Studiul clinic de fază 1 cu Trametes versicolor la femeile cu cancer de sân

Carolyn J. Torkelson1 Erin Sweet , 2 Mark R. Martzen , 2 Masa Sasagawa , 2 Cynthia A. Wenner , 2 Juliette Gay , 1 Amy Putiri , 2 și Leanna J. Standish 2Afișați mai multe

Editor academic: C. Nicco, J. Nylandsted

Abstract

Introducere . Preparatele administrate oral din ciuperca Trametes versicolor (Tv) au fost emise ipoteza că îmbunătățesc răspunsul imun la femeile cu cancer de sân după chimioterapie și radioterapie standard. 

Metode . A fost efectuat un studiu de fază I, în două centre, de escaladare a dozei pentru a determina doza maximă tolerată a unui preparat TV atunci când este luat zilnic în doze divizate timp de 6 săptămâni după terminarea recentă a radioterapiei. Unsprezece participanți au fost recrutați și nouă femei au finalizat studiul. Fiecare cohortă a fost compusă din trei participanți cărora li s-a administrat una dintre cele trei doze de Tv (3, 6 sau 9 grame). Datele imune au fost colectate înainte și postradiere, la 3 momente de timp în timpul tratamentului și după o spălare de 3 săptămâni. 

Rezultate. Au fost raportate nouă evenimente adverse (7 ușoare, 1 moderată și 1 severă), sugerând că Tv a fost bine tolerat. Rezultatele imunologice au indicat tendințe în (1) creșterea numărului de limfocite la 6 și 9 grame/zi; (2) creșterea activității funcționale a celulelor ucigașe naturale la 6 grame/zi; (3) creșteri legate de doză ale celulelor T CD8 + și ale celulelor CD19 + B, dar nu ale celulelor T CD4 + sau ale celulelor CD16 + 56 + NK. 

Concluzie . Aceste constatări arată că până la 9 grame/zi dintr-un preparat TV este sigur și tolerabil la femeile cu cancer de sân în cadrul tratamentului postprimar. Tv poate îmbunătăți starea imună la pacienții cu cancer de sân imunocompromiși, după tratamentul oncologic primar standard.

1. Introducere

Trametes versicolor (Tv), cunoscut și sub numele de Coriolus versicolor și numit în mod obișnuit Turkey Tail, este o specie de ciuperci din care s-au făcut preparate care au o lungă istorie de utilizare în medicina tradițională asiatică [ 1 , 2 ]. Două fracții de proteoglican, polizaharidă-K (PSK) și polizaharidă-peptidă (PSP), sunt extracte similare cu apă fierbinte de Tv cu activitate anticanceroasă raportată [ 3 , 4 ]. În Japonia, PSK este prescris pacienților cu cancer în mod obișnuit, atât în ​​timpul, cât și după radiații și chimioterapie [ 5-8 .]. Este, de asemenea, o practică comună în rândul multor medici naturisti (ND) și oncologi integrativi (MD) din SUA să prescrie un televizor întreg, liofilizat pacienților cu cancer de sân [ 9 ]. Se presupune că activitatea imunologică TV este principalul mecanism de bază responsabil pentru efectele sale antitumorale, precum și pentru impactul său asupra ratelor de supraviețuire [ 3 , 4 ]. Mecanismul de acțiune al Trametes versicolor implică îmbunătățirea răspunsurilor imune atât înnăscute, cât și adaptative, cel puțin parțial, prin activitatea agonistului receptorului Toll-like 2 [ 10 ]. Studiile preclinice pe animale și datele clinice preliminare susțin ipoteza că Tvderivații pot fi benefici în tratamentul atât al cancerului negativ al receptorilor de estrogen, cât și al cancerului pozitiv, prin atenuarea efectelor imunologice depresive ale tratamentului și prin creșterea supraviețuirii fără boală prin îmbunătățirea supravegherii imunologice și depășirea toleranței la antigenul tumoral [ 5 , 6 ].

