Abstract
fundal
Se presupune că statinele reduc riscul de cardiotoxicitate asociat cu antracicline și trastuzumab. Scopul nostru a fost de a studia asocierea expunerii la statine cu spitalizarea sau vizitele la departamentul de urgență (prezentări la spital) pentru insuficiență cardiacă (IC) după chimioterapia care conține antraciclină și/sau trastuzumab pentru cancerul de sân precoce.
Metode și rezultate
Folosind baze de date administrative legate, am efectuat un studiu de cohortă retrospectiv al femeilor cu vârsta ≥66 de ani, fără IC anterioară, care au primit antracicline sau trastuzumab pentru cancer de sân precoce nou diagnosticat în Ontario între 2007 și 2017. Femeile expuse la statine și cele neexpuse au fost comparate 1:1 folosind scorurile de înclinație. Femeile tratate cu trastuzumab au fost, de asemenea, comparate cu expunerea la antracicline. Am comparat 666 de perechi discordante cu statine de femei tratate cu antraciclină și 390 de perechi de femei tratate cu trastuzumab (vârsta medie, 69 și, respectiv, 71 de ani). Incidența cumulativă pe 5 ani a prezentărilor în spital cu IC după antracicline a fost de 1,2% (IC 95%, 0,5%–2,6%) la femeile expuse la statine și de 2,9% (IC 95%, 1,7%–4,6%) la femeile neexpuse ( Pvaloare, 0,01). Raportul de risc specific de cauză asociat cu statine în cohorta de antracicline a fost 0,45 (IC 95%, 0,24–0,85; valoarea P , 0,01). După trastuzumab, incidența cumulativă pe 5 ani a prezentărilor spitalicești cu IC a fost de 2,7% (IC 95%, 1,2%–5,2%) la femeile expuse la statine și de 3,7% (IC 95%, 2,0%–6,2%) la femeile neexpuse ( valoarea P 0,09). Raportul de risc specific de cauză asociat cu statine în cohorta de trastuzumab a fost 0,46 (IC 95%, 0,20–1,07; valoarea P , 0,07).
Concluzii
Femeile expuse la statine au avut un risc mai mic de prezentari de IC la spital după chimioterapia precoce a cancerului de sân care implică antracicline, cu tendințe nesemnificative către un risc mai scăzut după trastuzumab. Aceste constatări sprijină dezvoltarea unor studii randomizate controlate cu statine pentru prevenirea cardiotoxicității.
J Am Heart Asoc. 19 ianuarie 2021; 10(2): e018393.. doi: 10.1161/JAHA.119.018393 PMCID: PMC7955306 PMID: 33401953
Husam Abdel‐Qadir , MD, PhD, 1 , 2 , 3 , 4 David Bobrowski , BHSc, 1 , 2 Limei Zhou , PhD, 3 Peter C. Austin , PhD, 3 , 4 Oscar Calvillo‐Argüelles , MD, 2 Eitan Amir , MB, ChB, PhD, 4 , 5 Douglas S. Lee , MD, PhD, 2 , 3 , 4 , 6 și Paaladinesh Thavendiranathan , MD, SM 2 , 6
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Categorii de subiecte: , Insuficiență cardiacă
Abrevieri și acronime nestandard
EBCcancer mamar precocePSscorul de înclinațieROSspecii reactive de oxigen
Perspectivă clinică
Ce mai e nou?
- Acest studiu observațional sugerează că statinele pot reduce riscul de insuficiență cardiacă după chimioterapie pentru femeile cu cancer mamar timpuriu.
- Dacă statinele protejează împotriva cardiotoxicității, mecanismele care stau la baza nu se limitează la prevenirea infarctului miocardic acut prin scăderea nivelului de colesterol.
Care sunt implicațiile clinice?
- Natura retrospectivă a acestui studiu exclude atribuirea unei relații cauzale între statine și riscul scăzut de insuficiență cardiacă în urma chimioterapiei cardiotoxice, susținând necesitatea unor studii controlate randomizate pe acest subiect.
- Utilizarea statinelor trebuie încurajată la femeile cu indicații stabilite care încep chimioterapie potențial cardiotoxică pentru cancerul de sân timpuriu.
Tratamentul cancerului de sân precoce (EBC) necesită frecvent utilizarea antraciclinelor și/sau a trastuzumabului. 1 Din păcate, cardiotoxicitatea este un efect advers bine-cunoscut al acestor agenți, contribuind la un risc crescut de insuficiență cardiacă (IC). 2 , 3 Boala cardiovasculară este o cauză principală de deces în rândul supraviețuitorilor vârstnici de EBC, 4 alimentând o motivație larg răspândită pentru reducerea riscului de cardiotoxicitate după chimioterapia EBC. 1 Studiile clinice cu agenți potențial cardioprotectori au dat rezultate modeste și contradictorii, 5 , 6 cu excepția dexrazoxanului, a cărui aprobare este limitată la femeile cu boală metastatică care primesc doze de doxorubicină mai mari decât cele utilizate în mod obișnuit pentru EBC. 7 Entuziasmul pentru alți agenți potențial cardioprotectori, cum ar fi antagoniștii angiotensinei și beta-blocantele, este temperat de efectele lor adverse hemodinamice, care pot fi amplificate la pacienții supuși chimioterapiei. Antagoniștii angiotensinei prezintă, de asemenea, un risc de compromis renal și hiperkaliemie. 8
Statinele au apărut recent ca candidați promițători pentru atenuarea leziunilor cardiace mediate de antracicline și trastuzumab, pe baza câtorva studii mici, cu un singur centru. 9 , 10 , 11 , 12 Aici prezentăm un studiu de cohortă retrospectiv bazat pe populație pentru a examina asocierea expunerii la statine cu riscul de IC în rândul femeilor în vârstă cu EBC care au primit antracicline și/sau trastuzumab. În această populație cu risc ridicat, am emis ipoteza că femeile expuse la statine ar avea un risc mai scăzut de IC comparativ cu pacienții neexpuși.
METODE
Crearea cohortei
Locuitorii din Ontario (provincia cea mai populată din Canada) primesc acoperire universală de sănătate pentru serviciile medicale necesare medicale și spitalicești prin Planul de asigurări de sănătate din Ontario. Medicamentele eliberate pe bază de rețetă sunt acoperite pentru rezidenții cu vârsta ≥65 de ani prin programul Ontario Drug Benefit, permițând determinarea expunerii la medicamentele eliberate pe bază de rețetă la adulții în vârstă. Registrul Cancerului din Ontario înregistrează date despre pacienții diagnosticați cu malignitate, inclusiv cancer de sân. Baza de date Cancer Activity Level Reporting înregistrează detaliile terapiei sistemice pentru cancer la centrele regionale de cancer din Ontario, în timp ce New Drug Funding Program înregistrează expunerea la terapii sistemice cu costuri mai mari, inclusiv trastuzumab și epirubicin. Aceste baze de date pot fi utilizate pentru a determina expunerea la antracicline sau trastuzumab, așa cum am descris anterior. 3
Baza de date cu rezumate la externare a Institutului Canadian de Informații în domeniul sănătății înregistrează datele privind spitalizările, în timp ce Sistemul Național de Raportare a Îngrijirii Ambulatorii captează date despre vizitele la departamentul de urgență (ED). Cererile de facturare ale medicului sunt înregistrate în baza de date a daunelor Planului de asigurări de sănătate din Ontario. Baza de date a persoanelor înregistrate păstrează date statistice vitale. Sistemul de informații de laborator din Ontario este un depozit la nivel de provincie de rezultate ale testelor de laborator, inclusiv nivelurile de colesterol cu lipoproteine cu densitate scăzută (LDL). Algoritmi validați 13 , 14 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 au fost dezvoltate pentru determinarea diagnosticelor medicale din aceste baze de date. Aceste seturi de date au fost legate folosind identificatori unici codificați și analizate la ICES (fostul Institutul pentru Științe Evaluative Clinice). Utilizarea datelor în acest proiect a fost autorizată în conformitate cu secțiunea 45 din Legea privind protecția informațiilor personale de sănătate din Ontario, care nu necesită revizuire de către un comitet de etică a cercetării. În timp ce acordurile de partajare a datelor interzic ICES să facă publice setul de date, accesul poate fi acordat celor care îndeplinesc criteriile prespecificate pentru acces confidențial, disponibile la www.ices.on.ca/DAS .
