Doxiciclină pentru tratamentul limfedemului asociat cancerului de sân

Front Pharmacol. 2022; 13: 1028926. doi:  10.3389/fphar.2022.1028926 PMCID: PMC9630642PMID: 36339530

Stav Brown , Joseph H. Dayan , Michelle Coriddi , Leslie McGrath , Raghu P. Kataru și Babak J. Mehrara ^*

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Scop: Limfedemul secundar este o complicație comună a tratamentului cancerului pentru care nu există încă tratamente medicamentoase eficiente. Datele clinice de nivelul I sugerează că doxiciclina este eficientă pentru tratarea limfedemul indus de filarioză, în care scade edemul tisular și anomaliile pielii; cu toate acestea, acest tratament nu a fost testat pentru limfedemul asociat cancerului. În ultimul an, am folosit doxiciclină în mod off-label la pacienții cu limfedem secundar asociat cancerului de sân. Scopul acestui raport a fost de a analiza retrospectiv eficacitatea acestui tratament.

Metode: Pacienții care s-au prezentat la clinica noastră de limfedem între ianuarie 2021 și ianuarie 2022 au fost evaluați și, cu excepția alergiilor sau contraindicațiilor la tratamentul cu doxiciclină, au fost sfătuiți cu privire la utilizarea off-label a acestui tratament. Pacienții care au dorit să continue au fost tratați cu doxiciclină (200 mg administrată oral o dată pe zi) timp de 6 săptămâni. După aprobarea IRB a acestui studiu, rezultatele limfedemului au fost revizuite retrospectiv.

Rezultate: Șaptesprezece pacienți cu o urmărire medie de 17,0 ± 13,2 săptămâni au fost identificați în revizuirea noastră retrospectivă. Deși tratamentul cu doxiciclină nu a avut un efect semnificativ asupra modificării volumului relativ al membrelor sau a scorurilor L-Dex, am găsit o îmbunătățire semnificativă a calității vieții raportate de pacient. Analiza răspunsurilor pacienților la Scala de impact asupra vieții limfedemului a arătat o îmbunătățire semnificativă a scorului total de afectare datorită îmbunătățirii subscalei bunăstării fizice și psihologice ( p = 0,03, p = 0,03, p = 0,04, respectiv).

Concluzie: Acest mic studiu retrospectiv nu a arătat îmbunătățiri semnificative ale volumului membrelor sau ale scorurilor L-Dex la pacienții cu limfedem asociat cancerului de sân tratați cu doxiciclină. Cu toate acestea, pacienții noștri au raportat îmbunătățiri ale măsurilor de calitate a vieții folosind un instrument validat pentru rezultatul raportat de pacient cu limfedem. Rezultatele noastre sugerează că doxiciclina poate fi de folos la pacienții cu limfedem asociat cancerului de sân; cu toate acestea, sunt necesare studii mai ample și mai riguroase.

Mergi la:

1. Introducere

Limfedemul este o boală progresivă caracterizată prin inflamație cronică și depunere de țesut fibroadipos. ( Rockson și Rivera, 2008 ; Li și colab., 2020 ). Cea mai frecventă cauză a limfedemului în țările dezvoltate este tratamentul cancerului. ( Rockson și Rivera, 2008 ). Se estimează că 10%-30% dintre pacienții tratați pentru o tumoare solidă dezvoltă limfedem. ( Cormier și colab., 2010 ). Alte cauze ale limfedemului secundar includ infecțiile parazitare și obezitatea. ( Mehrara și Greene, 2014 ). Pacienții care dezvoltă limfedem secundar au umflarea progresivă a membrelor, scăderea calității vieții și, în unele cazuri, infecții cutanate recurente. ( Armer și colab., 2004 ; Rockson, 2018).

Elementele de bază ale tratamentului limfedemului sunt îmbrăcămintea de compresie și terapia decongestivă. ( Dayan și colab., 2018 ). Aceste tratamente sunt lungi, costisitoare și necesită respectarea pe tot parcursul vieții. Schimbările stilului de viață, cum ar fi scăderea în greutate și exercițiile fizice sunt, de asemenea, eficiente, dar nu întotdeauna fezabile la toți pacienții. ( Keith et al., 2020 ). De asemenea, tratamentele chirurgicale au câștigat recent favoarea și, în unele cazuri, aceste abordări au rezultate excelente. ( Chang și colab., 2021). Cu toate acestea, intervenția chirurgicală poate provoca morbiditate și nu este o opțiune pentru toți pacienții. De asemenea, unele tratamente chirurgicale sunt complexe și necesită îngrijire la centre specializate. Tratamentele experimentale au încercat să îmbunătățească funcția limfatică prin administrarea de factori de creștere limfangiogeni sau agenți antiinflamatori, dar studiile privind eficacitatea lor au fost în general neconcludente. ( Lai şi colab., 2002 ; Saaristo şi colab., 2002 ; Szuba şi colab., 2002 ; Yoon şi colab., 2003 ; Cheung şi colab., 2006 ; Tammela şi colab., 2007 ; Liu şi colab., 2008 ; Conrad și colab., 2009 ; Jin și colab., 2009 ; Hwang și colab., 2011 ;Lähteenvuo et al., 2011 ; Yan şi colab., 2011 ; Sommer et al., 2012 ; Honkonen și colab., 2013 ; Kim și colab., 2013 ; Schindewolffs et al., 2014 ; Hadamitzky și colab., 2016 ; Huang și colab., 2016 ; Rockson și colab., 2018 ; Hartiala et al., 2020a ; Ahmadzadeh și colab., 2020 ; Hartiala et al., 2020b ; Nguyen şi colab., 2021a ; Nguyen şi colab., 2021b ; HerantisPharmaPlc, 2021 ; Mehrara și colab., 2021 ). Astfel, dezvoltarea unor tratamente noi pentru limfedemul este un obiectiv important.

Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, pe 162 de pacienți cu limfedem secundar indus de filarioză, a arătat că doxiciclina a fost eficientă pentru scăderea stadiului limfedemului și a grosimii pielii. ( Mand și colab., 2012). Pacienții au fost tratați cu doxiciclină (200 mg/zi) sau amoxicilină (1.000 mg/zi) sau placebo timp de 6 săptămâni pe an și urmați timp de 24 de luni. Aproape 44% dintre pacienții tratați cu doxiciclină au avut reduceri semnificative ale severității limfedemului; dimpotrivă, s-au observat îmbunătățiri la doar 3,2% și, respectiv, 5,6% dintre pacienții tratați cu amoxicilină sau placebo. Administrarea de doxiciclină a stopat progresia bolii la 58,5% și a scăzut stadiul bolii la 36,6% dintre pacienți; doar 4,9% dintre pacienți au prezentat dovezi de progresie a bolii. În schimb, doar 3,2% dintre pacienții tratați cu amoxicilină au prezentat îmbunătățiri; 67,7% nu au avut nicio modificare în prezentare și 29% au experimentat progresie. ( Mand și colab., 2012). Un alt studiu randomizat dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 51 de pacienți, a arătat o scădere a dilatației vaselor limfatice și îmbunătățiri ale stadiului bolii, texturii pielii și pliurilor pielii la 12 și 24 de luni după tratamentul cu doxiciclină. ( Debrah și colab., 2006 ). Pacienții tratați cu doxiciclină au avut, de asemenea, niveluri plasmatice medii scăzute de VEGF-C și VEGFR3 solubil. Este important că studiile preclinice au arătat că efectele benefice ale doxiciclinei pot fi legate de efectele sale antiinflamatorii și anti-T helper, mai degrabă decât de tratamentul cu antibiotice al filariozei, deoarece tratamentul cu alte antibiotice a fost ineficient. ( Furlong-Silva et al., 2021). Un studiu recent la șoarece a sugerat că doxiciclina vizează multiple aspecte ale axei limfangiogenice inflamatorii de tip 2, în plus față de inhibarea directă a proliferării endoteliale limfatice mediate de VEGF. Doxiciclina a redus expresia secrețiilor de citokine Th2 (IL-3, IL-4, IL-9 și IL-5), a inhibat recrutarea monocitelor și a scăzut activarea macrofagelor. ( Furlong-Silva și colab., 2021 ).

Studiile din laboratorul nostru și altele au arătat că patofiziologia limfedemul secundar asociat cancerului, cum ar fi filariaza, este legată de răspunsurile imune Th2. ( Zampell și colab., 2012 ; GarcíaNores și colab., 2018 ). Pe baza acestui raționament, am folosit doxiciclină într-un mod off-label la pacienții cu limfedem secundar asociat cancerului de sân care s-au prezentat la clinica noastră în ultimul an. Scopul acestui raport a fost de a evalua retrospectiv eficacitatea acestui tratament.

Mergi la:

2 Metode

Pacienții care s-au prezentat la clinica noastră în perioada ianuarie 2021 – ianuarie 2022 au fost evaluați și, cu excepția alergiilor sau contraindicațiilor la tratamentul cu doxiciclină, au fost sfătuiți cu privire la utilizarea off-label a acestui tratament. Pacienții cu limfedem al extremităților superioare cu diferență de volum ≥5% care au dorit să continue au fost tratați cu doxiciclină (200 mg, administrată oral o dată pe zi timp de 6 săptămâni). Acest protocol de tratament a fost selectat pe baza studiilor de control randomizate publicate anterior pentru limfedemul rezultat din filarioză și etichetarea medicamentului cu Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA). ( Mand și colab., 2012 ; Doxiciclină hiclat, 2022). Severitatea limfedemului a fost măsurată clinic prin măsurători manuale ale volumului, bioimpedanță și un chestionar privind calitatea vieții (QOL) specifică limfedemului (vezi mai jos) înainte de inițierea tratamentului și în decurs de 3 luni de la administrarea doxiciclinei. Reacțiile adverse legate de doxiciclină au fost înregistrate în fișa medicală electronică. Pacienții pentru care măsurătorile înainte sau după tratament nu au fost disponibile au fost excluși din analiză.

2.1 Volumul membrelor, bioimpedanța

Circumferința membrelor a fost înregistrată la intervale de 4 cm de la încheietura mâinii și la 44 cm proximal, iar volumul membrului a fost calculat utilizând formula trunchiului de con. ( Brorson și Höijer, 2012 ). Bioimpedanța a fost înregistrată folosind dispozitivul de spectroscopie de bioimpedanță SOZO (BIS) (Impedimed, Brisbane, Australia). Spectroscopia de bioimpedanță extrapolează conținutul de fluid extracelular prin măsurarea impedanței electrice pe fiecare membru, care este apoi normalizată pentru a obține un scor L-Dex. ( Coroneos și colab., 2019 ).

