica	3	Nu	da	Parţial	Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea unui cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
		Dispneea	3	Nu	da	Parţial
TC-54	A	Insuficiență hepatică	3	da	da	Nu	Pacientul a avut metastaze hepatice multiple și niveluri ușor crescute ale transaminazelor la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83	B	Reactie alergica	3	da	Nu	da	Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
		Greaţă	3	da	Nu	da
		Vărsături	3	da	Nu	da
TC-110	B	Insuficiență hepatică	3	Nu	da	Nu	Progresie în timpul tratamentului cu leziuni masive la nivelul ficatului.
TC122	B	Pneumonie	3	Nu	Nu	da	Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
		Infarct	3	Nu	Nu	da
		Insuficiență respiratorie	4	Nu	Nu	da

Tabelul 16 . Evenimente adverse care au ca rezultat întreruperea tratamentului

ID pacient	grup	AE	Nota	Legat de tratament	Legat de boală	Rezolvat	Narațiuni
TC-103	A	Efuziunea pericardica	3	Nu	da	Parţial	Pacientul prezenta leziuni pulmonare limfogene multiple cu tulburări respiratorii și revărsat pericardic la acumulare. Simptomele au devenit mai severe după al treilea ciclu de tratament. După consultarea cu un cardiolog, pacientul a fost retras din studiu.
		Dispneea	3	Nu	da	Parţial
TC-54	A	Insuficiență hepatică	3	da	da	Nu	Pacientul avea metastaze hepatice multiple și transaminaze ușor crescute la acumulare. După 10 injecții cu medicamentele de studiu, tratamentul a fost întrerupt din cauza insuficienței hepatice.
TC-83	B	Reactie alergica	3	da	Nu	da	Pacientul a fost retras. Potrivit anchetatorilor, evenimentul a fost considerat „intoleranță” la taxani.
		Greaţă	3	da	Nu	da
		Vărsături	3	da	Nu	da
TC122	B	Pneumonie	3	Nu	Nu	da	Pacientul a avut un istoric medical extins, inclusiv hipertensiune arterială, boală coronariană ischemică și dezvoltare de pneumonie după o infecție respiratorie. Pacientul a fost retras din studiu.
		Infarct	3	Nu	Nu	da
		Insuficiență respiratorie	4	Nu	Nu	da
TC32	B	Dureri în piept	2	Probabil	Nu	da	Pacientul a avut dureri în piept înainte de vizita 12, iar modificările ECG au indicat un infarct miocardic suspect. Pacientul a fost trimis la o clinică de cardiologie, unde examinările detaliate nu au evidențiat infarct, dar au sugerat cardiotoxicitate cu paclitaxel. Pacientul a fost retras din studiu în urma recomandărilor medicului cardiolog.
		Modificări ECG	–	Probabil	Nu	da

Nu au avut loc decese în timpul perioadei de tratament. Două decese au fost înregistrate în timpul perioadei de urmărire la pacienții care au finalizat toate tratamentele din studiu la 35 și 69 de zile după ultimul ciclu de tratament. Niciunul dintre aceste cazuri nu a fost legat de tratamentul cu curcumină.

Narațiunile despre decese sunt descrise în suplimentul 6.

Discuţie

Curcumina este unul dintre cei mai studiati compuși naturali chimiopreventivi care induce suprimarea, întârzierea și inversarea carcinogenezei ( Campbell și Collett, 2005 ; Duvoix și colab., 2005 ; Hesari și colab., 2019 ; Johnson și Mukhtar, 2007 ; Park și Conteas). , 2010 ). Curcumina prezintă activități antiinflamatorii, antioxidante și antitumorale, inducând apoptoza celulelor canceroase in vitro ( Menon și Sudheer, 2007 ; Kunnumakkara și colab., 2008 ). Cu toate acestea, curcumina are o biodisponibilitate slabă, deoarece este insolubilă și este rapid metabolizată prin glucuronidare și sulfatare înperetele intestinal și ficatul și este excretat în fecale ( Sharma și colab., 2007 ). Vareed şi colab. (2008) au administrat 10 g sau 12 g curcumină pe cale orală la 12 voluntari sănătoși, iar curcumina liberă a fost detectabilă la un singur subiect. Sharma și colab. (2004) au observat o concentrație plasmatică medie de ~ 11 nmol/L la pacienții cu cancer după administrarea unei doze orale de 3,6 g curcumină. Într-un alt studiu clinic, s-au atins niveluri plasmatice de 45 de ori mai mari după administrarea a 4 g de curcumină ( Cheng și colab., 2001 ). Motivul acestor contradicții este necunoscut, dar diverși factori ar fi putut contribui, inclusiv conjugarea metabolică în peretele intestinal și ficat, metabolismul intestinal de către microfloră .și utilizarea diferitelor metode analitice de evaluare.