Înțelegerea modului în care factorii imunologici sunt influențați de tratamentele în cancerul de sân sugerează domenii promițătoare de focalizare în dezvoltarea terapiilor adjuvante pentru întărirea răspunsurilor imune antitumorale. Date recente demonstrează că anumite clase de medicamente chimioterapeutice cauzează moartea celulelor tumorale imunogene, ceea ce duce la îmbunătățirea prezentării încrucișate a antigenului și la stimularea răspunsului imun antitumoral. Dovezile sugerează că celulele NK joacă un rol important în prevenirea cancerului mamar precoce și metastatic [ 11 ]. S-a raportat că unii pacienți cu cancer de sân nu au activitate celulelor NK împotriva celulelor țintă K562 [ 12 ]. Datele actuale sugerează că pacienții cu cancer de sân care au finalizat intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie au deficit imunologic [ 13 ,14 ]. Andersen și colab. au raportat că nivelurile de stres la pacienții cu cancer de sân au prezis semnificativ o liză mai scăzută a celulelor NK, precum și o scădere a răspunsului proliferativ la limfocitele din sângele periferic [ 15 ]. Studiul nostru de observație anterior efectuat a confirmat că limfopenia și activitatea scăzută a celulelor NK au fost prezente pe parcursul celor 6 săptămâni după terminarea terapiei cu radiații [ 16 ].

Pentru a înțelege mai bine beneficiul potențial al Trametes versicolor la femeile cu cancer de sân, a fost necesar un studiu de creștere a dozei pentru a evalua siguranța și tolerabilitatea. În acest scop, o echipă multidisciplinară de la Universitatea din Minnesota și Universitatea Bastyr a finalizat un studiu de fază 1 de escaladare a dozei pentru a determina siguranța și doza maximă tolerată de TV la femeile diagnosticate cu cancer de sân care au urmat tratament standard pentru cancerul de sân și au fost dispuse să participe. într-un studiu de nouă săptămâni după radioterapie.

2. Metode

2.1. Studiu creșterea dozei

A fost utilizat un design standard de fază 1 cu 3 subiecți per nivel de doză până la atingerea MTD (doza maximă tolerată). Programul de creștere a dozei pentru fiecare cohortă de TV a fost de 3 g (cea mai frecvent utilizată doză); 6 g; 9 g; 12 g; 18 g; 24 grame. Acest studiu a recrutat numai prin cohorta de nouă grame ).( 𝑁 = 9

2.2. Participanții la studiu

Femeile cu vârste cuprinse între 21 și 75 de ani, diagnosticate cu cancer de sân în stadiul I, II sau III și care au suferit o intervenție chirurgicală și chimioterapie și erau gata să înceapă radioterapie, au fost înscrise în studiu după acordul scris. Eligibilitatea a inclus, de asemenea, dorința de a consuma o dietă consecventă pe tot parcursul studiului și de a evita sursele alimentare de ciuperci și alte produse din plante cu efecte imunomodulatoare raportate în timpul terapiei cu radiații și până la finalizarea studiului. Funcțiile inițiale hematologice, renale și hepatice în limite normale au fost necesare înainte de înscrierea în studiu. Studiul a fost realizat la Cancer Center de la Universitatea Minnesota din Minneapolis, Minnesota și la Universitatea Bastyr din Ken more, Washington. Studiul a fost aprobat de comitetele IRB de la Universitatea din Minnesota și Universitatea Bastyr. Între ianuarie 2008 și iunie 2010, unsprezece femei cu cancer de sân în stadiul I-III au îndeplinit criteriile înguste pentru acest studiu, au consimțit să participe și au fost înrolate secvenţial din cohorta cu cea mai mică doză. Trei participanți din fiecare dintre cohortele de 3 gm, 6 gm și 9 gm au finalizat studiul. Doi dintre participanți s-au retras din studiu după vizita a doua din cauza dificultăților de transport la clinică. Caracteristicile celor nouă femei care au finalizat studiul au inclus un interval de vârstă cuprins între 38 și 68 de ani; șase ER negative și trei ER pozitive; trei etape I; două cancere de sân în stadiul II și patru în stadiul III. Una dintre femeile care a finalizat studiul nu a fost supusă chimioterapiei înainte de radiație,

