Abstract
Cancerul de sân este cel mai răspândit cancer și principala cauză de deces cauzat de cancer în rândul femeilor din întreaga lume. Trăsăturile metabolice asociate diabetului de tip 2, cum ar fi hiperglicemia, hiperinsulinemia, inflamația, stresul oxidativ și obezitatea sunt factori de risc bine cunoscuți pentru cancerul de sân. Sensibilizatorul la insulină metformin, unul dintre cele mai prescrise medicamente antidiabetice orale, a fost sugerat să funcționeze ca agent antitumoral, pe baza datelor clinice epidemiologice și retrospective, precum și a studiilor preclinice care arată un efect antiproliferativ în celulele canceroase de sân cultivate și modelele animale. Aceste beneficii au oferit o justificare puternică pentru a studia efectele metforminei în îngrijirea clinică de rutină a pacienților cu cancer de sân. Cu toate acestea, entuziasmul inițial a fost temperat după rezultate dezamăgitoare în studiile controlate randomizate, mai ales în situația metastatică. Aici, revizuim stadiul actual al mecanismelor de acțiune a metforminei, revizuim critic studiile clinice anterioare și actuale bazate pe metformină și discutăm pe scurt perspectivele viitoare despre cum să încorporăm metforminul în armamentul oncologului pentru prevenirea și tratamentul cancerului de sân.
Int J Mol Sci. 2022 martie; 23(5): 2705. doi: 10.3390/ijms23052705
PMCID: PMC8910543PMID: 35269852
Mónica Cejuela , 1 Begoña Martin-Castillo , 2, 3 Javier A. Menendez , 3, 4 și Sonia Pernas 1, 5, *Jolanta Weaver,
editor academic
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
1. Introducere
Cancerul de sân este cea mai frecventă neoplazie la nivel mondial. În 2020, au fost diagnosticate peste 2,3 milioane de cazuri noi și au existat 7,8 milioane de femei în viață cu antecedente de cancer de sân în ultimii cinci ani [ 1 ]. Pe de altă parte, ratele diabetului de tip 2 (T2D) au crescut dramatic în ultimii 20 de ani, iar prevalența este în creștere la nivel global. Incidența T2D a crescut de la 11,3 milioane la 22,9 milioane între 1990 și 2017, iar până în 2025 sunt așteptate 26,6 milioane de cazuri [ 2 ]. Persoanele cu T2D prezintă un risc mai mare de a dezvolta afecțiuni maligne ale ficatului, pancreasului, endometrului, colonului și sânului în comparație cu persoanele fără diabet [ 3 , 4 , 5 ]]. Mai precis, T2D crește incidența cancerului de sân cu 10-20% [ 6 ]. Deoarece 15% dintre pacienții cu cancer de sân suferă și de T2D [ 7 ], nu este surprinzător faptul că căile metabolice interconectate și potențialul de reutilizare al medicamentelor antidiabetice câștigă în mod constant amploare în cercetarea cancerului.
Rezistența la insulină și hiperinsulinemia (fie endogene din cauza rezistenței la insulină, fie induse de administrarea exogenă de insulină) sunt considerate factori de risc independenți pentru dezvoltarea cancerului. Insulina este un hormon puternic care activează numeroase căi de semnalizare, unele dintre ele implicate central în biologia cancerului. Insulina poate promova tumorigeneza printr-un efect direct asupra țesuturilor epiteliale sau indirect prin afectarea nivelurilor altor modulatori, cum ar fi factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF1), hormonii și adipokinele [ 5 , 8 ]. Mai mult, unele modificări metabolice derivate din rezistența la insulină au fost implicate în dezvoltarea tumorii, agresivitate, răspuns la tratament și prognostic mai prost [ 9 , 10 , 11 ].
Metformina este un medicament antidiabetic oral prescris pe scară largă. Această biguanidă este considerată un medicament de primă linie pentru gestionarea T2D [ 12 ]. Având în vedere eficacitatea și profilul de siguranță bun, metforminul a fost pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății încă din anii 1960 [ 13 ]. Metforminul scade nivelul de glucoză din sânge prin reducerea gluconeogenezei hepatice, îmbunătățirea sensibilității periferice la insulină și creșterea absorbției de glucoză. Metforminul reduce, de asemenea, glicogenoliza, modulează absorbția intestinală a glucozei și blochează eliberarea acizilor grași liberi din țesutul adipos [ 14 , 15 ].]. Pe lângă controlul glicemic îmbunătățit, s-a demonstrat că metforminul exercită o gamă largă de efecte pleiotrope pozitive. S-a dovedit că reduce disfuncția endotelială, scade morbiditățile cardiovasculare, are proprietăți antiinflamatorii și chiar protejează împotriva declinului cognitiv [ 16 , 17 , 18 , 19 ]. În 2005, cercetătorii scoțieni au descoperit că pacienții cu T2D care luau metformină păreau să aibă un risc mai mic de cancer, indicând, pentru prima dată, că metforminul ar putea avea proprietăți antitumorale [ 20 ].]. De atunci, datele clinice epidemiologice și retrospective, precum și studiile preclinice în celule de cancer de sân cultivate și modele animale au sugerat în mod repetat că metforminul ar putea funcționa ca un medicament anti-cancer mamar.
Scopul acestei revizuiri este de a revizui stadiul actual al mecanismelor de acțiune a metforminei, de a revizui critic studiile clinice anterioare și actuale bazate pe metformină și de a discuta pe scurt perspectivele viitoare privind încorporarea metforminei pentru prevenirea și tratamentul cancerului de sân.
2. Metformină și rețeaua de semnalizare a insulinei
Insulina este o peptidă sintetizată de celulele beta pancreatice ca răspuns la creșterea nivelului de glucoză din plasmă. În condiții normale, insulina acționează ca un regulator al stocării energiei, metabolismului și creșterii [ 21 ]. IGF1 este un mediator endocrin care reglează creșterea celulelor, diferențierea, apoptoza și transformarea malignă. Expresia receptorului de insulină (IR) și a receptorului factorului de creștere asemănător insulinei 1 (IGF1-R) este practic omniprezentă, explicând astfel influența insulinei și a IGF1 în aproape fiecare țesut. Mai mult decât atât, ambii liganzi se pot lega, de asemenea, la receptori alternativi cu afinitate redusă [ 5 , 22 ].]. Când insulina se leagă de receptorul său, ea promovează fosforilarea substratului receptorului de insulină 1 (ISR1) și activarea ulterioară a cascadei de semnalizare PI3K/AKT/mTOR. Atât hiperglicemia, cât și insulina în sine stimulează producția de IGF1. Legarea IGF1 la receptorul său inițiază evenimente de semnalizare în aval care nu implică numai calea PI3K/AKT/mTOR, ci și ruta RAS/RAF/MAPK. Aceste căi sunt în mod obișnuit dereglate în celulele tumorale, oferind astfel o legătură mecanică între insulină/IGF1 și inițierea și progresia cancerului prin motilitate și invazie celulară îmbunătățită, metabolism anaerob, dereglarea tranziției epiteliale la mezenchimală (EMT), inflamație tisulară, specii reactive de oxigen. producția (ROS) și angiogeneza, printre altele [ 21 , 23]. Important este că celulele canceroase de sân exprimă niveluri semnificativ mai mari de IR și IGF1-R decât țesuturile normale ale sânului [ 5 , 10 ]. Nivelurile de insulină au fost legate de prognosticul nefavorabil în cancerul de sân [ 24 ], iar hiperinsulinemia persistentă reduce nivelurile de IGF Binding Protein 1 (IGFBP-1), crescând astfel concentrațiile bioactive ale IGF1 [ 25 ]. Niveluri mai mari de IGF1 au fost corelate cu dimensiunea tumorii și cu implicarea ganglionilor limfatici [ 10 ]. Deși rolul IGF1-R ca factor de prognostic rămâne controversat, unele studii au legat expresia crescută a IGF1-R în celulele stem canceroase circulante (CSC) cu un prognostic mai rău la pacienții cu cancer de sân [ 26 ].]. Nu este surprinzător, țintirea farmacologică a insulinei și semnalizării IGF1 rămâne un domeniu activ de cercetare în oncologie.
Un număr tot mai mare de studii preclinice au demonstrat că metforminul sensibilizator la insulină poate bloca proliferarea celulară și poate induce oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele tumorale [ 27 ]. În mod intrigant, mecanismele potențiale ale efectului antitumoral al metforminei ar putea implica atât acțiuni directe (independente de insulină) cât și indirecte (dependente de insulină) [ 28 ], care sunt rezumate înfigura 1șiFigura 2. Unul dintre efectele bine acceptate independente de insulină ale metforminei implică activarea senzorului central de energie a adenozin monofosfatului protein kinazei activate (AMPK). AMPK activat reglează în jos semnalizarea ISR1 și PI3K/AKT/mTOR. Mai mult, metforminul vizează direct complexul respirator I al lanțului de transport de electroni din mitocondrii, un mecanism primar de acțiune al metforminei care reduce aprovizionarea cu energie și activează un răspuns integrat la stres care implică specii reactive de oxigen (ROS) și deteriorarea ADN-ului [ 29 ]. Metformina poate induce, de asemenea, expresia REDD1 (reglementată în ADN Damage 1) pentru a inhiba calea mTOR prin p53, ceea ce duce la oprirea ciclului celular dependent de ciclină D.
Activitatea antitumorală a biguanidă antidiabetică metformină. Metformina poate afecta tumorigeneza acționând asupra diferitelor semne distinctive ale cancerului (angiogeneza, creșterea și proliferarea celulelor, metabolismul glucozei, tranziția epitelială la mezenchimală, progresia ciclului celular, deteriorarea ADN-ului sau inflamație). Aceste efecte pot fi conduse de un efect direct (independent de insulină) mediat de activarea AMPK. Metformina are, de asemenea, un efect indirect (dependent de insulină), în care metformina reduce nivelul de insulină. Acest lucru duce la o scădere a glicemiei prin limitarea gluconeogenezei și creșterea glicogenolizei în ficat, promovând sinteza hormonului de creștere, reducând eliberarea de acizi grași liberi din țesutul adipos și stimulând lipogeneza, precum și favorizând glicogeneza, sinteza proteinelor și utilizarea glucozei. în muşchi.
Efectele antiproliferative ale metforminei asupra celulelor canceroase de sân. Activitatea antiproliferativă a metforminei în cancerul de sân este parțial atribuită capacității sale de a reduce nivelurile de insulină/IGF1, care inhibă căile moleculare mediate de acestea care susțin inițierea și progresia tumorii (mecanism indirect sau dependent de insulină, reprezentat prin linii roșii ˗ ˗ ˗ eu). Metformina este transportată în celulă prin intermediul transportatorilor de cationi organici (OCT), care susțin acumularea intracelulară a metforminei. Dimpotrivă, extrudarea multimedicamentelor și toxinelor (MATE) a transportatorilor expulzează metformina din celulă. În interiorul celulei, metformina activează direct AMPK și efectele „dependente de AMPK” (efecte directe sau independente de insulină, care sunt reprezentate prin linii negre ˗ ˗ ˗I). Acest proces include inhibarea fosforilării IRS1 și blocarea MAPK și mTOR, printre alte căi. Se știe, de asemenea, că metforminul inhibă Complexul 1 mitocondrial al lanțului de transport de electroni, care reduce nivelurile de ATP și crește raportul AMP/ATP, ducând la activarea suplimentară a AMPK.
Efectul antitumoral dependent de insulină al metforminei este în mare parte derivat din capacitatea sa de a reduce gluconeogeneza și de a crește consumul periferic de glucoză. Când metforminul scade nivelul circulant de insulină și IGF1, nu numai că dezactivează căile RAS/RAF/MAPK și PI3K/AKT/mTOR, ci și alte molecule care stimulează tumorile, cum ar fi factorii de creștere, hormonii sexuali, celulele proinflamatorii, citokinele și metabolismul. intermediari. Deoarece concentrația IR este oarecum proporțională cu nivelurile de insulină, starea expresiei IR poate funcționa ca un factor predictiv al activității antitumorale a metforminei [ 8 , 10 , 24 , 25 , 30 , 31 , 32 , 33 ,34 , 35 , 36 ].
În plus, metformina poate viza populațiile de celule imunosupresoare din micromediul tumoral, inclusiv macrofagele M2 pozitive pentru aromatază și CD68 pozitive în cancerul de sân. Astfel de mecanisme ar putea permite metforminei să exercite efecte antiinflamatorii locale, însoțite de inhibarea sintezei locale de estrogen în țesuturile cancerului de sân [ 37 , 38 , 39 ].
