Asocierea utilizării statinelor cu rezultatele clinice la pacienții cu cancer de sân triplu negativ

nov.10

Malgorzata K. Nowakowska BS,Xiudong Lei PhD,Mikayla T. Thompson BS,Simona F. Shaitelman MD, EdM,Mackenzie R. Wehner MD, MPhil … Vezi toți autorii https://doi.org/10.1002/cncr.33797

Abstract

fundal

Studiile anterioare au examinat asocierea dintre terapia cu statine și rezultatele cancerului de sân cu rezultate mixte. Obiectivul acestui studiu a fost de a investiga efectele clinice ale utilizării incidente de statine în rândul persoanelor cu cancer de sân triplu negativ (TNBC).

Metode

Au fost utilizate date din bazele de date de Supraveghere, Epidemiologie și Rezultate Finale-Medicare și Texas Cancer Registry-Medicare și au fost identificate femei cu vârsta ≥66 de ani care au avut cancer de sân în stadiul I, II și III. Modelele de regresie cu riscuri proporționale Cox multivariabile au fost utilizate pentru a examina asocierea utilizării de noi statine în cele 12 luni după un diagnostic de cancer de sân cu supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea specifică cancerului de sân (BCSS).

Rezultate

La examinarea utilizării incidente de statine, definită ca inițierea terapiei cu statine în cele 12 luni de la diagnosticarea cancerului de sân, a fost observată o asociere semnificativă între utilizarea de statine și îmbunătățirea BCSS (raportul de risc standardizat, 0,42; interval de încredere [IC] 95%, 0,20-0,20). 0,88; P = 0,022) și OS (raportul de risc, 0,70; IC 95%, 0,50-0,99; P = 0,046) în rândul pacienților cu TNBC (n = 1534). Nu a fost observată nicio asociere cu BCSS (raport de risc standardizat, 0,99; 95% CI, 0,71-1,39; P = .97) sau OS (hazard ratio, 1,04; 95% CI, 0,92-1,17; P = 0,55 ) printre cei fără TNBC (n = 15.979). Rezultatele au fost consistente atunci când s-a examinat expunerea la statine ca o variabilă care variază în timp.

Concluzii

În rândul femeilor cu TNBC I, II și III, inițierea terapiei cu statine în cele 12 luni după diagnosticarea cancerului de sân a fost asociată cu un beneficiu OS și BCSS. Statinele pot avea un rol la pacienții selectați cu cancer de sân și se justifică investigații suplimentare.

Introducere

Statinele sunt printre cele mai prescrise clase de medicamente în Statele Unite și pot avea efecte benefice în tratamentul și prevenirea cancerului. ^1 , 2 Statinele reduc nivelurile de colesterol prin inhibarea etapei de limitare a ratei din calea mevalonatului, care s-a dovedit a fi reglată în sus în mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân. ³ S-a demonstrat că statinele exercită efecte pleiotrope asupra proliferării, migrării și supraviețuirii celulelor, toate acestea fiind reglate în creștere în carcinogeneză. ² Studiile preclinice au raportat efecte supresoare tumorale și antimetastatice ale statinelor pe modele animale și linii celulare. ^4 – 8

Statinele pot fi benefice în tratamentul cancerului de sân. Medicamentele care scad colesterolul în timpul terapiei endocrine adjuvante pot avea un rol în prevenirea recidivei cancerului de sân în cancerul de sân în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi. ⁹ De asemenea, sa sugerat că statinele pot avea un rol în cancerele de sân mai agresive, cum ar fi cancerul de sân triplu negativ (TNBC); totuși, această asociere nu a fost bine studiată. ¹⁰ S-a demonstrat că statinele scad proliferarea celulelor canceroase de sân în timp ce cresc apoptoza, ^11 , 12 vizează căile cheie asociate TNBC, ^12 – 14 și acționează sinergic cu terapiile existente, în special în TNBC. ^15 –17 Cu toate acestea, datele clinice existente privind impactul terapiei cu statine asupra rezultatelor cancerului de sân sunt contradictorii. Deși unele studii au raportat o asociere între utilizarea de statine și îmbunătățirea rezultatelor specifice cancerului de sân,^{altele 18 – 20} nu au făcut-o. ^21 – 24

Aici, examinăm asocierea inițierii terapiei cu statine în cele 12 luni după diagnosticarea cancerului de sân cu rezultatele cancerului de sân la femeile cu cancer de sân în stadiul I, II și III. Emitem ipoteza că inițierea terapiei cu statine după un diagnostic de cancer de sân îmbunătățește supraviețuirea specifică cancerului de sân (BCSS) și supraviețuirea globală (OS) la femeile cu TNBC. Având în vedere profilul limitat de toxicitate, costul scăzut și ușurința în utilizare a statinelor, o asociere între terapia cu statine și rezultatele îmbunătățite ale cancerului de sân, în special în subtipurile agresive de cancer de sân, ar putea avea implicații importante pentru sănătatea publică.