2.3. Măsuri finale

Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea Trametes versicolorla femeile cu cancer de sân în cadrul postradioterapiei. Cei nouă participanți la studiul de escaladare a dozei au fost monitorizați pentru evenimente adverse (EA) folosind atât metode clinice, cât și de laborator și criterii de toxicitate limitatoare de doză (DLT) definite ca orice toxicitate de grad 2 sau mai mare legată de tratament, după cum s-a punctat folosind criteriile comune de terminologie ale NCI pentru Evenimente adverse V 3.0 (CTCAE). Femeile au fost examinate săptămânal pentru evenimente adverse în timpul administrării produsului, fie la vizita la clinică, fie prin screening telefonic între vizite. Scopul secundar a fost acela de a aduna date preliminare care au comparat liniile de bază pre și postradioterapie, măsurile imunologice în timpul tratamentului și după tratament, inclusiv hemoleucograma cu activitate diferențială a celulelor natural killer (NK), testul celulelor T reglatoare, celulele T/B/NK. test de subgrup, indice fagocitar, și nivelurile de citokine. Analiză statistică, inclusiv eșantion independentTestele t și ANOVA unidirecționale cu comparație multiplă post-hoc din Turcia au fost efectuate folosind GraphPad Prism, Versiunea 5.04 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA). Pentru a crește puterea și dimensiunea eșantionului, datele dintr-un studiu observațional ( ) realizat de centrele noastre din 2006 [ 16 ] au fost combinate cu studiul actual de escaladare a dozei ( ). Criteriile de eligibilitate au fost identice pentru ambele studii ( ).𝑁 = 1 4𝑁 = 9𝑁 = 2 3

2.4. Produs medicamentos ciuperci

Pulberea miceliană liofilizată Trametes versicolor a fost obținută de la Paul Stamets la Fungi Perfecti, Inc., Olympia, WA și a fost încapsulată de Beehive Botanicals (Hayward, WI). Fiecare capsulă conținea 500 mg de produs. Aprobarea FDA IND (# 75.405) a fost obținută în 2007.

2.5. Crize imune
2.5.1. Hemograma completă cu diferențial

Testele clinice de laborator (CBC, chimie, teste de sarcină serice și analize de urină) au fost efectuate la Departamentul de Medicină de Laborator de la Universitatea din Washington pentru participanții recrutați la sediul Universității Bastyr și la Laboratorul de Diagnostic Fairview de la Universitatea din Minnesota pentru participanții recrutați la U. site-ului Minnesota.

2.5.2. Activitatea funcțională a celulelor ucigașe naturale

Subsetul de celule imune măsurat a inclus activitatea celulelor NK, testul celulelor reglatoare T, testul subsetului de celule T/B/NK, indicele fagocitar și nivelurile de citokine. Testele imunologice au fost efectuate la laboratorul Universității Bastyr pentru subiecții recrutați din ambele site-uri. Sângele recoltat la Centrul General de Cercetare Clinică (GCRC) al Universității din Minnesota a fost expediat peste noapte la Universitatea Bastyr. Calitatea sângelui transportat de la Universitatea din Minnesota la Bastyr a fost evaluată după următoarele criterii. Pentru specimenele mai vechi de 48 de ore când au ajuns la laboratorul Bastyr, limfocitele au fost izolate, iar viabilitatea celulară a fost determinată prin colorare cu albastru tripan. Dacă viabilitatea a fost mai mare de 80%, analiza a fost efectuată. Dacă viabilitatea era mai mică de 80%, specimenele au fost respinse. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) au fost izolate prin gradient Ficoll-Hypaque (densitate = 1,070 g/mL), spălate de două ori în PBS și menținute în RPMI 1640, 10% FBS cu 2 mM L-Gln și penicilină-streptomicina (1000) /ml; 1 mg/ml). Activitatea celulelor NK a acestor probe PBMC, măsurată prin capacitatea de a ucide celulele țintă tumorale K562, a fost evaluată în trei exemplare la raporturi efector-țintă (E:T) de 50:1, 25:1 și 12,5:1 după publicarea metode [17 ]. Celulele țintă au fost marcate cu perclorat de 3,3′-dioctadeciloxacarbocianină (DiOC18) și co-cultivate cu celule efectoare PBMC timp de patru ore. O probă de control numai cu celule K562 a fost inclusă pentru a determina moartea spontană a celulei țintă. După incubare, a fost adăugată iodură de propidiu pentru a detecta celulele moarte. Procentul de celule țintă ucise a fost determinat prin scăderea procentului de lize spontane din procentul de liză specifică (PSL) a raportului E:T respectiv. Pentru a reprezenta activitatea standardizată a celulelor NK, unitățile litice au fost calculate printr-un program software publicat anterior și validat folosind următorii parametri: țintă per godeu = 10.000; LU pe nr. celula = 10 7 ; curba maxima = 48; procente de lize = 20 [ 17 ]. LU 20valorile, definite ca raportul E:T la care are loc 20% din moartea celulelor țintă, au fost extrapolate din curbele doză-răspuns ale PSL față de raportul log E:T pentru fiecare probă de sânge testată [ 18 ].