Întrucât proprietățile farmacodinamice și farmacocinetice slabe ale curcuminei sunt legate în principal de solubilitatea scăzută și metabolismul rapid, una dintre strategiile pentru obținerea succesului în aplicarea curcuminei în practica clinică este dezvoltarea unor forme solubile în apă pentru injecții parenterale sau perfuzie intravenoasă care poate oferă 100% biodisponibilitate. Preparatul utilizat în acest studiu este un concentrat de curcumină solubilizat în soluție de macrogol glicerol ricinoleat , care este utilizat în mod normal în formulările de paclitaxel și a fost diluat cu soluție izotonă înainte de utilizare.

În special, preparatele din plante din formulările injectabile sunt utilizate în mod obișnuit în medicina oficială a multor țări. Peste 100 de produse din această categorie au fost comercializate în China (de exemplu, injecție Qingkailing (combinație de 8 plante), injecție de pulbere liofilizată Shuanghuanglian (combinație de 3 plante, Lonicera japonica , Coptis chinensis , Forsythia suspensa ), injecție de Dengzhanxixin (plantă unică, Erigeron breviscapus ). ), așa cum este înregistrat în Farmacopeea Chineză).

Diterpenul paclitaxel (Taxol) a fost izolat inițial din scoarța de tisa Pacificului (Taxus brevifolia ) și este un medicament chimioterapeutic utilizat pe scară largă ca tratament de primă linie în cancerul mamar și pulmonar. Cu toate acestea, efectele sale terapeutice sunt rareori reparatoare în stadiile avansate și metastatice ale bolii, supraviețuirea mediană variind de la 2 – 3 ani ( Chia și colab., 2007 ). Controlul bolii poate fi realizat pentru o perioadă limitată ( Cardoso și colab., 2014 ). Prin urmare, eforturile de a crește rata de supraviețuire și TTP și de a reduce toxicitatea generală a paclitaxelului sunt concentrate pe tratamente adjuvante cu o varietate de alți agenți care vizează cancerul ( Decker și colab., 2017 ; Di Leo și colab., 2008 ) .

Mecanismul principal de acțiune al paclitaxelului este asociat cu inhibarea diviziunii celulelor canceroase. Paclitaxelul acționează ca un stabilizator al microtubulilor și blochează celulele canceroase în faza G2/M, împiedicându-le să sufere mitoză. De asemenea, induce apoptoza în celulele canceroase ( Sugimura et al., 2004 ). Cu toate acestea, unul dintre principalele dezavantaje ale utilizării paclitaxelului este că acesta induce supraexprimarea pompei de eflux în celulele canceroase ( Jang et al., 2001 ) și activează căile de semnalizare NF-κB, PI3K/Akt și MAPK , care inhibă. apoptoză și crește supraviețuirea celulară.

Datele preclinice din modelele de cancer de sân au arătat efecte aditive/sinergie prin adăugarea de curcumină la paclitaxel ( Ganta și Amiji, 2009 ; Lin și colab. 2012 ; Liu și Chen 2013 ). Curcumina potențează efectele antitumorale ale paclitaxelului prin scăderea activării induse de paclitaxel a căilor de semnalizare a supraviețuirii celulelor canceroase de sân, NF-κB, PI3K/Akt și MAPK ( Bava și colab., 2011 ; Sreekanth și colab., 2011). ). Acesta este fundalul rațiunii noastre pentru studierea eficacității și siguranței curcuminei în combinație cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat și metastatic.

Obiectivul acestui studiu randomizat, controlat de fază II a fost de a demonstra superioritatea terapiei combinate cu paclitaxel-curcumină față de monoterapia cu paclitaxel la pacienții cu cancer de sân avansat sau metastatic. Analiza ITT a arătat că efectul tratamentului a fost în favoarea combinației curcumină-paclitaxel.

În total, 238 de paciente de sex feminin au fost evaluate pentru eligibilitate, inclusiv 150 de pacienți cu cancer mamar local avansat și metastatic incurabil. Acești pacienți au fost repartizați aleatoriu în două grupuri de tratament, cu 133 de pacienți completând tratamentele de studiu. Nu am găsit diferențe între grupuri în ceea ce privește datele demografice inițiale, fizice și alte măsurători clinice critice efectuate în timpul studiului sau identificate ca indicatori importanți ai prognosticului sau răspunsului terapeutic.

Analiza ITT ( Tabelul 7 ) a arătat că ORR (procentul de pacienți cu reducere completă și parțială a tumorii) a fost semnificativ mai mare în grupul cu curcumină (50,7%) decât în ​​grupul placebo (33,3%; p < 0,05) după 12 săptămâni de tratament. tratament și 4 săptămâni de urmărire (în total 16 săptămâni de la începutul tratamentului). Diferența de ORR între grupuri a fost chiar mai mare atunci când doar pacienții care au finalizat tratamentul au fost incluși în analiză (61,3% în grupul cu curcumină vs 38,5% în grupul placebo; cota de cote ==2,64, p < 0,01).