Dovezile actuale susțin cu tărie că majoritatea efectelor antitumorale ale metforminei depind atât de disponibilitatea glucozei, cât și de concentrația de metformină în mediul tumoral [ 33 , 40 ]. Studiile timpurii privind interacțiunile dintre disponibilitatea glucozei și efectele anticancer ale metforminei au sugerat că eșecul menținerii homeostaziei glucozei ar putea promova o stare metabolică mai agresivă în celulele cancerului de sân, modificând în același timp semnificativ eficacitatea metforminei și mecanismele de acțiune ale metforminei in vitro [ 41 ]. Studiile ulterioare au confirmat că condițiile de micromediu cu glucoză ridicată care le imită pe cele ale diabetului reprimă efectele antiproliferative și pro-apoptotice ale metforminei în celulele cancerului de sân [ 42 , 43 ].]. În schimb, activitatea tumoricidă a metforminei devine drastic crescută în condiții de cultură celulară cu glucoză scăzută, mimând normoglicemia. Într-adevăr, metformina induce letalitate sintetică cu retragerea glucozei în celulele de cancer de sân cultivate. Astfel, modelele celulare reprezentative ale heterogenității moleculare a cancerului de sân s-au dovedit a suferi moarte celulară apoptotică masivă (cu > 90% în unele cazuri) atunci când metformină a fost adăugată la culturile de celule înfometate de glucoză [ 44 ]. Aceste descoperiri ar putea sugera că efectele anticancer ale metforminei pot fi compromise la persoanele diabetice cu hiperglicemie. Prin urmare, ar putea fi relevant să se controleze hiperglicemia înainte de administrarea metforminei la pacienții diabetici care suferă de anumite subtipuri de cancer de sân [ 41 , 42 , 42 , ].43 , 44 ]. Cu toate acestea, apariția unui indice terapeutic bazat pe contextul glucozei pentru metformin evidențiază faptul că s-ar putea aștepta efecte tumoricide mai eficiente de la abordările combinatorii cu metformină și agenți capabili să inhibe calea glicolitică, în special în fenotipurile cancerului de sân radio-/chimiorezistent [ 45 ]. , 46 , 47 , 48 ].
Pe de altă parte, doza de metformină ca terapie anticancer nu a fost optimizată, deoarece selecția dozei în majoritatea, dacă nu în toate, studiile clinice pe cancer pe bază de metformină se bazează pe utilizarea sa antidiabetică (850 mg oral o dată sau de două ori pe zi). Capacitatea metforminei de a inhiba proliferarea celulelor canceroase și de a promova moartea celulelor apoptotice necesită concentrații suprafiziologice ale medicamentului (>5 mM), care sunt mult mai mari decât cele utilizate la pacienții cu T2D tratați cu metformină [ 8 , 32 ].]. Atingerea unor astfel de concentrații mari de metformină la pacienții cu cancer este limitată de biodisponibilitatea sa scăzută, timpul de înjumătățire scurt, hidrofilitatea ridicată și biodistribuția neselectivă. Prin urmare, este greu de prezis ce concentrații de metformină ar putea atinge țesutul tumoral țintă, precum și rezultatele biologice așteptate. Există două grupe de transportatori care controlează intrarea celulară (proteina de transport al cationilor organici: OCT1, OCT2 și OCT3) și ieșirea (extrudarea cu mai multe medicamente și compuși toxici: MATE1 și MATE2) metforminei [ 49 , 50 , 51 ]. Concentrația acestor transportatori determină dispoziția celulară a metforminei și determină, cel puțin parțial, diferențe în răspunsurile individuale ale pacienților diabetici la terapia cu metformină [ 52 ]., 53 ]. În mod similar, acumulăm dovezi din ce în ce mai mari că expresia transportatorilor de cationi și acumularea mediată de transportor a metforminei implicate în farmacocinetica metforminei și răspunsul la tratament la diabetici pot determina în mod similar capacitatea de răspuns a țesutului cancerului de sân la metformină [ 49 , 50 , 51 , 54 ] , 55]. Astfel, în timp ce pacienții cu cancer de sân cu tumori cu expresie ridicată a transportorului de cationi ar putea fi mai potriviti pentru tratamentul cu metformină și ar putea fi considerați biomarkeri predictivi pozitivi în studiile clinice, iar expresia ridicată a extruderelor de metformină ar putea conduce la rezistența la activitatea antitumorală a metforminei și ar putea fi luată în considerare. biomarkeri predictivi negativi în studiile clinice, aceste constatări sugerează că doza antidiabetică de metformină ar putea fi inadecvată pentru a obține expunerea intratumorală optimă necesară pentru a provoca efecte anticancer la anumite subgrupuri de pacienți cu cancer de sân.56 ].
3. Metformin în cancerul de sân
3.1. Metformin și prevenirea incidenței și mortalității cancerului de sân
Studiile epidemiologice timpurii care evaluează incidența cancerului la pacienții sub tratament cu metformină au susținut rolul preventiv al metforminei în cancerul de sân [ 57 , 58 ]. Cu toate acestea, studiile și meta-analizele ulterioare au ajuns la concluzii contradictorii (vezitabelul 1) [ 59 , 60 ]. Park și colegii săi au raportat recent rezultatele studiului Sister Study, care a urmărit 44.541 de femei fără antecedente de cancer mamar care aveau surori sau surori vitrege diagnosticate cu cancer de sân. Majoritatea populației cu diabet zaharat din studiu (61%) a primit metformină. După o urmărire mediană de 8,6 ani, autorii nu au reușit să identifice o relație între utilizarea metforminei și riscul general de cancer de sân (HR 0,98; 95% CI, 0,83-1,15). Cu toate acestea, utilizarea metforminei a fost asociată cu un risc scăzut de cancer de sân ER pozitiv (HR 0,86; 95% CI 0,70–1,05), iar această asociere inversă a fost mai puternică pentru o durată mai lungă (≥10 ani) de utilizare a metforminei (HR 0,62; 95% CI, 0,38–1,01; P pentru tendință = 0,09) [ 45]. Aceste descoperiri sugerează o legătură dependentă de statutul ER între T2D și cancerul de sân și că asocierile dintre T2D și cancerul de sân ER pozitiv ar putea fi reduse prin utilizarea pe termen lung a metforminei [ 61 ]. În consecință, o analiză a subpopulației a inițiativei pentru sănătatea femeilor a constatat că utilizarea metforminei a fost legată de un risc mai mic de tumori ER-pozitive și de mai puține tumori negative ale receptorului 2 al factorului de creștere epidermică uman (HER2) [ 58 ]; în mod similar, un studiu caz-control din 23 de spitale spaniole a observat un efect protector al metforminei față de cancerul de sân ER-pozitiv/HER2-negativ [ 62 ]. Cu toate acestea, în alte studii, utilizarea metforminei a fost asociată cu o incidență crescută a carcinoamelor de sân ER+ [ 7 , 63 ].], sau nu au fost identificate diferențe între subtipurile de cancer de sân atribuite terapiei cu metformină [ 64 , 65 ]. Aceste divergențe s-ar putea datora diferențelor de expunere la metformină și altor factori de risc, cum ar fi IMC sau vârsta.
tabelul 1
Studii observaționale și meta-analize care evaluează rolul metforminei în prevenirea cancerului de sân.
| Studiu Design/Tip și referință | Observatii |
|---|---|
| Meta-analiză 7 studii Nu s-a furnizat numărul de participanți [ 57 ] | Metforminul poate avea un efect protector asupra riscului de cancer de sân în rândul femeilor aflate în postmenopauză cu diabet. Această asociere a fost mai puternică cu utilizarea mai lungă a metforminei (>3 ani). |
| Studiu de cohortă 68.019 femei din populația din studiile clinice a Inițiativei pentru sănătatea femeilor [ 58 ] | Femeile diabetice care au primit metformină au avut o incidență mai mică a cancerului mamar invaziv, în timp ce femeile cu diabet care au primit alte medicamente antidiabetice au prezentat o incidență puțin mai mare. |
| Meta-analiză 12 studii 16.230 de participanți [ 59 ] | Nu a fost găsită o asociere semnificativă între expunerea la metformină și incidența cancerului de sân. |
| Meta-analiză 11 studii 838.333 de participanți [ 60 ] | Metformina nu a redus incidența cancerului de sân. |
| Controlul cazului; Studiul Sister a studiat 44.451 de femei cu diabet zaharat de tip 2 și diagnosticate cu cancer de sân [ 61 ] | Utilizarea metforminei a fost legată de risc crescut de cancer de sân ER-negativ |
Deschide într-o fereastră separată
Mai multe studii evaluează în prezent efectul preventiv al metforminei la femeile cu risc crescut de cancer de sân. Un studiu clinic randomizat ( NCT01793948 ) studiază efectul metforminei la pacienții supraponderali sau obezi cu risc crescut de cancer de sân, pe baza antecedentelor familiale sau a hiperplaziei atipice a sânului. Un alt studiu în curs de desfășurare ( NCT01905046 ) include pacienți cu antecedente personale de hiperplazie atipică, carcinom in situ, istoric familial de cancer de sân sau risc ridicat de model Gail. Celulele cu mutații ale genei BRCA pot fi foarte dependente de metabolismul oxidativ, iar metformina, prin inhibarea acestei căi, poate promova un „efect de limitare a substratului”, interferând cu proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale [ 66 ].]. Deoarece chimioprevenția hormonală a fost controversată la femeile cu mutații BRCA1 , capacitatea metforminei de a afecta atât recablarea metabolică, cât și capacitatea de inițiere a tumorii a celulelor epiteliale mamare haploinsuficiente BRCA1 in vitro ar putea sugera noi căi de testare a strategiilor de chimioprevenire bazate pe metformină la purtătorii mutației BRCA1 . .
Pacienții cu diabet și cancer de sân au o șansă cu până la 50% mai mare de mortalitate de orice cauză decât cei fără diabet [ 67 , 68 ]. Mai multe studii au încercat să elucideze capacitatea metforminei de a reduce decesele cauzate de cancerul de sân (tabelul 2) [ 69 , 70 , 71 , 72 , 73 ]. Într-un studiu observațional care a implicat 919 pacienți cu T2D care au suferit o intervenție chirurgicală pentru cancer de sân, utilizarea metforminei a atenuat riscul crescut de deces observat la utilizarea anterioară a insulinei înainte de diagnosticarea cancerului de sân [ 74 ].]. Într-adevăr, majoritatea cercetărilor demonstrează un impact pozitiv al metforminei asupra mortalității prin cancer de sân, în special atunci când este utilizată în cancerul de sân în stadiu incipient. Cu toate acestea, este necesară prudență, deoarece toate aceste studii au fost observaționale, iar rezultatele lor eterogene. Alte limitări includ nicio informație cu privire la subtipurile de cancer de sân și stadiul tumorii, includerea populațiilor diabetice cu severitate și durată diferită a bolii și definiții divergente ale expunerii la metformină.
tabelul 2
Studiile s-au concentrat pe impactul metforminei asupra prognosticului pacientilor cu cancer de san.
| Studiu Design/Tip și referință | Observatii |
|---|---|
| Caz-control. Baza de date din Ontario cu 2361 de pacienți diagnosticați cu cancer de sân și tratați cu metformină [ 75 ] | Reducerea cu 9% a mortalității specifice cancerului de sân pe an suplimentar de utilizare cumulată de metformină |
| Caz-control. Registrul danez de 1058 de pacienți cu cancer de sân și istoric de prescripție de metformină [ 76 ] | Reducerea mortalității generale la pacienții diabetici cu metformină, dar fără mortalitate specifică cancerului de sân. În mod neașteptat, s-a observat o creștere semnificativă atât a mortalității generale, cât și a mortalității specifice cancerului de sân, după întreruperea tratamentului cu metformină la acești pacienți. |
| Caz-control. Baza de date a sânilor Asan Medical Center cu 7353 de pacienți cu cancer de sân rezecat și tratament cu metformină [ 77 ] | Pacienții au avut o supraviețuire generală și specifică cancerului semnificativ mai bună |
| Meta-analiză 11 studii 838.333 de participanți [ 60 ] | Metformina a scăzut mortalitatea de orice cauză a cancerului de sân |
| Meta-analiză 11 studii 6387 participanți [ 59 ] | Metformina a arătat o reducere cu 45% a riscului de mortalitate de toate cauzele la pacientele cu cancer de sân |
| Caz-control. Spitalul Universitar Național din Seul 919 cazuri de cancer mamar rezecat chirurgical în tratament cu metformină, insulină sau metformin plus insulină [ 74 ] | Insulina a fost asociată cu o supraviețuire mai proastă, dar administrarea concomitentă de insulină și metformină a atenuat acest efect dăunător. Ambele efecte au fost mai evidente la pacienții cu boală ER-negativă |
Deschide într-o fereastră separată
3.2. Metformină și tratamentul cancerului de sân
Metformina poate spori efectele tumoricide ale tratamentelor citotoxice și poate întârzia sau chiar inversa apariția fenomenelor de rezistență la medicamente în cancerul de sân. Studiile pe modele de șoareci au arătat o activitate sinergică atunci când metforminul este combinat cu paclitaxel, carboplatină sau doxorubicină [ 78 ]. De exemplu, s-a descoperit că metforminul stimulează efectul paclitaxelului asupra semnalizării AMPK, ducând la o mai mare reglare în jos a căii mTOR [ 79 ].]. Alterările metabolismului glucozei sunt caracterizate prin absorbția crescută a glucozei, glicoliză hiperactivată, fosforilarea oxidativă scăzută și acumularea de lactat. Dirijarea inhibitorilor cheie ai transportatorilor, enzimelor și componentelor mitocondriale implicate în aceste modificări metabolice poate provoca sensibilizarea tumorii sau resensibilizarea la chimioterapie. S-a dovedit că metforminul blochează transportatorii de glucoză (GLUT), Lactat dehidrogenaza A (LDHA) și complexul I al lanțului respirator și, de asemenea, reduce citratul în ciclul acidului tricarboxilic; acest lucru ar putea explica parțial îmbunătățirea răspunsului la tratament și contracararea rezistenței la terapie [ 42 , 80 ].