2.5.3. Subseturi PBMC de imunofenotipizare

Suspensiile PBMC ( celule) au fost puse în 3 tuburi, spălate în PBS, centrifugate, supernatanții ca piratați și peletele celulare resuspendate în 100  μL PBS. PBMC-urile din tubul 1 au fost colorate cu CD3-PC5, CD4-PE și CD8-FITC; tubul 2: CD3-PC5, CD16-FITC și CD56-PE; tubul 3: CD14-PC5. Tuburile au fost agitate scurt, acoperite și incubate pe gheață timp de 15 minute, după care celulele au fost spălate în PBS rece de două ori, resuspendate la 0,5 ml în PBS și procente de subseturi PBMC determinate prin analiza citometrică în flux utilizând un software Beckman Coulter FC500 și CXP.5 × 1 05

2.6. Protocolul studiului clinic

Durata studiului a fost de nouă săptămâni și a început după terminarea terapiei cu radiații. Acesta a inclus șase săptămâni de utilizare a produsului, urmate de o perioadă de spălare de trei săptămâni fără utilizarea produsului (Figura 1 ). Pacienții au fost examinați și determinați eligibili pentru studiu după finalizarea chimioterapiei și înainte de inițierea terapiei cu radiații. Studiul a necesitat șase vizite la centrele de cercetare clinică. Prima vizită de studiu a avut loc înainte de inițierea terapiei cu radiații, la care au fost trase laboratoarele de bază. În prima săptămână după terminarea radiației, participanții au avut a doua vizită, moment în care au fost extrase laboratoarele și a fost inițiat studiul de nouă săptămâni. Șase săptămâni de TVproduse au fost furnizate pentru participant, care s-a întors la centrul de cercetare pentru a vizita trei, patru și cinci, la două săptămâni distanță pentru extragerea de laborator și evaluarea tolerabilității produsului și a evenimentelor adverse. Ultima (a șasea) vizită a avut loc la nouă săptămâni, după trei săptămâni de pauză, pentru o extragere finală de laborator și evaluarea oricăror evenimente adverse prelungite.

figura 1 

Protocolul de studiu de escaladare a dozei de fază I.

Protocolul de escaladare a dozei a implicat cohorte de minim trei participanți care au ingerat TV pe cale orală în doze divizate zilnic timp de șase săptămâni. Prima cohortă de doze a luat 3 grame/zi în două doze divizate; a doua cohortă a luat 6 grame/zi în două prize divizate; a treia cohortă a luat 9 grame/zi în trei doze divizate. Trei grame pe zi este cea mai frecvent utilizată doză în practica medicală naturistă și până la 9 grame este folosită în Japonia. Scopul studiului a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) care a demonstrat siguranța și tolerabilitatea (Tabelul 1 ).

tabelul 1 Faza I escaladarea dozei.

3. Rezultate

3.1. Evenimente adverse

Constatările din acest studiu de escaladare a dozei au arătat că până la 9 grame/zi de preparat TV a fost bine tolerat la femeile cu cancer de sân timp de șase săptămâni în cadrul tratamentului postradiere. Au existat nouă evenimente adverse; șapte evenimente adverse ușoare, una moderată și doar una de gradul 3, care a fost un atac de anxietate la un participant, care probabil nu avea legătură cu medicația studiată (Tabelul 2). Alte evenimente adverse ușoare raportate au inclus arsuri tranzitorii ale inimii, palpitații ale inimii, constipație, dureri în piept, febră, dermatită prin radiații și simptome de răceală/gripă. Toate cele trei doze au fost bine tolerate, iar participanții nu au avut dificultăți în a înghiți până la 9 capsule de trei ori pe zi. De remarcat este că nu au fost raportate nici greață, nici tulburări gastrointestinale; două reacții adverse au fost raportate în studiile clinice anterioare ale altor extracte TV .

masa 2 Raportarea evenimentelor adverse.