2.2 Măsuri de rezultat raportate de pacient

Efectele limfedemul asupra calității vieții au fost măsurate utilizând Scala de impact asupra vieții limfedemului (LLIS versiunea 2). ( Weiss și Daniel, 2015 ). LLIS include 18 întrebări care măsoară domeniile fizice, psihologice și funcționale cu o perioadă de retrospectivă de 1 săptămână. Scorurile sunt prezentate pentru fiecare domeniu și pentru deficiența generală (%). Un scor mai mic în LLIS este în concordanță cu o calitate mai bună a vieții.

2.3 Analiză statistică

Analiza statistică a fost efectuată folosind software-ul GraphPad Prism v.9.2.0. Distribuția normală a datelor a fost evaluată folosind testul Shapiro-Wilk. Valorile pre și post-tratament pentru volumul membrelor și scorurile L-Dex și LLIS au fost comparate utilizând un test t Student potrivit cu o valoare p <0,05 considerată semnificativă. Analiza post-hoc a puterii a fost efectuată folosind software-ul G*Power. ( Faul și colab., 2007 ).

Mergi la:

3. Rezultate

Am identificat 17 pacienți cu limfedem secundar al extremităților superioare (BCRL) legat de cancerul de sân în stadiul II, care au avut măsurători înainte și după tratamentul cu doxiciclină off-label în timpul perioadei de studiu (tabelul 1). Toți pacienții au fost femei și nu au fost tratați cu alte tratamente, inclusiv alte medicamente antiinflamatoare în timpul perioadei de urmărire. Timpul mediu de urmărire după tratamentul cu doxiciclină a fost de 17,0 ± 13,2 săptămâni. Nu au fost înregistrate reacții adverse severe în timpul tratamentului, deși, așa cum era de așteptat, câțiva pacienți au prezentat disconfort gastrointestinal ușor.

TABELUL 1

Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților cu limfedem tratați cu doxiciclină.

Rabdator	Varsta (ani)	Indicele de masă corporală (kg/m2)	Etnie	Timp de la disecția ganglionilor limfatici (luni)	Durata limfedemului (luni)	Starea cancerului de sân	Istoric de celulită (Nr. episoade)	Istoricul chimioterapiei	Istoria radiațiilor	Istoricul bolilor cardiovasculare
1	59	28.5	N / A	96	36	Non activ	0	da	da	Nu
2	55	25.1	caucazian	113	6	Non activ	0	da	da	Nu
3	42	23.3	caucazian	59	2	Non activ	2	da	da	Nu
4	71	19.5	caucazian	301	120	Non activ	0	da	da	Nu
5	52	28.2	afro-american	33	6	Non activ	0	da	da	Nu
6	71	25.4	caucazian	75	56	Non activ	0	da	da	Hipertrofia ventriculară stângă (LVH)
7	50	26.5	caucazian	100	84	Non activ	0	da	da	Nu
8	46	22.9	caucazian	12	12	Non activ	0	da	da	Nu
9	52	25.6	asiatic	56	41	Non activ	0	da	da	Nu
10	61	27.9	caucazian	79	18	Non activ	0	Nu	da	Nu
11	59	27.3	caucazian	101	13	Activ	0	da	da	Nu
12	52	29.2	caucazian	19	14	Non activ	0	da	da	Nu
13	52	19.7	caucazian	48	44	Non activ	2	da	da	Nu
14	29	26.1	caucazian	0	0	Activ	0	da	Nu	Nu
15	50	22.1	caucazian	14	5	Non activ	0	da	da	Nu
16	56	29.9	caucazian	32	10	Non activ	4	da	da	Nu
17	57	27.5	caucazian	60	31	Non activ	0	da	da	Nu

Deschide într-o fereastră separată

Stadiul limfedemului nu s-a modificat după administrarea de doxiciclină la niciun pacient din această cohortă. Diferența mediană de volum a membrelor între toți pacienții nu s-a modificat după tratamentul cu doxiciclină (Figura 1A). În timp ce opt pacienți au avut o scădere a volumului membrelor după doxiciclină, nouă pacienți nu au avut nicio modificare sau au crescut volumul brațului. În schimb, valorile L-Dex au scăzut cu 19% după tratamentul cu doxiciclină, indicând un conținut mai scăzut de lichid, deși această diferență nu a atins semnificație statistică ( p = 0,059;Figura 1B). Valorile L-Dex au fost scăzute la 12 pacienți și nu s-au modificat sau crescut la restul de cinci pacienți.

FIGURA 1

Diferenţial de volum al membrelor şi scorurile L-Dex înainte şi după tratamentul cu doxiciclină. (A) Stânga: Diferenţial de volum al membrelor (%) înainte și post-tratament. Dreapta: modificarea diferenţialului de volum al membrelor pentru fiecare pacient. (B) Stânga: scorurile L-DEX înainte și după tratament. Dreapta: modificarea scorului L-Dex pentru fiecare pacient. Fiecare punct reprezintă un singur pacient. valorile p calculate prin testul t potrivit . Barele indică media și barele de eroare abaterea standard.