Folosind aceste seturi de date, am identificat toate femeile care au primit antracicline și/sau trastuzumab în decurs de un an de la diagnosticarea cu EBC la vârsta ≥66 de ani, între 1 ianuarie 2007 și 31 decembrie 2017. Femeile care au avut spitalizări, vizite la urgență sau medic. facturile care îndeplinesc criteriile pentru diagnosticarea HF (conform algoritmilor validați pentru datele administrative) 23 înainte de începerea chimioterapiei au fost excluse. De asemenea, am exclus femeile care erau eligibile pentru Planul de asigurări de sănătate din Ontario cu mai puțin de un an înainte de a începe chimioterapia, cele cu cancer anterior, rezidenții de îngrijire pe termen lung și femeile ale căror detalii despre chimioterapie nu au putut fi stabilite (inclusiv femeile din studiile clinice). Am creat o cohortă de femei expuse la antracicline, a căror dată index a fost data de începere a antraciclinei și o cohortă distinctă de femei expuse la trastuzumab, a căror dată index a fost data de începere a trastuzumab. Femeile tratate cu trastuzumab după antracicline au fost incluse în ambele cohorte, data indexului specific cohortei fiind data de începere a medicamentului specific studiat.
Pentru fiecare cohortă, am analizat baza de date Ontario Drug Benefit pentru a identifica femeile cărora li s-au eliberat cel puțin 2 rețete de statine în cele 365 de zile premergătoare datei indexului, a doua rețetă fiind eliberată în 150% din numărul de zile furnizat de prima rețetă, și cu 1 din perioada de livrare a rețetelor care conține data indexului; aceste femei au fost clasificate ca fiind expuse la statine. Femeile au fost clasificate ca neexpuse dacă nu au fost eliberate prescripții de statine timp de 365 de zile înainte de data indexului. Am exclus femeile care au eliberat o statină cu un an înainte de inițierea chimioterapiei, dar care nu au îndeplinit cerința pentru 2 scripturi suprapuse care să cuprindă acea dată index. Am comparat femeile expuse la statine și cele neexpuse (1:1) în fiecare dintre cele 2 cohorte, așa cum este descris mai jos. Rezultatul primar a fost un compus de spitalizări sau vizite la urgență în care IC a fost diagnosticul cel mai responsabil (denumit în prezent prezentări la spital). Moartea a fost tratată ca un risc concurent. Data ultimei urmăriri a fost 31 decembrie 2018.
Analize statistice
Toate analizele au fost efectuate în paralel pentru cohortele de antraciclină și trastuzumab. Am rezumat caracteristicile inițiale pe baza expunerii la statine folosind mediana (cu intervale intercuartile) pentru datele continue și numărările (cu procente) pentru datele categorice. Mărimea diferenței dintre grupuri a fost comparată folosind diferențele standardizate.
Am folosit regresia logistică pentru a modela șansele de a fi expus la statine la momentul inițial condiționat de caracteristicile inițiale ale unei femei. Aceasta a fost utilizată pentru a obține un scor de înclinație (PS) pentru expunerea la statine pentru fiecare femeie. Am dezvoltat 3 seturi de scoruri de tendință: pentru cohorta de antracicline, pentru femeile tratate cu trastuzumab fără antracicline anterioare și pentru femeile tratate cu trastuzumab cu antracicline anterioare. Variabilele luate în considerare pentru includerea în modele au fost vârsta, rezidența rurală, chintila de venit, anul diagnosticului EBC, stadiul, boala stângă, hipertensiune arterială, diabet zaharat, boală pulmonară obstructivă cronică, boală cronică de rinichi, fibrilație atrială, infarct miocardic acut ( IMA), cardiopatie ischemică fără infarct miocardic anterior, boală vasculară periferică, terapie hipolipemiantă fără statine, antagonişti ai angiotensinei, beta-blocante şi scorul Charlson. Am folosit potrivirea lacomă a celui mai apropiat vecin pentru a potrivi pacienții expuși la statine și pacienții neexpuși într-un raport de 1:1 cu o distanță de calibru de 0,2 din deviația standard a logit-ului PS. 24 Femeile din cohorta de trastuzumab au fost, de asemenea, comparate cu expunerea la antracicline înainte de inițierea tratamentului cu trastuzumab. Diferențele standardizate au fost utilizate pentru a evalua diferențele reziduale în caracteristicile inițiale ale subgrupului de pacienți potriviți. 25
Pentru a măsura crossover-ul după data indexului, am identificat femeile care erau în viață la 12 luni după începerea chimioterapiei și am calculat proporția care au eliberat o rețetă de statine în lunile 6 până la 12. Am folosit funcții de incidență cumulativă pentru a determina riscul de prezentare a IC în timp. la femeile tratate cu statine și la femeile neexpuse, tratând moartea ca un risc concurent. Semnificația statistică a diferenței în funcțiile de incidență cumulativă a fost evaluată folosind un model univariabil Fine-Gray în care riscul de subdistribuție al prezentării IC la spital a fost regresat pe o variabilă binară care desemnează grupul de tratament. A fost utilizat un estimator de varianță robust care a luat în considerare natura potrivită a eșantionului. De asemenea, am folosit modele de regresie univariabile specifice cauzei pentru a cuantifica rata relativă a IC asociată cu expunerea la statine în rândul femeilor care erau încă în viață, care a fost exprimată ca un raport de risc (HR). Aceste modele au luat în considerare, de asemenea, natura potrivită a eșantionului folosind un estimator de varianță robust. IC estimate de 95% pentru HR specifică cauzei au fost extrase din modelul adaptat cu estimatorul de varianță robust. Pentru cohorta de trastuzumab, am efectuat analize stratificate pe baza expunerii anterioare la antracicline.
Analize de sensibilitate
Am repetat analizele de mai sus în timp ce am cenzurat femeile cu o spitalizare intermediară pentru IAM pentru a explora dacă diferențele în riscul de IC pot fi explicate prin reduceri ale IAM în rândul femeilor expuse la statine. De asemenea, am studiat dacă asocierea dintre statine și riscul de IC a fost explicată prin diferențe ale nivelurilor LDL (LDL nu a fost inclus în analiza primară din cauza proporției mari de subiecți cu LDL lipsă). Acest lucru este descris în Data S1 .
Toate analizele au fost efectuate folosind SAS Enterprise Guide 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC) într-un mediu Unix. Deoarece studiul a folosit seturi de date administrative dintr-un sistem universal de asistență medicală care acoperă întreaga populație, am presupus că datele lipsă sunt neglijabile, dacă nu se specifică altfel. Semnificația statistică a fost definită ca o valoare P cu două cozi <0,05.