3.2. Răspunsul imun

Compartimentul de celule roșii din sânge nu a fost afectat atât de terapie cu radiații (RT) cât și de administrarea TV . Numărul absolut de celule roșii din sânge, hemoglobina și hematocritul au fost normale la prima vizită, care a fost cu o zi înainte de începerea RT și au continuat să se încadreze în limitele normale pe tot restul studiului. Numărul absolut de celule albe din sânge și numărul de neutrofile au fost, în general, în limitele normale pentru toate femeile atât înainte, cât și după RT și în timpul săptămânilor după RT, în timp ce luau TV (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, numărul absolut de limfocite a evidențiat un model diferit față de celelalte subseturi de CBC. Întrucât criteriile de eligibilitate au fost identice în studiile efectuate de centrele noastre din 2006, pentru a crește puterea, am combinat datele din studiul nostru observațional (𝑁 = 1 4) care a arătat că RT a produs defecte imune la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III [ 16 ] cu studiul nostru actual de escaladare a dozei ( ). Pentru numărul combinat de 23 de femei din ambele studii cu status de cancer de sân în stadiul I-III după intervenția chirurgicală la sân și chimioterapie, care au primit apoi radioterapie, limfocitele au fost în limite normale înainte de RT, dar au scăzut la niveluri anormal de scăzute după RT. Numărul mediu de limfocite pentru toți cei 23 de subiecți înainte de RT a fost și a scăzut cu 20% după RT la , o diferență care a fost semnificativă statistic [ , ]. În studiul de creștere a dozei, cele două doze orale mai mari (6 și 9 g) de Tv au dus la o recuperare mai devreme a numărului de limfocite (Figura 2).𝑁 = 91 . 0 2 7 ± 0 . 2 9 80 . 6 8 1 ± 0 . 2 5 4𝑡 ( 4 4 ) = 4 . 2 3 6𝑃 < 0 . 0 0 1). Numărul de limfocite sa recuperat treptat pentru grupul de observație, dar numărul mediu de limfocite a rămas sub cel pentru cohortele Tv de 6 și 9 g la 6 săptămâni după RT. Datorită numărului mic pentru fiecare cohortă de doze ( ), semnificația statistică a fost găsită numai între grupurile de observație și 9 g la momentul de 2 săptămâni postradioterapie. Radioterapia a redus semnificativ din punct de vedere statistic numărul absolut de limfocite la femeile cu cancer de sân în stadiul I-III, care au finalizat intervenții chirurgicale și chimioterapie (vezi Figura 2 ).𝑁 = 3

Figura 2 

Activitatea funcțională a celulelor ucigașe naturale a fost redusă dramatic de la pre-la post-RT pentru toate cele 23 de pacienți cu cancer de sân care au finalizat primele două vizite fie ale studiului observațional ( ) fie ale studiului de escaladare a dozei ( ). Figura 3 arată că activitatea medie a celulelor NK a fost înainte de RT și a scăzut la după RT ( ). Această scădere a fost semnificativă statistic ( , ). O tendință către creșterea activității celulelor NK a fost observată în cohorta de doze de 6 g Tv .𝑁 = 1 4𝑁 = 91 9 . 9 4 1 ± 1 8 . 9 5 99 . 8 7 2 ± 1 3 . 4 5 4𝑁 = 2 3𝑡 ( 4 4 ) = 2 . 0 7 7𝑃 = 0 . 0 4 3

Figura 3 

Radioterapia a deprimat semnificativ statistic funcția celulelor NK reprezentată de LU, care este calculată prin 107 doze împărțite la LU20 . LU 20 este numărul de celule efectoare (NK) necesare pentru a realiza lize specifice de 20% pe celulele țintă (K562). Prin urmare, cu cât LU20 este mai mic , cu atât celulele NK sunt mai eficiente. Interpretarea acestui rezultat ar fi putut fi dificilă din cauza răspunsurilor diferențiate ale indivizilor la suplimentarea cu ciuperci. Tendința de creștere temporară a activității celulelor NK a fost observată în grupul de dozare de 6 g (vezi Figura 3 ).

De asemenea, am măsurat efectele radioterapiei și administrării Tv asupra populațiilor de celule T, B și NK la cei nouă pacienți care au finalizat studiul de fază I de escaladare a dozei. Din datele de imunofenotipizare WBC și citometrie în flux, a fost calculată valoarea absolută (mm3 ) . Radioterapia a avut un efect nesemnificativ asupra populațiilor de celule T CD4 + și CD8 + , CD19 + B și CD16 + /56 + NK. Deoarece imunofenotiparea nu a fost efectuată în studiul observațional, numărul de scoruri compuse (pre și postradiere) a fost al celor care au participat la studiul de escaladare a dozei ( ). Numărul de CD8 +𝑁 = 9Celulele T nu au fost diferite statistic înainte și după radioterapie (Figura 4 ). Cu toate acestea, s-au observat creșteri ale celulelor CD8 + T și ale celulelor CD19 + B în sângele periferic pentru grupurile de suplimente TV . Numărul de celule T CD8 + pe parcursul studiului de escaladare a dozei de 9 săptămâni a fost îmbunătățit în cohorta de doze Tv de 9 g , comparativ cu atât grupul de 3 g, cât și 6 g. ANOVA unidirecțională a fost utilizată pentru a analiza diferența generală dintre grupurile de dozare pe perioada de tratament (2-4-6 săptămâni). Ea a arătat creșterea semnificativă statistic a celulelor T citotoxice CD8 + pentru grupul de 9 g, comparativ cu grupul de 3 g și 6 g ( ,𝐹 ( 2 , 6 ) = 4 2 . 0 4𝑃 = 0 . 0 0 0 3). Diferența dintre grupurile de 3 g și 6 g nu a fost semnificativă (vezi Figura 4 ).