Efectele superioare ale curcuminei față de placebo au fost observate la 3 luni după terminarea tratamentului atât la pacienții care au finalizat tratamentul, cât și la toți pacienții care au fost incluși în analiza ITT Tabelul 8 . ORR a fost încă mai mare în grupul cu curcumină (44,9%) decât în ​​grupul placebo (27,8%) la 3 luni după terminarea tratamentului ( p  = 0,0337; odds ratio ==2,118, p  = 0,0726).

Am identificat o diferență semnificativă în analiza auxiliară a modificării scorului RECIST după 12 săptămâni de tratament cu curcumină în comparație cu cea din grupul placebo. O diferență semnificativă ( p < 0,01) a fost observată în scorul RECIST, indicând că tratamentul cu curcumină a avut un beneficiu mai mare decât placebo. Scorul RECIST în grupul cu curcumină a fost semnificativ mai mare după 3 luni de urmărire ( p < 0,05) în comparație cu valoarea inițială, în timp ce în grupul placebo, a fost semnificativ mai scăzut decât valoarea inițială, în ciuda unei diferențe nesemnificative între grupuri în acest moment. punct.

Rezultate similare au fost observate la subgrupul de pacienți cu hormoni pozitivi (HR+/HER2-). Scorurile ORR și RECIST au fost semnificativ mai mari la pacienții hormonopozitivi tratați cu curcumină decât la pacienții tratați cu placebo după 12 săptămâni de tratament și 4 săptămâni de urmărire și la 3 luni după terminarea tratamentului.

Mediana PFS în grupul cu curcumină (27,0 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 25 de pacienți) a fost cu 2,4 săptămâni mai lungă decât cea din grupul placebo (24,6 săptămâni, cu progresia tumorală observată la 35 de pacienți), dar această diferență nu a fost semnificativă ( p .  = 0,3495, raportul hazardului: 1,278). De asemenea, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupurile placebo și curcumină în ceea ce privește TTP ( p  = 0,3026) sau TTF ( p  = 0,4428).

S-a observat o îmbunătățire semnificativă a nivelurilor de CEA din sângele pacienților la sfârșitul tratamentului și la 3 luni de urmărire ( p < 0,05), dar nu a fost observată nicio diferență semnificativă între loturile de tratament în ceea ce privește nivelurile de CEA și CA15. -3.

Starea de performanță generală autoevaluată a pacientului a sugerat o supraviețuire mai bună în grupul cu curcumină în comparație cu grupul placebo, ceea ce este în concordanță cu rezultatele examinării fizice a medicului privind starea de performanță folosind scala Karnofsky ( Karnofsky și Burchenal, 1949 ). Nu a fost observată nicio diferență semnificativă între grupul de curcumină și cel placebo în ceea ce privește manifestarea evenimentelor adverse toxice, deși curcumina poate reduce oboseala la pacienții tratați cu paclitaxel.

Din cele 10 TEAE grave (gradul 3-4) și două decese raportate în perioada de urmărire, niciunul nu a fost legat de administrarea curcuminei sau asocierea acesteia cu paclitaxel. Nu au existat cazuri de alte evenimente adverse grave sau semnificative. Nu au fost identificate probleme de siguranță pentru curcumină sau combinația acesteia cu paclitaxel, ceea ce este în conformitate cu rezultatele de la Storka și colab. (2015) studiul curcuminei lipozomale intravenoase și multe alte studii despre siguranța formelor de curcumină administrate oral.

Două cazuri de deces asociate cu perfuzia intravenoasă de curcumină cu ulei de ricin polietilen glicol (PEG) 40 combinat cu Imprimis Rx au fost investigate pe larg anterior ( Lasoff și colab., 2018 ; FDA, 2017 ). Reacțiile de hipersensibilitate la produsele intravenoase care conțin impurități și produse secundare ale polimerizării etilenglicolului cu ulei de ricin, cum ar fi oxidul de etilenă și 1,4-dioxanul, au fost raportate în literatură și au făcut obiectul avertismentelor pentru o serie de medicamente aprobate de FDA ( FDA ). , 2017 ; Fruijtier-Pölloth, 2005). Investigația FDA a arătat că evenimentele adverse asociate cu produsul emulsie de curcumină pentru injecție de la Imprimis Rx s-au datorat utilizării componentelor și ingredientelor de calitate non-farmaceutică fără monografie USP. Ei au indicat utilizarea unui ulei de ricin PEG 40 neclasat care nu este potrivit pentru consumul uman sau uz terapeutic și ar fi putut conține impurități, cum ar fi dietilenglicolul . Utilizarea emulgatorului de calitate farmaceutică Kolliphor® ELP în preparatul cu curcumină (CUC-1) a exclus posibilele evenimente adverse și letale asociate cu impuritățile acestui solubilizator .