O terapie combinatorie a dozelor mici de metformină cu antraciclină doxorubicină s-a dovedit că distruge atât CSC inițiatoare de tumori/tolerante la medicamente, cât și non-CSC în cultură și pentru a preveni eficient recăderea tumorii în modelele de șoareci xenogrefe [ 81 ]. S-a demonstrat, de asemenea, că metforminul reduce atât activitatea tirozin kinazei, cât și expresia HER2 în modelele in vitro de celule de cancer de sân care supraexprimă HER2 [ 82 , 83 , 84 ]. În plus, s-a demonstrat că metforminul depășește rezistența primară la trastuzumab, anticorpul monoclonal anti-HER2, atât în culturi de mamosfere 3D, cât și în xenogrefe de cancer de sân HER2-pozitiv [ 85 , 86 ].]. Această bază experimentală puternică a oferit rațiunea utilizării metforminei pentru a îmbunătăți tratamentul pacienților cu cancer de sân.
Capacitatea metforminei de a viza direct complexul respirator mitocondrial I, care reprogramează producția de energie de la respirație spre utilizarea directă a glucozei, reduce consumul de oxigen și crește oxigenarea în celulele tumorale [ 87 ]. Acest mecanism molecular primar al metforminei ar duce la o atenuare dependentă de concentrația de glucoză a rezistenței la radiații care se asociază în mod obișnuit cu hipoxia tumorală [ 88 , 89 ]. Mecanismele de radiosensibilizare ale metforminei pot proveni nu numai din reoxigenarea tumorilor hipoxice, ci și din alte mecanisme intrinseci celulelor canceroase, cum ar fi inactivarea mTOR și suprimarea efectorilor mTOR din aval S6K1 și 4EBP1 [ 90 , 91 ]]. În consecință, o revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor retrospective de cohortă au sugerat că metforminul ar putea îmbunătăți efectul terapeutic al radioterapiei la pacienții cu cancer cu T2D în ceea ce privește eficacitatea pe termen scurt și supraviețuirea globală (OS) [ 92 ]. Capacitatea metforminei de a funcționa ca agent de chemosensibilizare/resensibilizare împotriva diferitelor medicamente chimioterapeutice, cu un efect de direcționare diferențial împotriva CSC mamar ca factori critici ai chimiorezistenței intrinseci și dobândite, a fost revizuită în altă parte [ 21 , 93 , 94 , 95 , 96 ].
3.2.1. Metformin în cancerul de sân în stadiu incipient
Mai multe studii de oportunitate au explorat rolul metforminei ca agent unic în tratamentul cancerului mamar timpuriu. Studiile au produs rezultate divergente în ceea ce privește capacitatea metforminei neoadjuvant de două săptămâni de a reduce expresia celulară a markerului proliferativ Ki-67 în țesuturile cancerului de sân [ 97 , 98 ]. S-a demonstrat că administrarea neoadjuvantă de metformină scade expresia IR și suprimă semnalizarea PI3K și RAS/MAPK în țesuturile cancerului de sân [ 24 , 99 , 100 ]. Un studiu prospectiv care evaluează efectele metforminei preoperatorii asupra factorilor imunologici a evidențiat o tendință semnificativă de creștere a limfocitelor infiltrante tumorale, a limfocitelor CD4+ și CD8+ și a IFN γ .ca răspuns la metformină, sugerând astfel o funcție imunitară îmbunătățită la pacienții tratați cu metformină cu cancer de sân timpuriu [ 101 ].
Primul studiu observațional care a evaluat impactul metforminei neoadjuvante a inclus 2529 de pacienți cu cancer de sân precoce tratați cu chimioterapie primară. Populația de studiu a constat din 68 de pacienți diabetici tratați cu metformină, 87 de pacienți diabetici care nu iau metformină și 2374 de subiecți nediabetici. Deși subtipurile de cancer de sân și stadiile tumorale au fost bine echilibrate între subgrupuri, un status postmenopauză și un IMC mai ridicat au fost observate în grupul cu diabet zaharat. Pacienții diabetici cu cancer de sân care au primit metformină neoadjuvantă și chimioterapie au avut o probabilitate mai mare de a obține un răspuns patologic complet (pCR) decât diabeticii tratați cu alte medicamente antidiabetice (24% față de 8%) și pacienții nondiabetici (16%) [ 102 ].]. Acest studiu de reper a generat ipoteze și a deschis calea pentru a testa prospectiv potențialul metforminei ca agent anti-cancer mamar.
Studiul METTEN (numărul EudraCT 2011-000490-30) a fost un studiu multicentric randomizat de fază II pentru a evalua eficacitatea, tolerabilitatea și siguranța chimioterapiei neoadjuvante și trastuzumab în asociere cu metformină sau placebo timp de 24 de săptămâni la pacienții nediabetici cu cancer mamar în stadiu incipient HER 2 pozitiv. Rata pCR a fost mai mare în brațul care conținea metformină decât în brațul de control (65,5%, IC 95%: 47,3-80,1 față de 58,6%, IC 95%: 40,7-74,5) dar nu a atins semnificație statistică. Studiul nu a avut puterea de a trage concluzii cu privire la eficacitatea metforminei. Cu toate acestea, este de remarcat faptul că adăugarea de doze antidiabetice de metformină la regimurile neoadjuvante a fost bine tolerată și sigură. Astfel, doar 13% dintre pacienți s-au retras din cauza toxicității gastrointestinale legate de metformină.103 ]. O analiză de substudiu a corelaților biologice în studiul METTEN a arătat că metforminul neoadjuvant scade semnificativ potențialul proliferativ al celulelor reziduale de cancer de sân la acei [ 104 ] pacienți care nu au reușit să obțină pCR după terapia neoadjuvantă. Deoarece capacitatea proliferativă a bolii reziduale a cancerului de sân informează rezistența parțială la tratament și probabilitatea mai mare de recidivă a tumorii [ 105 , 106 ], metforminul ar putea fi considerat un candidat sigur pentru a viza particularitățile metabolice ale bolii reziduale la pacienții cu cancer de sân.
În scenariul adjuvant, un studiu care a explorat asocierea dintre utilizarea metforminei și rezultatele de supraviețuire la pacienții diabetici cu cancer de sân triplu negativ (TNBC) care au primit terapie adjuvantă nu a reușit să observe niciun impact semnificativ al medicamentului. Pacienții care nu au primit metformină și pacienții nediabetici au avut tendința de a avea un risc mai mare de metastaze la distanță comparativ cu grupul cu metformină; cu toate acestea, nu au fost observate asocieri semnificative între utilizarea metforminei și mortalitatea specifică cancerului [ 107 ]. În cancerul de sân HER2-pozitiv, o subanaliză a populației diabetice în studiul ALTTO ( NCT00490139)—un studiu de fază III care nu a reușit să demonstreze superioritatea lapatinibului și a trastuzumabului în comparație cu trastuzumab ca tratament adjuvant — a identificat un efect pozitiv al metforminei în ceea ce privește supraviețuirea fără boală, supraviețuirea fără boală la distanță și OS care a fost limitat la Populație ER-pozitivă [ 108 ].
Cel mai mare studiu prospectiv de testare a metforminei în cancerul de sân este studiul recent raportat de fază III NCIC MA.32 ( NCT01101438 ). Acest studiu a investigat rolul metforminei în adjuvant la femeile nondiabetice (N = 3649). Obiectivul principal a fost supraviețuirea fără boală invazivă, iar subiecții participanți au fost desemnați aleatoriu să primească 850 mg de metformină de două ori pe zi sau placebo timp de cinci ani. După șase luni de urmărire, două substudii au identificat îmbunătățiri legate de metformină în greutate, IMC și variabile metabolice, precum și scăderi semnificative ale nivelurilor plasmatice circulante de estradiol [ 109 , 110 ].]. Rezultatele preliminare ale eficacității prezentate la Simpozionul de cancer de sân din San Antonio din 2021 au arătat că, indiferent de statutul ER, populația HER2-pozitivă tratată cu metformin a prezentat beneficii în ceea ce privește supraviețuirea fără boală invazivă (DFS) (HR = 0,64; 95% CI, 0,43–0,95) și OS (HR = 0,53; 95% CI, 0,3–0,98), un beneficiu neobservat la pacientele cu cancer de sân HER2-negativ (veziTabelul 3). Analizele exploratorii la subiecții HER2-pozitivi au sugerat că cei cu cel puțin o alelă „C” a Ataxiei Telangiectasia Mutată ( ATM ) asociată polimorfismului cu un singur nucleotidă (SNP) rs11212617 au experimentat cel mai mare beneficiu, ceea ce ar putea fi considerat un posibil biomarker al sensibilității la metformină. . În ceea ce privește toxicitatea, pacienții cărora li s-a administrat metformină au prezentat o incidență ușor crescută a toxicităților de grad ≥3, cele mai frecvente fiind simptomele gastrointestinale precum greață, vărsături, balonare și diaree [ 111 ].
Tabelul 3
Studii randomizate de fază II și III care evaluează rolul metforminei în cancerul de sân.
| Desemnarea studiului | Fază | Intervenţie | Rezultat |
|---|---|---|---|
| Studiul METTEN | II | Tratament neoadjuvant în BC HER-2 pozitiv (paclitaxel săptămânal + trastuzumab urmat de 4 cicluri de FEC la 3 săptămâni + trastuzumab) plus metformină (850 mg bid)/pbo | pCR în metformină 65,5%, (IC 95%: 47,3–80,1) față de brațul de control 58,6%, (IC 95%: 40,7–74,5) |
| N = 84 | SAU 1,34 [IC 95%: 0,46–3,89], p = 0,589 | ||
| NCIC MA.32 | III | Tratament adjuvant cu metformină (850 mg bid)/pbo timp de 5 ani la populația nediabetică. | Pacienți ER pozitivi/HER-2 negativi DFS (HR = 1,01; 95% CI, 0,84–1,21) OS (HR = 1,1; 95% CI, 0,86–1,41) |
| ( NCT01101438 ) | Pacienți ER negativ/HER-2 negativ DFS (HR = 1,01; 95% CI, 0,79–1,3) OS (HR = 0,89; 95% CI, 0,64–1,23) | ||
| N = 3649 | HER-2 pozitiv indiferent de starea ER DFS (HR = 0,64; 95% CI, 0,43–0,95) OS (HR = 0,53; 95% CI, 0,3–0,98) | ||
| Proba MYME | II | Regim de chimioterapie în BC metastatic cu 8 cicluri de doxorubicină lipozomală nepegilată plus ciclofosfamidă plus metformină 1000 mg bid/control | PFS 9,4 m. (95% CI 7,8–10,4) în metformină vs. 9,9 m. brațul de control (IC 95% 7,4–11,5 p = 0,651) |
| ( NCT01885013 ) | OS 34,4 m. (95% CI 19,3–37,2) metformină vs. 26,8 m. brațul de control (95% CI 19,4–37,9) HR 0,81, 95% CI 0,50–1,30, p = 0,382 | ||
| N = 126 | Nicio diferență în efectele metforminei (OS și PFS) în HOMA <2,5 și ≥2,5 | ||
| NCT01310231 | II | Regimul de chimioterapie în cadru metastatic (antracicline, platină, taxani sau capecitabină) plus metformină 850 mg bid | PFS 5,4 m metformin vs. 6,3 m braț de control. HR 1,2 (IC 95% 0,63–2,31). |
| N = 40 | OS 20,2 m metformin vs. 24,2 m. brațul de control HR 1,68 (IC 95% 0,79–3,55). |
Deschide într-o fereastră separată
Notă: HER-2, factorul de creștere epidermic uman Receptor-2; ER, receptor endocrin; BC, cancer de sân; FEC, fluorouracil, epirubicin și ciclofosfamidă; pbo, placebo; bid, bis in die; pCR, răspuns patologic complet; SAU, răspuns general; intervalul de încredere CI; OS, supraviețuirea globală; DFS, supraviețuire fără boală; m, luni; Indicele HOMA, modelul homeostatic de evaluare a rezistenței la insulină.