Scorul total mediu al deteriorării, un compus din cele trei submodule ale LLIS, s-a îmbunătățit semnificativ odată cu tratament (scădere de 14%; p = 0,03,Figura 2A, stânga ). La nivel individual, 13 pacienți au prezentat scoruri îmbunătățite (mai mici), în timp ce patru nu au avut nicio schimbare sau scoruri mai slabe (mai mari) (Figura 2A, corect ). Diferența medie înainte și după tratament a fost de -7,7 ± 12,4 puncte. Îmbunătățirea QOL după tratamentul cu doxiciclină a reflectat scoruri mai mici la subscalele fizice și psihologice (Figurile 2B,C( panourile din stânga ); p = 0,03 și , respectiv, p = 0,04). În schimb, nu am găsit efecte ale doxiciclinei asupra subscalei funcționale (Figura 2D). În domeniul fizic, am observat că opt pacienți au avut scoruri îmbunătățite, în timp ce nouă fie nu au prezentat nicio schimbare, fie au fost ușor mai rău (Figura 2B, corect ). Diferența medie a scorului fizic înainte și după tratament a fost de -1,9 ± 3,3 puncte. În domeniul psihologic, 11 pacienți au avut scoruri îmbunătățite, în timp ce șase nu au prezentat nicio schimbare sau scoruri modest mai slabe (Figura 2C, corect ). Modificarea medie în domeniul psihologic a fost de -2,1 ± 3,8 puncte.

FIGURA 2

Limfedemul Life Impact Scale ( LLIS) scoruri înainte și după tratamentul cu doxiciclină. (A) Scorul total de afectare LLIS. (B) Scorul domeniului fizic LLIS (C) Scorul psihologic LLIS. (D) Scorul funcțional LLIS înainte și post-tratament. În fiecare panou, graficul din stânga ilustrează scorurile pre și post-tratament, iar cel din dreapta arată schimbarea scorului. Fiecare punct reprezintă un singur pacient. valorile p calculate prin testul t potrivit . Barele indică media și barele de eroare abaterea standard.

Mărimea efectului pentru volum în analiza noastră post-hoc a puterii a fost 0,002, mărimea efectului pentru L-Dex a fost 0,34, iar dimensiunea efectului pentru scorul total de afectare LLIS a fost 0,37.

Mergi la:

4. Discutie

În acest mic studiu retrospectiv, am constatat că o cură de 6 săptămâni de doxiciclină nu a avut niciun efect asupra volumului membrelor sau a conținutului de lichid al membrelor măsurat prin bioimpedanță (valori L-Dex), dar a îmbunătățit bunăstarea fizică și psihologică. Descoperirile noastre contrastează cu studiile anterioare în care doxiciclina a fost utilizată pentru a trata limfedemul indus de filarioză, în care stadiul și modificările pielii s-au îmbunătățit după tratament. ( Debrah și colab., 2006 ; Mand și colab., 2012). Mai multe diferențe între studiul nostru și rapoartele privind utilizarea doxiciclinei pentru limfedemul indus de filarioză ar putea explica discrepanța în constatările noastre. Cea mai importantă diferență este definirea limfedemului și evaluarea stadiului limfedemului în studiul nostru. În studiul lui Mand și colab., stadiul limfedemului a fost raportat pe o scară de 5 puncte bazată pe analiza cu ultrasunete a grosimii pielii gleznei. ( Mand și colab., 2012). În schimb, am folosit sistemul de stadializare al Societății Internaționale de Limfologie (ISL), un sistem de stadializare în 3 puncte care este utilizat în mod obișnuit pentru limfedemul secundar legat de cancer și se bazează în primul rând pe criterii clinice și pe edem cu pitting. Stadializarea cu ultrasunete este probabil mai precisă și obiectivă pentru evaluarea edemului de țesut subcutanat în comparație cu examenul fizic singur. În plus, un sistem în 5 puncte are un potențial mai mare de discriminare decât un sistem în 3 puncte. Împreună, studiile noastre și cele privind limfedemul indus de filarioză sugerează că doxiciclina poate să nu afecteze volumul total al membrelor, dar poate provoca modificări mai subtile ale edemului tisular. Perioada scurtă de administrare poate limita potențialul doxiciclinei de a reduce depunerile adipoase induse de limfedemul. Acest concept este susținut de alte studii care demonstrează modificări histologice ale pielii sau diferențe în rigiditatea pielii fără efecte semnificative asupra volumului membrelor în urma tratamentului cu medicamente antiinflamatoare. (Rockson și colab., 2018 ; Mehrara și colab., 2021 ).

Bioimpedanța (scor L-Dex) este considerată a fi mai sensibilă la modificările edemului tisular în comparație cu diferențele de volum, ceea ce determină unii autori să sugereze că această metodă ar trebui utilizată pentru a diagnostica limfedemul în stadiu incipient. ( Laidley și Anglin, 2016 ). În concordanță cu aceasta, am constatat că tratamentul cu doxiciclină a dus la scăderi modeste ale valorilor L-Dex. Deși aceste scăderi nu au atins semnificație statistică, analiza post-hoc a datelor noastre sugerează că dimensiunea efectului tratamentului cu doxiciclină este modestă (0,25) și că dimensiunea eșantionului nostru oferă o putere discriminatorie relativ scăzută ( β = 0,21). Astfel, sunt necesare studii mai ample pentru a analiza efectele doxiciclinei asupra conținutului de fluide ale membrelor într-o manieră mai riguroasă.