Materiale și metode

Studiază Populația

Am selectat pacienți care au fost incluși în Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare și Texas Cancer Registry-Medicare, care sunt baze de date mari de cereri administrative ale pacienților eligibili pentru Medicare. ²⁵Am inclus femei cu vârsta ≥ 66 de ani la diagnosticarea unui cancer de sân în stadiul I până la III confirmat histologic, diagnosticat între 2008 și 2015. Deoarece eligibilitatea generală pentru Medicare începe la vârsta de 65 de ani, am exclus persoanele cu vârsta ≤ 65 de ani la diagnostic, deoarece acestea reprezintă persoane care sunt eligibile pentru Medicare din motive de specialitate (de exemplu, invaliditate, boală renală în stadiu terminal etc.) și pe cei care se înscriu la Medicare la vârsta de 65 de ani fără un an întreg de acoperire înainte de diagnosticare. Am cerut pacienților să aibă Părțile A și B Medicare fără acoperire a organizației de întreținere a sănătății în cele 12 luni înainte și după diagnostic pentru a captura variabilele relevante ale studiului. Am exclus persoanele care au avut acoperire organizației de întreținere a sănătății în această perioadă, deoarece nu avem acces la aceste date. Am cerut pacienților să fie înrolați la Medicare Partea D până la 12 luni după diagnostic pentru a determina starea de utilizare a statinei. Partea D Medicare acoperă medicamentele eliberate pe bază de rețetă, cum ar fi statine. Am exclus pacienții care au fost diagnosticați numai prin autopsie sau certificat de deces, cei care au avut un al doilea cancer în decurs de 12 luni de la diagnosticarea cancerului de sân și cei care nu au supraviețuit până la începutul perioadei de urmărire: 12 luni după diagnosticul de cancer mamar. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas și a urmat liniile directoare de raportare privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie. Consimțământul scris nu a fost necesar din cauza naturii retrospective a studiului. Partea D Medicare acoperă medicamentele eliberate pe bază de rețetă, cum ar fi statine. Am exclus pacienții care au fost diagnosticați numai prin autopsie sau certificat de deces, cei care au avut un al doilea cancer în decurs de 12 luni de la diagnosticarea cancerului de sân și cei care nu au supraviețuit până la începutul perioadei de urmărire: 12 luni după diagnosticul de cancer mamar. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas și a urmat liniile directoare de raportare privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie. Consimțământul scris nu a fost necesar din cauza naturii retrospective a studiului. Partea D Medicare acoperă medicamentele eliberate pe bază de rețetă, cum ar fi statine. Am exclus pacienții care au fost diagnosticați numai prin autopsie sau certificat de deces, cei care au avut un al doilea cancer în decurs de 12 luni de la diagnosticarea cancerului de sân și cei care nu au supraviețuit până la începutul perioadei de urmărire: 12 luni după diagnosticul de cancer mamar. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas și a urmat liniile directoare de raportare privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie. Consimțământul scris nu a fost necesar din cauza naturii retrospective a studiului. și cei care nu au supraviețuit până la începutul perioadei de urmărire: la 12 luni de la diagnosticarea cancerului de sân. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas și a urmat liniile directoare de raportare privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie. Consimțământul scris nu a fost necesar din cauza naturii retrospective a studiului. și cei care nu au supraviețuit până la începutul perioadei de urmărire: la 12 luni de la diagnosticarea cancerului de sân. Studiul a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității din Texas și a urmat liniile directoare de raportare privind consolidarea raportării studiilor observaționale în epidemiologie. Consimțământul scris nu a fost necesar din cauza naturii retrospective a studiului.

Măsura expunerii

Persoanele au fost clasificate ca utilizatori incidente de statine dacă au avut o cerere în partea D pentru utilizarea de statine în cele 12 luni după diagnosticarea cancerului de sân și nicio cerere de statine în cele 12 luni înainte de diagnosticarea cancerului de sân. Statinele au fost clasificate ca lipofile (L-statina) (simvastatin, atorvastatin, lovastatin, fluvastatin, pitavastatin) și hidrofile (H-statin) (pravastatin, rosuvastatin). Am definit intensitatea utilizării statinelor (scăzută, moderată, ridicată) în conformitate cu ghidurile Colegiului American de Cardiologie/American Heart Association. ²⁶ Dacă pacienților li s-a prescris > 1 tip sau doză de statină în cele 12 luni de la diagnosticare, în analizele noastre au fost utilizate cea mai mare intensitate tip și doză.

Covariabile

Variabilele demografice au inclus anul la diagnostic, rasa/etnia, educația bazată pe recensământ și quartilele de sărăcie, acceptarea statului (ca proxy pentru venituri mici; niciuna, totală/parțială) și zona de reședință (metropolitană, urbană/rural). Variabilele clinice au inclus vârsta la diagnostic, dimensiunea tumorii, numărul de ganglioni limfatici implicați, stadiul anatomic al Comitetului mixt american pentru cancer ediția a 7-a (I, II, III) și subtipul (receptorul hormonal și starea HER2). Am inclus variabilele de tratament al cancerului definite în cele 12 luni după diagnostic, folosind coduri de revendicare. Am definit terapia endocrină ca fiind pacienții care umplu o cantitate ≥90 de zile cu tamoxifen, anastrozol, exemestan sau letrozol prin revendicări din partea D. Am definit intervenția chirurgicală (chirurgie de conservare a sânilor, mastectomie), chimioterapie (da, nu), radiații (da, nu) așa cum este descris în Tabelul 1.. Am calculat indicele de comorbiditate Charlson utilizând cererile de spitalizare, ambulatoriu și de la medic cu 12 până la 1 lună înainte de diagnosticarea cancerului, așa cum a fost descris anterior. ²⁷ Am definit hipertensiunea inițială utilizând Clasificarea internațională a bolilor, a noua revizuire și a zecea revizuire, coduri de diagnostic. Variabilele modelului au fost analizate ca categorie, așa cum este listat în Tabelul 2 .

Măsuri finale

Am măsurat OS de la data diagnosticului de cancer până la deces sau până la cenzură la ultima urmărire (definită ca data ultimei înscrieri în Medicare). Am măsurat BCSS de la data diagnosticului de cancer până la decesul din cauza cancerului de sân sau decesul din altă cauză (eveniment concurent) sau până la cenzură la sfârșitul urmăririi disponibile.

Analize statistice

Am comparat caracteristicile pacienților cu și fără utilizare incidentă de statine în cele 12 luni după diagnostic, utilizând testul χ ² . Am implementat modele de regresie a riscurilor proporționale Cox multivariabile pentru a examina asocierea consumului incident de statine (nu vs da) cu OS și BCSS, ajustând pentru vârstă, rasă, educație, acceptarea statului, zona de rezidență, stadiu, subtip, terapie endocrină, radiații , chimioterapie, chirurgie, indice de comorbiditate Charlson și hipertensiune inițială. Am evaluat asocierea tipului de statină (H-statina, L-statina, mixtă) și intensitatea statinei (scăzută, moderată, ridicată) cu OS și BCSS. Pentru BCSS, am folosit abordarea riscurilor concurente publicată de Fine și Gray, cu moartea dintr-o altă cauză ca risc concurent. ²⁸Am examinat asocierea utilizării incidente de statine stratificate prin TNBC și non-TNBC. De asemenea, ne-am stratificat analiza pe etape (I, II, III) și am verificat ipoteza riscurilor proporționale folosind reziduurile Schoenfeld.