3.2.2. Metformin în cancerul de sân metastatic
Studiile care evaluează rolul metforminei în cancerul de sân avansat sunt enumerate înTabelul 3. Studiul de faza II MYME a evaluat eficacitatea adaugarii metforminei la chimioterapia de prima linie la pacientii nediabetici cu cancer de san metastatic HER2-negativ. Participanții au fost randomizați fie pentru doxorubicină lipozomală și ciclofosfamidă plus metformină 1000 mg de două ori pe zi, fie numai chimioterapie. Nu au fost observate beneficii în ceea ce privește supraviețuirea fără progresie (PFS) sau OS în regimul care conține metformină. Cu toate acestea, metformina a promovat sensibilizarea la insulină și a avut efecte preventive semnificative asupra neutropeniei severe induse de chimioterapie [ 112 ].]. Un alt studiu de fază II în care pacienții nediabetici cu cancer de sân metastatic au fost repartizați aleatoriu pentru a primi chimioterapie aleasă de investigator (antraciclină, platină, taxan, capecitabină sau vinorelbină) în combinație cu metformină 850 mg la fiecare 12 ore sau placebo, nu a raportat semnificativ efecte asupra supraviețuirii fără progresie, ratei de răspuns sau OS, cu un impact negativ suplimentar asupra calității vieții [ 113 ].
În ciuda dovezilor preclinice puternice care arată interacțiuni sinergice între metformină și inhibitorul tirozin kinazei EGFR erlotinib în liniile celulare TNBC [ 114 ], un studiu clinic de fază I cu erlotinib și metformină la pacienții TNBC metastatici pretratați nu a reușit să ofere beneficii clinice semnificative în rândul numărului mic de pacienți. incluse în studiu [ 115 ]. În general, și deși TNBC se caracterizează prin multiple aberații metabolice, inclusiv modificări ale căii PI3K/AKT/mTOR, metformina nu a arătat niciun beneficiu clinic semnificativ în acest subset de cancer de sân [ 116 , 117 ].
În mod similar, indiferent de rațiunea de susținere a țintirii semnalizării mTOR cu metformină pentru a evita rezistența endocrină a cancerului de sân, un studiu randomizat de fază II (N = 60) cu inhibitori de aromatază (exemestan sau letrozol) plus metformină sau placebo la femeile în postmenopauză pretratate cu ER+ metastatic cancerul nu a reușit să demonstreze o eficacitate îmbunătățită în ceea ce privește PFS sau OS [ 118 ].
Un alt studiu de fază II ( NCT01627067 ) a evaluat eficacitatea și siguranța combinării metforminei cu inhibitorul mTOR everolimus și inhibitorul aromatazei exemestan la femeile supraponderale și obeze în postmenopauză cu cancer de sân metastatic, ER-pozitiv/HER2-negativ. Acest studiu cu un singur braț a raportat o PFS și OS de 6,3 luni (95% CI: 3,8–11,3 luni) și respectiv 28,8 luni (95% CI: 17,5–59,7 luni), similare cu cele raportate în studiul BOLERO-2 ( PFS de 6,9 luni și OS de 31 de luni în brațul everolimus plus exemestan). Cu toate acestea, ar trebui să recunoaștem că ambele studii au implicat diferite grupuri de populație în ceea ce privește factorii de prognostic. Astfel, femeile incluse în NCT01627067studiul au fost mai intens pretratate, prezentând boală viscerală și IMC mai mare în comparație cu femeile incluse în studiul BOLERO-2 [ 119 , 120 ].
Potențialul terapeutic al inhibitorilor PI3K care vizează enzima codificată PIK3CA p110α, despre care se știe că mediază majoritatea, dacă nu toate răspunsurile celulare la insulină, este foarte limitat datorită răspunsurilor compensatorii sistemice glucoză-insulină capabile să reactiveze calea după inhibarea activității PI3K. S-a demonstrat că abordările dietetice (adică, dieta ketogenă) și farmacologice, cum ar fi inhibitorii hipoglicemici ai SGLT2, ambii capabili să suprima feedback-ul insulinei indus de inhibitorii PI3K, pot potența drastic raporturile eficacitate/toxicitate ale inhibitorilor PI3K la modelele animale [ 121 ]. Dacă efectele de sensibilizare la insulină ale metforminei pot oferi o modalitate de a crește eficacitatea tratamentului inhibitorilor p110α disponibili clinic sau cel puțin de a gestiona hiperglicemia secundară [ 122 ]], ar trebui să primească răspunsul prin diferite studii clinice în curs ( NCT03006172 , NCT04300790 , NCT04899349 ) care combină metformină cu terapia endocrină și inhibitorii PI3K alpelisib și inavolisib.
3.3. Alte aplicații legate de cancerul de sân ale metforminei
Tamoxifenul, o terapie endocrină bine-cunoscută pentru pacienții cu cancer de sân ER-pozitiv [ 123 ], induce hiperplazie endometrială, polipi și crește riscul de cancer endometrial [ 124 ]. Alți factori de risc pentru hiperplazia endometrială și cancer includ obezitatea și rezistența la insulină [ 125 ]. În consecință, s-a presupus că metforminul inhibă proliferarea endometrială prin blocarea căii mTOR [ 126 , 127 ].] și prevenirea rezistenței la insulină. Un studiu de fază II controlat cu placebo care a evaluat beneficiile adăugării metforminei la tamoxifen pentru a proteja endometrul a repartizat aleatoriu 101 femei nondiabetice pentru a primi fie metformină, fie placebo împreună cu tamoxifen. În comparație cu placebo, brațul care conține metformină a redus semnificativ greutatea și circumferința taliei, a scăzut grosimea endometrului și a îmbunătățit sensibilitatea la insulină. Capacitatea metforminei de a inhiba modificările endometriale induse de tamoxifen justifică investigații suplimentare [ 128 ].
Chimioterapia gonadotoxică poate duce la insuficiență ovariană prematură și la pierderea fertilității la pacienții aflati în premenopauză. Strategiile preventive actuale includ crioconservarea ovocitelor și embrionilor, precum și utilizarea analogilor hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) [ 129 ]. S-a demonstrat că metforminul inversează eficient amenoreea indusă de antipsihotice la femeile cu schizofrenie în primul episod [ 130 ], în plus față de creșterea rezervei ovariene legate de fertilitate și a funcției endocrine și reproductive la șoarecii de vârstă mijlocie [ 131 ]. Pe baza acestor constatări, un studiu clinic randomizat în curs de desfășurare (ChiCTR1900023487) testează dacă administrarea de metformină în timpul chimioterapiei protejează funcția ovariană la pacientele aflate în premenopauză cu cancer de sân precoce [ 132 ].].
Supraviețuitorii cancerului de sân pot suferi de numeroase modificări metabolice asociate tratamentului din cauza creșterii în greutate, a nivelurilor reduse de activitate fizică și a sindromului metabolic. Toți acești factori contribuie la hiperglicemie și rezistență la insulină. Într-adevăr, fiecare componentă individuală a sindromului metabolic pare să crească după chimioterapie [ 133 ]. Un studiu aflat în desfășurare ( NCT01302379 ) evaluează impactul controlului stilului de viață sau al dietei plus metformină sau placebo la pacienții nediabetici cu antecedente de cancer de sân. Combinația metforminei cu terapii care vizează alți factori ai sindromului metabolic, cum ar fi statinele, ar putea îmbunătăți proprietățile antitumorale ale metforminei [ 134 ]. Acesta este obiectivul principal al așa-numitului studiu METRICS ( NCT02201381), conceput pentru a evalua siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea tratamentelor combinate metabolice, inclusiv metformină, atorvastatină, doxiciclină și mebendazol în cancerul de sân.
4. Metformină și cancerul de sân: O privire către viitor
Folosind o rațiune biologică dezvoltată în mare parte retrospectiv și empiric, cercetătorii în cancerul de sân și-au propus să transforme rapid efectele farmacologice bine-cunoscute ale metforminei antidiabetice în mecanisme de acțiune predefinite pentru potențialul anticancer al metforminei. Verificarea unei astfel de activități antitumorale în celulele de cancer de sân cultivate și modelele animale a oferit o justificare puternică pentru a studia beneficiile metforminei în mediile de îngrijire clinică de rutină ale pacienților cu cancer de sân. Cu toate acestea, entuziasmul inițial a fost temperat după rezultate dezamăgitoare în studiile controlate randomizate. Acum trebuie să recunoaștem că ar trebui să ne confruntăm cu mai multe provocări înainte de a accepta sau a elimina metforminul ca un medicament metabolic anti-cancer mamar de bună credință.Tabelul 4rezumă cele mai importante studii în curs de desfășurare cu metformină în cancerul de sân și cancerul de sân.
Tabelul 4
Studii intervenționale în curs de evaluare a rolului metforminei în tratamentul cancerului de sân (până la 25 ianuarie 2022).
| Desemnarea studiului | Fază | N | Cadrul clinic | Studiază medicația | Punctul final |
|---|---|---|---|---|---|
| NCT04559308 (Recrutare) | II | 80 | Neoadjuvanță | 4 cicluri de EC urmate săptămânal de paclitaxel plus metformină (1000 mg bis)/martor | Rata beneficiului clinic (dimensiunea tumorii) |
| NCT04387630 (Recrutare) | II/III | 120 | Neoadjuvanță | Tratament neoadjuvant la alegerea medicului plus metformină (de la 850 mg–2550 mg/zi)/pbo | Rata de răspuns clinic markeri citotoxici ai celulelor T |
| NCT01589367 (Finalizat) | II | 208 | Neoadjuvanță | Letrozol plus metformin (1000 mg bis)/pbo cu până la 24 de săptămâni înainte de intervenția chirurgicală | Rata de răspuns clinic |
| NCT01929811 (activ, nu recrutează) | II | 92 | Neoadjuvanță | TEC plus metformin (500 mg/zi)/martor | pCR |
| NCT04248998 (Recrutare) | II | 90 | Neoadjuvanță în cancerul de sân TN | 4 cicluri de AC urmate săptămânal de paclitaxel + FMD + metformin (850 mg bis)/pbo | pCR |
| NCT02488564 (Finalizat) | II | 49 | Neoadjuvanță în cancerul de sân HER-2 pozitiv | Doxorubicină lipozomală în asociere cu Docetaxel și Trastuzumab plus Metformin (1000 mg bis) | pCR |
| NCT05023967 (Recrutare) | II | 120 | BC localizat nu este tributar tratamentului neoadjuvant | Post ≥16 ore plus metformină (1500 mg/zi) față de observație timp de 4-6 săptămâni înainte de operație | Niveluri Ki67 Incidența toxicității DCIS adiacente |
| NCT04143282 (Finalizat) | II | 250 | Cancer de sân metastatic | Chimioterapia standard plus metformin (1000 mg bis) | Rata de răspuns radiologic OS, DFS |
Deschide într-o fereastră separată
Notă: licitare; bis in die, pbo, placebo; FMD, dieta care imita postul; AC, Adriamicină-Ciclofosfamidă; EC, Epirubicin-Ciclofosfamidă; TEC; Docetaxel, Epirubicin, Ciclofosfamidă; pCR, răspuns patologic complet; OS, supraviețuirea globală; DFS, supraviețuire fără boală; DCIS, Carcinom ductal in situ.