Studiile anterioare nu au analizat rezultatele raportate de pacient (PRO) după tratamentul cu doxiciclină pentru limfedemul. Acest lucru este important deoarece limfedemul secundar scade calitatea vieții și are un impact măsurabil asupra bunăstării fizice, psihologice și sociale a pacienților. ( Beaulac și colab., 2002 ; Heiney și colab., 2007 ; Dayan și colab., 2018 ). În mod interesant, noi și alții am arătat că amploarea modificărilor în domeniul fizic se corelează doar slab cu volumul membrelor, sugerând că volumul membrului poate să nu fie cel mai bun indicator al rezultatului tratamentului. ( Wiser și colab., 2020). În concordanță cu aceasta, am constatat că, deși tratamentul cu doxiciclină nu a avut niciun efect asupra volumelor membrelor, terapia medicamentoasă a îmbunătățit semnificativ scorul total de afectare a LLIS și subscalele fizice și psihologice ale LLIS. În schimb, nu am observat nicio modificare semnificativă a scorului funcțional. Mărimea efectului observată în scorul total de afectare a fost de 0,75, iar β -ul nostru post hoc a fost de 0,82, sugerând că un eșantion mai mare (de exemplu, 25 de pacienți) ar oferi o șansă de 95% de a observa un efect semnificativ statistic al tratamentului cu doxiciclină. Descoperirea noastră că doxiciclina poate îmbunătăți calitatea vieții fără efecte semnificative asupra volumului membrelor este în concordanță cu un studiu clinic anterior de fază I la centrul nostru, care arată constatări similare după imunoterapia anti-Th2. ( Mehrara și colab., 2021). Astfel, este posibil ca măsurile PRO să fie mai sensibile la modificări microscopice, cum ar fi îmbunătățirea calității pielii sau senzații anormale în zonele pielii cu reflue dermală a lichidului limfatic decât măsurile fizice, cum ar fi volumul membrelor.

De asemenea, este posibil ca îmbunătățirile măsurilor PRO observate în studiul nostru să fie doar un efect placebo al tratamentului. Mecanismele care stau la baza efectului placebo și modul în care acesta poate fi aplicat pentru a spori beneficiul tratamentelor convenționale au fost explorate pe scară largă în ultimele 2 decenii. Câteva meta-analize ale studiilor pe pacienți tratați pentru depresie și anxietate au arătat că răspunsul placebo poate fi de până la 57%-82%. ( Turner și colab., 2008 ; Khin și colab., 2011 ; Kirsch, 2019 ). Astfel, studiile viitoare ale doxiciclinei pentru limfedemul ar trebui să includă un braț de control pentru a lua în considerare efectele placebo.

Studiul nostru are câteva limitări, în principal utilizarea off-label și metodologia retrospectivă. În timp ce dimensiunea relativ mică a eșantionului studiului nostru este o altă limitare care scade puterea statistică a analizei noastre, studiul nostru oferă o estimare a mărimii efectului tratamentului cu doxiciclină și, prin urmare, poate servi ca bază pentru proiectarea studiilor viitoare. În cele din urmă, volumul membrelor și stadiul ISL sunt măsuri grosiere ale rezultatelor limfedemului. Studiile viitoare cu o dimensiune mai mare a eșantionului sunt indicate pentru a evalua mai bine variabilele independente care pot prezice atât succesul, cât și eșecul tratamentului cu doxiciclină, pentru a defini mai bine criteriile de includere și excludere și pentru a minimiza potențialul de părtinire. Măsuri mai obiective și sensibile, cum ar fi ultrasunetele, pierderea de apă trans-epidermică, rigiditatea pielii, conținutul de apă al pielii, histologie,

Mergi la:

5. Concluzie

Acest mic studiu retrospectiv nu a arătat îmbunătățiri semnificative ale volumului membrelor sau ale scorurilor L-Dex la pacienții cu limfedem asociat cancerului de sân după tratamentul cu doxiciclină. Cu toate acestea, pacienții noștri au raportat îmbunătățiri ale măsurătorilor QOL, inclusiv îmbunătățirea semnificativă a scorului total de afectare LLIS, precum și subscalele fizice și psihologice. Aceste descoperiri sugerează că studiile mai mari, prospective, randomizate controlate cu placebo pot fi indicate pentru a defini mai bine rolul doxiciclinei în tratamentul limfedemului asociat cancerului.

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Datele brute care susțin concluzia acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.

Mergi la:

Declarație de etică

Studiile care au implicat participanți umani au fost revizuite și aprobate de Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering. Consimțământul informat scris pentru participare nu a fost necesar pentru acest studiu în conformitate cu legislația națională și cerințele instituționale.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

SB și BM au preluat conducerea în scrierea manuscrisului cu contribuția tuturor autorilor. Toți autorii au oferit feedback critic și au contribuit la modelarea manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Această cercetare a fost finanțată parțial prin intermediul NIH/NCI Cancer Center Support Grant No. P30CA008748, NIH/NHLBI R01 grant (R01HL111130), Emerson Collective și un grant Tri-Institutional Stem Cell Initiative.