Am efectuat analize de sensibilitate folosind potrivirea scorului de propensiune a celui mai apropiat vecin, 1 la 1. Am considerat o valoare P <.05 pentru a indica semnificația statistică. Toate testele au fost pe două fețe. Pentru efectuarea analizelor au fost utilizate software-ul SAS versiunea 9.4 și R versiunea 4.0.0.

Rezultate

În total, 23.192 de pacienți cu cancer de sân în stadiul I până la III au îndeplinit criteriile de includere (Fig. 1 ). Dintre aceștia, 2281 de pacienți au început să administreze statine în decurs de 1 an de la diagnostic (utilizatori incidenti de statine), iar 20.911 nu au început (utilizatori de statine). Utilizatorii de statine incidente au avut mai multe șanse să fie non-albi, să fie mai puțin educați, să aibă o sărăcie mai mare, să urmeze terapie endocrină, să aibă un indice de comorbiditate Charlson mai mare și să aibă hipertensiune inițială (vezi Tabelul 2 ).

Detaliile sunt în legendă care urmează imaginii — **figura 1**Deschideți în vizualizatorul de figuri Power pointAceasta este o diagramă a standardelor consolidate sau a studiilor de raportare pentru selecția cohortei.

Urmărirea mediană a fost de 4,4 ani (interval, 1-10 ani) pentru OS și 3,3 ani (interval, 0,1-8 ani) pentru BCSS. Au fost 5327 decese în total, inclusiv 1038 decese din cauza cancerului de sân. Estimările cumulate pe 5 ani ale deceselor de toate cauzele au fost de 20,5% și 20,9% pentru utilizatorii incidenti de statine și, respectiv, non-utilizatorii de statine ( P = 0,30); iar estimările cumulate pe 5 ani ale deceselor specifice cancerului de sân au fost de 6,0% și 6,8% pentru utilizatorii incidente de statine și, respectiv, non-utilizatoare de statine ( P = 0,10).

Printre pacienții cu TNBC (n = 1534), modelele de riscuri proporționale Cox ajustate (Tabelul 1 ) au indicat o asociere semnificativă statistic între utilizarea incidentului de statine și BCSS îmbunătățit (raportul de risc standardizat [SHR], 0,42; interval de încredere 95% [IC], 0,20). -0,88; P = 0,022) și OS îmbunătățit (raportul de risc [HR], 0,70; IC 95%, 0,50-0,99; P = 0,046). Nu am observat o asociere cu BCSS (SHR, 0,99; 95% CI, 0,71-1,39; P = 0,97) sau OS (HR, 1,04; 95% CI, 0,92-1,17; P = 0,55) în rândul pacienților fără TNBC (n = 15.979). Rezultatele noastre au fost consecvente atunci când am examinat expunerea la statine ca o variabilă care variază în timp (a se vedea Tabelul 3). Analiza pe etape a sugerat că asocierea utilizării incidente de statine cu rezultate îmbunătățite poate fi mai puternică la femeile cu TNBC în stadiu incipient (Fig. 2 ).TABELUL 1. Asocierea utilizării statinelor incidente după diagnosticul de cancer de sân cu supraviețuirea generală și specifică cancerului de sân

Cohortă	Utilizarea statinei	Supraviețuire generală (OS)	Supraviețuirea specifică cancerului de sân (BCSS)
Nr. evenimente OS	HR	95% CI	P	Nr. evenimente BCSS	SHR	95% CI	P
Cohorta completă: Stadiul I-III, n = 23.192 ^a	Nu	4782	Ref			949	Ref
da	545	0,99	0,9-1,08	.74	89	0,83	0,66-1,04	.11
După statutul receptorului ^b
TNBC: Etapa I-III, n = 1534	Nu	356	Ref			11	Ref
da	38	0,7	0,5-0,99	.046	<11	0,42	0,2-0,88	.022
Non-TNBC: Etapa I-III, n = 15.979	Nu	2439	Ref			39	Ref
da	289	1.04	0,92-1,17	.55	39	0,99	0,71-1,39	.97

Abrevieri: CI, interval de încredere; HR, hazard ratio; Ref, categorie de referință; SHR, raportul hazardului de subdistribuție; TNBC, cancer mamar triplu negativ.
^a Cohorta cu TNBC de stadiul I până la III a inclus ajustarea pentru vârstă, rasă, educație, acceptare de stat, zonă de reședință, stadiu, subtip, terapie endocrină, radiații, chimioterapie, intervenție chirurgicală, utilizarea inițială de statine, comorbiditate și hipertensiune inițială.
^b Cohorta TNBC (etapa I-III) și cohortele non-TNBC (stadiul I-III) au inclus ajustarea pentru vârstă, rasă, educație, acceptare de stat, zonă de rezidență, etapă, terapie endocrină, radiații, chimioterapie, chirurgie, comorbiditate și hipertensiunea inițială.

În continuare, am examinat asocierea utilizării incidente de statine cu rezultatele în funcție de tipul de statine și intensitatea statinei stratificată prin starea TNBC față de starea non-TNBC (Tabelul 2 ). Printre indivizii cu TNBC, am observat o asociere semnificativă statistic între utilizarea incidentă a L-statinelor și îmbunătățirea OS (HR, 0,66; 95% CI, 0,45-0,97; P = 0,035), cu un efect direcțional consistent asupra BCSS (SHR, 0,5; 95% CI, 0,24-1,07; P = 0,07). La examinarea intensității statinelor, utilizarea de intensitate ridicată a avut cel mai puternic efect asupra OS în rândul persoanelor cu TNBC (HR, 0,25; 95% CI, 0,06-1,01; P = 0,05), cu evenimente insuficiente pentru a examina BCSS în acest grup.TABELUL 2. Asocierea tipului și intensității statinei incidente cu supraviețuirea specifică a cancerului de sân și general și stratificat după subtipul cancerului de sân triplu negativ

Cohorta ^a,b , ^a,b	Tipul statinei	Supraviețuirea generală	Supraviețuirea specifică cancerului de sân
HR	95% CI	P	SHR	95% CI	P
TNBC, n = 1534	Fara statine	Ref			Ref
H-statina	0,71	0,32-1,6	.41	NA ^*	N / A	N / A
L-statina	0,66	0,45-0,97	.035	0,5	0,24-1,07	.07
Amesteca	4.19	1.03-17.1	.046	NA ^*	N / A	N / A
Non-TNBC, n = 15.979	Fara statine	Ref			Ref
H-statina	1.05	0,84-1,31	.68	1,51	0,89-2,56	.13
L-statina	1.05	0,91-1,21	.5	0,83	0,54-1,26	.38
Amesteca	0,74	0,37-1,49	.4	0,91	0,14-6,06	.92