În primul rând, trebuie să reevaluăm dozologia metforminei și/sau regimurile de administrare pentru a optimiza nivelurile plasmatice ale medicamentului și livrarea către tumoră cu toxicitate tisulară normală minimă înainte de a iniția un val de a doua generație de studii pe bază de metformină în oncologia sânilor. Rezultatele modelelor de xenogrefă au raportat că echivalentul uman de 1500–2250 mg/zi este necesar pentru a inhiba tumorigeneza [ 135 , 136 , 137 .]. În ciuda acestui fapt, cele mai multe studii au studiat metformina în doze terapeutice antidiabetice cu diferite scheme și doze variind de la 1500 la 2250 mg/zi. Prin urmare, nu știm cu adevărat dacă aceste doze ating concentrațiile necesare pentru un efect antineoplazic. Metformina este în general bine tolerată, dar provoacă și reacții adverse, în principal gastrointestinale, care au determinat pacienții să renunțe la tratament în unele studii. Găsirea unei doze cu tolerabilitate acceptabilă și activitate antineoplazică optimizată este o problemă importantă pentru dezvoltarea ulterioară a metforminei în cancer.
În al doilea rând, identificarea biomarkerilor predictivi ai răspunsului la metformină însoțită de o selecție precisă a pacienților cu cancer de sân este esențială pentru a îmbunătăți ratele de răspuns slab observate în mod obișnuit în studiile clinice. Identificarea pacienților cu cancer de sân care sunt cel mai probabil să beneficieze de metformină ar putea necesita dezvoltarea unor teste de diagnosticare însoțitoare care, în mod ideal, ar folosi biomarkeri farmacodinamici ușor de evaluat care leagă bioactivitatea metforminei cu răspunsurile tumorale biologice. Farmacometabolomica, adică aplicarea metabolomicei pentru a studia efectele medicamentelor și variația răspunsului la medicamente, are potențialul de a capta semnătura metabolică a unui pacient și asocierea sa unică cu răspunsul terapeutic la medicamente și heterogenitatea bolii interindividuale.138 ], există puține informații cu privire la efectele metforminei asupra markerilor metabolici sistemici ai pacienților cu cancer de sân tratați cu regimuri terapeutice utilizate în mod obișnuit în practica oncologică de zi cu zi. Am testat recent ipoteza conform căreia examinarea metabolomului circulant pentru a monitoriza, în timp real, obiectivele biomarker/surogat ale eficacității metforminei în biopsiile lichide ar putea ajuta la proiectarea terapiilor personalizate pentru cancerul de sân pe bază de metformină. În mâinile noastre, diferența de urmărire a homocisteinei circulante în sângele periferic a fost paralelă cu eficacitatea clinică a metforminei neoadjuvante, dezvăluind astfel modul în care un biomarker farmacodinamic neinvaziv este capabil să lege mecanismul de acțiune antifolat al metforminei cu răspunsurile tumorale biologice [ 139 ].
În al treilea rând, dereglarea și integrarea căilor metabolice multiple în țesuturile cancerului de sân ar putea declanșa rețele redundante / compensatorii care ar putea afecta eficacitatea metforminei. Screeningurile letale sintetice bazate pe ipoteze și bazate pe CRISPR ar identifica ținte moleculare neprevăzute care ar putea face sinergie cu cele metabolice legate de metformină și ar îmbunătăți eficacitatea metforminei, oferind simultan noi biomarkeri relevanți clinic pentru selecția precisă a pacienților. În cele din urmă, începem să apreciem că metforminul ar putea avea un impact benefic, într-o manieră cu mai multe fațete, asupra interacțiunilor complexe antagoniste și simbiotice dintre celulele tumorale, celulele imune și microbiota intestinală care dictează răspunsul pacienților cu cancer la imunoterapie.140 ] ar putea oferi o cale corectă pentru a reconsidera încorporarea metforminei în armamentul oncologului mamar, mână în mână cu imunoterapia cancerului.
5. Concluzii
Deși susținute de dovezi de bază și preclinice convingătoare ale activității antitumorale, studiile clinice inițiale pentru cancerul de sân cu metformină au dat o imagine mixtă în ceea ce privește eficacitatea sa terapeutică. Dincolo de obstacolele comune „pierdute în traducere” care caracterizează un transfer cu succes de la bancă la implementarea clinică, la noptieră, a numeroșilor candidați anticancer (de exemplu, design, dozare, obiective primare, perioade de urmărire), devine din ce în ce mai clar că viitorul studiile pe scară largă ar trebui să includă monitorizarea dinamică timpurie a adaptărilor metabolice distincte la metformină. În acest fel, am putea detecta eterogenitatea răspunsurilor la cancerul de sân care nu pot fi detectate la momentul inițial prin utilizarea markerilor serici metabolici în biopsiile lichide ca surogate farmacodinamice ușoare și accesibile ale eficacității metforminei, precum și predictori specifici subtipului de cancer de sân ai răspunsului la metformină. În această ultimă privință, analizele exploratorii ale celui mai mare studiu prospectiv de fază III cu metformină în cancerul de sân până în prezent (CCTG MA.32) au dezvăluit că avantajele DFS invazive și OS oferite de metformină au fost deosebit de proeminente în rândul participanților HER2-pozitivi care poartă cel puțin un copia alelei minore (C ) din SNP rs11212617 situat în apropierea genei ATM , care a fost asociată cu o probabilitate crescută de succes a tratamentului cu metformină în T2D și la pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv tratați cu metformină neoadjuvant. Deși trebuie să recunoaștem că aceste constatări necesită replicare într-un studiu prospectiv axat pe boala cancerului de sân HER2-pozitiv, ele ajută la luminarea nevoii urgente de a regândi utilizarea personalizată a metforminei în subgrupuri vizate de pacienți cu cancer de sân.
Mulțumiri
Activitatea în laboratorul Menendez este susținută de Ministerul Spaniol al Științei și Inovării (Grant PID2019-104055GB-I00, Plan Nacional de I+D+I, finanțat de Fondul European de Dezvoltare Regională, Girona, Spania) și de un grant de cercetare nerestricționat de la Fundació Oncolliga Girona (Lliga catalana d’ajuda al malalt de cancer, Girona, Spania).
Contribuții ale autorului
MC a efectuat căutarea literaturii; MC și SP au redactat manuscrisul; BM-C. iar JAM a revizuit critic lucrarea. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Finanțarea
Acest manuscris nu a primit finanțare specifică.
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Referințe
1.
Cancerul de sân Who.int. [(accesat la 29 ianuarie 2022)]. Disponibil online: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer2.
Lin X., Xu Y., Pan X., Xu J., Ding Y., Sun X., Song X., Ren Y., Shan PF Povara și tendința globală, regională și națională a diabetului zaharat în 195 de țări și teritorii: O analiză din 1990 până în 2025. Sci. Rep. 2020; 10 :14790. doi: 10.1038/s41598-020-71908-9. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Cufí S., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin și metabolismul energetic în cancerul de sân: de la fiziologia insulinei la celulele stem inițiatoare de tumori. Curr. Mol. Med. 2010; 10 :674–691. doi: 10.2174/156652410792630625. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Giovannucci E., Harlan DM, Archer MC, Bergenstal RM, Gapstur SM, Habel LA, Pollak M., Regensteiner JD, Yee D. Diabetes and cancer: A consensus report. Îngrijirea diabetului. 2010; 33 :1674–1685. doi: 10.2337/dc10-0666. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Samuel SM, Varghese E., Varghese S., Büsselberg D. Provocări și perspective în tratamentul cancerului de sân asociat diabetului zaharat. Tratamentul Cancerului. Rev. 2018; 70 :98–111. doi: 10.1016/j.ctrv.2018.08.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Wolf I., Sadetzki S., Catane R., Karasik A., Kaufman B. Diabet zaharat și cancer de sân. Lancet Oncol. 2005; 6 :103–111. doi: 10.1016/S1470-2045(05)01736-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Min W., Wang B., Guo A., Mao G., Zhao Y., Zhang S., He R., Min Y., Huang Y. Efectul metforminei asupra caracteristicilor clinicopatologice ale cancerului de sân cu tip 2 diabet. Lumea J. Oncol. 2020; 11 :23–32. doi: 10.14740/wjon1242. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
De A., Kuppusamy G. Metformin în cancerul de sân: dovezi preclinice și clinice. Curr. Probl. Cancer. 2020; 44 :100488. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2019.06.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
9. Yee L.D., Mortimer J.E., Natarajan R., Dietze E.C., Seewaldt V.L. Metabolic health, insulin, and breast cancer: Why oncologists should care about insulin. Front. Endocrinol. 2020;11:58. doi: 10.3389/fendo.2020.00058. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Biello F., Platini F., D’Avanzo F., Cattrini C., Mennitto A., Genestroni S., Martini V., Marzullo P., Aimaretti G., Gennari A. Insulin/IGF axis in breast cancer: Clinical evidence and translational insights. Biomolecules. 2021;11:125. doi: 10.3390/biom11010125. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Duggan C., Irwin M.L., Xiao L., Henderson K.D., Smith A.W., Baumgartner R.N., Baumgartner K.B., Bernstein L., Ballard-Barbash R., McTiernan A. Associations of insulin resistance and adiponectin with mortality in women with breast cancer. J. Clin. Oncol. 2011;29:32–39. doi: 10.1200/JCO.2009.26.4473. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Ferrannini E., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32:193–203. doi: 10.2337/dc08-9025. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Bailey C.J. Metformin: Historical overview. Diabetologia. 2017;60:1566–1576. doi: 10.1007/s00125-017-4318-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. N. Engl. J. Med. 1996;334:574–579. doi: 10.1056/NEJM199602293340906. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Correia S., Carvalho C., Santos M.S., Seiça R., Oliveira C.R., Moreira P.I. Mechanisms of action of metformin in type 2 diabetes and associated complications: An overview. Mini Rev. Med. Chem. 2008;8:1343–1354. doi: 10.2174/138955708786369546. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Salvatore T., Pafundi P.C., Galiero R., Rinaldi L., Caturano A., Vetrano E., Aprea C., Albanese G., Di Martino A., Ricozzi C., et al. Can metformin exert as an active drug on endothelial dysfunction in diabetic subjects? Biomedicines. 2020;9:3. doi: 10.3390/biomedicines9010003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Salvatore T., Galiero R., Caturano A., Vetrano E., Rinaldi L., Coviello F., Di Martino A., Albanese G., Marfella R., Sardu C., et al. Effects of metformin in heart failure: From pathophysiological rationale to clinical evidence. Biomolecules. 2021;11:1834. doi: 10.3390/biom11121834. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Salvatore T., Pafundi P.C., Galiero R., Gjeloshi K., Masini F., Acierno C., Di Martino A., Albanese G., Alfano M., Rinaldi L., et al. Metformin: A potential therapeutic tool for rheumatologists. Pharmaceuticals. 2020;13:234. doi: 10.3390/ph13090234. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Salvatore T., Pafundi P.C., Morgillo F., Di Liello R., Galiero R., Nevola R., Marfella R., Monaco L., Rinaldi L., Adinolfi L.E., et al. Metformin: An old drug against old age and associated morbidities. Diabetes Res. Clin. Pract. 2020;160:108025. doi: 10.1016/j.diabres.2020.108025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Evans J.M.M., Donnelly L.A., Emslie-Smith A.M., Alessi D.R., Morris A.D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005;330:1304–1305. doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Samuel S.M., Varghese E., Koklesová L., Líšková A., Kubatka P., Büsselberg D. Counteracting chemoresistance with metformin in breast cancers: Targeting cancer stem cells. Cancers. 2020;12:2482. doi: 10.3390/cancers12092482. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Boucher J., Kleinridders A., Kahn C.R. Insulin receptor signaling in normal and insulin-resistant states. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014;6:a009191. doi: 10.1101/cshperspect.a009191. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Kurelac I., Umesh Ganesh N., Iorio M., Porcelli A.M., Gasparre G. The multifaceted effects of metformin on tumor microenvironment. Semin. Cell Dev. Biol. 2020;98:90–97. doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Dowling R.J., Niraula S., Chang M.C., Done S.J., Ennis M., McCready D.R., Leong W.L., Escallon J.M., Reedijk M., Goodwin P.J., et al. Changes in insulin receptor signaling underlie neoadjuvant metformin administration in breast cancer: A prospective window of opportunity neoadjuvant study. Breast Cancer Res. 2015;17:32. doi: 10.1186/s13058-015-0540-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Mallik R., Chowdhury T.A. Metformin in cancer. Diabetes Res. Clin. Pract. 2018;143:409–419. doi: 10.1016/j.diabres.2018.05.023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Gennari A., Foca F., Zamarchi R., Rocca A., Amadori D., De Censi A., Bologna A., Cavanna L., Gianni L., Scaltriti L., et al. Insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) expression on circulating tumor cells (CTCs) and metastatic breast cancer outcome: Results from the TransMYME trial. Breast Cancer Res. Treat. 2020;181:61–68. doi: 10.1007/s10549-020-05596-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Al-Juboori S., Vadakekolathu J., Idri S., Wagner S., Zafeiris D., Pearson J., Almshayakhchi R., Caraglia M., Desiderio V., Miles A.K., et al. PYK2 promotes HER2-positive breast cancer invasion. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019;38:210. doi: 10.1186/s13046-019-1221-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Gonzalez-Angulo A.M., Meric-Bernstam F. Metformin: A therapeutic opportunity in breast cancer. Clin. Cancer Res. 2010;16:1695–1700. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1805. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Bost F., Decoux-Poullot A.-G., Tanti J.F., Clavel S. Energy disruptors: Rising stars in anticancer therapy? Oncogenesis. 2016;5:e188. doi: 10.1038/oncsis.2015.46. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Chae Y.K., Arya A., Malecek M.-K., Shin D.S., Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., Kalyan A., Altman J.K., Platanias L., et al. Repurposing metformin for cancer treatment: Current clinical studies. Oncotarget. 2016;7:40767–40780. doi: 10.18632/oncotarget.8194. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Lv Z., Guo Y. Metformin and its benefits for various diseases. Front. Endocrinol. 2020;11:191. doi: 10.3389/fendo.2020.00191. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Samuel S.M., Varghese E., Kubatka P., Triggle C.R., Büsselberg D. Metformin: The answer to cancer in a flower? Current knowledge and future prospects of metformin as an anti-cancer agent in breast cancer. Biomolecules. 2019;9:846. doi: 10.3390/biom9120846. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Sośnicki S., Kapral M., Węglarz L. Molecular targets of metformin antitumor action. Pharmacol. Rep. 2016;68:918–925. doi: 10.1016/j.pharep.2016.04.021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Jones V.C., Dietze E.C., Jovanovic-Talisman T., McCune J.S., Seewaldt V.L. Metformin and chemoprevention: Potential for heart-healthy targeting of biologically aggressive breast cancer. Front. Public Health. 2020;8:509714. doi: 10.3389/fpubh.2020.509714. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Coradini D., Oriana S. Impact of sex hormones dysregulation and adiposity on the outcome of postmenopausal breast cancer patients. Clin. Obes. 2021;11:e12423. doi: 10.1111/cob.12423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Cameron A.R., Morrison V., Levin D., Mohan M., Forteath C., Beall C., McNeilly A., Balfour D.J., Savinko T., Wong A.K., et al. Anti-inflammatory effects of metformin irrespective of diabetes status. Circ. Res. 2016;119:652–665. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308445. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Hill D.A., Lim H.-W., Kim Y.H., Ho W.Y., Foong Y.H., Nelson V.L., Nguyen H.C.B., Chegireddy K., Kim J., Habertheuer A., et al. Distinct macrophage populations direct inflammatory versus physiological changes in adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2018;115:E5096–E5105. doi: 10.1073/pnas.1802611115. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Simpson E.R., Brown K.A. Obesity and breast cancer: Role of inflammation and aromatase. J. Mol. Endocrinol. 2013;51:T51–T59. doi: 10.1530/JME-13-0217. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Giles E.D., Jindal S., Wellberg E.A., Schedin T., Anderson S.M., Thor A.D., Edwards D.P., MacLean P.S., Schedin P. Metformin inhibits stromal aromatase expression and tumor progression in a rodent model of postmenopausal breast cancer. Breast Cancer Res. 2018;20:50. doi: 10.1186/s13058-018-0974-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Goodwin P.J., Pritchard K.I., Ennis M., Clemons M., Graham M., Fantus I.G. Insulin-lowering effects of metformin in women with early breast cancer. Clin. Breast Cancer. 2008;8:501–505. doi: 10.3816/CBC.2008.n.060. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Wahdan-Alaswad R., Fan Z., Edgerton S.M., Liu B., Deng X.-S., Árnadóttir S., Richer J.K., Anderson S.M., Thor A.D. Glucose promotes breast cancer aggression and reduces metformin efficacy. Cell Cycle. 2013;12:3759–3769. doi: 10.4161/cc.26641. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Wahdan-Alaswad R.S., Edgerton S.M., Salem H.S., Thor A.D. Metformin targets glucose metabolism in triple negative breast cancer. J. Oncol. Transl. Res. 2018;4:129. doi: 10.4172/2476-2261.1000129. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Varghese S., Samuel S.M., Varghese E., Kubatka P., Büsselberg D. High glucose represses the anti-proliferative and pro-apoptotic effect of metformin in triple negative breast cancer cells. Biomolecules. 2019;9:16. doi: 10.3390/biom9010016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Menendez J.A., Oliveras-Ferraros C., Cufí S., Corominas-Faja B., Joven J., Martín-Castillo B., Vazquez-Martin A. Metformin is synthetically lethal with glucose withdrawal in cancer cells. Cell Cycle. 2012;11:2782–2792. doi: 10.4161/cc.20948. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Ben Sahra I., Laurent K., Giuliano S., Larbret F., Ponzio G., Gounon P., Le Marchand-Brustel Y., Giorgetti-Peraldi S., Cormont M., Bertolotto C., et al. Targeting cancer cell metabolism: The combination of metformin and 2-deoxyglucose induces p53-dependent apoptosis in prostate cancer cells. Cancer Res. 2010;70:2465–2475. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2782. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Wokoun U., Hellriegel M., Emons G., Gründker C. Co-treatment of breast cancer cells with pharmacologic doses of 2-deoxy-D-glucose and metformin: Starving tumors. Oncol. Rep. 2017;37:2418–2424. doi: 10.3892/or.2017.5491. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Chatterjee S., Thaker N., De A. Combined 2-deoxy glucose and metformin improves therapeutic efficacy of sodium-iodide symporter-mediated targeted radioiodine therapy in breast cancer cells. Breast Cancer. 2015;7:251–265. doi: 10.2147/BCTT.S84648. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Xue C., Wang C., Sun Y., Meng Q., Liu Z., Huo X., Sun P., Sun H., Ma X., Ma X., et al. Targeting P-glycoprotein function, p53 and energy metabolism: Combination of metformin and 2-deoxyglucose reverses the multidrug resistance of MCF-7/Dox cells to doxorubicin. Oncotarget. 2017;8:8622–8632. doi: 10.18632/oncotarget.14373. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Cai H., Everett R.S., Thakker D.R. Efficacious dose of metformin for breast cancer therapy is determined by cation transporter expression in tumours. Br. J. Pharmacol. 2019;176:2724–2735. doi: 10.1111/bph.14694. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50.
Chowdhury S., Yung E., Pintilie M., Muaddi H., Chaib S., Yeung M., Fusciello M., Sykes J., Pitcher B., Hagenkort A., et al. Expresia MATE2 este asociată cu răspunsul celulelor canceroase la metformină. Plus unu. 2016; 11 :e0165214. doi: 10.1371/journal.pone.0165214. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Checkley LA, Rudolph MC, Wellberg EA, Giles E., Wahdan-Alaswad RS, Houck JA, Edgerton SM, Thor AD, Schedin P., Anderson SM și colab. Acumularea de metformină se corelează cu expresia proteinei transportor de cation organic 2 și prezice regresia tumorii mamare in vivo. Cancer Prev. Res. 2017; 10 :198–207. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0211-T. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Liang X., Giacomini KM Transporteri implicați în farmacocinetica metforminei și răspunsul la tratament. J. Pharm. Sci. 2017; 106 :2245–2250. doi: 10.1016/j.xphs.2017.04.078. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Chan P., Shao L., Tomlinson B., Zhang Y., Liu Z.-M. Farmacogenomica transportorului de metformină: perspective asupra dispoziției medicamentelor – unde suntem acum? Opinia expertului. Drug Metab. Toxicol. 2018; 14 :1149–1159. doi: 10.1080/17425255.2018.1541981. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Berstein LM, Iyevleva AG, Vasilyev D., Poroshina TE, Imyanitov EN Polimorfisme genetice potențial asociate cu răspunsul la metformin la diabeticii în postmenopauză care suferă și nu suferă de cancer. Ciclul celulei. 2013; 12 :3681–3688. doi: 10.4161/cc.26868. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Cai H., Zhang Y., Han TK, Everett RS, Thakker DR Transportatorii selectivi pentru cationi sunt esențiali pentru efectele antiproliferative mediate de AMPK ale metforminei în celulele cancerului de sân uman: Transportatorii în efectul metforminei împotriva celulelor cancerului de sân. Int. J. Cancer. 2016; 138 :2281–2292. doi: 10.1002/ijc.29965. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Menendez JA, Quirantes-Piné R., Rodríguez-Gallego E., Cufí S., Corominas-Faja B., Cuyàs E., Barrera JB, Martín-Castillo B., Carretero AS, Joven J. Oncobiguanides: Paracelsus’ lege și căi neconvenționale de administrare a diabetobiguanidelor pentru tratamentul cancerului. Oncotarget. 2014; 5 :2344–2348. doi: 10.18632/oncotarget.1965. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Col NF, Ochs L., Springmann V., Aragaki AK, Chlebowski RT Metformin și riscul de cancer de sân: O meta-analiză și o revizuire critică a literaturii. Cancer mamar Res. Trata. 2012; 135 :639–646. doi: 10.1007/s10549-012-2170-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Chlebowski RT, McTiernan A., Wactawski-Wende J., Manson JE, Aragaki AK, Rohan T., Ipp E., Kaklamani VG, Vitolins M., Wallace R., et al. Diabet zaharat, metformină și cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză. J. Clin. Oncol. 2012; 30 :2844–2852. doi: 10.1200/JCO.2011.39.7505. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Tang G., Satkunam M., Pond GR, Steinberg G., Blandino G., Schünemann HJ, Muti P. Asociația metforminei cu incidența și mortalitatea cancerului de sân la pacienții cu diabet zaharat de tip II: O revizuire sistematică evaluată de GRADE și meta-analiză. Epidemiol de cancer. Biomark. Prev. 2018; 27 :627–635. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0936. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Yang T., Yang Y., Liu S. Asocierea dintre terapia cu metformină și incidența și mortalitatea cancerului de sân: Dovezi dintr-o meta-analiză. J. Cancerul de sân. 2015; 18 :264–270. doi: 10.4048/jbc.2015.18.3.264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Park Y.-MM, Bookwalter DB, O’Brien KM, Jackson CL, Weinberg CR, Sandler DP Un studiu prospectiv despre diabetul de tip 2, utilizarea metforminei și riscul de cancer de sân. Ann. Oncol. 2021; 32 :351–359. doi: 10.1016/j.annonc.2020.12.008. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
García-Esquinas E., Guinó E., Castaño-Vinyals G., Pérez-Gómez B., Llorca J., Altzibar JM, Peiró-Pérez R., Martín V., Moreno-Iribas C., Tardón A. , şi colab. Asocierea diabetului și a tratamentului diabetului cu incidența cancerului de sân. Acta Diabetol. 2016; 53 :99–107. doi: 10.1007/s00592-015-0756-6. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Aksoy S., Sendur MAN, Altundag K. Caracteristici demografice și clinico-patologice la pacienții cu cancer de sân invaziv care primesc metformină. Med. Oncol. 2013; 30 :590. doi: 10.1007/s12032-013-0590-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Besic N., Satej N., Ratoša I., Horvat AG, Marinko T., Gazic B., Petric R. Utilizarea pe termen lung a metforminei și subtipul molecular la pacienții cu carcinom mamar invaziv – Un studiu retrospectiv al clinicilor și caracteristicile tumorii. BMC Cancer. 2014; 14 :298. doi: 10.1186/1471-2407-14-298. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Lega IC, Fung K., Austin PC, Lipscombe LL Metformin și stadiul cancerului de sân la diagnostic: un studiu bazat pe populație. Curr. Oncol. 2017; 24 :e85–e91. doi: 10.3747/co.24.3380. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Cuyàs E., Fernández-Arroyo S., Alarcón T., Lupu R., Joven J., Menendez JA. Purtători BRCA1. Oncotarget. 2016; 7 :52974–52992. doi: 10.18632/oncotarget.9732. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Peairs KS, Barone BB, Snyder CF, Yeh H.-C., Stein KB, Derr RL, Brancati FL, Wolff A. Diabetes mellitus and breast cancer outcomes: A systematic review and meta-analysis. J. Clin. Oncol. 2011; 29 :40–46. doi: 10.1200/JCO.2009.27.3011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Lawrence WR, Hosler AS, Kuliszewski MG, Leinung MC, Zhang X., Schymura MJ, Boscoe FP Impactul diabetului zaharat de tip 2 preexistent și al medicamentelor antidiabetice asupra mortalității de orice cauză și specifică cauzei în rândul femeilor asigurate de Medicaid diagnosticate cu sân cancer. Epidemiol de cancer. 2020; 66 :101710. doi: 10.1016/j.canep.2020.101710. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Xu H., Chen K., Jia X., Tian Y., Dai Y., Li D., Xie J., Tao M., Mao Y. Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților cu cancer de sân cu diabet zaharat : O meta-analiză. Oncolog. 2015; 20 :1236–1244. doi: 10.1634/theoncologist.2015-0096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
