Abstract
fundal
Dovezile acumulate sugerează că statinele afectează alte boli decât bolile cardiovasculare, inclusiv cancerul, și că aceste efecte pot depinde de liposolubilitatea anumitor statine. Deși multe studii au raportat o asociere între utilizarea de statine și incidența cancerului de sân, relația dintre utilizarea de statine și recurența cancerului de sân nu a fost bine studiată.
Metode
Am efectuat un studiu de cohortă prospectiv la nivel național, bazat pe populație, cu toate rezidentele de sex feminin din Danemarca diagnosticate cu carcinom mamar invaziv în stadiul I-III, care au fost raportate la registrul Danish Breast Cancer Cooperative Group între 1996 și 2003 (n = 18 769). Femeile au fost urmărite pentru o medie de 6,8 ani după diagnostic. Prescripțiile pentru statine lipofile și hidrofile au fost constatate din baza de date electronică națională a farmaciilor. Asociațiile dintre prescripțiile de statine și recurența cancerului de sân au fost estimate cu modele liniare generalizate și regresia riscurilor proporționale Cox cu ajustare pentru vârstă și starea de menopauză la diagnostic; grad histologic; starea receptorului de estrogen; primirea terapiei adjuvante; tipul de intervenție chirurgicală primară primită; terapie de substituție hormonală pre-diagnostic; și co-rețete de aspirină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau anticoagulante. Toate testele statistice au fost cu două fețe.
Rezultate
Cele mai multe prescripții pentru statine lipofile în populația de studiu au fost pentru simvastatină. Utilizatorii exclusivi de simvastatină au prezentat cu aproximativ 10 mai puține recidive de cancer de sân la 100 de femei după 10 ani de urmărire (diferența de risc ajustată pe 10 ani = -0,10, interval de încredere 95% = -0,11 până la -0,08), comparativ cu femeile cărora nu li s-a prescris o statină. Utilizatorii exclusivi de statine hidrofile au avut aproximativ același risc de recidivă a cancerului de sân ca și femeile care nu au prescris o statină în timpul urmăririi (diferența de risc ajustată la 10 ani = 0,05, interval de încredere 95% = -0,01 până la 0,11).
Concluzii
Simvastatina, o statină foarte lipofilă, a fost asociată cu un risc redus de recidivă a cancerului de sân în rândul femeilor daneze diagnosticate cu carcinom mamar în stadiul I-III, în timp ce nu a fost observată nicio asociere între utilizarea de statine hidrofile și recurența cancerului de sân.
J Natl Cancer Inst. 5 octombrie 2011; 103(19): 1461–1468.
doi: 10.1093/jnci/djr291 PMCID: PMC3186780PMID: 21813413
Thomas P. Ahern , Lars Pedersen , Maja Tarp , Deirdre P. Cronin-Fenton , Jens Peter Garne , Rebecca A. Silliman , Henrik Toft Sørensen și Timothy L. Lash
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
CONTEXT ȘI ATENȚIUNI
Cunoștințe anterioare
Statinele, o clasă de medicamente care blochează sinteza colesterolului, pot afecta apariția sau rezultatele altor boli decât bolile cardiace, inclusiv cancerul. Deși majoritatea rapoartelor sugerează că nu există o asociere între incidența cancerului de sân și utilizarea statinei, există puține rapoarte care investighează relația dintre recidiva cancerului de sân și utilizarea statinei.
Design de studiu
Au fost evaluate asocierile dintre utilizarea de statine și recurența cancerului de sân în rândul unei cohorte de femei daneze diagnosticate cu cancer de sân invaziv. Înregistrările tuturor prescripțiilor de statine au fost disponibile pentru fiecare femeie, astfel încât utilizatorii de statine au fost definite ca cei cărora li sa prescris o statină, în timp ce neutilizatorii au fost definiți ca cei cărora nu li sa prescris o statină. Pacienții au fost urmăriți pentru o perioadă mediană de 6,8 ani pentru a avea timp pentru a evalua recidivele cancerului de sân.
Contribuţie
Pacienții care au utilizat simvastatină, o statină lipofilă, au prezentat mai puține recidive ale cancerului de sân în comparație cu neutilizatoarele. Utilizarea de statine hidrofile nu a fost asociată cu recurența cancerului de sân.
Implicare
Utilizarea simvastatinei este asociată cu un risc scăzut de recidivă a cancerului de sân. Alte statine lipofile ar trebui studiate pentru asocieri similare și ar trebui efectuate studii mecanice pentru a determina biologia care stă la baza observațiilor raportate aici.
Limitări
Se presupune că a fost prescrisă o rețetă de statine echivalentul cu a fi luat o statină. Rata de conformitate în cohorta de studiu este necunoscută.
De la Editori
Inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) blochează etapa de limitare a vitezei în biosinteza colesterolului ( 1 ). Aceste medicamente au devenit terapia standard pentru a gestiona hipercolesterolemia și morbiditățile asociate ( 2 ). În plus, statinele pot afecta apariția sau rezultatele altor boli, inclusiv cancerul, fie prin consecințele în aval ale reducerii colesterolului, fie prin mecanisme din afara căii de sinteză a colesterolului ( 3 , 4 ). Astfel de efecte pleiotrope pot fi limitate la statine lipofile ( 5 , 6 ).
Între 1994 și 2008, prevalența consumului de statine în rândul persoanelor cu vârsta de 30 de ani sau mai mult din nordul Danemarcei a crescut de la 1,1% la 36% ( 7 ), un model similar cu cel observat în Statele Unite ( 8 ). Cancerul de sân rămâne cea mai frecventă malignitate în rândul femeilor, reprezentând 28% din toate diagnosticele de cancer la femeile americane ( 9 ). Orice efect al utilizării statinelor asupra rezultatelor cancerului de sân ar avea, prin urmare, implicații importante pentru sănătatea publică și clinice. Studiile anterioare au examinat asocierea dintre consumul de statine și incidența cancerului de sân. Majoritatea studiilor nu au raportat nicio asociere între incidența cancerului de sân și consumul de statine ( 10 – 15 ), deși unele rapoarte sugerează că pot exista asocieri inverse (16 , 17 ). Mai multe meta-analize au furnizat date care sugerează că nu există nicio relație între utilizarea de statine și incidența cancerului de sân ( 18 – 24 ).
Doar un studiu a examinat asocierea dintre utilizarea de statine post-diagnostic și recurența cancerului de sân. Kwan şi colab. ( 25 ) au urmărit o cohortă de aproximativ 2000 de supraviețuitori ai cancerului de sân pentru o medie de 5 ani și au observat o asociere între utilizarea de statine lipofile și scăderea recurenței cancerului. Cu toate acestea, estimarea nu a fost măsurată suficient de precis pentru a oferi dovezi puternice împotriva unei asocieri nule (rația de risc [HR] = 0,67, interval de încredere 95% [IC] = 0,39 la 1,13) ( 25 ). Un editorial însoțitor ( 26) a emis ipoteza că asemănările funcționale dintre statine și bifosfonați ar putea produce o asociere inversă între utilizarea statinelor lipofile și recidivele osoase în special. Alții au emis ipoteza că orice asociere între statine și recurență ar putea depinde de starea receptorului tumoral de estrogen (ER) ( 27 – 29 ) sau de gradul histologic ( 28 ). În sfârșit, a fost descrisă și activitatea preventivă a statinelor împotriva recidivei cancerului prin potențarea radioterapiei ( 30 – 32 ).
Scopul acestui studiu a fost de a măsura asocierea dintre utilizarea de statine și rata de recurență a cancerului de sân într-o cohortă populațională mare de supraviețuitori ai cancerului de sân, de a examina dacă asocierea diferă în funcție de solubilitatea medicamentului sau de locul specific de recurență și de a evalua modificarea. a asocierii după statutul ER, gradul histologic și primirea radioterapiei.
Subiecte și Metode
Acest studiu a fost aprobat de Agenția Daneză pentru Protecția Datelor (numărul jurnalului 2005-41-5396).
Populația sursă și colectarea datelor
Am înscris toate femeile rezidente din Danemarca care au fost diagnosticate cu carcinom mamar incident invaziv între 1996 și 2003 și care au fost raportate la registrul Danish Breast Cancer Cooperative Group (DBCG). Începând cu 1977, DBCG a înregistrat cele mai multe cancere de sân invazive diagnosticate la femeile daneze ( 33 , 34 ) și caracterul complet al înregistrării cancerului de sân de către DBCG a variat între 87%-96% pentru perioada 1986-1997 ( 35 ). Datele despre tumoră, tratament și caracteristicile pacientului au fost colectate de către DBCG de la medicii tratați folosind formulare standardizate. Examinările de urmărire au fost efectuate la fiecare 3-6 luni în primii 5 ani post-diagnostic și apoi anual în anii 6-10 ( 34). Evaluările de urmărire au inclus un examen fizic și, dacă este indicat, o radiografie toracică, scanare osoasă sau alte investigații pentru a detecta recidiva. Femeile care prezentau o recidivă între examinări au fost, de asemenea, raportate la registru.
Pentru a stabili expunerile la medicamente eliberate pe bază de prescripție medicală, am folosit numărul unic al Registrului personal civil al fiecărui pacient pentru a lega datele sale DBCG la Registrul național al produselor medicamentoase (NRMP) menținut de Statistics Denmark (Copenhaga, Danemarca). NRMP a înregistrat automat toate rețetele eliberate la farmaciile daneze, începând din 1995. Fiecare înregistrare înregistrează numărul de Registrul Personal Civil al pacientului, medicamentul eliberat [clasificat de sistemul Anatomic Therapeutic Chemical ( 36 )], data și cantitatea eliberată. Variabilele istoricului medical au fost constatate prin legarea cohortei la Registrul Național al Pacienților Danez, care a înregistrat diagnostice făcute la spitalele nepsihiatrice, începând din 1977.
Definiții ale variabilelor analitice
Vârsta la diagnostic a fost clasificată în decenii pentru analizele stratificate, dar a fost utilizată ca o variabilă continuă în modelele de regresie. Am definit timpul de urmărire al fiecărui pacient ca fiind numărul de zile dintre intervenția chirurgicală a cancerului de sân și diagnosticul de cancer de sân recurent, deces, emigrare din Danemarca, acumulare de 10 ani de urmărire sau 31 decembrie 2008, oricare dintre acestea a apărut primul. Cancerul de sân recurent este definit prin protocolul DBCG ca orice recidivă locală, regională sau la distanță sau cancer de sân contralateral. Am examinat dacă asocierea dintre utilizarea de statine și recurență diferă în funcție de următoarele locuri anatomice: os, ganglioni limfatici, sân ipsilateral, sân contralateral, plămân, ficat sau sistemul nervos central.
Am clasificat expunerea la statine ca o variabilă dihotomică care variază în timp, care a fost actualizată anual după operația de cancer mamar. În fiecare interval anual, pacienții au fost clasificați ca expuși la statine dacă aveau cel puțin o rețetă înregistrată în NRMP cu un cod de substanță chimică terapeutică anatomică care începe cu „C10AA”. Se presupune că pacienții cărora li s-a prescris o statină sunt expuși (adică, utilizatorii de statine), în timp ce pacienții cărora nu li s-a prescris o statină s-au presupus că nu sunt expuși la statine (adică, neutilizatorii) și vor fi denumiți ca atare de aici încolo. Expunerea la statine a fost caracterizată în continuare prin solubilitate (hidrofilă sau lipofilă) și prin medicamente specifice ( 5 , 37 ).). Pentru definițiile expunerii bazate pe solubilitate, am identificat femei cărora li sa prescris exclusiv statine lipofile, statine hidrofile sau simvastatină în timpul urmăririi. Femeile care au schimbat categoriile de medicamente în timpul urmăririi au fost excluse din analize folosind aceste definiții (n = 552). Pentru a evalua durata și intensitatea utilizării statinei, am tabulat numărul total de ani de expunere a fiecărui pacient și numărul total de prescripții de statine completate.
Am constatat, de asemenea, expunerea la comedicații care ar putea confunda asocierea dintre utilizarea de statine și recurența cancerului de sân. Expunerile la aspirină ( 38 ), medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene ( 39 , 40 ), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei ( 41 ) și anticoagulantele cu vitamina K ( 42 ) în timpul urmăririi au fost identificate prin codurile anatomice terapeutice chimice care încep cu „B01AC06, ” „M01A”, „C09” și, respectiv, „B01AA”. Terapia hormonală combinată de pre-diagnostic ( 43 ) a fost definită de codurile Anatomic Therapeutic Chemical care încep cu „G03F”.
Am rezumat istoricul medical al fiecărei paciente din 1977 până la diagnosticul ei de cancer de sân, căutând în Registrul Național Danez al Pacienților diagnosticele care cuprind indicele de comorbiditate Charlson ( 44 ).). Stadiul tumorii a fost clasificat conform ghidurilor Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului și rezumat ca stadiul I, II sau III. Gradul histologic a fost clasificat ca scăzut, moderat, ridicat sau lipsă dacă a existat țesut insuficient sau inadecvat pentru determinare. Starea ER tumorală (pozitivă sau negativă) și primirea terapiei endocrine adjuvante (ET; tamoxifen sau inhibitor de aromatază) au fost rezumate într-o variabilă cu patru categorii pentru utilizare în modelele de regresie (ER+/ET+, ER-/ET-, ER+/ET-). , ER−/ET+). Primirea chimioterapiei adjuvante și radioterapiei au fost definite dihotomic. Starea de menopauză (pre sau postmenopauză) a fost definită la data diagnosticării cancerului de sân.
Metode statistice
Am tabulat frecvența și proporția de pacienți, recidive și ani-personă în funcție de caracteristicile pacientului, tumorii și tratamentului și expunerea la statine și alte medicamente. Am estimat ratele de risc de recurență pe 5 și 10 ani și intervalele de încredere de 95% dintre grupurile cu statine în modelele de regresie Cox neajustate și multivariabile, expunerile la statine și la alte medicamente caracterizate ca covariabile variabile în timp au întârziat cu 1 an. Aceste modele întârziate impun o perioadă rezonabilă de inducție pentru un efect al statinelor și al prescripțiilor concomitente asupra recurenței și protejează împotriva posibilității ca recidivele iminente să afecteze tiparele de prescriere. Am stratificat modelele întârziate după statutul ER, gradul histologic, și tipul de terapie primară (mastectomie fără radioterapie sau intervenție chirurgicală de conservare a sânilor cu radioterapie) pentru a evalua modificarea asocierii prin aceste caracteristici. Am folosit regresia Cox cu riscuri concurente, în care recidivele din alte site-uri decât locul de interes au fost cenzurate, pentru a estima rapoartele de risc pe 10 ani pentru recurența anatomică specifică locului (26 , 45 ). Proporționalitatea funcțiilor de pericol pentru definițiile expunerii la statine (utilizare exclusiv hidrofilă, lipofilă sau simvastatină) a fost verificată prin verificarea faptului că testele Wald pentru interacțiunea dintre expunerile la statine și logaritmul timpului persoană nu au fost semnificative statistic (α cu două cozi = 0,05). ) ( 45 ). Riscurile ajustate și diferențele de risc au fost estimate cu modele de regresie liniară generalizată, folosind o distribuție normală de probabilitate cu estimare robustă a varianței și o funcție de legătură de identitate ( 46 ). Toate analizele statistice au fost efectuate cu SAS versiunea 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Toate testele statistice au fost cu două fețe (α = 0,05).
Rezultate
Caracteristicile inițiale ale cohortei
Am inclus 18 769 de femei rezidente din Danemarca diagnosticate cu carcinom mamar primar invaziv între 1996 și 2003. Au fost 3419 recidive ale cancerului de sân înregistrate pe o perioadă de urmărire de 114 006 ani-personă (mediana = 6,8 ani).tabelul 1arată distribuția pacienților în funcție de expunerea la statine și variabilele cheie demografice, tumorale și de tratament. În timpul urmăririi, utilizatorii oricărei statine erau mai în vârstă, aveau mai multe șanse de a fi în postmenopauză în momentul diagnosticării cancerului de sân și aveau mai multe afecțiuni comorbide în comparație cu neutilizatoarele. Mai mult, utilizatorii de statine au avut mai multe șanse de a avea tumori ER-pozitive și de a primi terapie endocrină adjuvantă, dar au fost mai puțin probabil să primească chimioterapie adjuvantă. În comparație cu neutilizatorii, utilizatorii de statine au avut, de asemenea, mai multe șanse să aibă prescripții pre-diagnostic pentru terapia hormonală combinată (903 [27,5%] din 3282 utilizatori de statine vs 3318 [21,4%] din 15 487 neutilizatori, diferență = 6,1%, 95% CI = 4,4% până la 7,8%) și prescripții post-diagnostic pentru aspirină (1587 [48,4%] din 3282 utilizatori de statine vs 1657 [10,7%] din 15 487 neutilizatori, diferență = 37,7%, 95% CI = 35.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale pacienților cu cancer de sân în stadiul I, II sau III diagnosticați în Danemarca din 1996 până în 2003 prin utilizarea statinei *
| Caracteristică | Pacienți, nr. (%) | Recidive, nr. (%) | Total ani-persoană, Nr. (%) | |||
| Utilizatori de statine (n = 3282) | Neutilizatori (n = 15 487) | Utilizatori de statine (n = 249) | Neutilizatori (n = 3170) | Utilizatori de statine (n = 25 622) | Neutilizatori (n = 88 384) | |
| Vârsta la diagnosticare, a | ||||||
| ≤29 | 0 (0) | 70 (0,5) | 0 (0) | 30 (0,9) | 0 (0) | 346 (0,4) |
| 30–39 | 34 (1,0) | 885 (5,7) | 1 (0,4) | 257 (8,1) | 287 (1,1) | 5248 (5,9) |
| 40–49 | 309 (9,4) | 3207 (20,7) | 19 (7,6) | 611 (19,3) | 2646 (10,3) | 20 354 (23,0) |
| 50–59 | 1107 (33,7) | 5141 (33,2) | 85 (34,1) | 1066 (33,6) | 8930 (34,9) | 30 801 (34,8) |
| 60–69 | 1341 (40,9) | 4243 (27,4) | 104 (41,8) | 882 (27,8) | 10 389 (40,6) | 22 878 (25,9) |
| 70–79 | 478 (14,6) | 1830 (11,8) | 39 (15,7) | 315 (9,9) | 3292 (12,8) | 8489 (9,6) |
| ≥80 | 13 (0,4) | 111 (0,7) | 1 (0,4) | 9 (0,3) | 76 (0,3) | 267 (0,3) |
| Starea de menopauză la diagnostic | ||||||
| premenopauză | 514 (15,7) | 5077 (32,8) | 24 (9,6) | 1028 (32,4) | 4336 (16,9) | 32 143 (36,4) |
| Postmenopauză | 2768 (84,3) | 10 407 (67,2) | 225 (90,4) | 2141 (67,6) | 21 286 (83,1) | 56 234 (63,6) |
| Dispărut | 0 | 3 | ACEA | ACEA | ACEA | ACEA |
| Antecedente medicale la diagnostic † | ||||||
| Infarct miocardic | 114 (3,5) | 107 (0,7) | 13 (5,2) | 15 (0,5) | 767 (3,0) | 353 (0,4) |
| Insuficiență cardiacă congestivă | 53 (1,6) | 117 (0,8) | 1 (0,4) | 14 (0,4) | 325 (1,3) | 414 (0,5) |
| Boală cerebrovasculară | 163 (5,0) | 302 (2,0) | 12 (4,8) | 67 (2,1) | 1104 (4,3) | 1235 (1,4) |
| Boala vasculară periferică | 102 (3,1) | 167 (1,1) | 10 (4,0) | 26 (0,8) | 669 (2,6) | 619 (0,7) |
| Boala pulmonară cronică | 163 (5,0) | 537 (3,5) | 13 (5,2) | 97 (3,1) | 1184 (4,6) | 2568 (2,9) |
| Diabet fără complicații | 178 (5,4) | 204 (1,3) | 20 (8,0) | 51 (1,6) | 1212 (4,7) | 722 (0,8) |
| Diabet cu afectare a organelor | 66 (2,0) | 72 (0,5) | 6 (2,4) | 16 (0,5) | 427 (1,7) | 255 (0,3) |
| Boala renala | 27 (0,8) | 65 (0,4) | 2 (0,8) | 8 (0,3) | 192 (0,7) | 346 (0,4) |
| Liver disease | 3 (0.1) | 21 (0.1) | 0 (0) | 0 (0) | 16 (0.1) | 89 (0.1) |
| UICC stage | ||||||
| I | 1352 (41.2) | 5836 (37.7) | 75 (30.1) | 738 (23.3) | 10 741 (41.9) | 35 646 (40.3) |
| II | 1481 (45.1) | 6663 (43.0) | 102 (41.0) | 1245 (39.3) | 11 620 (45.4) | 39 605 (44.8) |
| III | 448 (13.7) | 2982 (19.3) | 72 (28.9) | 1187 (37.4) | 3251 (12.7) | 13 098 (14.8) |
| Missing | 1 | 6 | NA | NA | NA | NA |
| Histological grade | ||||||
| Low | 975 (36.0) | 4109 (32.6) | 62 (30.2) | 569 (21.5) | 7632 (36.5) | 25 433 (35.6) |
| Moderate | 1195 (44.1) | 5414 (42.9) | 94 (45.9) | 1180 (44.6) | 9165 (43.8) | 30 365 (42.5) |
| High | 539 (19.9) | 3088 (24.5) | 49 (23.9) | 895 (33.9) | 4141 (19.8) | 15 651 (21.9) |
| Missing | 573 | 2876 | NA | NA | NA | NA |
| ER/adjuvant ET status | ||||||
| ER−/ET− | 555 (17.5) | 3240 (21.8) | 44 (18.2) | 831 (27.6) | 4368 (17.7) | 16 603 (19.6) |
| ER−/ET+ | 8 (0.3) | 28 (0.2) | 0 (0) | 5 (0.2) | 52 (0.2) | 154 (0.2) |
| ER+/ET− | 964 (30.4) | 4933 (33.2) | 67 (27.7) | 806 (26.8) | 7919 (32.1) | 28 785 (34.0) |
| ER+/ET+ | 1649 (51.9) | 6654 (44.8) | 131 (54.1) | 1368 (45.4) | 12 336 (50.0) | 39 103 (46.2) |
| Missing | 106 | 632 | NA | NA | NA | NA |
| Type of primary therapy | ||||||
| Mastectomy | 2070 (63.1) | 10 510 (67.9) | 173 (69.5) | 2426 (76.6) | 16 340 (63.8) | 57 164 (64.7) |
| BCS + RT | 1212 (36.9) | 4976 (32.1) | 76 (30.5) | 743 (23.4) | 9282 (36.2) | 31 216 (35.3) |
| Missing | 0 | 1 | NA | NA | NA | NA |
| Adjuvant chemotherapy received | ||||||
| Yes | 657 (20.0) | 4816 (31.1) | 45 (18.1) | 1147 (36.2) | 5226 (20.4) | 28 376 (32.1) |
| No | 2625 (80.0) | 10 671 (68.9) | 204 (81.9) | 2023 (63.8) | 20 396 (79.6) | 60 008 (67.9) |
| Other drug exposures† | ||||||
| Statins, pre | 517 (15.8) | 55 (0.4) | 72 (28.9) | 11 (0.3) | 3159 (12.3) | 65 (0.1) |
| Aspirin, post | 1587 (48.4) | 1657 (10.7) | 120 (48.2) | 259 (8.2) | 12 365 (48.3) | 10 577 (12.0) |
| NSAIDs, post | 2463 (75.0) | 8824 (57.0) | 165 (66.3) | 1634 (51.5) | 19 682 (76.8) | 59 061 (66.8) |
| ACE inhibitors, post | 1692 (51.6) | 2340 (15.1) | 124 (49.8) | 347 (10.9) | 13 434 (52.4) | 15 720 (17.8) |
| HRT, pre | 903 (27.5) | 3318 (21.4) | 56 (22.5) | 565 (17.8) | 7060 (27.6) | 19 591 (22.2) |
| Anticoagulants, post | 279 (8,5) | 509 (3,3) | 26 (10,4) | 84 (2,6) | 2175 (8,5) | 3091 (3,5) |
Deschide într-o fereastră separată
* ACE = enzima de conversie a angiotensinei; BCS + RT = chirurgie conservatoare a sanului cu radioterapie; ER = receptor de estrogen; ET = terapie endocrina adjuvantă; HRT = terapie de substituție hormonală combinată; AINS = antiinflamatoare nesteroidiene; UICC = Uniunea pentru Controlul Internațional al Cancerului.
† Proporțiile de pacienți, recurențe și ani-persoană calculate cu numitori egali cu sumele din cadrul grupurilor de expunere la statine, deoarece categoriile nu se exclud reciproc.
Prescripții de statine în cohortă
Au fost 3282 de paciente cu cancer de sân cărora li sa prescris vreodată o statină (utilizatoare de statine) în timpul urmăririi. Dintre aceștia, la 2524 de pacienți li sa prescris exclusiv statine lipofile și la 206 li s-au prescris exclusiv statine hidrofile. Simvastatina, cea mai lipofilă statină, a reprezentat 92% din prescripțiile de statine lipofile din cohortă. Durata mediană a expunerii a fost de 4 ani (interval intercuartil = 2-6 ani), iar numărul median de prescripții completate a fost de 11 (interval interquartil = 5-20 prescripții).masa 2arată numărul de statine specifice (simvastatină, lovastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pravastatin și rosuvastatin) prescrise în timpul urmăririi și coeficienții lor de partiție log (din care valori mai mari corespund unei lipofilități mai mari).
masa 2
Caracteristicile medicamentelor cu statine prescrise pacienților cu cancer de sân în stadiul I, II sau III diagnosticați în Danemarca între 1996 și 2003
| Clasificarea solubilității | Denumirea medicamentului | Codul chimic anatomic terapeutic | Coeficient de partiție log (octanol:apă) * | Rețete, nr. (%) |
| Lipofil | Simvastatina | C10AA01 | 4.7 | 54 322 (92,4) |
| Lovastatină | C10AA02 | 4.3 | 2355 (4,0) | |
| Fluvastatina | C10AA04 | 3.5 | 1787 (3,0) | |
| Cerivastatina | C10AA06 | 3.6 | 325 (0,6) | |
| Hidrofil | Atorvastatină | C10AA05 | 1.5 | 10 924 (64,5) |
| pravastatina | C10AA03 | −0,47 | 3262 (19,3) | |
| Rosuvastatina | C10AA07 | 1.6 | 2742 (16,2) |
Deschide într-o fereastră separată
* Coeficienții de partiție pentru atorvastatina și pravastatina au fost raportați de Kubota și colab. (
47 ). Coeficienții de partiție rămași au fost constatați din baza de date PubChem a Centrului Național pentru Informații Biotehnologice (
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ ).
Asociații între utilizarea de statine lipofile și hidrofile și recurența cancerului de sân
Tabelul 3rezumă asocierile estimate între expunerea la statine și recurența cancerului de sân la 5 și 10 ani. Pe parcursul a maximum 10 ani de urmărire, au existat 249 de recidive ale cancerului de sân în rândul utilizatorilor de statine (risc de recurență ajustat = 0,207). Dintre acestea, 182 de recidive au apărut în rândul utilizatorilor de statine lipofile cărora li sa prescris exclusiv simvastatină, lovastatina, fluvastatină sau cerivastatina (risc de recurență ajustat = 0,194) și 39 au apărut în rândul utilizatorilor de statine hidrofile cărora li sa prescris exclusiv atorvastatină, pravastatină sau rosuvastatină (recurrentă ajustată). risc = 0,350). Printre non-utilizatori, au existat 3170 de recurențe (riscul de recurență ajustat = 0,302).
Tabelul 3
Recidivele cancerului de sân, HR și diferențele de risc pentru pacienții cu cancer de sân în stadiul I, II sau III din Danemarca din 1996 până în 2003 în funcție de utilizarea statinei *
| Recidive ale cancerului de sân prin utilizarea statinei † | Număr de recurențe (persoană-ani) | HR neajustat (IC 95%) § | HR ajustat (95% CI) ‡ § | Diferența de risc ajustată (IC 95%) ‡ || |
| Recidive de 5 ani cu non-utilizatori ca referință | ||||
| Neutilizatori | 2479 (59 133) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) |
| Utilizatorii oricărei statine | 119 (6440) | 0,82 (0,67 până la 1,0) | 0,80 (0,64 până la 1,0) | −0,08 (−0,10, −0,07) |
| Numai hidrofil | 24 (576) | 0,99 (0,6 până la 1,6) | 1,1 (0,70 până la 1,8) | 0,04 (−0,02 până la 0,09) |
| Numai lipofil | 85 (4351) | 0,86 (0,68 până la 1,1) | 0,70 (0,53 până la 0,92) | −0,09 (−0,10 până la −0,08) |
| Doar simvastatină | 72 (4105) | 0,78 (0,60 până la 1,0) | 0,62 (0,46 până la 0,84) | −0,09 (−0,11 până la −0,08) |
| Recidive de 5 ani cu utilizatorii de statine hidrofile ca referință | ||||
| Numai hidrofil | 24 (576) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) |
| Numai lipofil | 85 (4351) | 0,85 (0,51 până la 1,4) | 0,57 (0,33 până la 0,99) | −0,11 (−0,16 până la −0,06) |
| Doar simvastatină | 72 (4105) | 0,76 (0,45 până la 1,3) | 0,51 (0,29 până la 0,89) | −0,11 (−0,17 până la −0,06) |
| Recidive de 10 ani cu non-utilizatori ca referință | ||||
| Neutilizatori | 3170 (88 384) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) |
| Utilizatorii oricărei statine | 249 (12 137) | 0,87 (0,75 până la 1,0) | 0,83 (0,70 până la 0,98) | −0,09 (−0,10 până la −0,08) |
| Numai hidrofil | 39 (951) | 1,2 (0,83 până la 1,7) | 1,2 (0,79 până la 1,7) | 0,05 (−0,01 până la 0,11) |
| Numai lipofil | 182 (8263) | 0,86 (0,73 până la 1,0) | 0,73 (0,60 până la 0,89) | −0,09 (−0,11 până la −0,08) |
| Doar simvastatină | 166 (7889) | 0,83 (0,69 până la 0,99) | 0,70 (0,57 până la 0,86) | −0,10 (−0,11 până la −0,08) |
| Recidive de 10 ani cu utilizatorii de statine hidrofile ca referință | ||||
| Numai hidrofil | 39 (951) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) | 1.0 (referent) |
| Numai lipofil | 182 (8263) | 0,69 (0,47 până la 1,0) | 0,59 (0,39 până la 0,91) | −0,13 (−0,19 până la –0,07) |
| Doar simvastatină | 166 (7889) | 0,65 (0,43 până la 0,96) | 0,55 (0,35 până la 0,85) | −0,13 (−0,19 până la −0,07) |
Deschide într-o fereastră separată
* CI = interval de încredere; ER = receptor de estrogen; ET = terapie endocrina; HR = raportul hazardului.
† Toate caracterizările expunerii pe bază de prescripție au fost actualizate anual în cursul urmăririi și codificate ca variabile care variază în timp. Toate expunerile prescrise au fost întârziate cu 1 an.
‡ Ajustat pentru vârsta la diagnostic (continuu), starea de menopauză la diagnostic (pre sau postmenopauză), stadiul Uniunii Internaționale împotriva Cancerului (I, II sau III), gradul histologic (scăzut, moderat sau ridicat), starea ER și primirea de ET adjuvant (ER−/ET−, ER−/ET+, ER+/ET−, ER+/ET+), primirea chimioterapiei adjuvante (da sau nu), tipul de intervenție chirurgicală primară primită (mastectomie, intervenție chirurgicală conservatoare a sânilor cu radioterapie) , expunerea pre-diagnostic la terapia de substituție hormonală combinată (da sau nu) și co-prescripții (variabile în timp, actualizate anual) de aspirină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau anticoagulante (da sau nu).
§ Estimat cu modele de regresie a hazardelor proportionale Cox; 95% CI au fost calculate prin metoda Wald.
|| Estimată cu modele de regresie liniară generalizată, folosind o distribuție normală de probabilitate, o estimare robustă a varianței și o funcție de legătură de identitate. 95% CI au fost calculate prin metoda Wald.
Utilizatorii exclusivi de statine hidrofile au avut aproximativ aceeași rată de recurență a cancerului de sân ca și neutilizatoarele (diferență de risc pe 10 ani = 0,05, IC 95% = -0,01 la 0,11; HR ajustat pe 10 ani = 1,2, IC 95% = 0,79 la 1,7), întrucât utilizatorii exclusivi de statine lipofile au avut o rată redusă de recurență în comparație cu neutilizatorii (HR ajustat pe 10 ani = 0,73, IC 95% = 0,60 până la 0,89) (Tabelul 3). Când am examinat medicamente specifice din clasa lipofilă, am găsit o asociere inversă între utilizarea exclusivă a simvastatină și rata de recurență (HR ajustat pe 10 ani = 0,70, IC 95% = 0,57 până la 0,86), iar utilizatorii exclusivi de simvastatină au experimentat cu aproximativ 10 mai puțini recidivele cancerului de sân la 100 de femei după 10 ani de urmărire (diferența de risc ajustată la 10 ani = -0,10, IC 95% = -0,11 până la -0,08) în comparație cu femeile cărora nu li sa prescris o statină. Cu toate acestea, frecvența scăzută a rezultatului a exclus modelarea asociațiilor de recurență pentru utilizarea exclusivă a celorlalte statine (lovastatina, fluvastatină și cerivastatina). Prin urmare, ne-am concentrat analizele lipofile asupra utilizatorilor exclusivi de simvastatină.
Lipsa unei asocieri între utilizarea de statine hidrofile și recurența cancerului de sân a prezentat o oportunitate de a aborda potențiala confuzie în funcție de indicație, prin care indicațiile medicale pentru terapia cu statine ar putea modifica riscul de recidivă. Am efectuat o analiză separată utilizând utilizatori exclusivi de statine hidrofile ca grup de referință pentru utilizatorii exclusivi de simvastatină. Din cunoștințele noastre, prescrierea unei statine nu a fost influențată de solubilitatea diferitelor statine în perioada de studiu și, prin urmare, utilizatorii de statine lipofile și hidrofile ar trebui să aibă distribuții similare ale indicațiilor medicale. Am observat diferențe minore în distribuția stadiului tumorii și expresia ER/primirea ET între utilizatorii exclusivi de simvastatină și statine hidrofile, dar acestea au fost incluse ca covariabile în modelele statistice ajustate.Tabelul 3). Asociațiile dintre utilizarea de statine și rata recurenței cancerului de sân au rămas în esență neschimbate atunci când am limitat analiza la femeile care nu au primit chimioterapie (HR ajustat pe 10 ani pentru utilizarea exclusivă a statinei hidrofile = 1,1, IC 95% = 0,70 până la 1,7; 10-). HR ajustat pe an pentru utilizarea exclusivă a statinei lipofile = 0,68, IC 95% = 0,55 până la 0,85; HR ajustat pe 10 ani pentru utilizarea exclusivă a simvastatinei = 0,64, IC 95% = 0,51 până la 0,81).
Utilizarea simvastatinei și locul de recidivă a cancerului de sân
Numărul total de recidive anatomice specifice locului pentru utilizatorii exclusivi de simvastatină și neutilizatorii combinați și raportul riscului de recidivă pe 10 ani la fiecare sit, comparând utilizatorii exclusivi de simvastatină cu neutilizatorii, sunt date înTabelul 4. Majoritatea evenimentelor au fost recidive de cancer la nivelul osului (1087 din 3336 evenimente, 33%), dar nu a fost găsită o asociere cu utilizarea simvastatinei (HR ajustat = 0,91, IC 95% = 0,65 până la 1,3). Recidivele la sânul ipsilateral (550 din 3336 evenimente, 17%) au părut a fi asociate cu utilizarea simvastatinei (HR ajustat = 0,57, 95% CI = 0,32 până la 1,0), la fel ca recidivele la sânul controlateral (520 din 3336 evenimente, 16). %; HR ajustat = 0,54, IC 95% = 0,33 până la 0,90) și ganglioni limfatici (527 din 3336 evenimente, 16%; HR ajustat = 0,56, IC 95% = 0,31 până la 1,0). Celelalte locuri de recurență au reprezentat fiecare mai puțin de 10% din cele 3336 de evenimente, iar asocierile lor cu utilizarea simvastatinului au fost măsurate cu o precizie slabă. De asemenea, modelele stratificate au arătat asocieri inverse între utilizarea simvastatinei și recurența cancerului de sân în toate categoriile de status ER,
Tabelul 4
Asocieri între utilizarea exclusivă a simvastatinei în comparație cu utilizarea niciodată a vreunei statine și recurența cancerului de sân la 10 ani, stratificată în funcție de expresia receptorului de estrogen, gradul histologic, tipul de terapie primară și împărțită în funcție de locul anatomic al recurenței în stadiul I, II sau III Pacienți cu cancer de sân diagnosticați în Danemarca (1996–2003) *
| Model statistic și variabilă analizată | Total recurențe, nr. (%) | HR ajustat (95% CI) † |
| Modele stratificate ‡ | ||
| Nr. total recidive analizate | 3171 | ACEA |
| Starea receptorului de estrogen | ||
| Negativ | 862 (27) | 0,75 (0,47 până la 1,2) |
| Pozitiv | 2309 (73) | 0,69 (0,55 până la 0,88) |
| Grad histologic | ||
| Scăzut | 608 (22) | 0,59 (0,39 până la 0,89) |
| Moderat | 1245 (45) | 0,75 (0,55 până la 1,0) |
| Înalt | 928 (33) | 0,76 (0,51 până la 1,1) |
| Tipul terapiei primare | ||
| Mastectomie, fără RT | 1466 (65) | 0,72 (0,54 până la 0,96) |
| BCS + RT | 785 (35) | 0,68 (0,46 până la 1,0) |
| Modele specifice site-ului § | ||
| Nr. total recidive analizate | 3336 | ACEA |
| Os | 1087 (33) | 0,91 (0,65 până la 1,3) |
| Sânul contralateral | 520 (16) | 0,54 (0,33 până la 0,90) |
| Sânul ipsilateral | 550 (17) | 0,57 (0,32 până la 1,0) |
| Ganglionilor limfatici | 527 (16) | 0,56 (0,31 până la 1,0) |
| Plămânii și pleura | 294 (8,8) | 0,67 (0,34 până la 1,3) |
| Ficat | 203 (6,1) | 0,96 (0,40 până la 2,3) |
| Sistem nervos central | 66 (2,0) | 0,60 (0,08 până la 4,7) |
| Toate celelalte site-uri | 89 (2,7) | ACEA |
Deschide într-o fereastră separată
* BCS + RT = chirurgie conservatoare a sanului cu radioterapie; CI = interval de încredere; ER = receptor de estrogen; ET = terapie endocrina; HR = hazard ratio; NA = nu se aplică; RT = radioterapie.
† Modelele au fost ajustate pentru vârsta la diagnostic (continuu), starea de menopauză la diagnostic (pre sau postmenopauză), stadiul Uniunii pentru Controlul Internațional al Cancerului (I, II sau III), gradul histologic (scăzut, moderat sau ridicat), ER starea și primirea ET adjuvant (ER−/ET−, ER−/ET+, ER+/ET−, ER+/ET+), primirea chimioterapiei adjuvante (da sau nu), tipul de intervenție chirurgicală primară primită (mastectomie, intervenție chirurgicală conservatoare a sânilor cu radioterapie), expunerea pre-diagnostic la terapia de substituție hormonală combinată (da sau nu) și co-prescripții (variabile în timp, actualizate anual) de aspirină, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene sau anticoagulante (da sau Nu).
‡ Utilizatorii exclusivi de simvastatină sunt comparați cu cei neutilizatori. HR și 95% CI au fost estimate prin modele de regresie Cox cu riscuri concurente.
§ Utilizatorii exclusivi de simvastatină sunt comparați cu cei neutilizatori. HR și 95% CI au fost estimate prin modele de regresie Cox cu riscuri concurente.
Discuţie
Am urmărit 18 769 de supraviețuitori ai cancerului de sân pentru o perioadă mediană de 6,8 ani și am observat o scădere substanțială a ratei de recurență în rândul utilizatorilor exclusivi de simvastatină, cea mai lipofilă dintre statinele prescrise femeilor din cohorta noastră. Au existat puține recidive în rândul utilizatorilor exclusivi de lovastatin, fluvastatin sau cerivastatin, ceea ce a exclus estimarea asociațiilor de recurență pentru aceste alte medicamente lipofile. Utilizarea de statine hidrofile nu pare să fie asociată cu recurența cancerului de sân. Aceste constatări au fost robuste pentru ajustarea pentru factorii de risc clinici stabiliți pentru recidiva cancerului de sân, comedicațiile potențial confuze și potențialele confuzii în funcție de indicație.
Asocierea inversă dintre utilizarea simvastatinei și recurența cancerului de sân pe care am observat-o este în concordanță cu cea raportată de Kwan și colab. ( 25 ) într-un studiu mai mic, în care utilizatorilor de statine li s-au prescris în principal simvastatină și lovastatina. Am observat asocieri similare între utilizarea simvastatinei și multe dintre situsurile specifice de recurență pe care le-am evaluat. Utilizarea simvastatinei nu a fost asociată cu recurența cancerului la nivelul osului, spre deosebire de raportul potrivit căruia o asociere inversă cu statine poate fi limitată la acest loc ( 26 ). De asemenea, nu am observat modificări substanțiale în relația în funcție de starea ER, gradul histologic sau primirea radioterapiei.
Principalele puncte forte ale acestui studiu sunt dimensiunea mare, designul prospectiv și utilizarea datelor de înaltă calitate pe bază de prescripție medicală și de registru clinic. Registrul DBCG combină avantajele validității datelor și exhaustivității urmăririi posibile într-un studiu clinic cu avantajele studierii unei populații surse aproape complete și neselectate.
Există, de asemenea, limitări în studiul nostru. Clasificarea greșită a variabilelor analitice ar fi putut influența asocierile observate, deși impactul este probabil mic. Valoarea predictivă pozitivă pentru clasificarea recidivei cancerului de sân de către registrul DBCG a fost egală cu 99,4% într-un studiu de validare a dosarelor medicale ( 48 ).). Mai mult, din 1888 de recidive identificate în dosarele medicale în rândul a 4455 de paciente cu cancer de sân alocate protocoalelor de tratament DBCG, 1813 (96%) au fost înregistrate corect ca recidive în baza de date, 74 (3,9%) au fost identificate ca decese prin cancer de sân și doar unul ( 0,05%) nu a fost identificată ca recidivă sau deces prin cancer de sân. O altă limitare a studiului nostru este că nu am putut confirma că femeile cărora li s-au prescris statine s-au conformat cu adevărat. Cu toate acestea, înregistrările sunt înregistrate în registru numai după ce un pacient și-a prezentat rețeta unui farmacist și a plătit pentru medicamentele eliberate. Astfel, ne așteptăm ca rețetele înregistrate să fie primite de pacienții care intenționează să se conformeze. Statinele sunt disponibile numai pe bază de prescripție medicală în Danemarca, prin urmare se presupune că pacienții clasificați ca neutilizatori nu sunt complet expuși la statine. De asemenea,
O altă limitare potențială a studiului nostru este că nu am putut ajusta pentru indicele de masă corporală, deoarece datele nu erau disponibile. Un studiu publicat anterior într-o populație suprapusă a arătat că indicele de masă corporală a fost asociat doar cu recidivele cancerului de sân la distanță ( 49 ).). Deoarece am găsit asocieri inverse pentru recidivele locale, regionale și la distanță – și pentru că indicele de masă corporală este asociat pozitiv atât cu utilizarea de statine, cât și cu riscul de recurență – este puțin probabil ca confuzia cu indicele de masă corporală să țină seama de observațiile noastre. În plus, nu ne așteptăm la o confuzie reziduală substanțială a estimărilor noastre ajustate. Ajustarea pentru factorii puternic asociați cu recurența nu a atenuat asocierile noastre și este puțin probabil să existe un alt factor necontrolat puternic legat atât de utilizarea de statine, cât și de recurența cancerului.
De asemenea, hipercolesterolemia este asociată cu afectarea angiogenezei și un risc mai scăzut de recidivă în rândul femeilor cu carcinom ductal invaziv ( 50 ), iar dacă femeile cu hipercolesterolemie, indicația majoră pentru terapia cu statine, au un risc inerent mai scăzut de recidivă a cancerului de sân, confundându-se apoi cu indicația ar putea explica rezultatele noastre ( 51). Deoarece indicațiile medicale ar trebui să fie identice pentru statinele lipofile și hidrofile și pentru că am observat o asociere inversă între utilizarea de statine lipofile și recurență, o astfel de părtinire este puțin probabilă. În plus, când am comparat direct utilizatorii de statine lipofile cu utilizatorii de statine hidrofile într-un efort de a aborda confuzia prin indicație, am obținut o asociere foarte similară cu recurența atunci când utilizatorii de statine lipofile au fost comparați cu cei care nu utilizează statine.
Asocierea inversă pe care am observat-o între utilizarea de simvastatină și recurența cancerului de sân poate părea discordantă cu meta-analizele care nu au raportat nicio asociere între utilizarea de statine și incidența cancerului de sân ( 18 – 24 ). Este posibil ca unele studii de incidență din trecut să nu fi observat o asociere deoarece o proporție mare de utilizatori de statine au luat medicamente hidrofile. De exemplu, Cauley et al. ( 16 ) au observat un risc mai scăzut de cancer de sân în rândul utilizatorilor de statine lipofile, dintre care 82% au luat fie simvastatină, fie lovastatina (HR = 0,82, 95% CI = 0,70 până la 0,97); şi Boudreau şi colab. ( 17) au observat o asociere inversă cu utilizarea generală a statinei, când aproximativ 48% dintre participanții la studiu erau utilizatori de simvastatină sau lovastatin (odds ratio = 0,7, 95% CI = 0,4 la 1,0) ( 17 ). Cu toate acestea, Woditschka et al. ( 14 ) nu a observat nicio asociere între consumul de statine și incidența cancerului de sân în care majoritatea utilizatorilor au fost expuși la medicamentele lipofile simvastatină și lovastatin (odds ratio = 1,02, 95% CI = 0,97 la 1,08) ( 52 ); şi Friis şi colab. ( 12) a studiat consumul de statine și incidența cancerului de sân într-o populație daneză care se suprapune cu populația analizată în studiul nostru (deci simvastatina este de așteptat să fi reprezentat o mare parte din expunerea totală la statine) și, de asemenea, nu a observat nicio asociere; (risc relativ = 1,02, 95% CI = 0,76 până la 1,36) ( 12 ). Deși discrepanța aparentă dintre asocierile statine cu incidența și recurența cancerului de sân poate fi explicată prin caracterizarea inadecvată a expunerii în ceea ce privește solubilitatea, este, de asemenea, important să realizăm că factorii care previn recurența nu sunt neapărat de așteptat să prevină și incidența.
Am observat o rată redusă de recurență în rândul pacienților cu cancer de sân cărora li s-a prescris simvastatină, în timp ce nu am constatat că utilizarea statinelor hidrofile a fost asociată cu recurența cancerului de sân. Nu am avut date suficiente pentru a examina asociațiile pentru alte statine lipofile specifice. Rezultatele acestui mare studiu de cohortă prospectiv oferă o justificare pentru un studiu clinic pentru a evalua statinele lipofile ca potențial terapie adjuvantă pentru cancerul de sân ( 53 ). Între timp, medicii care prescriu statine supraviețuitorilor de cancer de sân ar trebui să favorizeze simvastatina față de alte statine, toate celelalte considerente fiind egale.
Finanțarea
Institutul Klinisk al Spitalului Universitar Aarhus (la TLL); Institutul Național al Cancerului din Statele Unite de la Institutele Naționale de Sănătate ( R01 CA118708 ; către TLL și T32 CA09001-35 către TPA); Societatea Daneză de Cancer ( DP06117 ; și DP06283 , ambele către H); Fundația Karen Elise Jensen (către HTS); și Programele de cercetare medicală conduse de Congres ( BC073012 la TPA).
Note de subsol
Autorii își asumă întreaga responsabilitate pentru proiectarea studiului; colectarea, analiza și interpretarea datelor; pregătirea articolului; și decizia de a publica articolul. Autorii mulțumesc Grupului Cooperativ Danez pentru Cancerul de Sân pentru accesul la datele din registru și pentru pregătirea setului de date inițial.
Referințe
1.
Brown MS, Goldstein JL. Reglarea cu feedback multivalent a HMG CoA reductazei, un mecanism de control care coordonează sinteza izoprenoidelor și creșterea celulelor. J Lipid Res. 1980; 21 (5):505–517. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
McEvoy GK, editor. Inhibitori ai HMG-CoA reductazei. Societatea Americană a Farmaciştilor de Sănătate Informaţii despre medicamente. Bethesda, MD: Societatea Americană a Farmaciştilor de Sisteme de Sănătate; 2009. [ Google Scholar ]3.
Liao JK, Laufs U. Efectele pleiotropice ale statinelor. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005; 45 :89–118. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Wang CY, Liu PY, Liao JK. Efectele pleiotrope ale terapiei cu statine: mecanisme moleculare și rezultate clinice. Trends Mol Med. 2008; 14 (1):37–44. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Hamelin BA, Turgeon J. Hidrofilitate/lipofilitate: relevanță pentru farmacologia și efectele clinice ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (1):26–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Katz MS. Perspectivă asupra terapiei: potențialul statinelor pentru chimioprevenția și terapia cancerului. Nat Clin Pract Oncol. 2005; 2 (2):82–89. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Sorensen HT, Riis AH, Lash TL, et al. Utilizarea statinelor și riscul de scleroză laterală amiotrofică și alte tulburări ale neuronilor motori. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010; 3 (4):413–417. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Mann D, Reynolds K, Smith D, et al. Tendințe în utilizarea statinelor și a nivelului de colesterol al lipoproteinelor cu densitate scăzută în rândul adulților din SUA: impactul ghidurilor Programului național de educație privind colesterolul din 2001. Ann Pharmacother. 2008; 42 (9):1208–1215. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008. Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului; http://seer.cancer.gov/csr/1975_2008/ , bazat pe transmiterea datelor SEER din noiembrie 2010, postat pe site-ul web SEER, 2011. [ Google Scholar ]10.
Boudreau DM, Yu O, Buist DS, et al. Utilizarea de statine și riscul de cancer de prostată într-un cadru mare de populație. Cancerul cauzează controlul. 2008; 19 (7):767–774. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, et al. Lipidele serice, medicamentele hipolipemiante și riscul de cancer de sân. Arch Intern Med. 2005; 165 (19):2264–2271. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Friis S, Poulsen AH, Johnsen SP, et al. Riscul de cancer în rândul utilizatorilor de statine: un studiu de cohortă bazat pe populație. Int J Cancer. 2005; 114 (4):643–647. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Setoguchi S, Glynn RJ, Avorn J, et al. Statine și riscul de cancer pulmonar, mamar și colorectal la vârstnici. Circulaţie. 2007; 115 (1):27–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Woditschka S, Habel LA, Udaltsova N, et al. Utilizarea statinelor lipofile și riscul de apariție a subtipurilor de cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2010; 19 (10):2479–2487. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Moysich KB, Beehler GP, Zirpoli G, et al. Utilizarea medicamentelor comune și riscul de cancer de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 (7):1564–1595. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Cauley JA, McTiernan A, Rodabough RJ, et al. Utilizarea statinelor și cancerul de sân: rezultate prospective ale inițiativei pentru sănătatea femeilor. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (10):700–707. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Boudreau DM, Gardner JS, Malone KE, et al. Asocierea dintre utilizarea inhibitorului de 3-hidroxi-3-metilglutaril conenzima A și riscul de carcinom mamar în rândul femeilor aflate în postmenopauză: un studiu caz-control. Cancer. 2004; 100 (11):2308–2316. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, et al. Utilizarea statinelor și a cancerului de sân: o meta-analiză a șapte studii clinice randomizate și nouă studii observaționale. J Clin Oncol. 2005; 23 (34):8606–8612. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Browning DR, Martin RM. Statinele și riscul de cancer: o revizuire sistematică și metaanaliză. Int J Cancer. 2007; 120 (4):833–843. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Dale KM, Coleman CI, Henyan NN, et al. Statine și riscul de cancer: o meta-analiză. JAMA. 2006; 295 (1):74–80. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Kuoppala J, Lamminpaa A, Pukkala E. Statine și cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Eur J Cancer. 2008; 44 (15):2122–2132. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Matsushita Y, Sugihara M, Kaburagi J, et al. Utilizarea pravastatinei și riscul de cancer: o meta-analiză a datelor individuale ale pacienților din studiile controlate prospective pe termen lung din Japonia. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2010; 19 (2):196–202. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Taylor ML, Wells BJ, Smolak MJ. Statine și cancer: o meta-analiză a studiilor caz-control. Eur J Cancer Prev. 2008; 17 (3):259–268. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Eficacitatea și siguranța scăderii mai intense a colesterolului LDL: o meta-analiză a datelor de la 170.000 de participanți în 26 de studii randomizate. Lancet. 2010; 376 (9753):1670–1681. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Kwan ML, Habel LA, Flick ED, et al. Utilizarea de statine post-diagnostic și recurența cancerului de sân într-un studiu de cohortă prospectiv al supraviețuitorilor cancerului de sân în stadiu incipient. Tratament pentru cancerul de sân. 2008; 109 (3):573–579. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Harputluoglu H, Dizdar O, Karaahmet F, et al. Utilizarea de statine post-diagnostic și locurile de recidivă mamară la supraviețuitorii cancerului de sân în stadiu incipient. Tratament pentru cancerul de sân. 2008; 110 (3): 541. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Kumar AS, Benz CC, Shim V, et al. Cancerul de sân cu receptori de estrogeni negativ este mai puțin probabil să apară în rândul utilizatorilor de statine lipofile. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 (5):1028–1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Garwood ER, Kumar AS, Baehner FL, et al. Fluvastatina reduce proliferarea și crește apoptoza la femeile cu cancer de sân de grad înalt. Tratament pentru cancerul de sân. 2010; 119 (1):137–144. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Campbell MJ, Esserman LJ, Zhou Y, et al. Prevenirea creșterii cancerului de sân prin statine. Cancer Res. 2006; 66 (17):8707–8714. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Katz MS, Minsky BD, Saltz LB, et al. Asocierea utilizării statinelor cu un răspuns patologic complet la chimioradierea neoadjuvantă pentru cancerul rectal. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62 (5):1363–1370. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Kawata S, Yamasaki E, Nagase T, et al. Efectul pravastatinei asupra supraviețuirii la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat. Un studiu randomizat controlat. Br J Cancer. 2001; 84 (7):886–891. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Tsai HK, Katz MS, Coen JJ, et al. Asocierea utilizării statinelor cu un control local îmbunătățit la pacienții tratați cu conservare selectivă a vezicii urinare pentru cancerul vezicii urinare invaziv muscular. Urologie. 2006; 68 (6):1188–1192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Blichert-Toft M, Christiansen P, Mouridsen HT. Danish Breast Cancer Cooperative Group—DBCG: istoria, organizarea și statutul realizărilor științifice la aniversarea a 30 de ani. Acta Oncol. 2008; 47 (4):497–505. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Moller S, Jensen MB, Ejlertsen B, et al. Baza de date clinică și ghidurile de tratament ale Grupului Cooperativ Danez pentru Cancerul de Sân (DBCG); experiența sa de 30 de ani și promisiunea viitoare. Acta Oncol. 2008; 47 (4):506–524. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Jensen AR, Ewertz M, Cold S, et al. Tendințe temporale și diferențe regionale în înregistrarea, distribuția în etape, managementul chirurgical și supraviețuirea cancerului de sân în Danemarca. Eur J Cancer. 2003; 39 (12):1783–1793. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Centrul Colaborator al OMS pentru Metodologia Statisticii Drogurilor. http://www.whocc.no/atcddd/ . Accesat în ianuarie 2011. [ Google Scholar ]37.
Vaughan CJ, Gotto AM., Jr. Update on statins: 2003. Circulation. 2004; 110 (7):886–892. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Holmes MD, Chen WY, Li L, et al. Aportul de aspirină și supraviețuirea după cancerul de sân. J Clin Oncol. 2010; 28 (9):1467–1472. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Kwan ML, Habel LA, Slattery ML, et al. AINS și recurența cancerului de sân într-un studiu de cohortă prospectiv. Cancerul cauzează controlul. 2007; 18 (6):613–620. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Wernli KJ, Hampton JM, Trentham-Dietz A, et al. Utilizarea antidepresivelor și a AINS în relație cu mortalitatea la supraviețuitorii de cancer de sân pe termen lung. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2011; 20 (2):131–137. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
van der Knaap R, Siemes C, Coebergh JW, et al. Inhibitorii sistemului renină-angiotensină, polimorfismul de inserție/deleție a enzimei de conversie a angiotensinei I și cancer: Studiul Rotterdam. Cancer. 2008; 112 (4):748–757. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Schulman S, Lindmarker P. Incidența cancerului după profilaxia cu warfarină împotriva tromboembolismului venos recurent. Durata studiului de anticoagulare. N Engl J Med. 2000; 342 (26):1953–1958. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Newcomb PA, Egan KM, Trentham-Dietz A, et al. Utilizarea prediagnostic a terapiei hormonale și mortalitatea după cancerul de sân. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2008; 17 (4):864–871. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Charlson ME, Pompei P, Ales KL, et al. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare. J Dis. cronică. 1987; 40 (5):373–383. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Institutul Allison PD SAS. Analiza supraviețuirii utilizând sistemul SAS: un ghid practic. Cary, NC: Institutul SAS; 1995. [ Google Scholar ]46.
Spiegelman D, Hertzmark E. Calcule SAS ușoare pentru ratele de risc sau de prevalență și diferențe. Am J Epidemiol. 2005; 162 (3):199–200. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Kubota T, Fujisaki K, Itoh Y, et al. Leziuni apoptotice în hepatocite umane cultivate induse de inhibitorii de HMG-CoA reductază. Biochem Pharmacol. 2004; 67 (12):2175–2186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Hansen PS, Andersen E, Andersen KW, et al. Controlul calității rezultatelor finale într-un studiu multicentric danez al cancerului de sân adjuvant. Acta Oncol. 1997; 36 (7):711–714. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Ewertz M, Jensen MB, Gunnarsdottir KA, et al. Efectul obezității asupra prognosticului după cancerul de sân în stadiu incipient. J Clin Oncol. 2011; 29 (1):25–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Ozdemir BH, Akcali Z, Haberal M. Hipercolesterolemia afectează angiogeneza la pacienții cu carcinom mamar și, prin urmare, scade riscul de metastaze. Am J Clin Pathol. 2004; 122 (5):696–703. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Bosco JL, Silliman RA, Thwin SS, et al. O prejudecată cea mai încăpățânată: nicio metodă de ajustare nu rezolvă pe deplin confuzia prin indicație în studiile observaționale. J Clin Epidemiol. 2010; 63 (1):64–74. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Friedman GD, Flick ED, Udaltsova N, et al. Screeningul statinelor pentru un posibil risc carcinogen: până la 9 ani de urmărire a 361.859 de primitori. Farmacoepidemiol Drug Saf. 2008; 17 (1):27–36. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Kumar AS, Campbell M, Benz CC, et al. Un apel pentru studii clinice: statinele lipofile se pot dovedi eficiente în tratamentul și prevenirea anumitor subtipuri de cancer de sân. J Clin Oncol. 2006; 24 (13): 2127. răspunsul autorului 2127–2128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 