Cohorta ^a,b , ^a,b	Intensitatea statinei	HR	95% CI	P	SHR	95% CI
TNBC, n = 1534	Fara statine	Ref			Ref
Intensitate scăzută	1.11	0,64-1,92	.7	0,36	0,08-1,56	.17
Intensitate moderată	0,65	0,42-1,02	.06	0,63	0,28-1,41	.26
Intensitate mare	0,25	0,06-1,01	.05	NA ^*	N / A	N / A
Non-TNBC, n = 15.979	Fara statine	Ref			Ref
Intensitate scăzută	1.07	0,82-1,39	.6	0,91	0,41-1,98	.8
Intensitate moderată	0,97	0,83-1,13	.69	1.13	0,78-1,64	.52
Intensitate mare	1,37	1.02-1.83	.034	0,43	0,11-1,66	.22

Abrevieri: CI, interval de încredere; H-statina, statină hidrofilă; HR, hazard ratio; L-statina, statină lipofilă; NA, nu este cazul; Ref, categorie de referință; SHR, raportul hazardului de subdistribuție; TNBC, cancer mamar triplu negativ.
^a Stadiile I până la III Ajustarea TNBC și non-TNBC a inclus vârsta, rasa, educația, acceptarea statului, zona de rezidență, stadiul, terapia endocrină, radiații, chimioterapie, intervenții chirurgicale, comorbiditate și hipertensiune inițială.
^b Ajustarea TNBC pentru etapa II a inclus vârsta, rasa, educația, acceptarea statului, zona de rezidență, terapie endocrină, radiații, chimioterapie, intervenții chirurgicale, comorbiditate și hipertensiune inițială.
^* Evenimente insuficiente.

În analizele de sensibilitate, rezultatele au fost consecvente în cohortele potrivite cu scorul de propensiune (a se vedea Tabelul de susținere 4 ). Analiza subgrupurilor în funcție de statutul receptorului non-TNBC nu a demonstrat un beneficiu clar al statinelor în aceste grupuri (a se vedea Tabelul Suport 5 ). Reziduurile Schoenfeld au validat ipoteza pericolelor proporționale.

Discuţie

Am examinat datele SEER-Medicare și Texas Cancer Registry-Medicare din 2008 până în 2015 pentru a testa ipoteza că utilizarea de noi statine inițiată în cele 12 luni după un diagnostic de cancer de sân nemetastatic îmbunătățește BCSS și OS în rândul femeilor cu TNBC. Am observat că utilizarea incidentului de statine a fost asociată cu BCSS și OS îmbunătățite în rândul femeilor cu TNBC. Rezultatele noastre au fost consecvente în modelele complet ajustate, atunci când se folosește potrivirea scorului de înclinație și când am implementat metode conservatoare pentru a ține cont de prejudecățile de selecție și de prejudecățile de timp nemuritoare. Aceste rezultate pot ajuta la ghidarea studiilor prospective pentru a delimita mai bine rolul potențial al statinelor în tratamentul cancerului de sân.

Studiile anterioare au examinat asocierea consumului de statine cu rezultatele în rândul pacienților cu cancer de sân. Un studiu de cohortă prospectiv danez la nivel național a arătat că utilizarea simvastatinei a fost asociată cu o reducere semnificativă statistic a recurenței cancerului de sân în rândul a 18.769 de femei cu cancer de sân invaziv, nemetastatic. ¹⁸ Cu toate acestea, analize similare ale cohortelor prospective din Statele Unite și Germania nu au reușit să susțină o asociere între utilizarea de statine și îmbunătățirea rezultatelor specifice cancerului de sân. ^23 , 24Mai multe analize retrospective bazate pe populație au examinat asocierea consumului de statine și a rezultatelor cancerului de sân cu rezultate mixte. O analiză a registrelor engleze de cancer nu a susținut o asociere între utilizarea de statine și reducerea mortalității prin cancer de sân. ²¹ În mod similar, un studiu de cohortă la nivel național din Scoția nu a găsit nicio dovadă a unei asocieri între utilizarea de statine și moartea specifică cancerului de sân. ²² În schimb, studiile de cohortă suedeze, finlandeze și daneze la nivel național au susținut o asociere între utilizarea de statine și scăderea mortalității prin cancer de sân ^19 , 20 , precum și reapariția cancerului de sân. ^{18 , 20 , 29}Cu toate acestea, un studiu similar care examinează asocierea consumului de statine postdiagnostic și recurența cancerului de sân într-o cohortă din California Cancer Registry a arătat că riscul de recurență a scăzut odată cu creșterea duratei de utilizare a statinei după diagnostic. ²³ În cele din urmă, 2 meta-analize au arătat că utilizarea statinei a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii fără recidivă, a OS și a supraviețuirii specifice cancerului; cu toate acestea, s-a observat o eterogenitate substanțială între studiile analizate. ^1 , 30 În cele din urmă, rămâne neclar dacă utilizarea statinei poate îmbunătăți rezultatele la pacienții cu cancer de sân, iar analizele în cadrul subtipurilor de cancer de sân sunt limitate.