REZULTATE
Caracteristicile cohortei
După excluderi (Figura S1 ), am reținut 2545 femei tratate cu antraciclină (dintre care 859 au fost expuse la statine la data indexului) și 1371 femei tratate cu trastuzumab (dintre care 520 au fost expuse la statine la data indexului). Caracteristicile lor de bază sunt enumerate în tabel 1. După cum era de așteptat, femeile expuse la statine au avut o prevalență mai mare a bolilor cardiovasculare preexistente și a factorilor de risc asociați. În consecință, au fost mai probabil ca aceștia să fi primit antihipertensive și alți agenți de scădere a lipidelor înainte de chimioterapie. În conformitate cu vârsta lor mai înaintată și riscul cardiovascular mai mare, pacienții expuși la statine din cohorta de trastuzumab au fost mai puțin probabil să fi primit antracicline. În general, femeile expuse la statine erau mai în vârstă și locuiau mai frecvent în cartiere cu niveluri de venit mai scăzute.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale femeilor expuse și neexpuse la statine din cohortele de antraciclină și trastuzumab înainte de potrivirea scorului de propensiune
| Variabil | Cohorta de antracicline | Cohorta de trastuzumab | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Neexpus | Expus la statină | Std Diff | Valoarea P | Neexpus | Expus la statină | Std Diff | Valoarea P | |
| Nu. | 1686 | 859 | … | … | 851 | 520 | … | … |
| Vârsta medie, y (IQR) | 69 (67–72) | 69 (67–73) | 0,16 | <0,001 | 70 (68–74) | 71 (68–75) | 0,19 | <0,001 |
| Intrare în cohortă, y | ||||||||
| 2007, n (%) | 142 (8,4%) | 62 (7,2%) | 0,04 | 0,12 | 42 (4,9%) | 18 (3,5%) | 0,07 | 0,42 |
| 2008, n (%) | 143 (8,5%) | 52 (6,1%) | 0,09 | 54 (6,3%) | 23 (4,4%) | 0,09 | ||
| 2009, n (%) | 119 (7,1%) | 69 (8,0%) | 0,04 | 54 (6,3%) | 32 (6,2%) | 0,01 | ||
| 2010, n (%) | 127 (7,5%) | 72 (8,4%) | 0,03 | 52 (6,1%) | 38 (7,3%) | 0,05 | ||
| 2011, n (%) | 140 (8,3%) | 76 (8,8%) | 0,02 | 63 (7,4%) | 40 (7,7%) | 0,01 | ||
| 2012, n (%) | 156 (9,3%) | 62 (7,2%) | 0,07 | 80 (9,4%) | 40 (7,7%) | 0,06 | ||
| 2013, n (%) | 154 (9,1%) | 98 (11,4%) | 0,07 | 99 (11,6%) | 54 (10,4%) | 0,04 | ||
| 2014, n (%) | 181 (10,7%) | 81 (9,4%) | 0,04 | 98 (11,5%) | 55 (10,6%) | 0,03 | ||
| 2015, n (%) | 174 (10,3%) | 90 (10,5%) | 0,01 | 99 (11,6%) | 68 (13,1%) | 0,04 | ||
| 2016, n (%) | 191 (11,3%) | 101 (11,8%) | 0,01 | 103 (12,1%) | 82 (15,8%) | 0,11 | ||
| 2017, n (%) | 159 (9,4%) | 96 (11,2%) | 0,06 | 107 (12,6%) | 70 (13,5%) | 0,03 | ||
| Cea mai apropiată chintilă de venit de cartier bazată pe recensământ | ||||||||
| 1, n (%) | 267 (15,8%) | 161 (18,7%) | 0,08 | 0,003 | 136 (16,0%) | 95 (18,3%) | 0,06 | 0,006 |
| 2, n (%) | 319 (18,9%) | 183 (21,3%) | 0,06 | 169 (19,9%) | 114 (21,9%) | 0,05 | ||
| 3, n (%) | 319 (18,9%) | 179 (20,8%) | 0,05 | 161 (18,9%) | 129 (24,8%) | 0,14 | ||
| 4, n (%) | 369 (21,9%) | 185 (21,5%) | 0,01 | 168 (19,7%) | 88 (16,9%) | 0,07 | ||
| 5, n (%) | 409 (24.3%) | 150 (17.5%) | 0.17 | 215 (25.3%) | 93 (17.9%) | 0.18 | ||
| Rural residence, n (%) | 274 (16.3%) | 106 (12.3%) | 0.11 | 0.009 | 124 (14.6%) | 66 (12.7%) | 0.05 | 0.45 |
| Prior anthracycline, n (%) | … | … | … | … | 389 (45.7%) | 216 (41.5%) | 0.08 | 0.13 |
| Breast cancer stage | ||||||||
| 1, n (%) | 259 (15.4%) | 135 (15.7%) | 0.01 | 0.96 | 263 (30.9%) | 162 (31.2%) | 0.01 | 0.79 |
| 2, n (%) | 879 (52.1%) | 449 (52.3%) | <0.01 | 393 (46.2%) | 247 (47.5%) | 0.03 | ||
| 3, n (%) | 548 (32.5%) | 275 (32.0%) | 0.01 | 195 (22.9%) | 111 (21.3%) | 0.04 | ||
| Left‐sided disease*, n (%) | 851 (50.5%) | 471 (54.8%) | 0.09 | 0.04 | 468 (55.0%) | 282 (54.2%) | 0.02 | 0.95 |
| Charlson index, median (IQR) | 0 (0–6) | 1 (0–6) | 0.33 | <0.001 | 0 (0–6) | 0 (0–6) | 0.29 | <0.001 |
| Myocardial infarction, n (%) | <6 | 8 (0.9%) | 0.12 | <0.001 | <6 | 8 (1.5%) | 0.14 | 0.006 |
| Ischemic heart disease without myocardial infarction, n (%) | 58 (3.4%) | 109 (12.7%) | 0.34 | <0.001 | 40 (4.7%) | 80 (15.4%) | 0.36 | <0.001 |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 6 (0.4%) | 23 (2.7%) | 0.19 | <0.001 | <6 | 20 (3.8%) | 0.23 | <0.001 |
| Atrial fibrillation, n (%) | 43 (2.6%) | 38 (4.4%) | 0.1 | 0.01 | 41 (4.8%) | 24 (4.6%) | 0.01 | 0.86 |
| Diabetes mellitus, n (%) | 178 (10.6%) | 317 (36.9%) | 0.65 | <0.001 | 109 (12.8%) | 199 (38.3%) | 0.61 | <0.001 |
| Hypertension, n (%) | 915 (54.3%) | 692 (80.6%) | 0.58 | <0.001 | 487 (57.2%) | 433 (83.3%) | 0.59 | <0.001 |
| Chronic kidney disease, n (%) | 26 (1.5%) | 26 (3.0%) | 0.1 | 0.01 | 18 (2.1%) | 28 (5.4%) | 0.17 | 0.001 |
| Chronic obstructive pulmonary disease, n (%) | 231 (13.7%) | 153 (17.8%) | 0.11 | 0.006 | 124 (14.6%) | 99 (19.0%) | 0.12 | 0.03 |
| Angiotensin antagonists, n (%) | 504 (29.9%) | 546 (63.6%) | 0.72 | <0.001 | 283 (33.3%) | 341 (65.6%) | 0.68 | <0.001 |
| Beta blockers, n (%) | 184 (10.9%) | 209 (24.3%) | 0.36 | <0.001 | 138 (16.2%) | 131 (25.2%) | 0.22 | <0.001 |
| Non‐statin lipid‐lowering drugs, n (%) | 45 (2.7%) | 68 (7.9%) | 0.24 | <0.001 | 34 (4.0%) | 40 (7.7%) | 0.16 | 0.003 |
| LDL level at baseline | ||||||||
| Missing, n (%) | 1035 (61.4%) | 346 (40.3%) | 0.43 | <0.001 | 497 (58.4%) | 196 (37.7%) | 0.42 | <0.001 |
| <2.0, n (%) | 36 (2.1%) | 248 (28.9%) | 0.79 | 23 (2.7%) | 169 (32.5%) | 0.85 | ||
| 2.0–3.49, n (%) | 388 (23.0%) | 232 (27.0%) | 0.09 | 220 (25.9%) | 142 (27.3%) | 0.03 | ||
| 3.5–5.0, n (%) | 217 (12.9%) | 28–32 | 0.34 | 105 (12,3%) | 8–12 | 0,39 | ||
| >5,0, n (%) | 10 (0,6%) | <6 | 0,08 | 6 (0,7%) | <6 | 0,08 |
Deschide într-o fereastră separată
În conformitate cu politicile de confidențialitate ICES, celulele cu <6 numărători sunt suprimate. LDL indică lipoproteine cu densitate scăzută; IQR, interval intercuartil; iar Std diff indică diferența standardizată.
* Datele privind lateralitatea cancerului de sân lipsesc pentru 7 femei tratate cu antraciclină și <6 femei tratate cu trastuzumab.
Cele 3 modele de regresie logistică utilizate pentru estimarea PS sunt rezumate în tabel 2. PS au fost utilizate pentru a potrivi 666 de femei tratate cu antracicline care au fost expuse la statine cu 666 de femei tratate cu antracicline care nu au eliberat o rețetă pentru o statină în anul înainte de data indexului. În mod similar, 390 de femei tratate cu trastuzumab care au fost expuse la statine au fost comparate pe logit-ul PS și expunerea anterioară la antracicline cu 390 de femei tratate cu trastuzumab care nu au eliberat statine în anul anterior datei indexului. În cohorta cu antracicline, 309 femei (46,4%) au utilizat rosuvastatina, 272 (40,8%) au folosit atorvastatina, 51 (7,7%) au folosit simvastatină și 27 (4,1%) au folosit pravastatina. În cohorta cu trastuzumab, 182 de femei (46,7%) au utilizat rosuvastatina, 161 (41,3%) au utilizat atorvastatina și 31 (8,0%) au utilizat simvastatină.