He X., Esteva FJ, Ensor J., Hortobagyi GN, Lee M.-H., Yeung S.-CJ Metformin și tiazolidindione sunt asociate cu o supraviețuire îmbunătățită specifică cancerului de sân a femeilor diabetice cu cancer de sân HER2+. Ann. Oncol. 2012; 23 :1771–1780. doi: 10.1093/annonc/mdr534. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Tang GH, Satkunam M., Pond GR, Blandino G. Caracteristici patologice clinice și analiza prognostică a 1013 pacienți cu cancer de sân cu diabet. Cancer mamar Res. Trata. 2013; 137 :807–816. doi: 10.1007/s10549-012-2404-y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Oppong BA, Pharmer LA, Oskar S., Eaton A., Stempel M., Patil S., King TA Efectul metforminei asupra rezultatelor cancerului de sân la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Cancer Med. 2014; 3 :1025–1034. doi: 10.1002/cam4.259. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Zhang Z.-J., Yuan J., Bi Y., Wang C., Liu Y. Efectul metforminei asupra biomarkerilor și supraviețuirii pentru cancerul de sân – o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor clinice randomizate. Pharmacol. Res. 2019; 141 :551–555. doi: 10.1016/j.phrs.2019.01.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Choi M., Han J., Yang BR, Jang M.-J., Kim M., Lee D.-W., Kim T.-Y., Im S.-A., Lee H.-B. ., Moon H.-G., şi colab. Asocierea insulinei, metforminei și statinei cu mortalitatea la pacienții cu cancer de sân. Cancer Res. Trata. 2021; 53 :65–76. doi: 10.4143/crt.2020.430. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Lega IC, Austin PC, Gruneir A., Goodwin PJ, Rochon PA, Lipscombe LL Asociația dintre terapia cu metformină și mortalitatea după cancerul de sân: un studiu bazat pe populație. Îngrijirea diabetului. 2013; 36 :3018–3026. doi: 10.2337/dc12-2535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Peeters PJ, Bazelier MT, Vestergaard P., Leufkens HG, Schmidt MK, De Vries F., De Bruin ML Utilizarea metforminei și supraviețuirea femeilor diabetice cu cancer de sân. Curr. Drug Saf. 2013; 8 :357–363. doi: 10.2174/15680266113136660069. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Kim HJ, Kwon H., Lee JW, Kim HJ, Lee SB, Park HS, Sohn G., Lee Y., Koh BS, Yu JH și colab. Metformina crește supraviețuirea la pacienții cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi și HER2 pozitivi cu diabet. Cancer mamar Res. 2015; 17:64 . doi: 10.1186/s13058-015-0574-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Iliopoulos D., Hirsch HA, Struhl K. Metformin scade doza de chimioterapie pentru prelungirea remisiunii tumorii în xenogrefele de șoarece care implică mai multe tipuri de celule canceroase. Cancer Res. 2011; 71 :3196–3201. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3471. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Rocha GZ, Dias MM, Ropelle ER, Osório-Costa F., Rossato FA, Vercesi AE, Saad MJ, Carvalheira JB Metformin amplifică activarea AMPK indusă de chimioterapie și creșterea antitumorală. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :3993–4005. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2243. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Varghese E., Samuel SM, Líšková A., Samec M., Kubatka P., Büsselberg D. Dirijarea metabolismului glucozei pentru a depăși rezistența la chimioterapia anticanceroasă în cancerul de sân. cancere. 2020; 12 :2252. doi: 10.3390/cancers12082252. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Hirsch HA, Iliopoulos D., Tsichlis PN, Struhl K. Metformin vizează selectiv celulele stem canceroase și acționează împreună cu chimioterapia pentru a bloca creșterea tumorii și a prelungi remisiunea. Cancer Res. 2009; 69 :7507–7511. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Kim J., Lee J., Kim C., Choi J., Kim A. Efectul anti-cancer al metforminei prin suprimarea căii de semnalizare a HER2 și HER3 în celulele canceroase de sân rezistente la tamoxifen. Tumora. Biol. 2016; 37 :5811–5819. doi: 10.1007/s13277-015-4440-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Menendez J. Medicamentul antidiabetic metformin suprimă supraexpresia oncoproteinei HER2 (erbB-2) prin inhibarea efectorului mTOR p70S6K1 în celulele carcinomului mamar uman. Ciclul celulei. 2009; 8 :88–96. doi: 10.4161/cc.8.1.7499. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Vázquez-Martín A., Oliveras-Ferraros C., del Barco S., Martín-Castillo B., Menéndez JA mTOR inhibitori și anti-diabetic biguanid metformin: Noi perspective asupra managementului molecular al rezistenței cancerului de sân la HER2 inhibitor de tirozin kinaza lapatinib (Tykerb) Clin. Transl. Oncol. 2009; 11 :455–459. doi: 10.1007/s12094-009-0384-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Cufí S., Corominas-Faja B., Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Dorca J., Barrera JB, Martín-Castillo B., Menendez JA Metformin-induced preferential killing of breast cancer initiating CD44 + CD24- / celule scăzute este suficient pentru a depăși rezistența primară la trastuzumab în xenogrefele de cancer de sân uman HER2+. Oncotarget. 2012; 3 :395–398. doi: 10.18632/oncotarget.488. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Del Barco S., Martin-Castillo B., Menendez JA Medicamentul antidiabetic metformin suprimă auto-reînnoirea și proliferarea celulelor stem de cancer de sân rezistente la trastuzumab. . Cancer mamar Res. Trata. 2011; 126 :355–364. doi: 10.1007/s10549-010-0924-x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Zannella VE, Dal Pra A., Muaddi H., McKee TD, Stapleton S., Sykes J., Glicksman R., Chaib S., Zamiara P., Milosevic M., et al. Reprogramarea metabolismului cu metformin îmbunătățește oxigenarea tumorii și răspunsul la radioterapie. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :6741–6750. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Lin A., Maity A. Căi moleculare: O abordare nouă pentru vizarea hipoxiei și îmbunătățirea eficacității radioterapiei prin reducerea cererii de oxigen. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :1995–2000. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0858. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Brown SL, Kolozsvary A., Isrow DM, Al Feghali K., Lapanowski K., Jenrow KA, Kim JH Un nou mecanism de sensibilizare la radiații cu doze mari de metformin. Față. Oncol. 2019; 9 :247. doi: 10.3389/fonc.2019.00247. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Song CW, Lee H., Dings RPM, Williams B., Powers J., Dos Santos T., Choi B.-H., Park HJ Metformin ucide și radiosensibilizează celulele canceroase și, de preferință, ucide celulele stem canceroase. Sci. Rep. 2012; 2 :362. doi: 10.1038/srep00362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Kim JH, Jenrow KA, Brown SL Strategii biologice noi pentru a îmbunătăți raportul terapeutic al radiațiilor. Radiat. Oncol. J. 2018; 36 :172–181. doi: 10.3857/roj.2018.00332. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Rao M., Gao C., Guo M., Law BYK, Xu Y. Efectele tratamentului cu metformin asupra eficacității radioterapiei la pacienții cu cancer și diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză. Managementul cancerului. Res. 2018; 10 :4881–4890. doi: 10.2147/CMAR.S174535. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Cioce M., Valerio M., Casadei L., Pulito C., Sacconi A., Mori F., Biagioni F., Manetti C., Muti P., Strano S., et al. Reprogramarea metabolică indusă de metformină a celulelor luminoase de cancer de sân ALDH chimiorezistente. Oncotarget. 2014; 5 :4129–4143. doi: 10.18632/oncotarget.1864. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Bao B., Azmi AS, Ali S., Zaiem F., Sarkar FH Metformin poate funcționa ca agent anti-cancer prin țintirea celulelor stem canceroase: potențiala semnificație biologică a miARN-urilor asociate tumorilor în cancerele de sân și pancreas. Ann. Transl. Med. 2014; 2:59 . doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.06.05. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Shi P., Liu W., Wang H., Li F., Zhang H., Wu Y., Kong Y., Zhou Z., Wang C., Chen C., și colab. Metformina suprimă celulele stem de cancer de sân triplu negative prin țintirea KLF5 pentru degradare. Cell Discov. 2017; 3 :17010. doi: 10.1038/celldisc.2017.10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Qiu J., Zheng Q., Meng X. Hiperglicemia și chimiorezistența în cancerul de sân: de la mecanismele celulare la răspunsul la tratament. Față. Oncol. 2021; 11 :628359. doi: 10.3389/fonc.2021.628359. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Bonanni B., Puntoni M., Cazzaniga M., Pruneri G., Serrano D., Guerrieri-Gonzaga A., Trabacca MS, Viale G., Bruzzi P., DeCensi A., et al. Efectul dublu al metforminei asupra proliferării cancerului de sân într-un studiu prechirurgical randomizat. J. Clin. Oncol. 2012; 30 :2593–2600. doi: 10.1200/JCO.2011.39.3769. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Kalinsky K., Zheng T., Hibshoosh H., Du X., Mundi P., Yang J., Refice S., Feldman SM, Taback B., Connolly E., et al. Modularea proteomică în tumorile mamare după expunerea la metformină: Rezultate dintr-un studiu „fereastră de oportunitate”. Clin. Transl. Oncol. 2017; 19 :180–188. doi: 10.1007/s12094-016-1521-1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Niraula S., Dowling R., Ennis M., Chang MC, Done S., Hood N., Escallon J., Leong WL, McCready DR, Reedijk M., et al. Metformin în cancerul de sân precoce: o fereastră prospectivă de studiu neoadjuvant. Cancer mamar Res. Trata. 2012; 135 :821–830. doi: 10.1007/s10549-012-2223-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Hadad S., Iwamoto T., Jordan L., Purdie C., Bray S., Baker L., Jellema G., Deharo S., Hardie G., Pusztai L. și colab. Dovezi pentru efectele biologice ale metforminei în cancerul de sân operabil: un studiu preoperator, cu o fereastră de oportunitate, randomizat. Cancer mamar Res. Trata. 2011; 128 :783–794. doi: 10.1007/s10549-011-1612-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Tsukioki T., Shien T., Tanaka T., Suzuki Y., Kajihara Y., Hatono M., Kawada K., Kochi M., Iwamoto T., Ikeda H., et al. Influența metforminei preoperatorii asupra factorilor imunologici în cancerul mamar precoce. Cancer Chim. Pharmacol. 2020; 86 :55–63. doi: 10.1007/s00280-020-04092-2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Jiralerspong S., Palla SL, Giordano SH, Meric-Bernstam F., Liedtke C., Barnett CM, Hsu L., Hung M.-C., Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM Metformin și răspunsuri complete patologice la neoadjuvant chimioterapie la pacientii diabetici cu cancer de san. J. Clin. Oncol. 2009; 27 :3297–3302. doi: 10.1200/JCO.2009.19.6410. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Martin-Castillo B., Pernas S., Dorca J., Alvarez I., Martínez S., Pérez-Garcia JM, Batista-López N., Rodríguez-Sánchez CA, Amillano K., Domínguez S. și colab. . Un studiu de fază 2 cu metformină neoadjuvantă în combinație cu trastuzumab și chimioterapie la femeile cu cancer de sân HER2-pozitiv timpuriu: studiul METTEN. Oncotarget. 2018; 9 :35687–35704. doi: 10.18632/oncotarget.26286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Lopez-Bonet E., Buxó M., Cuyàs E., Pernas S., Dorca J., Álvarez I., Martínez S., Pérez-Garcia JM, Batista-López N., Rodríguez-Sánchez CA, ș.a. . Metforminul neoadjuvant adăugat la terapia sistemică scade capacitatea de proliferare a cancerului de sân rezidual. J. Clin. Med. 2019; 8 :2180. doi: 10.3390/jcm8122180. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Cabrera-Galeana P., Muñoz-Montaño W., Lara-Medina F., Alvarado-Miranda A., Pérez-Sánchez V., Villarreal-Garza C., Quintero RM, Porras-Reyes F., Bargallo-Rocha E., Del Carmen I., et al. Modificările Ki67 identifică rezultate mai rele în tumorile reziduale ale cancerului de sân după chimioterapia neoadjuvantă. Oncolog. 2018; 23 :670–678. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0396. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Tokuda E., Horimoto Y., Arakawa A., Himuro T., Senuma K., Nakai K., Saito M. Diferențele în expresiile Ki67 între specimenele de chimioterapie pre și post-neoadjuvantă ar putea prezice recurența precoce a cancerului de sân. Zumzet. Pathol. 2017; 63 :40–45. doi: 10.1016/j.humpath.2017.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Bayraktar S., Hernadez-Aya LF, Lei X., Meric-Bernstam F., Litton JK, Hsu L., Hortobagyi GN, Gonzalez-Angulo AM Effect of Metformin on Survival Outcomes in Diabetic Patientswith Triple Receptor-Negative Breast Cancer . Cancer. 2012; 118 :1202–12011. doi: 10.1002/cncr.26439. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Sonnenblick A., Agbor-Tarh DD, Bradbury II, Di Cosimo S., Azim HA, Jr., Fumagalli D., Sarp SS, Wolff A., Andersson MM, Kroep J., și colab. Impactul utilizării diabetului zaharat, insulinei și metforminei asupra rezultatului pacienților cu cancer mamar primar pozitiv al receptorului factorului de creștere epidermic uman 2: Analiză din studiul randomizat de fază III ALTTO. J. Clin. Oncol. 2017; 35 :1421–1429. doi: 10.1200/JCO.2016.69.7722. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Goodwin PJ, Parulekar WR, Gelmon KA, Shepherd LE, Ligibel JA, Hershman DL, Rastogi P., Mayer IA, Hobday TJ, Lemieux J., et al. Efectul metforminei versus placebo asupra și factorilor metabolici în NCIC CTG MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 2015; 107 :djv006. doi: 10.1093/jnci/djv006. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Pimentel I., E Chen B., Lohmann AE, Ennis M., Ligibel J., Shepherd L., Hershman DL, Whelan T., Stambolic V., Mayer I., et al. Efectul metforminei față de placebo asupra hormonilor sexuali în cadrul studiilor canadiane privind cancerul grupului MA.32. J. Natl. Cancer Inst. 2021; 113 :192–198. doi: 10.1093/jnci/djaa082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Goodwin P. CCTGMA.32, Un studiu de fază III randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, adjuvant cu metformină (MET) vs. placebo (PLAC) în cancerul de sân precoce (BC): Rezultatele analizei primare a eficacității (Clinical Trials.gov) NCT01101438) Simpozionul de cancer de sân din San Antonio; San Antonio, TX, SUA: 2021. [ Google Scholar ]112.