Mergi la:

Conflict de interese

BJM este un consilier al PureTech Corp și beneficiarul unui premiu de cercetare inițiat de investigator de la Regeneron Corp. JHD. este consilier al Stryker Corporation, face parte din consiliul de administrație al Welwaze Medical LLC și are un acord de redevențe cu editorii Springer pentru cartea: Multimodal Treatment of Upper and Lower Extremity Limfedem.

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mergi la:

Referințe

• Ahmadzadeh N., Robering JW, Kengelbach-Weigand A., Al-Abboodi M., Beier JP, Horch RE și colab. (2020). Celulele stem umane derivate din adipos susțin limfangiogeneza in vitro prin secreția de factori limfangiogeni . Exp. Celulă. Res. 388 , 111816. 10.1016/j.yexcr.2020.111816 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Armer J., Fu MR, Wainstock JM, Zagar E., Jacobs LK (2004). Limfedemul după tratamentul cancerului de sân, inclusiv biopsia ganglionului santinelă . Limfologie 37 , 73–91. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Beaulac SM, McNair LA, Scott TE, LaMorte WW, Kavanah MT (2002). Limfedemul și calitatea vieții la supraviețuitorii cancerului de sân în stadiu incipient . Arc. Surg. 137 , 1253–1257. 10.1001/archsurg.137.11.1253 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Brorson H., Höijer P. (2012). Măsurătorile standardizate utilizate pentru a comanda articole de îmbrăcăminte de compresie pot fi utilizate pentru a calcula volumele brațelor pentru a evalua tratamentul limfedemului . J. Plast. Surg. Operație de mână. 46 , 410–415. 10.3109/2000656X.2012.714785 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Chang DW, Dayan J., Greene AK, MacDonald JK, Masia J., Mehrara B. și colab. (2021). Tratamentul chirurgical al limfedemului: o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate. Rezultatele unei conferințe de consens . Plast. Reconstr. Surg. 147 , 975–993. 10.1097/PRS.0000000000007783 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Cheung L., Han J., Beilhack A., Joshi S., Wilburn P., Dua A., et al. (2006). Un model experimental pentru studiul limfedemul și răspunsul acestuia la limfangiogeneza terapeutică . BioDrugs 20 , 363–370. 10.2165/00063030-200620060-00007 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Conrad C., Niess H., Huss R., Huber S., von Luettichau I., Nelson PJ, et al. (2009). Celulele stem mezenchimale multipotente dobândesc un fenotip limfendotelial și îmbunătățesc regenerarea limfatică in vivo . Tirajul 119 , 281–289. 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.793208 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Cormier JN, Askew RL, Mungovan KS, Xing Y., Ross MI, Armer JM (2010). Limfedemul dincolo de cancerul de sân: O revizuire sistematică și meta-analiză a limfedemului secundar legat de cancer . Cancer 116 , 5138–5149. 10.1002/cncr.25458 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Coroneos CJ, Wong FC, DeSnyder SM, Shaitelman SF, Schaverien MV (2019). Corelația spectroscopiei de bioimpedanță L-dex cu volumul membrelor și funcția limfatică în limfedemul . Limfat. Res. Biol. 17 , 301–307. 10.1089/lrb.2018.0028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Dayan JH, Ly CL, Kataru RP, Mehrara BJ (2018). Limfedemul: patogeneză și terapii noi . Annu. Rev. Med. 69 , 263–276. 10.1146/annurev-med-060116-022900 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Debrah AY, Mand S., Specht S., Marfo-Debrekyei Y., Batsa L., Pfarr K., et al. (2006). Doxiciclina reduce VEGF-C/sVEGFR-3 plasmatic și îmbunătățește patologia filariozei limfatice . PLoS Pathog. 2 , e92. 10.1371/journal.ppat.0020092 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Doxiciclină hiclat (2022) Informații de prescripție . Disponibil la: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050795s005lbl.pdf (Accesat 2 octombrie 2022).
• Faul F., Erdfelder E., Lang AG, Buchner A. (2007). G*Power 3: Un program flexibil de analiză a puterii statistice pentru științe sociale, comportamentale și biomedicale. Comportament. Res. Metode 39 , 175–191. 10.3758/bf03193146 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Furlong-Silva J., Cross SD, Marriott AE, Pionnier N., Archer J., Steven A., et al. (2021). Tetraciclinele îmbunătățesc patologia experimentală a filariozei limfatice prin perturbarea limfangiogenezei mediată de receptorul de interleukina-4 . J. Clin. Investi. 131 , 140853. 10.1172/JCI140853 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• García Nores GD, Ly CL, Cuzzone DA, Kataru RP, Hespe GE, Torrisi JS, et al. (2018). Celulele T CD4(+) sunt activate în ganglionii limfatici regionali și migrează către piele pentru a iniția limfedemul . Nat. comun. 9 , 1970. 10.1038/s41467-018-04418-y [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Hadamitzky C., Zaitseva TS, Bazalova-Carter M., Paukshto MV, Hou L., Strassberg Z., și colab. (2016). Structuri de colagen nanofibrilar aliniate – ghidare limfangiogeneza pentru tratamentul limfedemul dobândit . Biomateriale 102 , 259–267. 