Concluzie

Acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo confirmă ipoteza că curcumina în combinație cu paclitaxel este eficientă în tratamentul cancerului de sân avansat și metastatic. Tratamentul cu curcumină în combinație cu paclitaxel a fost superior combinației paclitaxel-placebo în ceea ce privește ORR și performanța fizică după 12 săptămâni de tratament și urmărire pe termen scurt. Evaluarea evenimentelor adverse a sugerat că curcumina intravenoasă nu a dus la probleme majore de siguranță și nicio reducere a calității vieții, dar a avut un ușor efect benefic în reducerea oboselii.

Aprobarea etică și acordul de participare

Aprobarea etică a fost obținută de la Comitetul de etică al Ministerului Sănătății Republicii Armenia (2017-02-22). Studiul a primit aprobarea deplină de reglementare din partea Centrului științific de expertiză în medicamente și tehnologie medicală al Ministerului Sănătății Republicii Armenia în 2017-12-28.

Studiul a fost realizat în conformitate cu principiile bunei practici clinice conform Conferinței internaționale privind ghidurile de armonizare. Procedurile de evaluare etică au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu legile și reglementările locale. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte ca procedurile specifice studiului să fie efectuate.

Disponibilitatea datelor și materialelor

Seturile de date utilizate și/sau analizate în timpul studiului curent sunt disponibile de la autorul corespunzător, la cerere rezonabilă. Protocolul complet de încercare poate fi accesat la BRIU GmbH.

Conflicte de interese

Autorul JA are un acord de contractant independent cu BRIU GmbH. Autorul AP este fondatorul companiei de cercetare și dezvoltare Phytomed AB. Toți ceilalți autori nu declară interese concurente.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută parțial de BRIU GmbH, Parkstrasse 19d, 61462 Königstein, Hessen, Germania. Sponsori ai cercetării: Uwe-Bernd Rose și Brigitte Rose, BRIU GmbH, Germania, numărul de grant 2016-01. Preparatele Verum și placebo utilizate în studiu au fost donate de BRIU GmbH, Germania. Sponsorii nu au avut altă implicare în studiu.

Contribuții ale autorului

TS a contribuit la proiectarea și execuția studiului, recrutarea pacienților, pregătirea manuscrisului, analiza și gestionarea datelor, interpretarea rezultatelor și pregătirea manuscrisului.

AT a contribuit la managementul general al studiului și la pregătirea manuscrisului.

LH, NJ, AT, HP și AH au participat la recrutarea participanților, implementarea tratamentului și colectarea datelor.

MA a contribuit la colectarea și gestionarea datelor.

AHV a contribuit la execuția studiului și la buna practică clinică (GCP), la monitorizare și respectarea protocolului, precum și la gestionarea datelor și raportarea studiului.

JA a contribuit la conceperea studiului, evaluarea, execuția și pregătirea manuscrisului.

ARR a contribuit la conceperea studiului și la pregătirea manuscrisului.

AP a contribuit la proiectarea și execuția studiului, analiza datelor, interpretarea rezultatelor, redactarea și pregătirea manuscrisului.

Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.

Mulțumiri

Autorii recunosc sprijinul BRIU GmbH, Germania, pentru furnizarea de agent de investigație și suport material. Autorii îi sunt recunoscători Luiza Panosyan pentru asistența tehnică, pentru revizuirea manuscrisului și pentru furnizarea de comentarii critice. Autorii sunt recunoscători tuturor participanților la studiu.

Anexa . Materiale suplimentare

Descărcați toate fișierele suplimentare incluse în acest articolAjutor

Descărcare: Descărcați fișierul PDF Acrobat (103KB)Descărcare: Descărcați fișierul PDF Acrobat (660KB)Descărcați: descărcați documentul Word (24KB)Descărcare: descărcare document Word (14KB)Descărcați: Descărcați foaia de calcul (696KB)Descărcare: Descărcați foaia de calcul (80KB)

Referințe

Abouzeid și colab., 2014aAH Abouzeid , NR Patel , C. Sarisozen , VP Torchilin

Micelele polimerice țintite pe transferină, co-încărcate cu curcumină și paclitaxel: distrugerea eficientă a celulelor canceroase rezistente la paclitaxelPharm Res , 31 ( 2014 ) , p. 1938 – 1945 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicAbouzeid și colab., 2014bAH Abouzeid , NR Patel , VP Torchilin

Polietilen glicol-fosfatidiletanolamină (PEG-PE)/micele de vitamina E pentru administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în cancerul ovarianInt J Pharm , 464 ( 2014 ) , p. 178 – 184

