Abstract
SCOP
Am examinat asocierea dintre utilizarea de statine post-diagnostic (inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A [HMG-CoA]) și riscul de recidivă a cancerului de sân.
MATERIALE ȘI METODE
Studiul a inclus 1945 de supraviețuitori ai cancerului de sân în stadiu incipient care au participat la Studiul Life After Cancer Epidemiology (LACE). Femeile care au fost diagnosticate din 1997 până în 2000 și identificate din Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Cancer Registry au intrat în cohortă în medie doi ani după diagnostic. Informațiile despre utilizarea statinei au fost obținute din baza de date a farmaciilor KPNC. Un total de 210 recidive de cancer de sân au fost raportate și verificate prin revizuirea dosarelor medicale. Modelele de hazard proporțional Cox au fost utilizate pentru a estima ratele (RR) și intervalele de încredere (IC) de 95%.
REZULTATE
Durata medie de utilizare a statinelor în cohorta în rândul celor care au început utilizarea post-diagnostic a fost de 1,96 ani, iar statinele lipofile au fost utilizate în principal (97,8%). Inițierea statinelor după diagnostic a sugerat un risc scăzut de recidivă a cancerului de sân (RR = 0,67; IC 95%: 0,39-1,13). Riscul de recurență a scăzut odată cu creșterea duratei de utilizare a statinei după diagnostic ( tendința liniară p = 0,02).
CONCLUZIE
Descoperirile noastre oferă suport inițial pentru o asociere inversă între post-diagnostic, utilizarea statinei lipofile și riscul de recidivă a cancerului de sân.
Tratament pentru cancerul de sân. tratament pentru cancerul de sân. iunie 2008; 109(3): 573–579. doi: 10.1007/s10549-007-9683-8 PMCID: PMC3507509 NIHMSID: NIHMS409536PMID: 17674197
Marilyn L. Kwan , Laurel A. Habel ,E. Dawn Flick , Charles P. Quesenberry și Bette Caan
Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Statinele (inhibitori ai 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A [HMG-CoA]) sunt medicamente hipolipemiante care s-au dovedit în studiile clinice pentru prevenirea bolilor cardiovasculare [ 1 ]. Acestea nu au fost asociate doar cu efecte benefice asupra afecțiunilor legate de inimă, ci și cu o posibilă activitate anti-cancerigenă. De exemplu, studiile de laborator au arătat că statinele lipofile precum simvastatina și fluvastatina inhibă creșterea tumorii mamare cu aproximativ 50% la doze echivalente cu cele utilizate la om pentru reducerea colesterolului [ 2 ]. Până în prezent, studiile observaționale ale asocierii dintre statine și riscul de a dezvolta cancer de sân au dat rezultate mixte, majoritatea negăsind nicio asociere [ 3-10 ] .]. Din cunoștințele noastre, niciun studiu nu a examinat utilizarea statinelor și prognosticul cancerului de sân.
Am investigat potențiala asociere dintre utilizarea statinelor după diagnosticul cancerului de sân și reapariția cancerului de sân în rândul participanților la Studiul Life After Cancer Epidemiology (LACE), un studiu de cohortă prospectiv cu 2292 de supraviețuitori ai cancerului de sân în stadiu incipient. Folosind datele din baza de date de prescripție a farmaciilor KPNC, statinele au fost analizate în funcție de inițierea și durata de utilizare după diagnosticul de cancer.
MATERIALE ȘI METODE
Cohorta de studiu
Cohorta LACE a fost descrisă anterior [ 11]. Pe scurt, cohorta este formată din femei diagnosticate cu cancer de sân invaziv din 1997 până în 2000, recrutate în principal din Kaiser Permanente Northern California (KPNC) Cancer Registry (82%) și Utah Cancer Registry (12%). În plus, un subset de femei care au refuzat participarea la studiul Women’s Healthy Eating and Living (WHEL), un studiu de intervenție alimentară pentru a preveni reapariția cancerului de sân, a fost folosit ca a treia sursă de participanți (6%). Femeile au fost eligibile dacă au fost diagnosticate de la 18-79 de ani cu un prim cancer de sân primar (stadiul I ≥ 1 cm, II sau IIIA), au terminat tratamentul pentru cancer de sân (cu excepția terapiei hormonale adjuvante), au fost între 11 și 39 de ani. luni după diagnostic (pentru a surprinde factorii comportamentali în perioada de post-diagnostic timpurie și pentru a se asigura că femeile nu prezintă simptome din cauza tratamentului), nu a avut antecedente de alt cancer în decurs de cinci ani înainte de înscriere și au fost fără recidivă la înscriere. Ulterior, după revizuirea dosarelor medicale, orice femeie care a avut o recidivă a cancerului de sân, un nou sân primar sau deces în termen de trei luni de la înscriere a fost considerată neeligibilă, deoarece aceste evenimente ar fi putut fi prezente la înscriere, dar ratate. Prin urmare, începutul timpului de risc în cohortă a fost la trei luni după înscriere.
Între ianuarie 2000 și aprilie 2002, 5656 de femei despre care se presupunea că îndeplinesc criteriile de eligibilitate LACE au primit un pachet de recrutare. Dintre aceștia, 2614 (46%) au fost de acord să participe și au completat chestionarele. Revizuirea ulterioară a dosarelor medicale pentru a confirma eligibilitatea a dus la 322 de excluderi. Motivele excluderilor au fost reapariția cancerului de sân, nou cancer primar de sân sau decesul în decurs de trei luni de la înscriere (37%), stadiul incorect (34%), alt cancer în ultimii cinci ani înainte de înscriere (10%), cancerul de sân anterior (6). %), peste 39 de luni de la diagnostic (6%), date demografice și medicale incomplete (3%), încă primesc tratament (2%) și dificultate de limbaj (2%). Restul de 2292 de femei constituie cohorta LACE. Această analiză a fost limitată la cei 1945 (85%) care au fost recrutați de la KPNC din cauza disponibilității datelor automate ale farmaciilor din acest grup. Participanții KPNC nu diferă semnificativ de alte femei din cohortă în ceea ce privește vârsta, stadiul bolii și indicele de masă corporală (IMC) (nu este prezentat). Subiecții au intrat în cohortă în medie la 1,90 ani după diagnostic (interval: 0,92 până la 3,24 ani) și au fost ulterior urmăriți în medie pentru încă 5,00 ani (interval: 0,25 până la 6,86) după înscriere. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Kaiser Permanente Northern California și Universitatea din Utah. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții participanți. și indicele de masă corporală (IMC) (nu este prezentat). Subiecții au intrat în cohortă în medie la 1,90 ani după diagnostic (interval: 0,92 până la 3,24 ani) și au fost ulterior urmăriți în medie pentru încă 5,00 ani (interval: 0,25 până la 6,86) după înscriere. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Kaiser Permanente Northern California și Universitatea din Utah. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții participanți. și indicele de masă corporală (IMC) (nu este prezentat). Subiecții au intrat în cohortă în medie la 1,90 ani după diagnostic (interval: 0,92 până la 3,24 ani) și au fost ulterior urmăriți în medie pentru încă 5,00 ani (interval: 0,25 până la 6,86) după înscriere. Studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale ale Kaiser Permanente Northern California și Universitatea din Utah. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții participanți.
Utilizarea medicamentelor și alte covariabile
Informații despre agenții de scădere a lipidelor, cum ar fi numele etichetei, numele generic, data eliberării și zilele de aprovizionare au fost obținute din baza de date a farmaciilor KPNC pentru toți membrii cohortei Kaiser LACE ( n = 1945) începând cu 24 august 2006. Pentru a evita potențiala confuzie prin utilizarea medicamentelor hipolipemiante înainte de diagnosticarea cancerului de sân, au fost excluse persoanele care au avut prescripții de statine ( n = 134) înainte de diagnosticare, lăsând astfel 1811 subiecți pentru analiză.
Inițierea și durata utilizării post-diagnostic au fost clasificate ca: 1) neexpus (aprovizionare ≤ 100 de zile) și expus (aprovizionare > 100 de zile) și 2) neexpus (aprovizionare ≤ 100 de zile), 101 zile – aprovizionare ≤ 2 ani și > 2 ani de aprovizionare, respectiv. O înregistrare de cel puțin 100 de zile de aprovizionare a fost considerată expunerea minimă, deoarece planurile de asigurări de sănătate Kaiser permit în mod obișnuit furnizarea de 100 de zile per eliberare pentru medicamentele cronice. Prin urmare, o aprovizionare mai mare de 100 de zile a fost echivalentă cu cel puțin două sau mai multe rețete și a fost considerată utilizare obișnuită. Rezultatele au fost similare atunci când am exclus din analiza noastră numărul mic de utilizatori concurenți de statine și nonstatine antilipemice ( n=16), astfel încât acești indivizi au fost reținuți în grupul de expunere în analizele noastre finale. Vârsta, rasa/etnia, educația, înălțimea și greutatea, statutul de fumat, istoricul familial de cancer de sân și tratamentul cancerului de sân au fost colectate în chestionarul de bază la intrarea în cohortă. Datele privind stadiul, starea ganglionilor și starea receptorului hormonal tumoral au fost obținute din Registrul de cancer KPNC.
Rezultate
Rezultatele ulterioare de sănătate au fost constatate semestrial și după cinci ani de urmărire anual, prin chestionar trimis prin poștă și verificate prin fișă medicală. Rata medie de răspuns la actualizările de stare de sănătate trimise prin poștă a fost de 84%. Toți cei care nu au răspuns au fost chemați să completeze un raport telefonic, crescând rata de răspuns la 99%. Fișierele computerizate de mortalitate KPNC au fost căutate în mod regulat sau familiile participante au fost contactate pentru orice membru al cohortei care nu a fost atins (1%). Pentru subiecții de studiu despre care se știa că au murit, au fost obținute copii ale certificatelor de deces și s-a înregistrat cauza morții. Recidivele au fost definite ca boală locală, regională sau la distanță ulterioară și cancere de sân primare noi în sânul controlateral. Excluderea noilor cancere de sân primare din analiza noastră ( n=30) nu a produs rezultate substanțial diferite, astfel încât rezultatul a fost inclus ca recurență. Pentru această analiză, 210 recidive ale cancerului de sân (dintre care 73% au fost metastaze la distanță) au fost constatate până la 12 decembrie 2006. Timpul mediu de urmărire de la intrarea în cohortă până la punctul final al recurenței a fost de 2,60 ani (interval: 0,25 până la 6,57).
Analiza datelor
Pentru a compara caracteristicile relevante ale utilizatorilor, au fost aplicate testele chi-pătrat Pearson. Urmărirea a început la data intrării în cohortă și s-a încheiat la data primei recidive confirmate de cancer, data decesului, data abandonului studiului sau 12 decembrie 2006, oricare dintre acestea a avut loc primul. Rapoartele (RR) și intervalele de încredere (IC) de 95% pentru rezultatele cancerului de sân au fost estimate prin modele de risc proporțional Cox cu intrare întârziată, cu lunile de la diagnosticare ca scară de timp [ 12 , 13 ]. Utilizarea statinei a fost modelată ca o covariabilă dependentă de timp pentru care utilizarea cumulativă bazată pe furnizarea de zile a fiecărei prescripții a fost actualizată la fiecare moment de eșec. Modelul de intrare întârziată asigură că o femeie care s-a înscris în studiu tani după diagnosticul ei inițial de cancer de sân nu a fost considerat cu risc pentru o posibilă recidivă înainte de t ani prin eliminarea fiecărei femei din setul de risc între momentul diagnosticului și momentul intrării în cohortă. Un test liniar pentru tendință a fost estimat prin modelarea variabilelor categorice de expunere pe o scară ordinală. Intervalele de încredere care nu se suprapun cu 1,00 sau valori p < 0,05 au fost considerate compatibile cu semnificația statistică.
Vârsta la diagnostic (<45, 45–54, 55–64, ≥65 ani), rasă (alb, negru, hispanic, asiatic, altele), indicele de masă corporală (<25, 25–29, ≥30 kg/m 2 ).), stadiul cancerului (Stadiul I, IIA, IIB, IIIA) și tratamentul cu tamoxifen (niciodată, trecut, actual) au fost incluse în modelul final ca factori de confuzie deoarece au avut un efect semnificativ statistic asupra riscului relativ asociat cu utilizarea statinei atunci când sunt adăugate. individual la modelul Cox. De asemenea, am analizat dacă asocierile dintre utilizarea de statine și recurență au variat în funcție de starea menopauzei la diagnostic, IMC, starea receptorului hormonal tumoral și stadiul cancerului de sân inițial, generând mai întâi estimări specifice straturilor și apoi incluzând un termen de interacțiune în modelul de testat. pentru semnificație statistică. S-au găsit puține dovezi că asocierea dintre expunere și obiectivul de studiu a variat în funcție de factorii de mai sus.
REZULTATE
Majoritatea membrilor cohortei erau nefumători albi care nu aveau antecedente familiale de cancer de sân (tabelul 1). Femeile care au folosit statine post-diagnostic au avut mai multe șanse de a fi în vârstă, obeze sau postmenopauză la diagnostic, comparativ cu non-utilizatoare. Utilizatorii și neutilizatorii de statine au fost similare în ceea ce privește istoricul familial de cancer de sân, stadiul cancerului de sân și statusul ganglionar (tabelul 1).
tabelul 1
Caracteristici demografice și factori de risc pentru cancerul de sân prin utilizarea statinelor post-diagnostic obținute din baza de date a farmaciilor KPNC în Studiul LACE, 2000–2006
| Da Utilizare statine n (%) | Fără statine Utilizați a n (%) | valoarea p b | |
|---|---|---|---|
| Vârsta la diagnosticare (ani) | <0,001 | ||
| <45 | 12 (3,3) | 195 (13,5) | |
| 45 – 54 | 78 (21,2) | 469 (32,5) | |
| 55 – 64 | 124 (33,8) | 398 (27,6) | |
| ≥65 | 153 (41,7) | 382 (26,4) | |
| Media ± Abaterea standard | 62,2 ± 9,4 | 57,2 ± 11,1 | |
| Rasa/etnia | 0,02 | ||
| alb | 284 (77,6) | 1132 (78,5) | |
| Negru | 32 (8,8) | 67 (4,7) | |
| hispanic | 18 (4,9) | 103 (7,1) | |
| asiatic | 22 (6,0) | 98 (6,8) | |
| Alte | 10 (2,7) | 42 (2,9) | |
| Necunoscut | 1 | 2 | |
| Educaţie | 0,05 | ||
| ≤ diploma HS/GED | 113 (30,9) | 362 (25,1) | |
| Niște facultate | 137 (37,4) | 547 (38,0) | |
| ≥ Diploma de facultate | 116 (31,7) | 532 (36,9) | |
| Necunoscut | 1 | 3 | |
| Indicele de masă corporală (IMC) la prediagnostic (kg/ m2 ) | <0,001 | ||
| <25 | 123 (33,5) | 734 (50,8) | |
| 25 – 29 | 123 (33,5) | 414 (28,7) | |
| ≥ 30 | 121 (33,0) | 296 (20,5) | |
| Media ± Abaterea standard | 28,5 ± 5,8 | 26,3 ± 5,7 | |
| Starea de menopauză la diagnostic c | <0,001 | ||
| premenopauză | 41 (12,9) | 383 (30,7) | |
| Postmenopauză | 276 (87,1) | 863 (69,3) | |
| Necunoscut | 50 | 198 | |
| Istoric familial de cancer mamar | 0,73 | ||
| Nu | 295 (80,4) | 1148 (79,6) | |
| da | 72 (19,6) | 295 (20,4) | |
| Necunoscut | 0 | 1 | |
| Terapie cu radiatii | 0,04 | ||
| Nu | 147 (40,7) | 494 (35,0) | |
| da | 214 (59,3) | 916 (65,0) | |
| Necunoscut | 6 | 34 | |
| Chimioterapia | <0,01 | ||
| Nu | 189 (51,8) | 609 (42,5) | |
| da | 176 (48,2) | 824 (57,5) | |
| Necunoscut | 2 | 11 | |
| Tamoxifen | <0,01 | ||
| Nu | 104 (28,7) | 301 (21,2) | |
| Trecut | 26 (7,2) | 90 (6,3) | |
| Actual | 232 (64,1) | 1028 (72,5) | |
| Necunoscut | 5 | 25 | |
| Inhibitor de aromatază | 0,04 | ||
| Nu | 221 (72,2) | 761 (66,1) | |
| da | 85 (27,8) | 391 (33,9) | |
| Necunoscut | 61 | 292 | |
| Stadiul cancerului de sân | 0,52 | ||
| Etapa I | 182 (49,6) | 665 (46,1) | |
| Etapa IIA | 122 (33,2) | 484 (33,6) | |
| Stadiul IIB | 54 (14,7) | 248 (17,2) | |
| Etapa IIIA | 9 (2,5) | 45 (3,1) | |
| Necunoscut | 0 | 2 | |
| Status nodal | 0,15 | ||
| Negativ | 242 (66,3) | 871 (62,3) | |
| Pozitiv | 123 (33,7) | 528 (37,7) | |
| Necunoscut | 2 | 45 | |
| Starea receptorilor de estrogen/progesteron | 0,07 | ||
| Neg/Neg | 68 (18,5) | 207 (14,5) | |
| Neg/Poz | 9 (2,5) | 18 (1,3) | |
| Poz/Neg | 48 (13,1) | 210 (14,7) | |
| Poz/Poz | 242 (65,9) | 994 (69,6) | |
| Necunoscut | 0 | 15 | |
| Total | 367 | 1444 | 1811 |
Deschide într-o fereastră separată
a Nicio utilizare a statinei include aprovizionarea pentru ≤100 de zile, obținută din baza de date a farmaciilor KPNC.
b Din testul chi-pătrat Pearson.
cPremenopauza la diagnosticare include vârsta mai mică de 60 de ani la diagnostic, a avut o perioadă cu trei luni înainte de diagnostic și nu sub terapie hormonală cu estrogeni (HT) înainte de diagnostic; Postmenopauza la diagnosticare include următoarele patru scenarii: 1) mai mare sau egală cu 60 de ani la diagnostic sau perioade întrerupte cu 12 luni sau mai mult înainte de diagnostic (exclude femeile care au avut o histerectomie numai înainte de diagnosticare, cu ultima perioadă în șapte luni de la histerectomie) , 2) mai puțin de 60 de ani la diagnostic și au avut ooforectomie și histerectomie oricând înainte de diagnostic, cu perioadele oprite în același timp cu intervenția chirurgicală, 3) mai puțin de 60 de ani la diagnostic și au avut ooforectomie fără histerectomie înainte de diagnosticare, cu începerea HT în jurul datei ooforectomiei, 4) mai puțin de 60 de ani la diagnostic și au avut ooforectomie fără histerectomie înainte de data diagnosticului, cu perioadele oprite în același timp cu ooforectomia și fără HT înainte de diagnostic; Necunoscut include orice scenariu neacoperit mai sus.
Dintre sub-cohorta totală de KP de 1811 subiecți utilizați în această analiză, 367 (18,9%) au utilizat statine și 36 (1,8%) au folosit medicamente antilipemice nonstatine post-diagnostic (masa 2). Durata medie a utilizării post-diagnostic a statinelor și a antilipemicelor nonstatine a fost de 1,96 și, respectiv, 1,31 ani. Lovastatina a fost prima statină prescrisă (84,4%), urmată de simvastatina (10,9%), atorvastatina (2,5%) și pravastatina (2,2%). Dintre antilipemicile nonstatine, gemfibrozil a fost prescris în principal (61,1%), urmat de niacină (22,2%), colestiramină (8,3%), colestipol (5,6%) și ezetimib (2,8%).
masa 2
Utilizarea post-diagnostic a statinelor și a antilipemicelor nonstatine obținute din baza de date a farmaciilor KPNC în Studiul LACE, 2000–2006
| n | % | |
|---|---|---|
| Cohorta totală | 1811 | 100,0 |
| Utilizarea de statine (post-diagnostic) a | 367 | 20.3 |
| Utilizare antilipemică nonstatinică (post-diagnostic) a | 36 | 2.0 |
| Niciuna (post-diagnostic) | 1408 | 77,7 |
| Utilizarea de statine (post-diagnostic) | 367 | 100,0 |
| Lovastatină b | 310 | 84.4 |
| Simvastatina b | 40 | 10.9 |
| Atorvastatina b | 9 | 2.5 |
| pravastatina | 8 | 2.2 |
| Utilizare antilipemică nonstatina (post-diagnostic) | 36 | 100.00 |
| Gemfibrozil | 22 | 61.1 |
| niacina | 8 | 22.2 |
| colestiramină | 3 | 8.3 |
| Colestipol | 2 | 5.6 |
| Ezetimibe | 1 | 2.8 |
Deschide într-o fereastră separată
a Include 16 utilizatori concomitenti de statine post-diagnostic și antilipemice nonstatine
b Statine lipofile
Utilizarea statinelor pentru mai mult de 100 de zile după diagnostic, comparativ cu utilizarea mai mică sau egală cu 100 de zile a fost asociată cu o reducere nesemnificativă statistic a riscului de recidivă a cancerului de sân (RR = 0,67; IC 95%: 0,39–1,13), ajustând pentru vârsta la diagnostic, rasă, indicele de masă corporală, stadiul cancerului de sân și tratamentul cu tamoxifen (Tabelul 3). Riscul de recidivă a cancerului de sân a scăzut odată cu creșterea duratei de utilizare a statinei post-diagnostic ( p pentru tendința liniară = 0,02) (Tabelul 3). Asocierea dintre utilizarea post-diagnostic a antilipemicelor nonstatine și recurența nu a putut fi examinată în mod adecvat, deoarece numărul de utilizatori a fost mic ( n = 36), producând astfel estimări instabile ale riscului (nu sunt prezentate).
Tabelul 3
Riscuri relative de recidivă a cancerului de sân și utilizarea statinei post-diagnostic, obținute din baza de date a farmaciilor KPNC în Studiul LACE, 2000–2006
| Recidive a n (%) | Fără recurențe n (%) | RR neajustat (IC 95%) | b , c RR ajustat (IC 95%) | |
|---|---|---|---|---|
| Orice statină | ||||
| Nu (aprovizionare ≤100 de zile) | 194 (92,4) | 1273 (79,5) | 1.00 (referință) | 1.00 (referință) |
| Da (aprovizionare > 100 de zile) | 16 (7,6) | 328 (20,5) | 0,76 (0,46–1,28) | 0,67 (0,39–1,13) |
| Fără utilizare (aprovizionare ≤100 de zile) | 194 (92,4) | 1273 (79,5) | 1.00 (referință) | 1.00 (referință) |
| 101 zile – aprovizionare ≤2 ani | 13 (6,2) | 187 (11,7) | 0,95 (0,54–1,67) | 0,80 (0,45–1,43) |
| aprovizionare > 2 ani | 3 (1,4) | 141 (8,8) | 0,41 (0,13–1,29) | 0,38 (0,12–1,19) |
| Durata totală de utilizare (ani) | Mediană: 1,37 | Medie: 1,96 |
Deschide într-o fereastră separată
un total de 210 recidive de cancer de sân (27 recidive locale și regionale, 153 recidive la distanță și 30 de cancere de sân noi la sânul controlateral) în care timpul mediu și median de urmărire până la recidivă a fost de 2,60 ani și, respectiv, 2,39 ani.
b Derivat din modelele de risc proporțional Cox cu trunchiere stângă care tratează statinele ca o covariabilă dependentă de timp și rezultatele cenzurate la 12 decembrie 2006.
c Ajustat pentru vârsta la diagnostic, rasă, indicele de masă corporală, stadiul cancerului de sân și tratamentul cu tamoxifen, așa cum este descris în
DISCUŢIE
Din cunoștințele noastre, studiul nostru este primul care examinează relația potențială dintre utilizarea statinelor și prognosticul cancerului de sân. Am descoperit că utilizarea statinelor în principal lipofile după diagnostic pare să fie asociată cu un risc redus de recidivă și că acest risc a scăzut odată cu creșterea duratei de utilizare. Având în vedere rezultatele în mare parte nesemnificative din punct de vedere statistic, impactul hazardului nu poate fi exclus.
Există dovezi biologice care susțin un posibil rol protector al statinelor, în special al statinelor lipofile, asupra rezultatelor cancerului de sân [ 14 ]. Se pare că numai statinele lipofile influențează proliferarea, supraviețuirea și motilitatea celulară prin penetrarea membranei celulare [ 15 ], în special membranele celulare extrahepatice [ 16 ]. Studiile de laborator in vitro au descoperit că statinele lipofile pot inhiba proliferarea celulelor canceroase de sân [ 2 , 17 – 19 ], proteinele critice care reglează supraviețuirea celulară și mecanismele de proliferare fiind cel mai influențate de tratamentul cu statine [ 2 ]]. În mod interesant, această reducere a proliferării celulare a fost mai puternică în celulele negative ale receptorului de estrogen (ER), sugerând că liniile celulare negative ER ar putea fi mai sensibile la inhibarea creșterii de către statine decât liniile celulare ER pozitive [ 2 , 17 , 20 ]. Cu toate acestea, în studiul nostru, nu am observat o diferență în asocierea utilizării de statine și recurența cancerului de sân în funcție de statutul receptorilor hormonali, care s-ar putea datora dimensiunilor mici ale subgrupurilor și, prin urmare, puterii statistice limitate. În plus, modelele de tumori mamare de șoarece in vivo au demonstrat că lovastatina, fluvastatina și simvastatina au scăzut formarea tumorii și/sau au inhibat metastaza [ 2 , 21 , 22 ]]. În plus, trei studii clinice, inclusiv un studiu randomizat, sugerează că statinele pot îmbunătăți chimioterapia sau radioterapia standard pentru tratamentul cancerelor precum prostată, rectală și hepatomul la doze utilizate pentru bolile cardiovasculare [ 15 ].
Studiile observaționale de până acum au dat rezultate mixte în ceea ce privește efectul statinelor asupra incidenței cancerului de sân. Un studiu mare caz-control de la General Practice Research Database, o bază de date automatizată care conține prescripții de medicamente și informații medicale despre mai mult de trei milioane de oameni din Regatul Unit, nu a găsit nicio asociere între utilizarea actuală a statinei și riscul de cancer de sân [ 10 ]. Interesant, un alt studiu mare caz-control cu cazuri dintr-un registru tumoral bazat pe populație nu a raportat nicio asociere generală a statinelor cu incidența cancerului de sân, dar a constatat că femeile care au folosit statine timp de mai mult de cinci ani au avut o incidență cu aproximativ 30% mai mică a cancerului de sân. decât niciodată utilizatori [ 4]. Alte două studii caz-control nu au observat nicio asociere între utilizarea de statine și riscul de cancer de sân [ 6 , 9 ]. În mod similar, patru studii mari de cohortă nu au găsit nicio asociere între utilizarea de statine și riscul de cancer mamar [ 3 , 5 , 7 , 8 ], deși un studiu a observat o incidență cu 18% mai mică a cancerului de sân cu utilizarea statinelor lipofile [ 5 ]. O meta-analiză [ 23] efectuate la sfârșitul anului 2005 din nouă studii observaționale, inclusiv cele menționate mai sus, și șapte studii clinice au constatat că utilizarea statinei nu a afectat semnificativ riscul de cancer de sân, folosind nici un model cu efecte fixe (RR = 1,03; IC 95%: 0,93–). 1,14) sau model cu efecte aleatoare (RR = 1,02; 95% CI = 0,89–1,18). Stratificarea prin designul studiului nu a modificat în mod apreciabil estimările efectului. În mod remarcabil, această meta-analiză nu a inclus două studii retrospective mari, ambele sugerând un beneficiu protector al utilizării statinelor asupra riscului de cancer de sân [ 24 , 25 ].
Punctele forte ale acestui studiu includ a fi una dintre puținele cohorte existente de supraviețuitori ai cancerului de sân în stadiu incipient, unul dintre primele studii care a examinat asocierea utilizării statinelor post-diagnostic și rezultatele cancerului de sân, precum și utilizarea datelor de prescripție farmaceutică, astfel încât să amintească părtinirea. nu este o problemă metodologică. În plus, aproape toți membrii Kaiser au beneficii de farmacie și, astfel, își completează rețetele la o farmacie Kaiser, asigurând astfel capturarea aproape completă a eliberării medicamentelor [ 26 ].]. O limitare a acestui studiu este incapacitatea de a examina impactul statinelor lipofile în comparație cu cele lipofobe asupra obiectivelor cancerului de sân, deoarece doar opt participanți au avut o înregistrare a utilizării statinelor lipofobe, dar datele noastre au fost omogene în ceea ce privește lipofilitatea statinei. În plus, nu am putut examina în mod adecvat confuzia prin indicație în comparație cu antilipemice nonstatine din cauza numărului limitat, iar baza de date a farmaciilor nu conține informații despre indicație. Astfel, nu se poate exclude posibilitatea ca utilizarea statinei să fie un surogat pentru efectul unei afecțiuni asociate precum hiperlipidemia. Când ne interpretăm rezultatele,27 ]. Având în vedere că durata medie a utilizării statinelor post-diagnostic în cohorta noastră a fost mai scurtă (1,96 ani), impactul acestei părtiniri ar fi cel mai probabil minim. În cele din urmă, rezultatele noastre nu pot fi generalizate la recidive care ar fi putut apărea în perioada post-diagnostic timpurie, deoarece femeile nu au intrat în cohortă până când nu au terminat chimioterapia și/sau radioterapie (în medie doi ani după diagnostic),
În concluzie, studiul nostru oferă suport inițial pentru o asociere inversă între statine în principal lipofile și riscul de recidivă a cancerului de sân. Având în vedere rezultatele noastre și faptul că statinele sunt în prezent printre cele mai prescrise medicamente în SUA [ 28 ], sunt justificate mai multe studii pentru a evalua pe deplin potențialul anti-oncogenic al statinelor asupra prognosticului cancerului de sân.
Mulțumiri
Sprijin financiar: Institutul Național al Cancerului, (R01 CA80027 și N01-PC-67000)
Acest studiu a fost finanțat de Institutul Național al Cancerului (R01 CA80027) și de Registrul Cancerului din Utah (N01 PC67000), cu sprijin suplimentar din partea Departamentului de Sănătate al statului Utah. Mulțumim Nataliei Udaltsova și Erin Weltzien pentru sprijinul pentru programarea statistică. Mulțumim tuturor personalului și participanților la Studiul LACE.
Referințe
1.
Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Eficacitatea și siguranța tratamentului pentru scăderea colesterolului: meta-analiză prospectivă a datelor de la 90.056 de participanți în 14 studii randomizate cu statine. Lancet. 2005; 366 (9493):1267–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Campbell MJ, Esserman LJ, Zhou Y, et al. Prevenirea creșterii cancerului de sân prin statine. Cancer Res. 2006; 66 (17):8707–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Beck P, Wysowski DK, Downey W, Butler-Jones D. Utilizarea statinelor și riscul de cancer de sân. J Clin Epidemiol. 2003; 56 (3):280–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Boudreau DM, Gardner JS, Malone KE, Heckbert SR, Blough DK, Daling JR. Asocierea dintre utilizarea inhibitorului de 3-hidroxi-3-metilglutaril conenzima A și riscul de carcinom mamar în rândul femeilor aflate în postmenopauză: un studiu caz-control. Cancer. 2004; 100 (11):2308–16. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Cauley JA, McTiernan A, Rodabough RJ, et al. Utilizarea statinelor și cancerul de sân: rezultate prospective ale inițiativei pentru sănătatea femeilor. J Natl Cancer Inst. 2006; 98 (10):700–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Coogan PF, Rosenberg L, Palmer JR, Strom BL, Zauber AG, Shapiro S. Utilizarea statinelor și riscul de cancer de sân și prostată. Epidemiologie. 2002; 13 (3):262–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, Willett WC, Hankinson SE. Lipidele serice, medicamentele hipolipemiante și riscul de cancer de sân. Arch Intern Med. 2005; 165 (19):2264–71. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Friis S, Poulsen AH, Johnsen SP, et al. Riscul de cancer în rândul utilizatorilor de statine: un studiu de cohortă bazat pe populație. Int J Cancer. 2005; 114 (4):643–7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Graaf MR, Beiderbeck AB, Egberts AC, Richel DJ, Guchelaar HJ. Riscul de cancer la utilizatorii de statine. J Clin Oncol. 2004; 22 (12):2388–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Kaye JA, Jick H. Utilizarea statinelor și riscul de cancer în baza de date de cercetare de practică generală. Br J Cancer. 2004; 90 (3):635–7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Caan B, Sternfeld B, Gunderson E, Coates A, Quesenberry C, Slattery ML. Studiu Life After Cancer Epidemiology (LACE): o cohortă de supraviețuitori ai cancerului de sân în stadiu incipient (Statele Unite) Cancer Causes Control. 2005; 16 (5):545–56. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Allison PD. Analiza supraviețuirii folosind SAS: un ghid practic. Cary, NC: SAS Press; 1995. [ Google Scholar ]13.
Hosmer DW, Lemeshow S. Analiza de supraviețuire aplicată: modelarea de regresie a datelor de timp până la eveniment. New York: John Wiley & Sons, Inc; 1999. [ Google Scholar ]14.
Demierre MF, Higgins PD, Gruber SB, Hawk E, Lippman SM. Statine și prevenirea cancerului. Nat Rev Cancer. 2005; 5 (12):930–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Katz MS. Perspectivă asupra terapiei: potențialul statinelor pentru chimioprevenirea și terapia cancerului. Nat Clin Pract Oncol. 2005; 2 (2): 82–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Duncan RE, El-Sohemy A, Archer MC. Statine și dezvoltarea cancerului. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2005; 14 (8):1897–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Esserman L, Campbell M, Shoemaker M, Lobo M, Marx C, Benz C. Inhibarea cancerului de sân de către statine. J Clin Oncol. 2004; 22 (97s suppl):abstr 1003. [ Google Scholar ]18.
Mueck AO, Seeger H, Wallwiener D. Efectul statinelor combinate cu estradiol asupra proliferării celulelor de cancer de sân cu receptori umani pozitivi și receptori negativi. Menopauza. 2003; 10 (4):332–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. Statinele pot inhiba proliferarea celulelor canceroase de sân umane in vitro. Exp Clin Endocrinol Diabet. 2003; 111 (1):47–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Kumar AS, Campbell M, Benz CC, Esserman LJ. Un apel pentru studii clinice: statinele lipofile se pot dovedi eficiente în tratamentul și prevenirea anumitor subtipuri de cancer de sân. J Clin Oncol. 2006; 24 (13): 2127. răspunsul autorului 2127–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Alonso DF, Farina HG, Skilton G, Gabri MR, De Lorenzo MS, Gomez DE. Reducerea formării tumorii mamare la șoarece și a metastazelor de către lovastatin, un inhibitor al căii mevalonatului de sinteză a colesterolului. Tratament pentru cancerul de sân. 1998; 50 (1):83–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Farina HG, Bublik DR, Alonso DF, Gomez DE. Lovastatin modifică organizarea citoscheletului și inhibă metastaza experimentală a celulelor de carcinom mamar. Clin Exp Metastasis. 2002; 196 :551–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Bonovas S, Filioussi K, Tsavaris N, Sitaras NM. Utilizarea statinelor și a cancerului de sân: o meta-analiză a șapte studii clinice randomizate și nouă studii observaționale. J Clin Oncol. 2005; 23 (34):8606–12. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Kochhar R, Khurana V, Bejjanki H, Caldito G, Fort C. Statins to reduce breast cancer risk: A case control study in US female veterans. J Clin Oncol. 2005; 23 (7s suppl):abstr 514. [ Google Scholar ]25.
Mortimer J, Axelrod R, Zimbro K. Efectul statinelor asupra incidenței cancerului de sân: Constatări din Planul de sănătate Sentara. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 22 (93):abstr 373. [ Google Scholar ]26.
Selby JV, Smith DH, Johnson ES, Raebel MA, Friedman GD, McFarland BH. Programul de îngrijire medicală Kaiser Permanente. În: SBL, editor. Farmacoepidemiologie. John Wiley & Sons, Ltd; West Sussex: 2005. pp. 241–259. [ Google Scholar ]27.
Setoguchi S, Avorn J, Schneeweiss S. Statins and the risk of cancer colorectal. N Engl J Med. 2005; 353 (9):952–4. răspunsul autorului 952–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
[Ultima accesare: 12 decembrie 2006]; Indexul drogurilor de pe Internet. http://www.rxlist.com .
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 