10.1016/j.biomaterials.2016.05.040 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Hartiala P., Lahdenperä O., Vuolanto A., Saarikko A. (2020). Rezumat OT1-06-01: Lymfactin, o terapie genică adenovirală de investigație care exprimă VEGF-C, este în prezent studiată într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, multicentric, de fază 2 la pacienții care suferă de limfedem secundar asociat cancerului de sân ( BCAL) . Cancer Res. 80 , OT1-06-01. 10.1158/1538-7445.sabcs19-ot1-06-01 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Hartiala P., Suominen S., Suominen E., Kaartinen I., Kiiski J., Viitanen T., et al. (2020). Studiu de fază 1 Lymfactin(Ⓡ): siguranța pe termen scurt a tratamentului combinat cu VEGF-C adenoviral și transferul ganglionilor limfatici pentru limfedemul extremităților superioare . J. Plast. Reconstr. Estet. Surg. 73 , 1612–1621. 10.1016/j.bjps.2020.05.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Heiney SP, McWayne J., Cunningham JE, Hazlett LJ, Parrish RS, Bryant LH și colab. (2007). Calitatea vieții și limfedemul după cancerul de sân . Limfologie 40 , 177–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Herantis Pharma Plc (2021) Herantis anunță rezultate neconcludente ale studiului de fază II cu limfactină în limfedemul asociat cancerului de sân ® . Disponibil la: https://herantis.com/press-releases/herantis-announces-inconclusive-results-from-phase-ii-study-with-lymfactin-in-breast-cancer-related-lymphedema/ (Accesat 8 noiembrie, 2021).
• Honkonen KM, Visuri MT, Tervala TV, Halonen PJ, Koivisto M., Lahteenvuo MT, et al. (2013). Transferul ganglionilor limfatici și tratamentul factorului de creștere limfatic perinodal pentru limfedemul . Ann. Surg. 257 , 961–967. 10.1097/SLA.0b013e31826ed043 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Huang JJ, Gardenier JC, Hespe GE, Garcia Nores GD, Kataru RP, Ly CL și colab. (2016). Transplantul de ganglioni limfatici scade umflarea și restabilește răspunsurile imune într-un model transgenic de limfedem . PloS one 11 , e0168259. 10.1371/journal.pone.0168259 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Hwang JH, Kim IG, Lee JY, Piao S., Lee DS, Lee TS și colab. (2011). Limfangiogeneza terapeutică folosind celule stem și hidrogel VEGF-C . Biomateriale 32 , 4415–4423. 10.1016/j.biomaterials.2011.02.051 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Jin DP, An A., Liu J., Nakamura K., Rockson SG (2009). Răspunsuri terapeutice la administrarea exogenă de VEGF-C în limfedemul experimental: caracterizare imunohistochimică și moleculară . Limfat. Res. Biol. 7 , 47–57. 10.1089/lrb.2009.0002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Keith L., Rowsemitt C., Richards LG (2020). Grupul de modificare a stilului de viață pentru limfedem și obezitate are rezultate semnificative asupra sănătății . A.m. J. Lifestyle Med. 14 , 420–428. 10.1177/1559827617742108 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Khin NA, Chen YF, Yang Y., Yang P., Laughren TP (2011). Analize exploratorii ale datelor de eficacitate din studiile privind tulburarea depresivă majoră prezentate Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA în sprijinul noilor cereri de medicamente . J. Clin. Psihiatrie 72 , 464–472. 10.4088/JCP.10m06191 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Kim IG, Lee JY, Lee DS, Kwon JY, Hwang JH (2013). Terapia cu unde de șoc extracorporală combinată cu hidrogelul C cu factor de creștere endotelial vascular pentru limfangiogeneză . J. Vasc. Res. 50 , 124–133. 10.1159/000343699 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Kirsch I. (2019). Efect placebo în tratamentul depresiei și anxietății . Față. Psychiatry 10 , 407. 10.3389/fpsyt.2019.00407 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Lähteenvuo M., Honkonen K., Tervala T., Tammela T., Suominen E., Lahteenvuo J., et al. (2011). Terapia cu factor de creștere și transferul ganglionilor limfatici autolog în limfedemul . Tirajul 123 , 613–620. 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.965384 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Lai CM, Lai YK, Rakoczy PE (2002). Adenovirus și vectori virali adeno-asociați . Celulă ADN. Biol. 21 , 895–913. 10.1089/104454902762053855 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Laidley A., Anglin B. (2016). Impactul măsurătorilor L-dex(®) în evaluarea limfedemului asociat cancerului de sân, ca parte a practicii clinice de rutină . Față. Oncol. 6 , 192. 10.3389/fonc.2016.00192 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Li CY, Kataru RP, Mehrara BJ (2020). Caracteristicile histopatologice ale limfedemului: o revizuire moleculară . Int. J. Mol. Sci. 21 , 2546. 10.3390/ijms21072546 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Liu Y., Fang Y., Dong P., Gao J., Liu R., Hhahbaz M., și colab. (2008). Efectul transferului de gene a factorului de creștere endotelial vascular C (VEGF-C) în modelul de limfedem secundar la șobolan . Vasc. Pharmacol. 49 , 150–156. 10.1016/j.vph.2008.01.010 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Mand S., Debrah AY, Klarmann U., Batsa L., Marfo-Debrekyei Y., Kwarteng A., et al. (2012). Doxiciclina ameliorează limfedemul filarian independent de infecția filariană activă: un studiu controlat randomizat . Clin. Infecta. Dis. 55 , 621–630. 