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicAggarwal și colab., 2013BB Aggarwal , SC Gupta , B. Sung

Curcumină: un blocant biodisponibil oral al TNF și alți biomarkeri proinflamatoriBr J Pharmacol , 169 ( 2013 ) , p. 1672 – 1692 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicAggarwal și colab., 2005BB Aggarwal , S Shishodia , Y Takada , S Banerjee , RA Newman , CE Bueso-Ramos , JE. Preț

Curcumina suprimă calea factorului nuclear-kappa indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și inhibă metastaza pulmonară a cancerului de sân uman la șoarecii nuziClin Cancer Res. , 11 ( 2005 ) , p. 7490 – 7498

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicAlemi și colab., 2018A. Alemi , Zavar Reza , Haghiralsadat J. , Zarei Jaliani F. , Haghi Karamallah M. H. , SA Hosseini , S. Haghi Karamallah

Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în noi formulări niosomale cationice PEGilate prezintă o eficacitate antitumorală sinergică îmbunătățităJ Nanobiotechnology , 16 ( 2018 ) , p. 28 , 

10.1186/s12951-018-0351-4 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicAnand și colab., 2007P. Anand , AB Kunnumakkara , RA Newman , BB Aggarwal

Biodisponibilitatea curcuminei: probleme și promisiuniMolecular Pharmaceutics , 4 ( 2007 ) , pp. 807 – 818 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicBava et al., 2011SV Bava , CN Sreekanth , AKT Thulasidasan , NP Anto , VT Cheriyan , VT Puliyapadamba , SG Menon , SD Ravichandran , RJ Anto .

Akt este în amonte, iar MAPK-urile sunt în aval de NF-kappa B în evenimentele de semnalizare de supraviețuire induse de paclitaxel, care sunt reglate în jos de curcumină care contribuie la sinergia lor.Int. J. Biochim. Cell Biol. , 43 ( 2011 ) , p. 331 – 341

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicBharti și Aggarwal, 2002AC Bharti , BB Aggarwal

Factor nuclear-kappa B și cancer: rolul său în prevenire și terapieBiochemPharmacol , 64 ( 2002 ) , p. 883 – 888

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicBoztas și colab., 2013AO Boztas , O. Karakuzu , G. Galante , Z. Ugur , F. Kocabas , CZ Altuntas , AO Yazaydin

Interacțiunea sinergică a paclitaxelului și curcuminei cu complexarea polimerică a ciclodextrinei în celulele canceroase umaneMol Pharm , 10 ( 2013 ) , p. 2676 – 2683 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCalaf și colab., 2018GM Calaf , R. Ponce-Cusi , F. Carrion

Curcumina și paclitaxelul induc moartea celulară în liniile celulare de cancer de sânOncol Rep , 40 ( 2018 ) , p. 2381 – 2388 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCampbell și Collett, 2005FC Campbell , GP Collett

Proprietățile chimiopreventive ale curcumineiFuture Oncol , 1 ( 2005 ) , p. 405 – 414 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCardoso și colab., 2014Cardoso F , Costa A , Norton L , Senkus E , Aapro M , André F , Barrios CH , Bergh J , Biganzoli L , Blackwell KL , Cardoso MJ , Cufer T , El Saghir N , L. Fallowfield , D. Fenech , P. Francis , K. Gelmon ,SH Giordano , J Gligorov , A Goldhirsch , N Harbeck , N Houssami , C Hudis , B Kaufman , I Krop , S Kyriakides , UN Lin , M Mayer , SD Merjaver , EB Nordström , O. Pagani , Partridge A , Penault – Llorca , Piccart MJ, H. Rugo , G. Sledge , C. Thomssen , L. Van’t Veer , D. Vorobiof , C. Vrieling , N. West , B. Xu , E. Winer

ESO-ESMO al doilea ghid internațional de consens pentru pumnalul avansat al cancerului de sân (ABC2).Ann Oncol , 25 ( 2014 ) , p. 1871 – 1888

ArticolDescărcați PDFCrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicChen și colab., 2014B. Chen , Y. Zhang , Y. Wang , J. Rao , X. Jiang , Z. Xu

Curcumina inhibă proliferarea celulelor canceroase de sân prin reglarea în jos mediată de Nrf2 a expresiei Fen1J Steroid Biochem Mol Biol , 143 ( 2014 ) , pp. 11 – 18

ArticolDescărcați PDFGoogle AcademicCheng și colab., 2001AL Cheng , CH Hsu , JK Lin , MM Hsu , YF Ho , TS Shen , JY Ko , JT Lin , BR Lin , W. Ming-Shiang , HS Yu , SH Jee , GS Chen , TM Chen , CA Chen , MK Lai , YS Pu , MH Pan, YJ Wang , CC Tsai