În analiza noastră, am observat o asociere puternică între terapia cu statine de debut postdiagnostic și rezultate îmbunătățite în rândul persoanelor cu TNBC. TNBC reprezintă 10% până la 20% din toate diagnosticele de cancer de sân și este asociat cu un prognostic prost din cauza ratei mari de metastaze la distanță, a opțiunilor de tratament eficiente mai limitate, a ratelor de răspuns slabe și a durabilității slabe a tratamentului. ³¹Studii anterioare limitate au investigat asocierea dintre terapia cu statine și rezultatele la pacienții cu TNBC. Un studiu instituțional recent la 869 de pacienți cu TNBC a constatat un efect protector nestatistic semnificativ al utilizării statinelor asupra riscului de deces din cauza cancerului de sân (risc relativ, 0,70; IC 95%, 0,47-1,03). Amploarea efectului raportat în acel studiu a fost similară cu ceea ce am observat în analiza noastră, deși concluziile lor au fost probabil limitate de puterea scăzută. ³²

O asociere între statine și îmbunătățirea rezultatelor la pacienții cu cancer de sân este plauzibilă din punct de vedere biologic. Statinele inhibă HMG-CoA reductaza (HMGCR), etapa de limitare a vitezei din calea mevalonatului, care este suprareglată de mutațiile TP53 în cancerul de sân, inclusiv majoritatea tumorilor triple negative. ^33 , 34 O reducere a colesterolului disponibil poate scădea proliferarea și migrarea celulelor canceroase ^35 , 36 în general, în timp ce, în special în cancerul de sân, s-a descoperit că statinele induc stoparea ciclului celular și blochează semnalele de proliferare. ^2 , 37În plus, s-a sugerat că activitatea de supresie tumorală a statinelor în cancerul de sân poate fi cauzată de inhibarea metaloproteinazelor matriceale, care sunt regulatori cheie ai creșterii și invaziei maligne. ^38 , 39 În studiile clinice, s-a demonstrat că tratamentul preoperator cu fluvastatină a redus proliferarea tumorii și a crescut apoptoza în cancerul de sân de grad înalt, în stadiu incipient, ¹¹ , în timp ce tratamentul preoperator cu atorvastatină a redus proliferarea tumorii în cancerul mamar primar care exprimă HMGCR. ¹²

Există mai multe mecanisme plauzibile care pot explica un beneficiu specific al utilizării statinelor postdiagnostic la pacienții cu TNBC. Studiile preclinice au arătat că statinele induc supraexprimarea proteinei fosfatazei 4 cu specificitate dublă ( DUSP4 ), care reduce expresia proto-oncogenei ets-1 în TNBC, ceea ce duce la inhibarea creșterii celulelor maligne și, posibil, la prevenirea eșecului tratamentului. ¹³ Reglarea în jos a DUSP4 a fost, de asemenea, legată de un răspuns redus la chimioterapie în TNBC. ⁴⁰ S-a demonstrat, de asemenea, că statinele scad degradarea FOX03a , o genă supresoare tumorală implicată în proliferarea malignă și migrarea în cancerul de sân. ^14 , 41În TNBC, s-a constatat că simvastatina a redus metastazele la distanță printr-o cale mediată de FOX3a ⁴¹ și a indus apoptoza și a scăzut proliferarea celulelor TNBC prin activarea căii PI3K . ⁴² S-a demonstrat, de asemenea, că simvastatina atenuează sarcina tumorală TNBC și populațiile de celule stem canceroase prin inhibarea căilor de semnalizare YAP și WNT. ^43 , 44 De asemenea, statinele pot îmbunătăți eficacitatea terapiilor existente. S-a demonstrat că statinele îmbunătățesc radiosensibilitatea în rândul femeilor cu TNBC, rezultând un control local îmbunătățit după primirea radiațiilor postmastectomie. ¹⁵Mai multe studii indică faptul că statinele pot fi capabile să inverseze rezistența dobândită la chimioterapie și radioterapie și să suprime populațiile asemănătoare celulelor stem canceroase în cancerul de sân, ^45 , 46 în special în TNBC. ¹⁶ În cele din urmă, studii preclinice multiple au arătat că statinele lucrează sinergic cu alți agenți pentru a induce moartea celulelor TNBC. ^{16 , 17 , 42 , 47}

S-a sugerat că asocierile observate între utilizarea de statine și rezultatele îmbunătățite ale cancerului pot fi un fals pozitiv secundar limitărilor metodologiei, în special introducerea prejudecății nemuritoare în timp și a selecției. ⁴⁸ În studiile de farmacoepidemiologie poate apărea distorsiunea temporală nemuritoare atunci când determinarea stării de tratament a unui individ (de exemplu, utilizator de statine vs non-utilizatoare) are loc după începerea perioadei de urmărire a studiului. ^48 , 49 Prin utilizarea acestei abordări, indivizii care supraviețuiesc cel mai mult timp sunt, de asemenea, cel mai probabil să fie plasați pe o statină și clasificați ca utilizatori de statine., ceea ce duce la o asociere falsă între utilizarea statinei și supraviețuire. Pentru a rezolva acest lucru, am cerut tuturor indivizilor să supraviețuiască până la 12 luni după diagnostic, pe care le-am folosit ca început al perioadei de urmărire. Am determinat utilizarea statinei pe baza doar a 12 luni după diagnostic, care este o perioadă extrem de relevantă clinic pentru intervențiile postdiagnostice în tratamentul cancerului de sân. În consecință, indivizii din ambele grupuri de comparație aveau aceleași cerințe de supraviețuire pentru a fi eligibili pentru includere. S-a sugerat, de asemenea, că includerea utilizatorilor prevalenți de statine (adică, indivizii care au utilizat statine înainte de diagnosticarea cancerului de sân) poate introduce o prejudecată de selecție din cauza creșterii riscului diferențial. ^48 , 50Prin urmare, în analiza noastră, am exclus utilizatorii prevalenți de statine și am limitat analiza noastră doar la indivizii care au inițiat terapia cu statine în cele 12 luni după diagnostic.