10.1093/cid/cis486 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Mehrara BJ, Greene AK (2014). Limfedemul și obezitatea: există o legătură? Plast. Reconstr. Surg. 134 , 154e–160e. 10.1097/PRS.0000000000000268 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Mehrara BJ, Park HJ, Kataru RP, Bromberg J., Coriddi M., Baik JE, et al. (2021). Studiu pilot al imunoterapiei anti-Th2 pentru tratamentul limfedemului extremităților superioare asociat cancerului de sân . Biology 10 , 934. 10.3390/biology10090934 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Nguyen DH, Zhou A., Posternak V., Rochlin DH (2021). Schela de colagen nanofibrilar îmbunătățește reducerea edemului și formarea de noi colectori limfatici după operația de limfedem . Plast. Reconstr. Surg. 148 , 1382–1393. 10.1097/PRS.0000000000008590 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Nguyen D., Zaitseva TS, Zhou A., Rochlin D., Sue G., Deptula P. și colab. (2021). Regenerarea limfatică după implantarea schelelor de colagen nanofibrilar aliniate: rezultate preclinice și clinice preliminare . J. Surg. Oncol. 125 , 113–122. 10.1002/jso.26679 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Rockson SG (2018). Limfedemul după tratamentul cancerului de sân . N. Engl. J. Med. 379 , 1937–1944. 10.1056/NEJMcp1803290 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Rockson SG, Rivera KK (2008). Estimarea poverii populației de limfedem . Ann. NY Acad. Sci. 1131 , 147–154. 10.1196/annals.1413.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Rockson SG, Tian W., Jiang X., Kuznetsova T., Haddad F., Zampell J., și colab. (2018). Studiile pilot demonstrează beneficiile potențiale ale terapiei antiinflamatorii în limfedemul uman . JCI insight 3 , 123775. 10.1172/jci.insight.123775 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Saaristo A., Veikkola T., Tammela T., Enholm B., Karkkainen MJ, Pajusola K., et al. (2002). Terapia genică limfangiogenă cu efecte secundare vasculare sanguine minime . J. Exp. Med. 196 , 719–730. 10.1084/jem.20020587 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Schindewolffs L., Breves G., Buettner M., Hadamitzky C., Pabst R. (2014). VEGF-C îmbunătățește regenerarea și reconectarea limfatică a fragmentelor de ganglioni limfatici autologi transplantate: un model animal pentru tratamentul limfedemului secundar . Imun. Inflamm. Dis. 2 , 152–161. 10.1002/iid3.32 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Sommer T., Buettner M., Bruns F., Breves G., Hadamitzky C., Pabst R. (2012). Regenerarea îmbunătățită a fragmentelor de ganglioni limfatici transplantate autologe prin tratamentul cu VEGF-C . Anat. Rec. Plita. NJ 295 , 786–791. 10.1002/ar.22438 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Szuba A., Skobe M., Karkkainen MJ, Shin WS, Beynet DP, Rockson NB și colab. (2002). Limfangiogeneza terapeutică cu VEGF-C recombinant uman . FASEB J. oficial Publ. Hrănit. A.m. Soc. Exp. Biol. 16 , 1985–1987. 10.1096/fj.02-0401fje [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Tammela T., Saaristo A., Holopainen T., Lyytikka J., Kotronen A., Pitkonen M., et al. (2007). Diferențierea și maturarea terapeutică a vaselor limfatice după disecția și transplantul ganglionilor limfatici . Nat. Med. 13 , 1458–1466. 10.1038/nm1689 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Turner EH, Matthews AM, Linardatos E., Tell RA, Rosenthal R. (2008). Publicarea selectivă a studiilor antidepresive și influența acesteia asupra eficacității aparente . N. Engl. J. Med. 358 , 252–260. 10.1056/NEJMsa065779 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Weiss J., Daniel T. (2015). Validarea scalei de impact asupra vieții limfedemului (LLIS): un instrument de măsurare specific afecțiunii pentru persoanele cu limfedem . Limfologie 48 , 128–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wiser I., Mehrara BJ, Coriddi M., Kenworthy E., Cavalli M., Encarnacion E., et al. (2020). Evaluarea preoperatorie a limfedemului secundar al extremităților superioare . Raci 12 , E135 . 10.3390/cancers12010135 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Yan A., Avraham T., Zampell JC, Haviv YS, Weitman E., Mehrara BJ (2011). Celulele stem derivate din adipos promovează limfangiogeneza ca răspuns la stimularea VEGF-C sau inhibarea TGF-β1 . Viitorul Oncol. 7 , 1457–1473. 10.2217/fon.11.121 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Yoon YS, Murayama T., Gravereaux E., Tkebuchava T., Silver M., Curry C., et al. (2003). Terapia genică VEGF-C mărește limfangiogeneza postnatală și ameliorează limfedemul secundar . J. Clin. Investi. 111 , 717–725. 10.1172/JCI15830 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
• Zampell JC, Yan A., Elhadad S., Avraham T., Weitman E., Mehrara BJ (2012). Celulele CD4(+) reglează fibroza și limfangiogeneza ca răspuns la staza lichidului limfatic . PloS one 7 , e49940. 10.1371/journal.pone.0049940 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---