Studiu clinic de fază I cu curcumină, un agent chimiopreventiv, la pacienții cu leziuni pre-maligne sau cu risc crescutAnticancer Res , 21 ( 2001 ) , p. 2895 – 2900

Google AcademicChia și colab., 2007Chia SK , Speers CH , D’Yachkova Y , Kang A , Malfair – Taylor S , Barnett J , Coldman A , Gelmon KA , O’Reilly SE , Olivotto IA

Impactul noilor agenți chimioterapeutici și hormonali asupra supraviețuirii într-o cohortă populațională de femei cu cancer de sân metastaticCancer , 110 ( 2007 ) , p. 973 – 979 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicCriterii finale ale studiilor clinice pentru aprobarea medicamentelor și a substanțelor biologice împotriva cancerului. Ghid pentru industrie 2007Criterii finale ale studiilor clinice pentru aprobarea medicamentelor și a substanțelor biologice împotriva cancerului. Ghid pentru industrie 2007. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA Centrul de Administrare a Alimentelor și Medicamentelor pentru Evaluare și Cercetare a Medicamentului (CDER) Centrul de Evaluare și Cercetare a Produselor Biologice (CBER). pp. 1-19.

Google AcademicCurcuma Longa 2002Curcuma Longa

Farmacopeea indiană pe bază de plante, ediție nouă revizuităAsociația producătorilor de medicamente din India , Mumbai ( 2002 ) , pp. 169 – 180

Google AcademicCurcuma Longa Rhizoma 2010Curcuma Longa Rizom

Farmacopeea Republicii Populare Chineze( ed. engleză X ) ( 2010 ) , pp. 139 – 140

Google AcademicDecker și colab., 2017T Decker , F. Overkamp , S. Rösel , A. Nusch , T. Göhler , M. Indorf , J. Sahlmann , T. Trarbach

Un studiu randomizat de fază II cu paclitaxel în monoterapie versus paclitaxel plus sorafenib în tratamentul de linia a doua și a treia al pacienților cu cancer de sân metastatic HER2-negativ (PASO)BMC Cancer , 17 ( 1 ) ( 2017 ) , p. 499 , 

10.1186/s12885-017-3492-1doi:ker Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicDevassy și colab., 2015JG Devassy , ​​ID Nwachukwu , PJ Jones

Curcumină și cancer: bariere în calea obținerii unei mențiuni de sănătateNutr Rev , 73 ( 2015 ) , p. 155 – 165 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicDi Leo și colab., 2008A. Di Leo , HL Gomez , Z. Aziz , Z. Zvirbule , J. Bines , MC Arbushites , SF Guerrera , M. Koehler , C. Oliva , SH Stein , LS Williams , J. Dering , RS Finn , MF Press

Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat, care compară lapatinib plus paclitaxel cu placebo plus paclitaxel ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastaticJ Clin Oncol , 26 ( 2008 ) . 5544–5552 , 10.1200 / JCO.2008.16.2578

 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicDuvoix et al., 2005A. Duvoix , R. Blasius , S. Delhalle , M. Schnekenburger , F. Morceau , E. Henry , M. Dicato , M. Diederich

Efectele chimiopreventive și terapeutice ale curcumineiCancer Lett , 223 ( 2005 ) , pp. 181 – 190

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicDuvoix et al., 2005A. Duvoix , R. Blasius , S. Delhalle , M. Schnekenburger , F. Morceau , E. Henry , M. Dicato , M. Diederich

Efectele chimiopreventive și terapeutice ale curcumineiCancer Lett , 223 ( 2005 ) , pp. 181 – 190

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicEisenhauer și colab., 2009EA Eisenhauera , P. Therasse , J. Bogaerts , LH Schwartz , D. Sargent , R. Ford , J. Dancey , S. Arbuck , S. Gwyther , M. Mooney , L. Rubinstein , L. Shankar , L. Dodd , R. Kaplan , D. Lacombe , J. Verweij

Noi criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide: ghid RECIST revizuit (versiunea 1.1)Eur J Cancer. , 45 ( 2009 ) , p. 228 – 247

Google AcademicFDA 2017FDA

O investigație FDA asupra a două evenimente adverse grave asociate cu produsul de emulsie de curcumină compusă pentru injecție de la ImprimisRxFDA ( 2017 )8 august 2017

https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/pharmacycompounding/ucm570192.htm

Google AcademicFruijtier-Pölloth, 2005C. Fruijtier-Pölloth

Evaluarea siguranței polietilenglicolilor (PEG) și a derivaților acestora așa cum sunt utilizați în produsele cosmeticeToxicologie , 214 ( 2005 ) , p. 1 – 38

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicGanta și Amiji, 2009S. Ganta , M. Amiji

Administrarea concomitentă de paclitaxel și curcumină în formulări de nanoemulsie pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente în celulele tumoraleMol Pharm , 26 ( 2009 ) , p. 928 – 939 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicGradishar și colab., 2013WJ Gradishar , V. Kaklamani , TP Sahoo , D. Lokanatha , V. Raina , S. Bondarde , M. Jain , SK Ro , NA Lokker , L. Schwartzberg .