Studiul nostru are limitări. Cohorta noastră a inclus doar femei cu vârsta ≥66 de ani la diagnosticare. Am exclus, de asemenea, pacienții care nu s-au înrolat continuu la Medicare Partea D în cele 12 luni după diagnostic pentru a determina starea de utilizare a statinei. Aceste excluderi ar putea afecta generalizarea rezultatelor noastre. În mod similar, statinele sunt utilizate mai frecvent în Statele Unite decât în alte zone ale lumii, deoarece medicamentele de prevenție secundară nu sunt disponibile și nu sunt accesibile pentru o mare parte a gospodăriilor din țările cu venituri medii și mici. ⁵¹Studiul nostru este limitat de caracteristicile inerente ale datelor de revendicare, care se bazează pe acuratețea codurilor de diagnostic și nu sunt cuprinzătoare ale tuturor caracteristicilor pacientului. Prin urmare, nu putem explica toate sursele potențiale de confuzie. Nu am reușit să ținem cont de utilizarea statinelor înainte de înscrierea la Medicare; prin urmare, unii indivizi clasificați ca utilizatori incidenti de statine sau neutilizatori pot fi utilizat anterior terapia cu statine. Rezultatele îmbunătățite în rândul utilizatorilor de statine pot fi, de asemenea, secundare confuziei sau părtinirii reziduale. Am folosit indicele de comorbiditate Charlson pentru a lua în considerare comorbiditățile comune, cum ar fi bolile cardiovasculare și diabetul. S-a demonstrat că acest indice prezice cu exactitate mortalitatea în datele bazate pe populație. ^27 , 52Analiza noastră a fost limitată de o urmărire relativ scurtă, în special pentru a examina rezultatele specifice cancerului de sân în rândul pacienților cu subtipuri favorabile de cancer de sân în stadiu incipient. Sunt necesare studii viitoare cu o urmărire mai lungă. Cu toate acestea, rezultatele noastre au fost consecvente atunci când se utilizează analize multivariabile ajustate pentru variabile demografice extinse, specifice cancerului și clinice; atunci când se efectuează analize de potrivire a scorului înclinației; cu implementarea unor metode conservatoare pentru a ține seama de prejudecățile nemuritoare ale timpului; și privind analizele de sensibilitate pentru a lua în considerare sursele de părtinire a selecției.

În concluzie, am găsit o asociere semnificativă statistic între terapia incidentă cu statine și îmbunătățirea OS și BCSS la femeile cu TNBC nemetastatic. Rezultatele noastre extind lucrările anterioare care susțin asocierea dintre terapia cu statine și rezultatele îmbunătățite la pacienții cu cancer de sân și în mod specific adaugă greutate la dovezile preclinice puternice pentru un beneficiu al terapiei cu statine la pacienții cu subtipuri agresive de cancer de sân. Statinele sunt o intervenție sigură, accesibilă și cu risc scăzut. ⁵³ Datele noastre sugerează că statinele pot avea un rol ca terapie la pacienții cu TNBC și susțin inițierea unor studii prospective.

Sprijin de finanțare

Această cercetare a fost susținută parțial de National Institutes of Health (Cancer Center Support Grant P30 CA016672). Kevin T. Nead și Mackenzie R. Wehner sunt cercetători ai Institutului de Cercetare pentru Prevenirea Cancerului din Texas (CPRIT). Kevin T. Nead este susținut de CPRIT RR190077, iar Mackenzie R. Wehner este susținut de CPRIT FP9178. Sharon H. Giordano este susținută de CPRIT RP160674 și Komen grant SAC150061.

Dezvăluiri privind conflictele de interese

Simona F. Shaitelman raportează granturi de la National Institutes of Health, Emerson Collective, TAE și Alpha Tau în afara lucrării depuse. Simona F. Shaitelman este susținută de un acord de cercetare cu Exact Sciences în afara lucrării depuse. Wendy A. Woodward raportează taxele personale de la Epic Sciences și Exact Sciences în afara lucrării trimise. Sharon H. Giordano raportează taxele personale de la Epic Sciences și Exact Sciences în afara lucrării trimise. Autorii rămași nu au făcut dezvăluiri.

Contribuții ale autorului

Malgorzata K. Nowakowska: Conceptualizare, vizualizare, scriere – schiță originală și scriere – revizuire și editare. Xiudong Lei: Curatarea datelor, analiză formală, metodologie, vizualizare, scriere – schiță originală și scriere – revizuire și editare. Mikayla T. Thompson: Scriere – revizuire și editare. Simona F. Shaitelman: Scriere – revizuire și editare. Mackenzie R. Wehner: Conceptualizare, metodologie și scriere – revizuire și editare. Wendy A. Woodward: Conceptualizare și scriere – revizuire și editare. Sharon H. Giordano: Conceptualizare, achiziție de finanțare, metodologie, resurse și scriere-revizuire și editare. Kevin T. Nead:Conceptualizare, achiziție de finanțare, metodologie, resurse, supraveghere, redactare – schiță originală și scriere – revizuire și editare.

Cercetare deschisă

Disponibilitatea datelor

Datele care susțin concluziile acestui studiu sunt disponibile de la SEER-Medicare. Se aplică restricții la disponibilitatea acestor date, care au fost utilizate sub licență pentru acest studiu.

informatii justificative

Nume de fișier	Descriere
cncr33797-sup-0001-TableS1-S5.docxDocument Word, 33,7 KB	Tabelul S1-S5

Vă rugăm să rețineți: editorul nu este responsabil pentru conținutul sau funcționalitatea oricărei informații de sprijin furnizate de autori. Orice întrebări (altele decât conținutul lipsă) trebuie direcționate către autorul corespunzător articolului.