Figura 4 

Conform scorurilor compuse ale celor opt participanți la escaladarea dozei, radioterapia nu a modificat semnificativ numărul de celule B (Figura 5 ). Cu toate acestea , administrarea Tv a fost asociată cu o creștere a celulelor CD19 + B. ANOVA unidirecțională a fost utilizată pentru a analiza diferența generală dintre grupurile de dozare pe perioada de tratament (2-4-6 săptămâni). Acesta a arătat o creștere semnificativă statistic a celulelor CD19 + B pentru grupul cu doză de 6 g comparativ cu grupul cu 3 g [ , ]. Diferența dintre grupurile de 3 g și 9 g și, de asemenea, grupurile de 6 g și 9 g nu a fost semnificativă (vezi Figura 5 ).𝐹 ( 2 , 6 ) = 6 . 3 1 2𝑃 = 0 . 0 3 3 4

Figura 5 

În ceea ce privește numărul de celule CD16 + 56 + NK, nu au fost observate modificări semnificative datorate radioterapiei sau administrării Tv (Figura 6 ). Deoarece activitatea celulelor NK a fost atât scăzută de RT, cât și crescută în cohorta de doze de 6 grame Tv (Figura 3 ), dar populațiile de celule NK par să nu fie influențate semnificativ de aceste tratamente, datele sugerează că îmbunătățirea activității celulelor NK nu se datorează modificări induse de tratament în numărul de celule NK. Populația de celule NK nu a fost afectată nici de radioterapie, nici de doze orale de Tv (vezi Figura 6 ).

Figura 6 

4. Discutie

Constatările acestui studiu stabilesc siguranța administrării orale a unui preparat Trametes versicolor (Tv) în doze de 3, 6 și 9 grame, fără evenimente adverse grave ale acestei terapii la femeile care urmează radioterapie pentru tratamentul cancerului de sân. Studiul actual confirmă raportul nostru anterior că radioterapia toracică standard pentru cancerul de sân nu afectează compartimentul de celule roșii din sânge sau neutrofilele, dar induce deficiențe imune specifice, inclusiv limfopenia și activitatea funcțională deprimată a celulelor NK [ 16 , 19 ]. Terapiile cu celule NK apar la nivel mondial ca tratamente anticancer promițătoare, exploatând acțiunea citolitică rapidă a efectorilor NK și aplicabilitatea lor potențială largă împotriva unei game largi de afecțiuni maligne [ 20 –22 ]. Noua noastră descoperire este că pierderea activității celulelor NK pare să fie independentă de numărul de celule NK. Aici, arătăm că RT reduce activitatea celulelor NK per celulă NK. Dozele orale mai mari de Tv la 6 și 9 grame/zi au fost asociate cu o recuperare mai rapidă a limfocitelor și a activității celulelor NK, precum și cu un număr crescut de celule T CD8 + și celule B CD19 + . Nu a existat niciun efect evident al Tv asupra numărului de celule CD 16 + /56 + NK, doar asupra activității lor funcționale. În timp ce există o tendință spre TV mai maredoze având activitate imunologică mai pronunțată, acest studiu de fază I de escaladare a dozei nu a fost conceput pentru a evalua modificările dependente de doză ale markerilor imuni. Datele preliminare cu aceste eșantioane mici de 3 pacienți cu cancer de sân per grup de cohortă de doză care arată tendințe legate de doză duc la ipoteza testabilă că 6 grame de TV pot duce la o recuperare mai rapidă a imunității după radioterapie. Rezultatele acestui studiu de fază I justifică și reprezintă platforma pe care pot avea loc studiile randomizate controlate doză-răspuns de fază II.