Un studiu de fază 2b, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, care evaluează sorafenib în asociere cu paclitaxelas, o terapie de primă linie la pacienții cu cancer de sân avansat HER2-negativEur J Cancer , 49 ( 2013 ) , pp. 312 – 322

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicHesari și colab., 2019A. Hesari , M. Azizian , A. Sheikhi , A. Nesaei , S. Sanaei , N. Mahinparvar , M. Derakhshani , P. Hedayt , F. Ghasemi , H. Mirzaei

Potențialul chimiopreventiv și terapeutic al curcuminei în cancerul esofagian: starea actuală și viitoareInt J Cancer , 144 ( 2019 ) , pp. 1215 – 1226 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicHuang și colab., 2011HC Huang , CL Lin , JK Lin

1,2,3,4,6-penta-O-galloil-β-D-glucoza, quercetina, curcumina și licopenul induc oprirea ciclului celular în celulele MDA-MB-231 și BT474 prin reglarea în jos a proteinei Skp2J Agric Food Chem , 59 ( 2011 ) , p. 6765 – 6775 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicJang și colab., 2001SH Jang , MG Wientjes , JL Au

Cinetica efluxului paclitaxelului mediat de glicoproteina PJ. Pharmacol. Exp. Acolo. , 298 ( 2001 ) , p. 1236 – 1242

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicJohnson și Mukhtar, 2007JJ Johnson , H. Mukhtar

Curcumină pentru chimioprevenția cancerului de colonCancer Lett , 255 ( 2007 ) , p. 170 – 181

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicKang și colab., 2009HJ Kang , SH Lee , JE Price , LS Kim

Curcumina suprimă factorul nuclear-kappaB indus de paclitaxel în celulele cancerului de sân și potențează efectul inhibitor al creșterii al paclitaxelului într-un model de șoareci nuzi cu cancer de sânBreast J , 15 ( 2009 ) , p. 223 – 229 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicKarnofsky și Burchenal, 1949D. Karnofsky , J. Burchenal

Evaluarea clinică a agenților chimioterapeutici în cancerC. MacLeod (Ed.) , Evaluation of Chemotherapeutic Agents , Columbia University Press , New York ( 1949 ) , pp. 191 – 205

Google AcademicKim și colab., 2001MS Kim , HJ Kang , A. Moon

Inhibarea invaziei și inducerea apoptozei de către curcumină în celulele epiteliale ale sânului uman MCF10A transformate cu H-rasArch Pharm Res , 24 ( 2001 ) , p. 349 – 354

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicKizhakkayil și colab., 2010J. Kizhakkayil , F. Thayyullathil , S. Chathoth , A. Hago , M. Patel , S. Galadari

Modularea fosforilării Akt induse de curcumină și apoptozei de către inhibitorul PI3K în celulele MCF-7BiochemBiophys Res Commun , 394 ( 2010 ) , p. 476 – 481

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicKumar și colab., 2015P. Kumar , A. Kadakol , PK Shasthrula , NA Mundhe , VS Jamdade , CC Barua , AB Gaikwad

Curcumina ca adjuvant în tratamentul cancerului de sânAnticancer Agents Med Chem , 15 ( 2015 ) , pp. 647 – 656 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle AcademicKunnumakkara și colab., 2008AB Kunnumakkara , P. Anand , BB Aggarwal

Curcumina inhibă proliferarea, invazia, angiogeneza și metastaza diferitelor tipuri de cancer prin interacțiunea cu mai multe proteine ​​de semnalizare celularăCancer Lett , 269 ( 2008 ) , p. 199 – 225

ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicLasoff și colab., 2018DR Lasoff , FL Cantrell , BT Ly

Moarte asociată cu preparatul intravenos de turmeric (curcumină).Clin Toxicol (Phila) , 56 ( 2018 ) , p. 384 – 385 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicLi și colab., 2014X. Li , W. Xie , C. Xie , C. Huang , J. Zhu , Z. Liang , F. Deng , M. Zhu , W. Zhu , R. Wu , J. Wu , S. Geng , C. Zhong _

Curcumina modulează axa miR-19/PTEN/AKT/p53 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase de sân MCF-7 indusă de bisfenol APhytother Res , 28 ( 2014 ) , p. 1553 – 1560

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicLin și colab., 2012L. Lin , P. Wang , XL Zhao