Referințe

1 Manthravadi S , Shrestha A , Madhusudhana S. Impactul utilizării statinelor asupra recurenței și mortalității cancerului în cancerul de sân: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int J Cancer . 2016 ; 139 : 1281 – 1288 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science®Google Academic
2 Beckwitt CH , Brufsky A , Oltvai ZN , Wells A . Medicamente cu statine pentru a reduce recurența și mortalitatea cancerului de sân . Cancer mamar Res . 2018 ; 20 : 144 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
3 Ehmsen S , Pedersen MH , Wang G , şi colab. Biosinteza crescută a colesterolului este o caracteristică cheie a celulelor stem de cancer de sân care influențează rezultatul pacientului . Rep celular . 2019 ; 27 : 3927 – 3938.e6 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
4 Spampanato C , De Maria S , Sarnataro M , et al. Simvastatina inhibă creșterea celulelor canceroase prin inducerea apoptozei corelată cu activarea lui Bax și reglarea în jos a expresiei genei BCL-2 . Int J Oncol . 2012 ; 40 : 935 – 941 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
5 Beckwitt CH , Clark AM , Ma B , Whaley D , Oltvai ZN , Wells A . Statinele atenuează dezvoltarea metastazelor cancerului de sân . Br J Cancer . 2018 ; 119 : 1094 – 1105 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
6 Rao S , Lowe M , Herliczek TW , Keyomarsi K . Oprirea G1 mediată de lovastatina în celulele mamare normale și tumorale se face prin inhibarea activității CDK2 și redistribuirea p21 și p27, independent de p53 . Oncogene . 1998 ; 17 : 2393 – 2402 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
7 Ghosh-Choudhury N , Mandal CC , Ghosh-Choudhury G , Choudhury GG . Simvastatina induce dereprimarea expresiei PTEN prin NFkappaB pentru a inhiba creșterea celulelor canceroase de sân . Semnal celular . 2010 ; 22 : 749 – 758 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
8 Mandal CC , Ghosh-Choudhury N , Yoneda T , Choudhury GG . Simvastatina previne metastaza scheletică a cancerului de sân printr-o interacțiune antagonistă între p53 și CD44 . J Biol Chem . 2011 ; 286 : 11314 – 11327 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
9 Borgquist S , Giobbie-Hurder A , Ahern TP , et al. Colesterolul, utilizarea medicamentelor care scad colesterolul și rezultatul cancerului de sân în studiul BIG 1-98 . J Clin Oncol . 2017 ; 35 : 1179 – 1188 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
10 Van Wyhe RD , Rahal OM , Woodward WA . Efectul statinelor asupra recidivei și mortalității cancerului de sân: o revizuire . Cancerul de sân (Dove Med Press) . 2017 ; 9 : 559 – 565 .CAS PubMed Web of Science®Google Academic
11 Garwood ER , Kumar AS , Baehner FL , et al. Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer de sân de grad înalt . Tratament pentru cancerul de sân . 2010 ; 119 : 137 – 144 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
12 Bjarnadottir O , Romero Q , Bendahl PO , et al. Direcționarea HMG-CoA reductazei cu statine într-un studiu cu o fereastră de oportunitate pentru cancerul de sân . Tratament pentru cancerul de sân . 2013 ; 138 : 499 – 508 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
13 Jung HH , Lee SH , Kim JY , Ahn JS , Park YH , Im YH . Statinele afectează celulele canceroase de sân triple negative care supraexprimă ETS1 prin restabilirea deficienței DUSP4 . Rep științific . 2016 ; 6 :33035.Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
14 Liu H , Song Y , Qiu H , et al. Reglarea în jos a FOXO3a de către DNMT1 promovează proprietățile celulelor stem ale cancerului de sân și tumorigeneza . Moartea celulară diferă . 2020 ; 27 : 966 – 983 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
15 Lacerda L , Reddy JP , Liu D , et al. Simvastatina radiosensibilizează linii celulare de cancer de sân diferențiate și asemănătoare stem și este asociată cu un control local îmbunătățit la pacienții cu cancer de sân inflamator tratați cu radiații postmastectomie . Stem Cells Transl Med . 2014 ; 3 : 849 – 856 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science®Google Academic
16 Castellanos-Esparza YC , Wu S , Huang L , et al. Efectele de promovare sinergice ale pentoxifilinei și simvastatinei asupra apoptozei celulelor de cancer de sân MDA-MB-231 triple negative . Int J Oncol . 2018 ; 52 : 1246 – 1254 .CAS PubMed Web of Science®Google Academic
17 Lin Z , Zhang Z , Jiang X , et al. Blocarea mevastatinei a maturării autolizozomului stimulează moartea celulară indusă de LBH589 în celulele canceroase de sân triple negative . Oncotarget . 2017 ; 8 : 17833 – 17848 .Crossref PubMed Google Academic
18 Ahern TP , Pedersen L , Tarp M , et al. Prescripții de statine și risc de recidivă a cancerului de sân: un studiu de cohortă prospectiv la nivel național danez . J Natl Cancer Inst . 2011 ; 103 : 1461 – 1468 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
19 Murtola TJ , Visvanathan K , Artama M , Vainio H , Pukkala E . Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național din Finlanda . PLoS One . 2014 ; 9 :e110231.Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
20 Borgquist S , Broberg P , Tojjar J , Olsson H. Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân – un studiu la nivel național suedez . BMC Cancer . 2019 ; 19:54 . _ _Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
21 Cardwell CR , Hicks BM , Hughes C , Murray LJ . Utilizarea statinelor după diagnosticarea cancerului de sân și supraviețuire: un studiu de cohortă bazat pe populație . Epidemiologie . 2015 ; 26 : 68 – 78 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
22 Mc Menamin U , Murray LJ , Hughes CM , Cardwell CR . Utilizarea statinelor și supraviețuirea cancerului de sân: un studiu de cohortă la nivel național în Scoția . BMC Cancer . 2016 ; 16 : 600 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
23 Kwan ML , Habel LA , Flick ED , Quesenberry CP , Caan B . Utilizarea de statine post-diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu de cohortă prospectiv al supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient . Tratament pentru cancerul de sân . 2008 ; 109 : 573 – 579 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
24 Nickels S , Vrieling A , Seibold P , et al. Riscul de mortalitate și recurență în legătură cu utilizarea medicamentelor hipolipemiante într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân potențial . PLoS One . 2013 ; 8 :e75088.Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
25 Warren JL , Klabunde CN , Schrag D , Bach PB , Riley GF . Prezentare generală a datelor SEER-Medicare: conținut, aplicații de cercetare și generalizare la populația în vârstă din Statele Unite . Îngrijire medicală . 2002 ; 40 ( 8 suppl ): IV-3 – IV-18 .Crossref Web of Science®Google Academic
26 Grundy SM , Stone NJ , Bailey AL , et al. Ghidul 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA privind gestionarea colesterolului din sânge: un raport al Colegiului American de Cardiologie/Fortul operativ al Asociației Americane a Inimii privind ghidurile de practică clinică . Circulația . 2019 ; 139 : e1082 – e1143 .PubMed Web of Science®Google Academic
27 Klabunde CN , Potosky AL , Legler JM , Warren JL . Dezvoltarea unui indice de comorbiditate folosind datele despre revendicările medicului . J Clin Epidemiol . 2000 ; 53 : 1258 – 1267 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
28 Fine JP , Gri RJ . Un model de pericole proporționale pentru subdistribuția unui risc concurent . J Am Stat Asoc . 1997 ; 94 : 496 – 509 .Crossref Web of Science®Google Academic
29 Harborg S , Heide-Jorgensen U , Ahern TP , Ewertz M , Cronin-Fenton D , Borgquist S . Utilizarea statinelor și recurența cancerului de sân la femeile aflate în postmenopauză tratate cu inhibitori de aromatază adjuvanți: un studiu de cohortă danez pe populație . Tratament pentru cancerul de sân . 2020 ; 183 : 153 – 160 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
30 Lv H , Shi D , Fei M și colab. Asocierea dintre utilizarea de statine și prognosticul cancerului de sân: o meta-analiză a studiilor de cohortă . Front Oncol . 2020 ; 10 :556243.Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
31 Yao H , He G , Yan S și colab. Cancer de sân triplu negativ: există un tratament la orizont? Oncotarget . 2017 ; 8 : 1913 – 1924 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
32 Shaitelman SF , Stauder MC , Allen P , et al. Impactul utilizării statinelor asupra rezultatelor cancerului de sân triplu negativ . J Cancer . 2017 ; 8 : 2026 – 2032 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
33 Engebraaten O , Vollan HKM , Borresen -Dale AL . Cancerul de sân triplu negativ și nevoia de noi ținte terapeutice . Sunt J Pathol . 2013 ; 183 : 1064 – 1074 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
34 Freed-Pastor WA , Mizuno H , Zhao X , et al. Mutantul p53 perturbă arhitectura țesutului mamar prin calea mevalonatului . Celula . 2012 ; 148 : 244 – 258 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
35 Boudreau DM , Yu O , Johnson J. Utilizarea statinelor și riscul de cancer: o revizuire cuprinzătoare . Expert Opin Drug Saf . 2010 ; 9 : 603 – 621 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
36 Deberardinis RJ , Sayed N , Ditsworth D , Thompson CB . Caramida cu caramida: metabolismul si cresterea celulelor tumorale . Curr Opin Genet Dev . 2008 ; 18 : 54-61 . _ _Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
37 Borgquist S , Bjarnadottir O , Kimbung S , Ahern TP . Statinele: un rol în terapia cancerului de sân? J Intern Med . 2018 ; 284 : 346 – 357 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science®Google Academic
38 Chabottaux V , Noel A . Progresia cancerului de sân: perspective asupra metaloproteinazelor matriceale cu mai multe fațete . Clin Exp Metastasis . 2007 ; 24 : 647 – 656 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
39 Mannello F , Tonti GA . Statine și cancer de sân: metaloproteinaza matricei poate fi veriga lipsă . Cancer Invest . 2009 ; 27 : 466 – 470 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
40 Balko JM , Cook RS , Vaught DB , et al. Profilarea cancerelor de sân reziduale după chimioterapia neoadjuvantă identifică deficiența DUSP4 ca un mecanism de rezistență la medicamente . Nat Med . 2012 ; 18 : 1052 – 1059 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
41 Wolfe AR , Debeb BG , Lacerda L , et al. Simvastatina previne metastaza cancerului de sân triplu negativ în modelele preclinice prin reglarea FOXO3a . Tratament pentru cancerul de sân . 2015 ; 154 : 495 – 508 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
42 Park YH , Jung HH , Ahn JS , Im YH . Statina induce inhibarea celulelor cancerului de sân triplu negativ (TNBC) prin calea PI3K . Biochem Biophys Res Commun . 2013 ; 439 : 275 – 279 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
43 Green JL , La J , Yum KW , et al. Semnalizarea paracrină Wnt promovează și inhibă creșterea tumorii de sân uman . Proc Natl Acad Sci USA . 2013 ; 110 : 6991 – 6996 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
44 Sulaiman A , McGarry S , Li L , et al. Inhibarea duală a semnalizării proteinelor asociate cu Wnt și Da întârzie creșterea cancerului de sân triplu negativ atât în stări mezenchimale, cât și în cele epiteliale . Mol Oncol . 2018 ; 12 : 423 – 440 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science®Google Academic
45 Sadeghi-Aliabadi H , Minaiyan M , Dabestan A . Evaluarea citotoxică a doxorubicinei în combinație cu simvastatină împotriva celulelor canceroase umane . Res Pharm Sci . 2010 ; 5 : 127 – 133 .CAS PubMed Google Academic
46 Gopalan A , Yu W , Sanders BG , Kline K . Eliminarea celulelor stem asemănătoare cancerului de sân rezistente la medicamente cu o combinație de simvastatină și gamma-tocotrienol . Cancer Lett . 2013 ; 328 : 285 – 296 .Crossref CAS PubMed Web of Science®Google Academic
47 Kou X , Jiang X , Liu H , et al. Simvastatina funcționează ca un inhibitor al proteinei de șoc termic 90 împotriva cancerului de sân triplu negativ . Cancer Sci . 2018 ; 109 : 3272 – 3284 .Biblioteca online Wiley CAS PubMed Web of Science®Google Academic
48 Emilsson L , Garcia-Albeniz X , Logan RW , Caniglia EC , Kalager M , Hernan MA . Examinarea părtinirii în studiile privind tratamentul cu statine și supraviețuirea la pacienții cu cancer . JAMA Oncol . 2018 ; 4 : 63-70 . _ _Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
49 Levesque LE , Hanley JA , Kezouh A , Suissa S. Problema distorsiunii de timp nemuritoare în studiile de cohortă: exemplu de utilizare a statinelor pentru prevenirea progresiei diabetului . BMJ . 2010 ; 340 :b5087.Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
50 Danaei G , Tavakkoli M , Hernan MA . Prejudecăți în studiile observaționale ale utilizatorilor prevalenți: lecții pentru cercetarea eficienței comparative dintr-o meta-analiză a statinelor . Am J Epidemiol . 2012 ; 175 : 250 – 262 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
51 Khatib R , McKee M , Shannon H , et al. Disponibilitatea și accesibilitatea medicamentelor pentru boli cardiovasculare și efectul lor asupra utilizării în țările cu venituri mari, medii și cu venituri mici: o analiză a datelor studiului PURE . Lancet . 2016 ; 387 : 61 – 69 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
52 Mnatzaganian G , Ryan P , Norman PE , Hiller JE . Acuratețea datelor privind morbiditatea spitalicească și performanța scorurilor de comorbiditate ca predictori ai mortalității . J Clin Epidemiol . 2012 ; 65 : 107 – 115 .Crossref PubMed Web of Science®Google Academic
53 Ferket BS , van Kempen BJH , Heeringa J , et al. Predicție personalizată a beneficiilor pe parcursul vieții cu terapia cu statine pentru indivizi asimptomatici: un studiu de modelare . PLoS Med . 2012 ; 9 :e1001361.Crossref PubMed Web of Science®Google Academic