Deși acest studiu a arătat siguranța Trametes versicolorla o doză zilnică de 9 grame, studiul de creștere a dozei a fost conceput pentru a evalua doza maximă tolerată (MDT); prin urmare, acest studiu nu a determinat siguranța și tolerabilitatea la cea mai mare doză. Recrutarea femeilor într-o cohortă de 12 grame și mai mare nu a fost realizată din cauza multiplilor factori limitanți. În primul rând, femeile trebuiau să îndeplinească criterii de eligibilitate foarte stricte pentru a se înscrie în studiu și a fi supuse unei intervenții chirurgicale, chimioterapie și radiații în protocolul lor de tratament. În prezent, multe femei cu un diagnostic de cancer de sân nu primesc un regim de triplă terapie. Multe femei sunt diagnosticate cu cancer de sân în stadiul 1 și sunt supuse lumpectomiei și radiațiilor, iar dacă scorul lor de oncotip este scăzut, nu primesc chimioterapie. În plus, multe femei au fost recrutate în alte studii de cercetare și au fost saturate cu cereri de înscriere la studii suplimentare.

Datele de fază I sugerează că televizorul este o imunoterapie sigură pentru pacienții cu cancer de sân, care poate corecta defectele imune legate de radioterapie. Pe baza constatărilor noastre, terapia cu ciuperci TV administrată pe cale orală în cadrul postradioterapiei poate crește numărul de limfocite și activitatea tumoricidă a celulelor NK. Recidiva după tratamentul primar al cancerului de sân poate fi legată de defecte ale sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. Cercetările efectuate de centrul nostru continuă să indice că Trametes versicolor reprezintă o terapie imunitară nouă cu aplicații semnificative în tratamentul cancerului.

Aprobare etică

Toate experimentele efectuate respectă legile actuale din SUA.

Conflict de interese

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese.

Mulțumiri

Aceasta lucrare a fost sustinuta de finantare de catre National Institutes of Health/National Center for Complementary and Alternative Medicine (U19 AT 1998) si Gateway for Cancer Research Grant nr. G-04-002. Autorii mulțumesc, de asemenea, sprijinului de editare al Rebekah Pratt de la departamentul de medicină de familie de la U of MN și lui Daniel Strenge pentru contribuția sa.

Referințe

  1. PM Kidd, „Utilizarea glucanilor și proteoglicanilor din ciuperci în tratamentul cancerului”, Alternative Medicine Review , voi. 5, nr. 1, p. 4–27, 2000.Vizualizați la: Google Scholar
  2. KKW Chu, SSS Ho și AHL Chow, „Coriolus versicolor: o ciupercă medicinală cu valori imunoterapeutice promițătoare”, Journal of Clinical Pharmacology , voi. 42, nr. 9, p. 976–984, 2002.Vizualizați la: Google Scholar
  3. M. Fisher și LX Yang, „Efectele anticancer și mecanismele polizaharidei-K (PSK): implicații ale imunoterapiei cancerului”, Anticancer Research , voi. 22, nr. 3, p. 1737–1754, 2002.Vizualizați la: Google Scholar
  4. BZ Zaidman, M. Yassin, J. Mahajna și SP Wasser, „Modulatorii de ciuperci medicinali ai țintelor moleculare ca terapie împotriva cancerului”, Microbiologie aplicată și biotehnologie , voi. 67, nr. 4, p. 453–468, 2005.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  5. T. Morimoto, M. Ogawa, K. Orita și colab., „Studiu randomizat postoperator adjuvant care compară terapia chimioendocrină, chimioterapia și imunoterapia pentru pacienții cu cancer de sân în stadiul II: rezultate de 5 ani din grupul de studiu cooperativ nishinihon al terapiei chimioendocrine adjuvante pentru vreast cancer (ACETBC) of Japan,” European Journal of Cancer , vol. 32, nr. 2, p. 235–242, 1996.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  6. M. Toi, T. Hattori, M. Akagi și colab., „Triel adjuvant randomizat pentru a evalua adăugarea de tamoxifen și PSK la chimioterapie la pacienții cu cancer de sân primar: rezultate de 5 ani din grupul Nishi-Nippon al chemoendocrinei adjuvante terapie pentru organizarea cancerului de sân”, Cancer , voi. 70, nr. 10, p. 2475–2483, 1992.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  7. K. Ogoshi, H. Satou, K. Isono et al., „Imunoterapia pentru cancerul esofagian. Un studiu randomizat în combinație cu radioterapie și radiochimioterapia. Grupul de studiu de cooperare pentru cancerul esofagian în Japonia”, American Journal of Clinical Oncology , voi. 18, nr. 3, p. 216–222, 1995.Vizualizați la: Google Scholar
  8. H. Kobayashi, K. Matsunaga și Y. Oguchi, „Efectele antimetastatice ale PSK (Krestin), o polizaharidă legată de proteine ​​​​obținute din basidiomicete: o prezentare generală”, Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention , voi. 4, nr. 3, p. 275–281, 1995.Vizualizați la: Google Scholar
  9. LJ Standish, LN Alschuler, AB Ready et al., „Botanical medicine in integrative oncology”, în Integrat ed Oncology , DI Abrams și AT Weil, Eds., pp. 104–146, Oxford University Press, New York, NY, SUA , 2009.Vizualizați la: Google Scholar
  10. H. Lu, Y. Yang, E. Gad și colab., „Polysaccharide krestin este un nou agonist TLR2 care mediază inhibarea creșterii tumorii prin stimularea celulelor T CD8 și a celulelor NK”, Clinical Cancer Research , voi. 17, nr. 1, p. 67–76, 2011.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  11. CJM Melief, „Eradicarea tumorii prin transfer adoptiv al limfocitelor T citotoxice”, Advances in Cancer Research , voi. 58, p. 143–175, 1992.Vizualizați la: Google Scholar
  12. S. Cunningham-Rundles, DA Filippa și DW Braun, „Citotoxicitatea naturală a limfocitelor din sângele periferic și a celulelor ganglionilor limfatici regionali în cancerul de sân la femei”, Jurnalul Institutului Național al Cancerului , voi. 67, nr. 3, p. 585–590, 1981.Vizualizați la: Google Scholar
  13. H. Yamazaki, Y. Yoshioka, T. Inoue și colab., „Modificări în activitatea celulelor ucigașe naturale prin radioterapie externă și/sau brahiterapie”, Oncology Reports , voi. 9, nr. 2, p. 359–363, 2002.Vizualizați la: Google Scholar
  14. E. Tichatschek, CC Zielinski, C. Muller și colab., „Influența pe termen lung a terapiei adjuvante asupra activității celulelor ucigașe naturale în cancerul de sân”, Cancer Immunology Immunology , voi. 27, nr. 3, p. 278–282, 1988.Vizualizați la: Google Scholar
  15. BL Andersen, WB Farrar, D. Golden-Kreutz et al., „Stresul și răspunsurile imune după tratamentul chirurgical pentru cancerul de sân regional”, Jurnalul Institutului Național al Cancerului , voi. 90, nr. 1, p. 30–36, 1998.Vizualizați la: Google Scholar
  16. LJ Standish, C. Torkelson, FA Hamill și colab., „Defecte imune la pacienții cu cancer de sân după radioterapie”, Jurnalul Societății pentru Oncologie Integrativă , voi. 6, nr. 3, p. 110–121, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  17. SA Motzer, J. Tsuji, V. Hertig, SK Johnston și J. Scanlan, „Citotoxicitatea celulelor ucigașe naturale: o analiză a metodelor de eliberare a 51cromului versus citometrie în flux”, Cercetare biologică pentru Nursing , voi. 5, nr. 2, p. 142–152, 2003.Vizualizați la: Google Scholar
  18. J. Bryant, R. Day, TL Whiteside și RB Herbermann, „Calculul unităților litice pentru expresia citotoxicității mediate celular”, Journal of Immunological Methods , voi. 146, nr. 1, p. 91–103, 1992.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  19. LJ Standish, CA Wenner, ES Sweet și colab., „Trametes versicolor mushroom immune therapy in cancer breast,” Journal of the Society for Integrative Oncology , voi. 6, nr. 3, p. 122–128, 2008.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  20. G. Suck și MBC Koh, „Emerging natural killer cell immunotherapies: producția la scară largă ex vivo de efectori anticancer foarte puternici”, Hematology , voi. 3, nr. 3, p. 135–142, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  21. S. Cooley și DS Weisdorf, „Celulele ucigașe naturale și controlul tumorii”, Opinia curentă în hematologie , voi. 17, nr. 6, p. 514–521, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic
  22. L. Barkholt, E. Alici, R. Conrad și colab., „Analiza de siguranță a celulelor NK și NK-like ex vivo administrate la pacienții cu cancer: un studiu clinic de fază I”, Imunoterapie , voi. 1, nr. 5, p. 753–764, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului Google Academic

Copyright © 2012 Carolyn J. Torkelson et al. Acesta este un articol cu ​​acces liber distribuit sub Licența de 

atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile cerute sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. Dezautentificare /  Schimbă )

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.