Nanni O., Amadori D., De Censi A., Rocca A., Freschi A., Bologna A., Gianni L., Rosetti F., Amaducci L., Cavanna L., et al. Metformin plus chimioterapie versus chimioterapie singură în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ. Studiul clinic de fază 2 randomizat MYME. Cancer mamar Res. Trata. 2019; 174 :433–442. doi: 10.1007/s10549-018-05070-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Pimentel I., Lohmann AE, Ennis M., Dowling RJO, Cescon D., Elser C., Potvin KR, Haq R., Hamm C., Chang MC și colab. Un studiu clinic randomizat de fază II privind efectul metforminei versus placebo asupra supraviețuirii fără progresie la femeile cu cancer de sân metastatic care primesc chimioterapie standard. Sânul. 2019; 48 :17–23. doi: 10.1016/j.breast.2019.08.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Lau Y.-KI, Du X., Rayannavar V., Hopkins B., Shaw J., Bessler E., Thomas T., Pires MM, Keniry M., Parsons R., et al. Metforminul și erlotinibul fac sinergie pentru a inhiba cancerul de sân bazal. Oncotarget. 2014; 5 :10503–10517. doi: 10.18632/oncotarget.2391. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Fenn K., Maurer M., Lee SM, Crew KD, Trivedi MS, Accordino MK, Hershman DL, Kalinsky K. Studiu de fază 1 al erlotinibului și metforminei în cancerul mamar metastatic triplu negativ. Clin. Cancer mamar. 2020; 20 :80–86. doi: 10.1016/j.clbc.2019.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Pascual J., Turner NC Țintirea căii PI3-kinazei în cancerul de sân triplu negativ. Ann. Oncol. 2019; 30 :1051–1060. doi: 10.1093/annonc/mdz133. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Sun X., Wang M., Wang M., Yu X., Guo J., Sun T., Li X., Yao L., Dong H., Xu Y. Reprogramarea metabolică în cancerul de sân triplu negativ. Față. Oncol. 2020; 10 :428. doi: 10.3389/fonc.2020.00428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Zhao Y., Gong C., Wang Z., Zhang J., Wang L., Zhang S., Cao J., Tao Z., Li T., Wang B. și colab. Un studiu randomizat de fază II al inhibitorilor de aromatază plus metformină la pacienții în postmenopauză pretratați cu cancer de sân metastatic cu receptor hormonal pozitiv. Oncotarget. 2017; 8 :84224–84236. doi: 10.18632/oncotarget.20478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Baselga J., Campone M., Piccart M., Burris HA, 3rd, Rugo HS, Sahmoud T., Noguchi S., Gnant M., Pritchard KI, Lebrun F., et al. Everolimus în cancerul de sân avansat cu receptori hormonali în postmenopauză. N. Engl. J. Med. 2012; 366 :520–529. doi: 10.1056/NEJMoa1109653. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Yam C., Esteva F., Patel MM, Raghavendra AS, Ueno NT, Moulder SL, Hess KR, Shroff GS, Hodge S., Koenig KH și colab. Eficacitatea și siguranța combinației de metformină, everolimus și exemestan la pacienții în postmenopauză supraponderali și obezi cu cancer de sân metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2 negativ, un studiu de fază II. Investig. Medicamente noi. 2019; 37 :345–351. doi: 10.1007/s10637-018-0700-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Hopkins BD, Pauli C., Du X., Wang DG, Li X., Wu D., Amadiume SC, Goncalves MD, Hodakoski C., Lundquist MR, et al. Corecția editorului: Suprimarea feedback-ului insulinei îmbunătățește eficacitatea inhibitorilor PI3K. Natură. 2018; 560 :499–503. doi: 10.1038/s41586-018-0343-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Nunnery SE, Mayer IA Managementul toxicității la inhibitorii PI3K specifici de izoformă α. Ann. Oncol. 2019; 30 :x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Cardoso F., Kyriakides S., Ohno S., Penault-Llorca F., Poortmans P., Rubio IT, Zackrisson S., Senkus E., ESMO Guidelines Committee Early mamar cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnostic, treatment și urmărire. Ann. Oncol. 2019; 30 :1194–1220. doi: 10.1093/annonc/mdz173. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Comitetul pentru Practică Ginecologică Avizul Comitetului nr. 601: Tamoxifen și cancer uterin. Obstet. Ginecol. 2014; 123 :1394–1397. doi: 10.1097/01.AOG.0000450757.18294.cf. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Lacey JV, Jr., Chia VM Maturitas Hiperplazia endometrială și riscul de progresie către carcinom. Maturitas. 2009; 63 :39–44. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.02.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Schrauwen S., Depreeuw J., Coenegrachts L., Hermans E., Lambrechts D., Amant F. Blocarea duală a căilor PI3K/AKT/mTOR (NVP-BEZ235) și Ras/Raf/MEK (AZD6244) inhibă sinergic creșterea culturilor de carcinom endometrioid primar, în timp ce NVP-BEZ235 reduce creșterea tumorii în modelele de xenogrefă corespunzătoare. Ginecol. Oncol. 2015; 138 :165–173. doi: 10.1016/j.ygyno.2015.04.028. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Zhao Y., Sun H., Feng M., Zhao J., Zhao X., Wan Q., Cai D. Metformin este asociat cu proliferarea celulară redusă în cancerul endometrial uman prin inhibarea semnalizării PI3K/AKT/mTOR. Ginecol. Endocrinol. 2018; 34 :428–432. doi: 10.1080/09513590.2017.1409714. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Davis SR, Robinson PJ, Jane F., White S., Brown KA, Piessens S., Edwards A., Mcneilage J., Woinarski J., Chipman M., et al. Beneficiile adăugării metforminei la tamoxifen pentru a proteja endometrul – Un studiu randomizat controlat cu placebo. Clin. Endocrinol. 2018; 89 :605–612. doi: 10.1111/cen.13830. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Moore HCF, Unger JM, Phillips K.-A., Boyle F., Hitre E., Porter D., Francis P., Goldstein LJ, Gomez H., Vallejos C. și colab. Goserelin pentru protecția ovariană în timpul chimioterapiei adjuvante pentru cancerul de sân. N. Engl. J. Med. 2015; 372 :923–932. doi: 10.1056/NEJMoa1413204. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Wu R.-R., Jin H., Gao K., Twamley EW, Ou J.-J., Shao P., Wang J., Guo X.-F., Davis JM, Chan PK și colab. . Metformin pentru tratamentul amenoreei induse de antipsihotice și al creșterii în greutate la femeile cu schizofrenie în primul episod, un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. A.m. J. Psihiatrie. 2012; 169 :813–821. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.11091432. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Qin X., Du D., Chen Q., Wu M., Wu T., Wen J., Jin Y., Zhang J., Wang S. Metformin previne îmbătrânirea ovariană murină. Îmbătrânire. 2019; 11 :3785–3794. doi: 10.18632/aging.102016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Zhang J., Ma X., Li Y., Liu R., Zhang P., Ren W., Cui P., Wang B., Zhang M., Jin Y. și colab. Intervenția cu metformină împotriva toxicității ovariene în timpul chimioterapiei pentru cancerul de sân precoce: protocol de studiu pentru un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Maturitas. 2020; 137 :1–6. doi: 10.1016/j.maturitas.2020.04.010. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Dieli-Conwright CM, Wong L., Waliany S., Bernstein L., Salehian B., Mortimer JE Un studiu observațional pentru a examina modificările componentelor sindromului metabolic la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă: sindrom metabolic, chimioterapie , și Rac. Cancer. 2016; 122 :2646–2653. doi: 10.1002/cncr.30104. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Hosio M., Urpilainen E., Hautakoski A., Marttila M., Arffman M., Sund R., Ahtikoski A., Puistola U., Läärä E., Karihtala P., et al. Asocierea medicamentelor antidiabetice și a statinelor cu supraviețuirea carcinomului mamar ductal și lobular la femeile cu diabet zaharat de tip 2. Sci. Rep. 2021; 11 :10445. doi: 10.1038/s41598-021-88488-x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Kim J., Lim W., Kim E.-K., Kim M.-K., Paik N.-S., Jeong S.-S., Yoon J.-H., Park CH, Ahn SH , Kim LS, şi colab. Studiu randomizat de fază II cu metformină neoadjuvant plus letrozol versus placebo plus letrozol pentru cancerul de sân postmenopauză pozitiv pentru receptorul de estrogen (METEOR) BMC Cancer. 2014; 14 :170. doi: 10.1186/1471-2407-14-170. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Egormin PA, Bershtein LM, Zabezhinskii MA, Piskunova TS, Popovich IG, Semenchenko AV Metformin încetinește îmbătrânirea și dezvoltarea tumorilor mamare la șoarecii transgenici HER-2/neu. Taur. Exp. Biol. Med. 2005; 139 :721–723. doi: 10.1007/s10517-005-0389-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, Piskunova TS, Popovich IG, Zabezhinski MA, Kovalenko IG, Poroshina TE, Semenchenko AV, Provinciali M., et al. Efectul metforminei asupra duratei de viață și asupra dezvoltării tumorilor mamare spontane la șoarecii transgenici HER-2/neu. Exp. Gerontol. 2005; 40 :685–693. doi: 10.1016/j.exger.2005.07.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Lord SR, Cheng W.-C., Liu D., Gaude E., Haider S., Metcalf T., Patel N., Teoh EJ, Gleeson F., Bradley K., et al. Analiza farmacodinamică integrată identifică două căi de adaptare metabolică la metformină în cancerul de sân. Cell Metab. 2018; 28 :679–688.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.08.021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139.
Cuyàs E., Fernández-Arroyo S., Buxó M., Pernas S., Dorca J., Álvarez I., Martínez S., Pérez-Garcia JM, Batista-López N., Rodríguez-Sánchez CA și colab. . Metformina induce o modificare care imită a jeun și antifolat a metabolismului gazdei sistemice la pacienții cu cancer de sân. Îmbătrânire. 2019; 11 :2874–2888. doi: 10.18632/aging.101960. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Verdura S., Cuyàs E., Martin-Castillo B., Menendez JA Metformin ca un adjuvant imuno-metabolic arhetip pentru imunoterapia cancerului. Oncoimunologie. 2019; 8 :e1633235. doi: 10.1080/2162402X.2019.1633235. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