masa 2
Rezumatul rezultatelor modelelor de regresie logistică care stau la baza scorurilor de propensiune care au fost utilizate pentru a potrivi pacienții expuși la statine și pacienții neexpuși
| Variabil | Antracicline | Trastuzumab, antracicline anterioare | Trastuzumab, fără antracicline anterioare | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Estimarea parametrilor | Valoarea P | Estimarea parametrilor | Valoarea P | Estimarea parametrilor | Valoarea P | |
| Vârsta, a | 0,02 | 0,08 | 0,03 | 0,14 | 0,02 | 0,23 |
| Y (față de 2007) | 0,03 | 0,05 | 0,06 | 0,07 | 0,02 | 0,56 |
| Chintila de venit (față de chintila cea mai mică de venit) | ||||||
| 2 | 0,03 | 0,85 | −0,39 | 0,23 | 0,12 | 0,64 |
| 3 | −0,01 | 0,93 | −0,08 | 0,79 | 0,29 | 0,27 |
| 4 | 0,01 | 0,95 | −0,22 | 0,47 | −0,31 | 0,3 |
| 5 | −0,25 | 0,11 | −0,07 | 0,82 | −0,52 | 0,06 |
| Lipsesc date pentru chintila de venit | −1,03 | 0,39 | 0,11 | 0,94 | … | … |
| Reședință rurală | −0,38 | 0,007 | −0,15 | 0,59 | −0,2 | 0,42 |
| Stadiul cancerului de sân (față de stadiul 1) | ||||||
| 2 | −0,12 | 0,40 | −0,06 | 0,81 | −0,3 | 0,13 |
| 3 | −0,26 | 0,08 | −0,42 | 0,15 | −0,21 | 0,46 |
| Cancer de sân pe partea stângă (față de partea dreaptă) | 0,20 | 0,04 | 0,07 | 0,72 | −0,11 | 0,52 |
| Lipsesc date privind lateralitatea cancerului (față de partea dreaptă) | 1,53 | 0,06 | −11,8 | 0,99 | 0,38 | 0,83 |
| indicele Charlson | 0,04 | 0,02 | 0,08 | 0,02 | −0,03 | 0,36 |
| Infarct miocardic | 2,55 | 0,02 | … | … | 1,68 | 0,05 |
| Boala cardiacă ischemică fără infarct miocardic | 1.08 | <0,0001 | 0,75 | 0,1 | 1.42 | <0,001 |
| Boala vasculară periferică | 0,18 | 0,75 | … | … | 0,72 | 0,29 |
| Fibrilatie atriala | 0,08 | 0,76 | 0,14 | 0,8 | −0,89 | 0,02 |
| Diabetul zaharat | 1.20 | <0,0001 | 1.16 | <.001 | 1.14 | <0,001 |
| Hipertensiune | 0,51 | <0,0001 | 0,98 | 0,001 | 0,41 | 0,08 |
| Boala cronică de rinichi | 0,23 | 0,47 | −0,48 | 0,48 | 0,54 | 0,19 |
| Boala pulmonară obstructivă cronică | 0,20 | 0,11 | 0,36 | 0,2 | 0,22 | 0,31 |
| Antagonist al angiotensinei | 0,85 | <0,0001 | 0,71 | 0,002 | 0,71 | 0,0005 |
| Beta-blocante | 0,49 | 0,00 | −0,07 | 0,8 | −0,08 | 0,72 |
| Medicamente care scad lipidele non-statine | 0,44 | 0,05 | 1,61 | 0,01 | −0,57 | 0,11 |
Deschide într-o fereastră separată
Caracteristicile inițiale ale cohortelor de antraciclină și trastuzumab potrivite sunt enumerate în tabel 3. Vârsta mediană a fost de 69 (interval intercuartil, 67–73) ani pentru cohorta compatibilă cu PS antraciclină și 71 (interval interquartil, 68-75) ani pentru cohorta compatibilă PS cu trastuzumab. Diferențele standardizate pentru majoritatea variabilelor incluse în PS au fost ≤0,1, indicând faptul că cohortele potrivite au fost bine echilibrate pe aceste caracteristici. A existat o proporție mai mare de niveluri lipsă de LDL în rândul femeilor neexpuse la statine. Printre femeile cu date disponibile despre LDL, pacienții expuși la statine au avut niveluri mai scăzute de LDL. Printre femeile tratate cu antracicline, 179 de femei expuse la statine (26,9%) au primit ulterior trastuzumab, comparativ cu 162 (24,3%) femei neexpuse ( valoarea p , 0,29; diferența standardizată, 0,06).
Tabelul 3
Caracteristicile inițiale ale femeilor expuse și neexpuse la statine în cohortele de antraciclină și trastuzumab după potrivirea scorului de propensiune
| Variabil | Cohorta de antracicline | Cohorta de trastuzumab | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Neexpus | Expus | Std Diff | Neexpus | Expus | Std Diff | |
| Nu. | 666 | 666 | … | 390 | 390 | … |
| Vârsta medie, y (IQR) | 69 (67–72) | 69 (67–73) | 0,02 | 71 (68–75) | 71 (68–75) | <0,01 |
| Intrare în cohortă, y | ||||||
| 2007, n (%) | 60 (9,0%) | 49 (7,4%) | 0,06 | 23 (5,9%) | 16 (4,1%) | 0,08 |
| 2008, n (%) | 48 (7,2%) | 44 (6,6%) | 0,02 | 25 (6,4%) | 18 (4,6%) | 0,08 |
| 2009, n (%) | 49 (7,4%) | 50 (7,5%) | 0,01 | 20 (5,1%) | 28 (7,2%) | 0,09 |
| 2010, n (%) | 48 (7,2%) | 52 (7,8%) | 0,02 | 19 (4,9%) | 31 (7,9%) | 0,13 |
| 2011, n (%) | 49 (7,4%) | 63 (9,5%) | 0,08 | 29 (7,4%) | 28 (7,2%) | 0,01 |
| 2012, n (%) | 61 (9,2%) | 43 (6,5%) | 0,1 | 31 (7,9%) | 30 (7,7%) | 0,01 |
| 2013, n (%) | 68 (10,2%) | 71 (10,7%) | 0,01 | 45 (11,5%) | 44 (11,3%) | 0,01 |
| 2014, n (%) | 67 (10,1%) | 65 (9,8%) | 0,01 | 48 (12,3%) | 45 (11,5%) | 0,02 |
| 2015, n (%) | 70 (10,5%) | 70 (10,5%) | <0,01 | 46 (11,8%) | 48 (12,3%) | 0,02 |
| 2016, n (%) | 80 (12,0%) | 75 (11,3%) | 0,02 | 48 (12,3%) | 50 (12,8%) | 0,02 |
| 2017, n (%) | 66 (9,9%) | 84 (12,6%) | 0,09 | 56 (14,4%) | 52 (13,3%) | 0,03 |
| Cea mai apropiată chintilă de venit de cartier bazată pe recensământ | ||||||
| 1, n (%) | 127 (19,1%) | 123 (18,5%) | 0,02 | 73 (18,7%) | 72 (18,5%) | 0,01 |
| 2, n (%) | 141 (21,2%) | 135 (20,3%) | 0,02 | 83 (21,3%) | 88 (22,6%) | 0,03 |
| 3, n (%) | 132 (19,8%) | 140 (21,0%) | 0,03 | 88 (22,6%) | 88 (22,6%) | <0,01 |
| 4, n (%) | 149 (22,4%) | 145 (21,8%) | 0,01 | 63 (16,2%) | 69 (17,7%) | 0,04 |
| 5, n (%) | 116 (17,4%) | 122 (18,3%) | 0,02 | 83 (21,3%) | 72 (18,5%) | 0,07 |
| Reședință rurală, n (%) | 92 (13,8%) | 91 (13,7%) | <0,01 | 52 (13,3%) | 54 (13,8%) | 0,01 |
| Antraciclină anterioară, n (%) | … | … | … | 166 (42,6%) | 166 (42,6%) | <0,01 |
| Stadiul cancerului de sân | ||||||
| 1, n (%) | 111 (16,7%) | 109 (16,4%) | 0,01 | 127 (32,6%) | 121 (31,0%) | |
| 2, n (%) | 339 (50,9%) | 345 (51,8%) | 0,02 | 178 (45,6%) | 190 (48,7%) | |
| 3, n (%) | 216 (32,4%) | 212 (31,8%) | 0,01 | 85 (21,8%) | 79 (20,3%) | |
| Boala stângă * , n (%) | 359 (53,9%) | 360 (54,1%) | <0,01 | 210 (53,8%) | 212 (54,4%) | 0,01 |
| Indicele Charlson, mediană (IQR) | 0 (0–6) | 1 (0–6) | 0,08 | 0 (0–6) | 0 (0–6) | 0,04 |
| infarct miocardic, n (%) | <6 | <6 | <0,01 | <6 | <6 | 0,06 |
| Boală cardiacă ischemică fără infarct miocardic, n (%) | 44 (6,6%) | 54 (8,1%) | 0,06 | 29 (7,4%) | 31 (7,9%) | 0,02 |
| Boală vasculară periferică, n (%) | <6 | <6 | <0,01 | <6 | <6 | 0,08 |
| Fibrilație atrială, n (%) | 25 (3,8%) | 28 (4,2%) | 0,02 | 17 (4,4%) | 17 (4,4%) | <0,01 |
| Diabet zaharat, n (%) | 153 (23,0%) | 155 (23,3%) | 0,01 | 94 (24,1%) | 100 (25,6%) | 0,04 |
| Hipertensiune arterială, n (%) | 530 (79,6%) | 507 (76,1%) | 0,08 | 316 (81,0%) | 305 (78,2%) | 0,07 |
| Boală cronică de rinichi, n (%) | 18 (2,7%) | 18 (2,7%) | <0,01 | 13 (3,3%) | 14 (3,6%) | 0,01 |
| Boala pulmonară obstructivă cronică, n (%) | 112 (16,8%) | 114 (17,1%) | 0,01 | 69 (17,7%) | 65 (16,7%) | 0,03 |
| Antagonişti ai angiotensinei, n (%) | 361 (54,2%) | 363 (54,5%) | 0,01 | 222 (56,9%) | 220 (56,4%) | 0,01 |
| Beta-blocante, n (%) | 144 (21,6%) | 136 (20,4%) | 0,03 | 87 (22,3%) | 86 (22,1%) | 0,01 |
| Medicamente hipolipemiante non-statine, n (%) | 34 (5,1%) | 33 (5,0%) | 0,01 | 19 (4,9%) | 24 (6,2%) | 0,06 |
| Nivelul LDL la momentul inițial | ||||||
| Lipsă, n (%) | 374 (56,2%) | 283 (42,5%) | 0,28 | 219 (56,2%) | 157 (40,3%) | 0,32 |
| <2,0, n (%) | 20 (3,0%) | 162 (24,3%) | 0,65 | 16 (4,1%) | 108 (27,7%) | 0,68 |
| 2,0–3,49, n (%) | 191 (28,7%) | 193 (29,0%) | 0,01 | 113 (29,0%) | 114 (29,2%) | 0,01 |
| 3,5–5,0, n (%) | 76–80 | 28 (4,2%) | 0,28 | 37–41 | 6–10 | 0,33 |
| >5,0, n (%) | <6 | 0 | 0,1 | <6 | <6 | <0,01 |
Deschide într-o fereastră separată
În conformitate cu politicile de confidențialitate ICES, celulele cu <6 numărători sunt suprimate. LDL indică lipoproteine cu densitate scăzută; IQR, interval intercuartil; iar Std diff indică diferența standardizată.
Datele privind lateralitatea cancerului de sân lipsesc pentru 7 femei tratate cu antraciclină și <6 femei tratate cu trastuzumab.
A existat un crossover minim între grupuri după începerea chimioterapiei. În cohorta de antracicline, 658 de femei care au fost expuse inițial la statine erau în viață la 12 luni, dintre care 614 (93,3%) au continuat să primească statine în lunile 6 până la 12. În schimb, 648 de femei din grupul neexpus erau în viață la 12 luni; doar 28 (4,3%) au primit statine în lunile 6 până la 12. În cohorta cu trastuzumab, 387 de pacienți erau în viață la 12 luni, dintre care 372 (96,1%) au continuat să primească statine în lunile 6 până la 12. În schimb, 380 de femei din grupul neexpus era în viață la 12 luni; doar 15 (4,0%) au primit statine în lunile 6 până la 12.
Insuficiență cardiacă în cohortele PS‒Matched
În cohorta de antracicline PS‒potrivite, au existat 43 de prezentări în spital cu IC pe o perioadă de urmărire medie de 5,1 (SD, 3,1) ani. Figura 1ilustrează incidența cumulativă a prezentărilor spitalicești cu IC prin expunerea la statine în cohorta tratată cu antraciclină, indicând faptul că riscul prezentărilor în spital cu IC a fost semnificativ mai mic la femeile expuse la statine ( valoarea P , 0,01). La 5 ani, incidența cumulativă a prezentării în spital a IC a fost de 1,2% (IC 95%, 0,5%-2,6%) la femeile expuse la statine, comparativ cu 2,9% (IC 95%, 1,7%-4,6%) la femeile neexpuse. HR specifică cauzei a fost 0,45 (IC 95% 0,24–0,85) pentru femeile expuse la statine comparativ cu femeile neexpuse ( valoarea P , 0,01).
Incidența cumulativă a spitalizării sau a vizitei la departamentul de urgență pentru insuficiență cardiacă la femeile tratate cu antraciclină în funcție de expunerea la statine după potrivirea 1:1 pe logit-ul scorului de propensiune.
HF indică insuficiență cardiacă.
În cohorta tratată cu trastuzumab, au existat 27 de prezentări în spital cu IC pe o perioadă de urmărire medie de 4,4 (SD, 2,8) ani. Figura 2ilustrează o tendință nesemnificativă către un risc mai scăzut de prezentare în spital cu IC la femeile expuse la statine ( valoarea p , 0,09). La 5 ani, incidența cumulativă a prezentării în spital cu IC a fost de 2,7% (IC 95%, 1,2%–5,2%) la femeile expuse la statine și de 3,7% (IC 95%, 2,0%–6,2%) la femeile neexpuse. HR specifică cauzei asociată cu expunerea la statine a fost 0,46 (95% 0,20–1,07; valoarea P , 0,07).
Incidența cumulativă a spitalizării sau a vizitei la departamentul de urgență pentru insuficiență cardiacă la femeile tratate cu trastuzumab, în funcție de expunerea la statine după potrivirea 1:1 pe logit-ul scorului de înclinație și expunerea anterioară la antracicline.
HF indică insuficiență cardiacă.
Au existat 224 de perechi de femei tratate cu trastuzumab care nu au primit antracicline și 166 de perechi care au primit anterior antracicline. Dintre cele 166 de femei tratate cu trastuzumab care au fost, de asemenea, expuse la antracicline și statine, >160 de femei au primit o statină înainte de inițierea antraciclinei, în timp ce <6 femei au început tratamentul cu statine după ce au primit antracicline, dar înainte de a începe tratamentul cu trastuzumab. Au existat 17 prezentări de IC la femeile naive la antracicline și 10 prezentări de IC la femeile expuse la antracicline. HR specifică cauzei asociată cu expunerea la statine a fost de 0,51 (IC 95%, 0,19–1,41; valoarea P , 0,19) la femeile tratate cu trastuzumab fără antracicline anterioare și 0,39 (IC 95%, 0,10–1,58; valoarea P , 0,19) în perechi expuse la antracicline.
Analize de sensibilitate
În analiza de sensibilitate care cenzura femeile la momentul spitalizării intermediare pentru IAM, incidența cumulativă pe 5 ani a prezentărilor spitalicești cu IC în cohorta cu antracicline a fost de 1,2% (IC 95%, 0,5%–2,6%) la femeile expuse la statine și de 2,7% ( 95% CI, 1,6%–4,4%) la pacienții neexpuși ( valoarea P , 0,02). HR specifică cauzei asociată cu expunerea la statine a fost 0,44 (IC 95% 0,22–0,87; valoarea P , 0,02). În cohorta de trastuzumab, incidența cumulativă pe 5 ani a fost de 2,7% (1,2%–5,2%) în rândul femeilor expuse la statine și de 3,7% (IC 95%, 2,0%–6,2%) la pacienții neexpuse ( valoarea P , 0,056). HR specifică cauzei asociată cu expunerea la statine a fost 0,41 (IC 95%, 0,17–0,97: Pvaloare, 0,04). Analiza de sensibilitate cu imputarea multiplă a valorilor LDL a dat estimări ale efectului au fost comparabile cu analizele primare, dar nu au atins pragul de semnificație statistică. Detaliile sunt furnizate în Figura S2 și Tabelul S1 .
DISCUŢIE
În acest studiu de cohortă bazat pe populație, cu PS‒potrivită, pacienții EBC expuși la statine cu risc cardiovascular crescut pe baza vârstei mai înaintate (≥65 de ani) au avut un risc semnificativ mai scăzut de prezentare la spital cu IC după chimioterapie care conținea antraciclină, comparativ cu femeile care au fost comparate. neexpus la statine. A existat o tendință nesemnificativă către un risc mai scăzut de prezentare a IC asociată cu expunerea la statine în rândul femeilor tratate cu trastuzumab, comparativ cu femeile neexpuse la statine. Aceste rezultate sunt rezumate în figura 3. Am observat asocieri similare în analizele de sensibilitate care au cenzurat femeile care au dezvoltat IMA interimar și au luat în considerare nivelurile de LDL.
Rezumatul general al studiului.
ED indică departamentul de urgență; IC, insuficienta cardiaca; și HR: raportul hazardului.
Dovezile tot mai mari sugerează că cardiotoxicitatea indusă de antracicline este mediată de inhibarea topoizomerazei-2β și de stresul oxidativ secundar generării de specii reactive de oxigen (ROS) de către antracicline. 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 Stresul oxidativ poate juca, de asemenea, un rol în cardiotoxicitatea indusă de trastuzumab. Neuregulin-1 este un factor de creștere epidermic produs în microvascularizația endocardică și miocardică ca răspuns la stres care activează HER4 (receptorul 4 al factorului de creștere epidermic uman) pentru a se dimeriza cu HER2 (receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman). 26 , 32 Cascada de semnalizare consecventă reglează moartea celulelor apoptotice cardiomiocite induse de ROS și organizarea sarcomerului. 26 , 33 Prin blocarea acestei căi, trastuzumab poate potența moartea cardiomiocitelor mediată de ROS și poate interfera cu interacțiunile miocit-miocit și miocit-matrice. 26 , 33 Inhibarea HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A) reductazei de către statine poate scădea producția de intermediari izoprenoizi, 34 care sunt necesari pentru a activa Rho (Ras omoloage) GTPazele. Rho GTPazele promovează producția de ROS prin complexul prooxidativ de nicotinamidă adenin dinucleotidă fosfat oxidază 34 și afectează dimensiunea celulelor miocitelor cardiace și organizarea sarcomerului. 35 Astfel, este plauzibil ca statinele să amelioreze cardiotoxicitatea indusă de antraciclină și trastuzumab prin scăderea producției de ROS și promovarea supraviețuirii cardiomiocitelor. 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 34 , 35
Datele noastre coroborează constatările anterioare ale unui risc mai scăzut de cardiotoxicitate la pacienții expuși la statine cărora li se administrează antracicline. Seicean et al. a raportat că expunerea la statine a fost asociată cu un HR de 0,3 (IC 95%, 0,1–0,9; P = 0,03) pentru IC într-o analiză de potrivire PS a 67 expuse la statine (8 [11,9%] au primit trastuzumab) și 134 neexpuse. femei (vârsta medie, 60 de ani) care au primit chimioterapie pe bază de antracicline pentru cancerul de sân la Cleveland Clinic Health System între ianuarie 2005 și decembrie 2010. 12 Cu toate acestea, 32,3% din cohortă au fost spitalizate pentru IC, ceea ce este o rată semnificativ mai mare decât este de așteptat cu chimioterapia contemporană. 2 , 3 Având în vedere dimensiunea mică a eșantionului, anchetatorii au inclus doar un număr limitat de potențiali factori de confuzie în PS lor. Acar şi colab. randomizat 40 de pacienți tratați cu antraciclină (vârsta medie, 53 de ani) cu malignități hematologice la 40 mg/zi de atorvastatină față de control. La 6 luni, ei au observat o scădere semnificativ mai mare a fracției de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) la martori (scădere medie absolută -7,9% până la FEVS medie finală 55,0%) fără o modificare semnificativă la pacienții expuși la statine; FEVS a scăzut la o valoare finală <50% la 1 pacient expus la statine, comparativ cu 5 din grupul de control. 10 Un alt studiu a folosit imagistica prin rezonanță magnetică cardiacă pentru a evalua asocierea dintre expunerea la statine și FEVS la 14 pacienți expuși la statine și 37 de pacienți neexpusi care au primit chimioterapie pe bază de antracicline pentru sân (2 [14%] au primit trastuzumab în grupul cu statine) sau afecțiuni hematologice maligne. 9 Ei au observat că FEVS medie a fost neschimbată la pacienții tratați cu statine, în comparație cu o scădere absolută semnificativă de -6,5% la pacienții neexpuși la o FEVS medie finală de 52,4%.
Limitările comune ale acestor studii au fost designul lor cu un singur centru și dimensiunile mici ale eșantioanelor care implică pacienți cu cancer eterogene. Mai mult, doar 1 studiu a evaluat IC evidentă clinic; ceilalți au raportat mici modificări ale FEVS cu relevanță clinică îndoielnică pe termen lung. 36 , 37 Studiul nostru extinde observațiile anterioare prin studierea acestei întrebări într-un eșantion bazat pe populație care cuprinde un număr mai mare de pacienți decât studiile anterioare. Ne-am concentrat pe IC care necesită îngrijiri spitalicești, deoarece este un rezultat mai puțin ambiguu, care are mai multă relevanță pentru pacienții cu cancer și pentru medicii acestora. Am studiat, de asemenea, pacienți mai în vârstă, grupul cu cea mai rapidă creștere de supraviețuitori ai cancerului 38 cu cele mai mari riscuri absolute de cardiotoxicitate evidentă clinic 38 , 39 , 40 , 41 dar care rămân subreprezentați în studiile clinice. 42 În plus, studiul nostru a examinat relația dintre expunerea la statine și IC în timp ce ajustează valorile LDL și cenzurează la dezvoltarea IMA interimar. Observațiile noastre sugerează că mecanismul potențial de protecție al statinelor împotriva IC la adulții în vârstă poate fi independent de capacitatea lor de a preveni IMA prin scăderea nivelurilor de LDL.
Există mai puține date despre asocierea expunerii la statine cu cardiotoxicitatea asociată cu trastuzumab. Anterior, am publicat un studiu cu un singur centru pe 129 de pacienți tratați cu trastuzumab cu EBC 11 , în care expunerea la statine a fost asociată cu șanse mai mici de cardiotoxicitate cu 68%. Nu a existat o schimbare semnificativă a FEVS la femeile expuse la statine, în contrast cu o scădere semnificativă la femeile neexpuse. Analiza la nivel de populație raportată aici dezvăluie o asociere nesemnificativă cu un risc mai scăzut de prezentare a IC la spital după trastuzumab la femeile în vârstă expuse la statine. Această analiză a fost limitată de un număr scăzut de evenimente, cardiotoxicitatea asociată cu trastuzumab fiind mai puțin probabil să conducă la IC decompensată care necesită spitalizare sau vizite la urgență. Cu toate acestea, datele noastre sugerează că acest domeniu merită un studiu suplimentar.
Rezultatele acestui studiu trebuie interpretate cu prudență, având în vedere designul său retrospectiv și dependența de datele administrative. O limitare cheie este incapacitatea noastră de a lua în considerare FEVS, funcția diastolică, biomarkerii cardiaci sau datele bioumorale. Astfel, nu putem determina dacă evenimentele IC au avut loc cu FEVS redusă sau conservată. Studiul a exclus femeile cu diagnostic stabilit de IC înainte de chimioterapie, dar este posibil să fi inclus femei cu cardiomiopatie asimptomatică, deși nu se așteaptă ca acest lucru să apară mai frecvent în grupurile fără statine. A existat o mare parte a valorilor LDL lipsă, ceea ce ne-a impus să folosim imputarea multiplă. Definiția rezultatului (spitalizare/vizite la urgență pentru IC) a fost aleasă pentru a acorda prioritate specificității, dar compromisul este că probabil am subestimat riscul absolut de cardiotoxicitate. De asemenea, nu am luat în considerare „încrucișarea” atribuită inițierii sau întreruperii tratamentului cu statine după data indexului. În plus, nu putem exclude că riscul mai scăzut de IC la pacienții expuși la statine poate reprezenta o confuzie reziduală.
CONCLUZII
Expunerea la statine a fost asociată cu un risc mai scăzut de spitalizări și/sau vizite la urgență pentru IC după chimioterapie cu antracicline pentru femeile în vârstă cu EBC. De asemenea, am observat o asociere nesemnificativă cu risc mai scăzut de IC după trastuzumab la femeile expuse la statine. Descoperirile noastre oferă un sprijin suplimentar pentru studiile controlate randomizate definitive pe acest subiect. Datele actuale pot informa proiectarea și calculele de putere ale unor astfel de studii pentru a determina dacă pretratamentul cu statine este eficient în prevenirea IC după antracicline sau trastuzumab.
Surse de finanțare
Această lucrare a fost susținută de Premiul de Cercetare pentru Fibrilația Atrială a Societății Canadei Cardiovasculare (pentru Dr. Abdel-Qadir și Dr. Lee) și fonduri de pornire oferite de Centrul Ted Rogers pentru Cercetarea Inimii (dr. Abdel-Qadir). Dr. Abdel-Qadir este susținut de un National New Investigator Award de la Fundația Heart and Stroke Foundation din Canada. Dr. Austin este susținut parțial de un premiu pentru investigator la mijlocul carierei de la Fundația Heart and Stroke. Dr. Lee este susținut de către Ted Rogers Chair in Heart Function Outcomes. Dr. Thavendiranathan este susținut de Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate New Investigator Award. Dr. Calvillo‐Argüelles este susținut de Hold’em for Life Oncology Clinician Scientist Award de la Facultatea de Medicină a Universității din Toronto.
Dezvăluiri
Dr. Abdel-Qadir declară că nu există conflicte de interese care implică lucrările luate în considerare pentru publicare. Activitățile financiare relevante din afara lucrării depuse includ onorariile de consultanți de la Amgen și membrii comisiilor de adjudecare a punctelor finale pentru Efectul Ticagrelor asupra rezultatelor de sănătate în studiul Studiului de intervenție al pacienților cu diabet zaharat (THEMIS), care a fost finanțat de Astra Zeneca. Dr. Amir declară onorarii pentru mărturia expertă de la Genentech/Roche și onorarii pentru consultanță de la Sandoz, Apobiologix, Agendia și Myriad Genetics în afara lucrării depuse. Dr. Thavendiranathan declară taxe de consultație de la Amgen, Takeda și Boehringer Ingelheim. Autorii rămași nu au dezvăluiri de raportat.
Informatii justificative
Date S1
Tabelul S1
Figurile S1–S2
Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. (334K, pdf)
Mulțumiri
Acest studiu a fost susținut de ICES, care este finanțat printr-un grant anual de la Ministerul Sănătății și Îngrijirii pe termen lung din Ontario. Părți din acest material se bazează pe date și/sau informații compilate și furnizate de Institutul Canadian de Informații privind Sănătatea. Părți din acest material se bazează pe date și informații furnizate de Cancer Care Ontario. Mulțumim IMS Brogan Inc. pentru utilizarea bazei de date cu informații despre medicamente. Analizele, concluziile, opiniile și declarațiile exprimate aici sunt exclusiv ale autorilor și nu le reflectă pe cele ale surselor de finanțare sau de date; nicio aprobare nu este intenționată sau ar trebui să fie dedusă.
Note
( J Am Heart Assoc .2021; 10 :e018393. DOI: 10.1161/JAHA.119.018393.) [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Materialul suplimentar pentru acest articol este disponibil la https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/JAHA.119.018393
Pentru surse de finanțare și dezvăluiri, consultați pagina 11.
REFERINȚE
1.
Mehta LS, Watson KE, Barac A, Beckie TM, Bittner V, Cruz‐Flores S, Dent S, Kondapalli L, Ky B, Okwuosa T, et al. Bolile cardiovasculare și cancerul de sân: unde se intersectează aceste entități: o declarație științifică de la Asociația Americană a Inimii . Circulația . 2018; 137 :e30–e66. 10.1161/CIR.0000000000000556 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Abdel‐Qadir H, Thavendiranathan P, Austin PC, Lee DS, Amir E, Tu JV, Fung K, Anderson GM. Riscul de insuficiență cardiacă și alte spitalizări cardiovasculare după cancerul de sân în stadiu incipient: un studiu de cohortă potrivit . J Natl Cancer Inst . 2019; 111 :854–862. 10.1093/jnci/djy218 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Thavendiranathan P, Abdel‐Qadir H, Fischer HD, Camacho X, Amir E, Austin PC, Lee DS. Disfuncția cardiacă legată de terapia cancerului de sân la femeile adulte tratate în practica clinică de rutină: un studiu de cohortă bazat pe populație . J Clin Oncol . 2016; 34 :2239–2246. 10.1200/JCO.2015.65.1505 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Abdel‐Qadir H, Austin PC, Lee DS, Amir E, Tu JV, Thavendiranathan P, Fung K, Anderson GM. Un studiu bazat pe populație al mortalității cardiovasculare în urma cancerului de sân în stadiu incipient . JAMA Cardiol . 2017; 2 :88–93. 10.1001/jamacardio.2016.3841 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Abdel-Qadir H, Ong G, Fazelzad R, Amir E, Lee DS, Thavendiranathan P, Tomlinson G. Intervenții pentru prevenirea cardiomiopatiei datorate antraciclinelor: o meta-analiză de rețea bayesiană . Ann Oncol . 2017; 28 :628–633. 10.1093/annonc/mdw671 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Vaduganathan M, Hirji SA, Qamar A, Bajaj N, Gupta A, Zaha VG, Chandra A, Haykowsky M, Ky B, Moslehi J, et al. Eficacitatea terapiilor neurohormonale în prevenirea cardiotoxicității la pacienții cu cancer supuși chimioterapiei . JACC CardioOncol . 2019; 1 :54–65. 10.1016/j.jaccao.2019.08.006 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. Declarația FDA privind dexrazoxanul . 2011; 2016.8.
Kitchlu A, McArthur E, Amir E, Booth CM, Sutradhar R, Majeed H, Nash DM, Silver SA, Garg AX, Chan CT și colab. Leziuni renale acute la pacienții care primesc tratament sistemic pentru cancer: un studiu de cohortă bazat pe populație . J Natl Cancer Inst . 2019; 111 :727–736. 10.1093/jnci/djy167 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Chotenimitkhun R, D’Agostino R Jr, Lawrence JA, Hamilton CA, Jordan JH, Vasu S, Lash TL, Yeboah J, Herrington DM, Hundley WG. Administrarea cronică de statine poate atenua scăderile precoce asociate antraciclinei ale funcției de ejecție a ventriculului stâng . Can J Cardiol . 2015; 31 :302–307. 10.1016/j.cjca.2014.11.020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Acar Z, Kale A, Turgut M, Demircan S, Durna K, Demir S, Meric M, Agac MT. Eficiența atorvastatinei în protecția cardiomiopatiei induse de antracicline . J Am Coll Cardiol . 2011; 58 :988–989. 10.1016/j.jacc.2011.05.025 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Calvillo‐Arguelles O, Abdel‐Qadir H, Michalowska M, Billia F, Suntheralingam S, Amir E, Thavendiranathan P. Efectul cardioprotector al statinelor la pacienții cu cancer de sân HER 2 -pozitiv care primesc terapie cu trastuzumab . Can J Cardiol . 2019; 35 :153–159. 10.1016/j.cjca.2018.11.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Seicean S, Seicean A, Plana JC, Budd GT, Marwick TH. Efectul terapiei cu statine asupra riscului de insuficiență cardiacă incidentă la pacienții cu cancer de sân care primesc chimioterapie cu antracicline: un studiu de cohortă clinic observațional . J Am Coll Cardiol . 2012; 60 :2384–2390. 10.1016/j.jacc.2012.07.067 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Lee DS, Donovan L, Austin PC, Gong Y, Liu PP, Rouleau JL, Tu JV. Comparația de codificare a insuficienței cardiace și a comorbidităților în datele administrative și clinice pentru utilizare în cercetarea rezultatelor . Îngrijire medicală . 2005; 43 :182–188. 10.1097/00005650-200502000-00012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Vermeulen MJ, Tu JV, Schull MJ. Adaptări Icd-10 ale regulilor de predicție a mortalității prin infarct miocardic acut ontario efectuate precum și versiunile originale . J Clin Epidemiol . 2007; 60 :971–974. 10.1016/j.jclinepi.2006.12.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Tu K, Mitiku T, Lee DS, Guo H, Tu JV. Validarea datelor de facturare a medicului și a datelor de spitalizare pentru a identifica pacienții cu boală cardiacă ischemică utilizând datele din baza de date electronică asociată datelor administrative (EMRALD) . Can J Cardiol . 2010; 26 :e225–e228. 10.1016/S0828-282X(10)70412-8 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Lipscombe LL, Hwee J, Webster L, Shah BR, Booth GL, Tu K. Identificarea cazurilor de diabet din date administrative: un studiu de validare bazat pe populație . BMC Health Serv Res . 2018; 18 :316. 10.1186/s12913-018-3148-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Tu K, Wang M, Young J, Green D, Ivers NM, Butt D, Jaakkimainen L, Kapral MK. Valabilitatea datelor administrative pentru identificarea pacienților care au avut un accident vascular cerebral sau un atac ischemic tranzitoriu folosind EMRALD ca standard de referință . Can J Cardiol . 2013; 29 :1388–1394. 10.1016/j.cjca.2013.07.676 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Tu K, Nieuwlaat R, Cheng SY, Wing L, Ivers N, Atzema CL, Healey JS, Dorian P. Identificarea pacienților cu fibrilație atrială în datele administrative . Can J Cardiol . 2016; 32 :1561–1565. 10.1016/j.cjca.2016.06.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Tu K, Campbell NR, Chen ZL, Cauch‐Dudek KJ, McAlister FA. Acuratețea bazelor de date administrative în identificarea pacienților cu hipertensiune arterială . Deschide Med . 2007; 1 :e18–e26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Fleet JL, Dixon SN, Shariff SZ, Quinn RR, Nash DM, Harel Z, Garg AX. Detectarea bolii renale cronice în bazele de date administrative bazate pe populație utilizând un algoritm de întâlnire în spital și coduri de revendicare a medicului . BMC Nephrol . 2013; 14:81 . 10.1186/1471-2369-14-81 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Gershon AS, Warner L, Cascagnette P, Victor JC, To T. Riscul de viață de dezvoltare a bolii pulmonare obstructive cronice: un studiu populațional longitudinal . Lancet . 2011; 378 :991–996. 10.1016/S0140-6736(11)60990-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Tu JV, Chu A, Donovan LR, Ko DT, Booth GL, Tu K, Maclagan LC, Guo H, Austin PC, Hogg W și colab. Echipa de cercetare a sănătății cardiovasculare în îngrijirea ambulatorie (CANHEART): utilizarea datelor mari pentru a măsura și a îmbunătăți sănătatea cardiovasculară și serviciile de asistență medicală . Circ Cardiovasc Qual Outcomes . 2015; 8 :204–212. 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.001416 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Schultz SE, Rothwell DM, Chen Z, Tu K. Identificarea cazurilor de insuficiență cardiacă congestivă din date administrative: un studiu de validare folosind înregistrările pacientului de îngrijire primară . Cronic Dis Inj Can . 2013; 33 :160–166. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Austin PC. Lățimi optime de șubler pentru potrivirea scorului de propensiune atunci când se estimează diferențele de medii și diferențele de proporții în studiile observaționale . Farm Stat . 2011; 10 :150–161. 10.1002/pst.433 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Austin PC. Echilibrarea diagnosticelor pentru compararea distribuției covariatelor inițiale între grupurile de tratament în eșantioanele potrivite cu scorul de propensiune . Stat Med . 2009; 28 :3083–3107. 10.1002/sim.3697 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Zeglinski M, Ludke A, Jassal DS, Singal PK. Disfuncția cardiacă indusă de trastuzumab: o „lovitură duală” . Exp Clin Cardiol . 2011; 16 :70–74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: Molecular advances and pharmacologic developments in antitumoral activity and cardiotoxicity . Pharmacol Rev. 2004; 56 :185–229. 10.1124/pr.56.2.6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Vejpongsa P, Yeh ET. Prevenirea cardiotoxicității induse de antracicline: provocări și oportunități . J Am Coll Cardiol . 2014; 64 :938–945. 10.1016/j.jacc.2014.06.1167 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Moudgil R, Yeh ET. Mecanisme de cardiotoxicitate a agenților chimioterapeutici pentru cancer: cardiomiopatie și nu numai . Can J Cardiol . 2016; 32 :863–870. 10.1016/j.cjca.2016.01.027 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Cappetta D, De Angelis A, Sapio L, Prezioso L, Illiano M, Quaini F, Rossi F, Berrino L, Naviglio S, Urbanek K. Stresul oxidativ și răspunsul celular la doxorubicină: un factor comun în mediul complex al antraciclinei cardiotoxicitate . Oxid Med Cell Longev . 2017; 2017 :1521020. 10.1155/2017/1521020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zhang S, Liu X, Bawa‐Khalfe T, Lu LS, Lyu YL, Liu LF, Yeh ET. Identificarea bazei moleculare a cardiotoxicității induse de doxorubicină . Nat Med . 2012; 18 :1639–1642. 10.1038/nm.2919 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Lemmens K, Doggen K, De Keulenaer GW. Rolul semnalizării neuregulin-1/ErbB în fiziologia și boala cardiovasculară: implicații pentru terapia insuficienței cardiace . Circulația . 2007; 116 :954–960. 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.690487 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Kuramochi Y, Guo X, Sawyer DB. Neuregulin activează semnalizarea src/FAK dependentă de erbb2 și remodelarea citoscheletică în miocite cardiace izolate de șobolan adulți . J Mol Cell Cardiol . 2006; 41 :228–235. 10.1016/j.yjmcc.2006.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Henninger C, Fritz G. Statine în cardiotoxicitatea indusă de antracicline: Rac și rho și cei care spărg inima . Moartea celulară Dis . 2017; 8 :e2564. 10.1038/cddis.2016.418 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Takemoto M, Node K, Nakagami H, Liao Y, Grimm M, Takemoto Y, Kitakaze M, Liao JK. Statine ca terapie antioxidantă pentru prevenirea hipertrofiei miocitelor cardiace . J Clin Invest . 2001; 108 :1429–1437. 10.1172/JCI13350 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Tsao CW, Lyass A, Larson MG, Cheng S, Lam CS, Aragam JR, Benjamin EJ, Vasan RS. Prognosticul adulților cu fracție de ejecție a ventriculului stâng limită . JACC Insuficiență cardiacă . 2016; 4 :502–510. 10.1016/j.jchf.2016.03.003 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
López‐Sendón J, Álvarez‐Ortega C, Zamora Auñon P, Buño Soto A, Lyon AR, Farmakis D, Cardinale D, Canales Albendea M, Feliu Batlle J, Rodríguez Rodríguez I și colab. Clasificarea, prevalența și rezultatele cardiotoxicității induse de terapia anticancer: registrul cardiotox . Eur Heart J . 2020; 41 :1720–1729. 10.1093/eurheartj/ehaa006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Bluethmann SM, Mariotto AB, Rowland JH. Anticiparea „Tsunami-ului de argint”: traiectorii de prevalență și povara comorbidității în rândul supraviețuitorilor de cancer în vârstă din Statele Unite . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2016; 25 :1029–1036. 10.1158/1055-9965.EPI-16-0133 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Armenian SH, Lacchetti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N, Dent S, Douglas PS, Durand J‐B, Ewer M, et al. Prevenirea și monitorizarea disfuncției cardiace la supraviețuitorii cancerului la adulți: Ghidul de practică clinică a Societății Americane de Oncologie Clinică . J Clin Oncol . 2017; 35 :893–911. 10.1200/JCO.2016.70.5400 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Strongman H, Gadd S, Matthews A, Mansfield KE, Stanway S, Lyon AR, dos-Santos-Silva I, Smeeth L, Bhaskaran K. Riscuri pe termen mediu și lung ale bolilor cardiovasculare specifice la supraviețuitorii a 20 de cancere la adulți: un studiu de cohortă bazat pe populație folosind mai multe baze de date legate de dosarele de sănătate electronice din Regatul Unit . Lancet . 2019; 394 :1041–1054. 10.1016/S0140-6736(19)31674-5 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Abdel‐Qadir H, Thavendiranathan P, Austin PC, Lee DS, Amir E, Tu JV, Fung K, Anderson GM. Dezvoltarea și validarea unui model de predicție multivariabilă pentru evenimentele cardiovasculare adverse majore după cancerul de sân în stadiu incipient: un studiu de cohortă bazat pe populație . Eur Heart J . 2019; 40 :3913–3920. 10.1093/eurheartj/ehz460 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, Coltman CA Jr, Albain KS. Subreprezentarea pacienților cu vârsta de 65 de ani sau peste în studiile de tratament al cancerului . N Engl J Med . 1999; 341 :2061–2067. 10.1056/NEJM199912303412706 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease sunt furnizate aici prin amabilitatea lui
Wiley-Blackwell
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 