Studiu asupra apoptozei induse de curcumină în liniile celulare rezistente la cancerul ovarian COC1/DDPSichuan Da XueXue Bao Yi Xue Ban , 43 ( 2012 ) , pp . 335-339Chinez. PubMed PMID: 22812232

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicLiu și Chen, 2013D. Liu , Z. Chen

Efectul curcuminei asupra celulelor canceroase de sânJ Breast Cancer , 16 ( 2013 ) , pp. 133 – 137 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicLowe și Lin, 2000SW Lowe , AW Lin

Apoptoza în cancerCarcinogenesis , 21 ( 2000 ) , p. 485 – 495

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicLv și colab., 2014ZD Lv , XP Liu , WJ Zhao , Q. Dong , FN Li , HB Wang , B. Kong

Curcumina induce apoptoza în celulele cancerului de sân și inhibă creșterea tumorii in vitro și in vivoInt J Clin Exp Pathol , 7 ( 2014 ) , p. 2818 – 2824

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicMenon și Sudheer, 2007VP Menon , AR Sudheer

Proprietăți antioxidante și antiinflamatorii ale curcumineiAdv Exp Med Biol , 595 ( 2007 ) , p. 105 – 125 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle AcademicPark și Conteas, 2010J. Park , CN Conteas

Proprietățile anti-carcinogene ale curcuminei asupra cancerului colorectalWorld J Gastrointest Oncol , 2 ( 2010 ) , pp. 169 – 176

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicQuispe-Soto și Calaf,ȘI Quispe -Soto , GM Calaf

Efectul curcuminei și paclitaxelului asupra carcinogenezei mamareInt J Oncol , 49 ( 2016 ) , p. 2569 – 2577 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicRhizoma Curcuma Longa 1999Rhizoma Curcumae Longae, în: Monografii ale OMS despre plante medicinale selectate. – Organizatia Mondiala a Sanatatii. 1999, voi. 1, 115-124.

Google AcademicTrandafir, 2014Rose, UB., 2014. Formulări farmaceutice care conțin curcumină, Patent DE 10 2012 2019 291 A1, 2014.05.28.

Google AcademicSharma și colab., 2004RA Sharma , SA Euden , SL Platton , DN Cooke , A. Shafayat , HR Hewitt , TH Marczylo , B. Morgan , D. Hemingway , SM Plummer , M. Pirmohamed , AJ Gescher , WP Steward

Studiul clinic de fază I cu curcumină orală: biomarkeri ai activității sistemice și complianțeiClin Cancer Res , 10 ( 2004 ) , pp. 6847 – 6854

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicSharma și colab., 2007RA Sharma , WP Steward , AJ Gescher

Farmacocinetica și farmacodinamia curcumineiAdv Exp Med Biol , 595 ( 2007 ) , p. 453 – 470 Vizualizați PDF

CrossRefGoogle AcademicSreekanth și colab., 2011CN Sreekanth , SV Bava , E. Sreekumar , RJ Anto

Dovezi moleculare pentru eficacitatea chemosensibilizantă a curcuminei lipozomale în chimioterapia cu paclitaxel la modelele de șoarece de cancer de col uterinOncogene , 30 ( 2011 ) , p. 101 – 111 . 3139 – _ Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicStorka și colab., 2015A. Storka , B. Vcelar , U. Klickovic , G. Gouya , S. Weisshaar , S. Aschauer , G. Bolger , L. Helson , M. Wolzt

Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica lipozomalcurcuminei la oamenii sănătoșiInt J Clin Pharmacol Ther. , 53 ( 1 ) ( 2015 ) , p. 54 – 65 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicSugimura și colab., 2004M. Sugimura , S. Sagae , S. Ishioka , Y. Nishioka , K. Tsukada , R. Kudo

Mecanisme de apoptoză indusă de paclitaxel într-o linie celulară de cancer ovarian și clona sa rezistentă la paclitaxelOncologie , 66 ( 2004 ) , p. 53 – 61

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicVareed și colab., 2008SK Vareed , M. Kakarala , MT Ruffin , JA Crowell , DP Normolle , Z. Djuric , DE Brenner

Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoșiCancer Epidemiol Biomarkers Prev , 17 ( 2008 ) , pp. 1411 – 1417

Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicWei și colab., 2017Y. Wei , X. Pu , L. Zhao

Studii preclinice pentru combinația de paclitaxel și curcumină în terapia cancerului (Recenzie)Oncol Rep , 37 ( 2017 ) , p. 3159 – 3166 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle AcademicZhan și colab., 2014Y. Zhan , Y. Chen , R. Liu , H. Zhang , Y. Zhang

Potențarea activității paclitaxelului de către curcumină în celulele cancerului de sân uman prin modularea apoptozei și inhibarea semnalizării EGFRArch Pharm Res , 37 ( 2014 ) , p. 1086 – 1095 Vizualizați PDF

CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic