Proprietățile chimiopreventive ale 3,3′-diindolilmetanului în cancerul de sân: dovezi din studii experimentale și umane

Nutr Rev. 2016 Jul; 74(7): 432–443.. doi: 10.1093/nutrit/nuw010 PMCID: PMC5059820PMID: 27261275

Cynthia A. Thomson , Emily Ho și Meghan B. Strom

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Dieta este un factor modificabil asociat cu riscul apariției mai multor tipuri de cancer, cu dovezi convingătoare care arată o legătură între dietă și cancerul de sân. Rolul compușilor bioactivi de origine alimentară, inclusiv cei găsiți în legumele crucifere, este un domeniu activ de cercetare în chimioprevenția cancerului. Această revizuire se concentrează pe 3,3′-diindolilmetan (DIM), principalul indol bioactiv din crucifere. Cercetarea activității de prevenire a cancerului a DIM a dat rezultate mecanice de bază, pe animale și pe oameni. Mai mult, acest corp de dovezi este susținut în mare măsură de studii observaționale. DIM bioactiv a demonstrat activitate chimiopreventivă în toate etapele carcinogenezei cancerului de sân. Această revizuire descrie dovezile actuale legate de metabolismul și mecanismele DIM implicate în prevenirea cancerului de sân. Important,

INTRODUCERE

Legumele crucifere s-au dovedit a fi protectoare împotriva cancerului de sân în unele, ^1-8 , dar nu toate, ^9-11 studii epidemiologice. Discrepanțele în constatările actuale sunt considerate a fi explicate parțial prin variațiile în expunerea la mai mulți constituenți bioactivi găsiți în această clasificare unică a legumelor. De fapt, rolurile chimiopreventive ale mai multor substanțe fitochimice găsite în crucifere au fost descrise anterior. ¹²Argumentul pentru concentrarea asupra unui constituent bioactiv în special, 3,3′-diindolilmetan (DIM), ca compus alimentar bioactiv relevant în chimioprevenția cancerului de sân, se bazează pe evaluarea extinsă a DIM în legătură cu potențialul său chimiopreventiv, în special pentru sân. cancer. DIM este unul dintre cei mai bine caracterizați și cei mai abundenți compuși bioactivi găsiți în cruciferele consumate în mod obișnuit. Scopul acestei revizuiri este de a descrie metabolismul DIM, mecanismele de acțiune ale DIM împotriva cancerului de sân și starea actuală a studiilor de observare și intervenție la om cu DIM pentru a introduce următorii pași către progresul înțelegerii și dezvoltarea îndrumărilor privind aportul de DIM pentru sănătate Publică.

Mergi la:

METABOLISMUL DIINDOLILMETANULUI DIN INDOL-3-CARBINOL

DIM este ușor metabolizat în legumele crucifere (figura 1). Legumele crucifere fac parte din familia muștarului sau din familia Brassicaceae (Cruciferae) . Legumele crucifere consumate în mod obișnuit includ broccoli, bok choy, varza, conopida, gulița, varza kale, varza de Bruxelles și kohlrabi. Odată consumați, constituenții bioactivi sunt metabolizați rapid în mai multe produse intermediare și finale. Conținutul bioactiv și produsele finale variază și depind de legumele specifice consumate. Alți factori care influențează conținutul de DIM în legumele crucifere includ vârsta plantelor, soiul și metodele de depozitare și preparare a legumelor. ¹³^,¹⁴ Spectrul de efecte ale gătirii și depozitării asupra concentrațiilor de DIM rămâne relativ necunoscut și necesită o explorare suplimentară.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nuw010f1p.jpg

figura 1

Metabolizarea diindolilmetanului din legumele crucifere . Diindolilmetanul este un produs final al metabolismului dependent de pH al indol-3-carbinolului. Concentrația de diindolilmetan este cea mai mare în ficat, urmată de plămâni, rinichi și inimă și, într-o măsură mai mică, creier și plasmă. Concentrațiile sunt dependente de timp, așa cum s-a demonstrat într-un model de șoarece după suplimentarea cu DIM cristalin pur la o doză de 250 mg/kg. ²⁶

Legumele crucifere conțin compuși precursori bioactivi cunoscuți sub numele de glucozinolați (tabelul 1). ^15–19 Principalii glucozinolați sunt glucobrassicina și glucorafanina, acesta din urmă fiind un derivat al izotiocianaților, ²⁰ inclusiv sulforafanul. Consumul uman mediu de glucozinolați din surse alimentare este estimat la 0,5 μM/kg/zi. ¹² Estimările aportului alimentar din SUA pentru legumele crucifere sunt scăzute ¹⁰ și în prezent nu sunt clasificate în funcție de tipul specific de legume, limitând disponibilitatea estimărilor de aport de glucozinolați. Consumul mediu de glucozinolați din surse vegetale este nespecific și aproximativ, ²¹iar estimările pentru aporturile din SUA sunt în general mai mici decât cele pentru țările europene și asiatice. Rolurile chimiopreventive ale fitochimicelor au fost descrise anterior, dar sunt disponibile doar date limitate despre tipurile specifice de legume care contribuie la aportul total de glucozinolat în Statele Unite.

tabelul 1

Surse și concentrații bioactive de glucozinolați

Sursă	Conținut de glucozinolat	Conținut de glucozinolat	Conținut de glucobrassicină	Conținut de 3-indolilmetil	Randament în izotiocianat
(mg/100 g, crud) ¹⁵	(mg/100 g, fiert) ¹⁵	(mg/100 g) ¹⁶	(μmol/100 g, proaspăt) ¹⁹	(μmol/100 g, proaspăt) ²⁰
Brocoli	61,7	37.2	–	71,7	6.9
varză de Bruxelles	236,6	135,9	29.02	443,3	9.6
Varză	58,9	78,6	35,84	–	31.7
Conopidă	43.2	42,0	18.29	75,9	1.5
varza	200,67	–	–	150,4	5.8
Kale	89,4	69.10	92.13	69,5	3.7
Gulie	45,9	73.4	5.38	27.7	–
Ridiche	92,5	–	1.31	6,0 ¹⁸	–
Ridiche	93,0	–	–	62,0 ¹⁷	9,0

Deschide într-o fereastră separată

Glucobrassicina este cel mai abundent glucozinolat din legume din familia Brassicaceae. Defalcarea enzimatică a glucobrassicinei de către enzima mirozinaza derivată din plante în timpul depozitării, preparării și/sau mestecării plantelor ²² produce diverși indoli. În diferiții indoli este inclus indol-3-carbinol (I3C), care este un compus relativ instabil. De fapt, o condensare catalizată de acid, dependentă de pH, transformă rapid I3C în oligomeri care includ DIM, care este compusul bioactiv major al indolului, reprezentând aproximativ 60% din produsul final I3C. ²³ Deoarece conversia este dependentă de pH, expunerea la acidul din stomac este necesară pentru conversia I3C în DIM ²²și alți produse de condensare acidă. În modelele experimentale, s-a demonstrat că I3C se autocondensează pentru a produce DIM la un raport de 2:1. ²⁴

Concentrațiile DIM cresc în timpul gătirii, ²⁵ în parte din cauza activării termice a mirozinazei. Acest lucru este evidențiat de o creștere de 6 ori a concentrațiilor de DIM în varza fiartă în comparație cu varza nefiartă. ²⁵ După ingerare, concentrațiile DIM în diferite țesuturi variază. Cea mai mare concentrație de DIM se găsește în ficat. Concentrațiile postprandiale sunt, de asemenea, crescute în rinichi, plămâni și inimă și, într-o măsură mai mică, în plasma sanguină și creier. Cu toate acestea, după 24 de ore, DIM nu mai este măsurabil în țesutul cerebral. ²⁶ Metaboliții DIM se găsesc atât în serul uman, cât și în urină, dar demonstrează un clearance semnificativ în 24 de ore. ²⁷^,²⁸

Mergi la:

MECANISME DE ACȚIUNE ÎN LINII CELULE

În anii 1970, Wattenberg și Loub ²⁹ au descris pentru prima dată prezența DIM în crucifere, activitatea de prevenire a cancerului a broccoli liofilizat și bioactivitatea DIM suplimentară în prevenirea cancerului de sân indus de carcinogen la animale. Mai recent, a fost descrisă o gamă largă de mecanisme de bioactivitate a DIM legată de cancer, ³⁰ inclusiv eficacitatea specifică a DIM în modularea carcinogenezei în toate etapele dezvoltării tumorii mamare, inclusiv inițierea, promovarea și progresia.Figura 2).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este nuw010f2p.jpg

Figura 2

Țintele biologice ale diindolilmetanului în carcinogeneza mamară. Abrevieri : AhR, receptor de hidrocarburi arii; Akt, protein kinaza B; Cox-2, ciclooxigenaza 2; CYP, citocromul P450; ER-p, receptorul de estrogen p; FoxM1, Cutie cu furcă M1; Her2/neu, receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman; HIF-1, factor 1 inductibil de hipoxie; IFN-y, interferon-y; MMP-9, metaloproteinaza matricei-9; mTOR, ținta rapamicinei la mamifere; NF-kB, factor nuclear-kB; 2OHE1,2 _– hidroxiestronă; uPA, activator de plasminogen de tip urokinază; VEGF, factor de creștere a epiteliului vascular.

Initierea tumorilor mamare

În primul rând, DIM poate fi considerat un agent anti-inițiator prin capacitatea sa de a stimula căile de detoxifiere celulară. Se raportează că DIM modulează receptorul de hidrocarburi arii (AhR), așa cum se evidențiază în mai multe linii celulare de cancer de sân. ³¹ Receptorul de hidrocarburi arii este un receptor citoplasmatic omniprezent care, atunci când este activat și transportat la nucleu, promovează transcripția genelor care stimulează expresia enzimelor de detoxifiere, inclusiv familia citocromului P450 de fază I (CYP). Răspunsurile celulare la semnalizarea AhR pot fie să promoveze, fie să diminueze inflamația. DIM are o afinitate de a se lega de AhR. ³²S-a demonstrat de asemenea că modularea AhR prin tratamentul DIM stimulează răspunsul de fază II mediat de Nrf2, care mărește excreția genotoxinelor și induce un răspuns antioxidant semnificativ. ³⁰^,³³ Prin activarea căilor de semnalizare AhR și Nrf2, DIM crește eficient detoxifierea și reduce semnalizarea inflamatorie, blocând ceea ce altfel ar putea fi evenimente inițiatoare de cancer. În plus, modularea AhR de către DIM a inhibat creșterea cancerului celular al glandei mamare, o acțiune sugerată ca un mecanism de diafonie între receptorul de estrogen α și AhR. ³⁴

Promovarea tumorilor mamare

Influența DIM asupra AhR are ca rezultat o modificare a activității genelor care reduce inducerea și activitatea enzimei ciclooxigenaza-2. ³⁵ Dovezile din liniile celulare mamare au demonstrat rolul DIM în reducerea stresului oxidativ prin stimularea fosforilării BRCA1. ³⁶ În plus, DIM are un rol demonstrat în reducerea inflamației induse de ciclooxigenază-2 în liniile celulare mamare. ³⁵ În stadiile avansate ale dezvoltării tumorii, s-a demonstrat că DIM în modelele de linii celulare tumorale inhibă expresia genelor implicate în angiogeneză și metabolismul energetic, inclusiv a celor implicate în inducerea supraviețuirii ³⁷ și a factorului-1 inductibil de hipoxie. ³⁸Calea de semnalizare interferon-γ este, de asemenea, activată de DIM prin receptorul interferon-γ și proteinele sensibile la interferon-γ p56- și p69-oligoadenilat sintaza, care inhibă creșterea celulelor canceroase de sân umane, ducând la inhibarea proliferării celulare. ³⁹ În plus, s-a propus ca DIM să aibă un efect epigenetic asupra cancerului de sân. Modularea ARN-ului necodificator, cum ar fi microARN 21 de către DIM, a dus la reglarea în jos a CdC25A, o proteină importantă care reglează ciclul celular și a dus la inhibarea proliferării celulare. ⁴⁰

Progresia tumorilor mamare

Efectele DIM asupra transcripției și proliferării sunt mediate de receptorul de estrogen α și sunt evidente la o concentrație de 1 μM. ⁴¹ Cu toate acestea, în absența notabilă a estradiolului, s-a demonstrat că concentrațiile de DIM la 10μM activează căile de semnalizare a receptorului de estrogen α în liniile celulare de cancer de sân uman in vitro, crescând proliferarea celulară într-o manieră independentă de estradiol, dar un efect opus (creștere). stop) poate fi demonstrat atunci când sunt furnizate concentrații mai mari de DIM (50μM). ⁴²Aceste studii dependente de doză sugerează că asociațiile de protecție dintre DIM și cancerul de sân pot necesita expuneri cu mult peste ceea ce ar fi posibil cu modularea dietei umane. În liniile celulare de cancer de sân dependente de estrogen și independente de estrogen (MCF-7 și, respectiv, MDA-MB-231), s-a observat că DIM oprește proliferarea, posibil prin oprirea lipogenezei celulare de novo sau inducerea căilor de semnalizare Wnt. ⁴³ DIM poate acționa, de asemenea, ca un inhibitor de aromatază. A fost eficient în scăderea expresiei aromatazei în celulele MCF-7 și, de asemenea, a reglat în sus expresia CYP19 , care codifică aromataza și sintetizează estrogeni în celulele MDA-MB-231. De asemenea, sa demonstrat că are o activitate antiproliferativă mai mare decât I3C sau sucurile de varză în liniile celulare MDA-MB-231. ⁴⁴

DIM poate reduce potențialul invaziv și metastatic al tumorilor mamare. Într-un studiu, celulele MDA-MB-231 expuse la DIM au arătat o reglare în jos a activatorului plasminogenului urokinazei, ducând la stabilizarea membranei. Efectele independente ale activatorului plasminogenului urokinazei asupra potențialului de creștere a tumorii au fost demonstrate printr-o posibilă reglare în jos a factorului de creștere endotelial vascular și a metaloproteinazei-9, ceea ce duce la inhibarea atât a creșterii celulare, cât și a migrării celulelor canceroase de sân. ⁴⁵ S-a demonstrat că DIM reduce expresia atât a factorului de creștere endotelial vascular, cât și a metaloproteinazei-9 prin reglarea în jos a factorului de transcripție Forkhead box M1 (FoxM1), susținând și mai mult rolul DIM în reducerea evenimentelor metastatice ale cancerului de sân. ⁴⁶Sprijin suplimentar pentru rolul antimetastatic al DIM a fost demonstrat în liniile celulare MDA-MB-231 și MCF-7. Administrarea DIM a fost asociată cu o reducere marcată a receptorului de chemokine CXCR4 și a ligandului său, CXCL12, reducând astfel semnalizarea din țesutul mamar pentru a promova creșterea metastatică. ⁴⁷ S-a demonstrat că DIM induce apoptoza în celulele canceroase de sân MCF-7, MDA-MB-231 și MDA-MB-468 in vitro. ⁴⁸

DIM modifică creșterea cancerului prin modularea bioactivității dependente de protein kinaza B (Akt). O creștere a activității Akt permite celulelor să evite moartea. În cancerul de sân, Akt este activat in situ, ⁴⁹ iar celulele canceroase de sân se bazează pe această cale ca factor de supraviețuire. Factorii de creștere, inclusiv factorul de creștere epidermic, factorul de creștere asemănător insulinei 1 și factorul de creștere a hepatocitelor activează Akt în celule. Nicastro et al. ⁵⁰a constatat că, după 4 ore, o concentrație de 25μM DIM a inhibat în mod optim activarea Akt în celulele MDA-MB-231, dar nu a inhibat activarea Akt în celulele netumorigenice. DIM nu a inhibat activarea Akt de către factorul de creștere epidermic sau factorul de creștere asemănător insulinei 1, dar a redus activarea factorului de creștere a hepatocitelor. Se crede că mecanismul acestei inhibiții este prin scăderea fosforilării și, prin urmare, scăderea activării c-Met, un receptor al factorului de creștere al hepatocitelor, la tirozinele 1234 și 1235. DIM a avut, de asemenea, efecte inhibitoare asupra unui substrat al Akt, GSK-3α/ β.

Există un număr limitat de studii care descriu rolul DIM în țintirea țintei rapamicinei la mamifere (mTOR), o moleculă cheie de reglementare în creșterea celulelor. Cancerele cu supraexprimare a mTOR prezintă un risc de recidivă de 3 ori mai mare. ⁴⁹ Un studiu a arătat că DIM a inhibat semnificativ activitatea mTOR și Akt în celulele canceroase care exprimă factorul de creștere D derivat din trombocite (PDGF-D). ⁵¹ Acest lucru este important deoarece inhibarea activității mTOR și Akt este corelată cu scăderea proliferării și invaziei celulare. Lucrările anterioare au arătat că liniile celulare de cancer de sân care exprimă PDGF-D, inclusiv liniile MDA-MB-231 și SUM-149, sunt mai invazive decât cele care nu exprimă PDGF-D. ⁵²Inhibarea PDGF-D în aceste celule a dus la scăderea proliferării celulare și creșterea apoptozei. Inhibarea căii mTOR fără activarea Akt în liniile de celule canceroase care exprimă PDGF-D sugerează în continuare potențialul terapeutic al DIM. Această zonă necesită cercetări și descoperiri suplimentare.

Inhibarea tumorilor mamare

În combinație cu Taxotere, o concentrație de 40μM DIM a dus la o inhibare de 78% a creșterii și o capacitate invazivă scăzută a liniei celulare agresive de cancer de sân MDA-MB-231; aceste constatări au fost asociate cu scăderea activării FoxM1. Celulele MDA-MB-231 exprimă niveluri mai mari de FoxM1 decât celulele de cancer de sân MCF-7. Celulele tratate cu DIM au prezentat niveluri reduse de ARNm FoxM1. Reglarea în jos a expresiei FoxM1 a indus efectul inhibitor al creșterii al DIM, sugerând un rol mecanicist al FoxM1 și un rol reglator al DIM. ⁴⁶

S-a demonstrat că DIM induce proteine suprimatoare tumorale selectate, inclusiv p21 și p27 ^kip , în cultura celulară. ⁵³^,⁵⁴ În liniile celulare de cancer de sân care supraexprimă atât receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman (Her2) cât și Akt activat, expunerea DIM a dus la inhibarea expresiei Akt activate, precum și la inducția independentă atât a expresiei transcriptului p27 ^{kip , cât și a localizării nucleare a p27}^kip . , ducând în cele din urmă la apoptoză. ⁵³ Apoptoza a fost, de asemenea, evidentă în celulele canceroase de sân umane Her2/neu-pozitive tratate cu o combinație de DIM și paclitaxel, rezultând G ₂oprirea fazei ciclului celular. Mai mult, tratamentul cu DIM singur a scăzut activarea receptorului Her2/neu, afectând creșterea și diferențierea celulelor. ⁵⁵

Mai recent, s-a demonstrat că DIM protejează împotriva radiațiilor ionizante prin activarea proteinei kinazei ataxia telangiectaziei mutante (ATM), care reglează răspunsurile la deteriorarea ADN-ului și stresul oxidativ, precum și semnalizarea supraviețuirii celulare prin factorul nuclear κB (NF-κB) . ⁵⁶ Supraexprimarea PDGF-D este legată de creșterea activității de legare la ADN a NF-kB în tumorile agresive ale sânului. ⁵² În schimb, DIM nu a protejat tumorile xenogrefe de cancer de sân uman împotriva radiațiilor, sugerând utilizarea sa potențială pentru a atenua efectele secundare nedorite ale tratamentului cancerului. ⁵⁶

Modularea estrogenului

Metaboliții hormonilor sexuali, în special estrogenii, au demonstrat un rol important în inițierea și progresia cancerului de sân. Astfel, modularea hormonilor sexuali este un domeniu activ de cercetare. Efectele DIM asupra activității estrogenului sunt considerate a fi în principal rezultatul metabolizării modificate a enzimei CYP de către DIM. Modificările în metabolismul hormonilor steroizi și profilurile metaboliților estrogenului sunt consecințele exprimării sporite a CYP. ⁵⁷ La rândul lor, modificările activității enzimei CYP și modificările rezultate ale concentrațiilor metaboliților hormonali modifică reacțiile de oxidare și reducere, precum și activitatea estrogenului, modificând astfel riscul de cancer de sân. Mai precis, enzimele CYP convertesc estrona în hidroxiestrone. ⁵⁸ Dintre metaboliții estrogenului, 2-hidroxiestrona (2OHE ₁) s-a sugerat că are un efect protector împotriva cancerului de sân. ⁵⁹

Expresia genelor CYP1 este scăzută în unele linii celulare de cancer de sân. CYP1A1 este responsabil pentru promovarea metabolismului estrogenului către o producție mai mare de 2OHE ₁ ; transcripțiile CYP1A1 și CYP1A2 sunt crescute atunci când sunt expuse la DIM. ⁵⁸ Important, s-a demonstrat că suplimentarea cu DIM îmbunătățește 2-hidroxlyarea estrogenului, ducând la activarea selectivă a genelor țintă a receptorului de estrogen β, despre care se crede că contribuie la efectele antiinflamatorii în liniile celulare receptive la hormoni. ⁶⁰ Influența DIM asupra AhR, așa cum este descris mai sus, are ca rezultat o producție redusă de 4-hidroxiesteron (4OHE ₁ ) cancerigen. ⁶¹Creșterea 4OHE ₁ a fost asociată cu formarea tumorii mamare și legată de inițierea mutațiilor prin formarea de aducti ADN depurinanti. ⁶² DIM induce, de asemenea, expresia CYP3A4 , ⁶³ care, similar cu CYP1A1 , s-a demonstrat că influențează producția totală a metaboliților mitogeni 4OHE ₁ și 16α-hidroxiesteron (16αOHE ₁ ) ⁶⁴ prin 2-hidroxilarea estrogenilor.

Eficacitatea DIM a fost demonstrată in vitro în subtipurile de tumori mamare. DIM a indus selectiv oprirea ciclului celular și apoptoza atât în celulele canceroase de sân pozitive pentru receptorul de estrogen, cât și pentru receptorul de estrogen negativ, fără a produce dovezi ale activității antiproliferative în celulele epiteliale normale ale sânului. ⁵³ Activitatea chimiopreventivă a DIM poate avea aplicații clinice atât în boli dependente de hormoni, cât și în boli independente de hormoni. Acest lucru poate extinde opțiunile terapeutice pentru cancerul de sân triplu negativ.

Mergi la:

MECANISME DE ACȚIUNE LA ROȘĂTORI

În timp ce s-a demonstrat că I3C joacă un rol în prevenirea cancerului de sân la modelele ^animale65 , conversia I3C în DIM în cultura celulară ²⁴sugerează că efectele inhibitoare de creștere ale I3C asupra celulelor canceroase de sân sunt probabil atribuibile DIM, mai degrabă decât I3C singur. De fapt, biodisponibilitatea DIM suplimentară a fost evaluată la șobolani Sprague Dawley. DIM a fost administrat fie la 200 mg/kg prin gavaj atraumatic, fie ca o singură doză de dimineață de 0,1 mg/kg suspendată în 200 μL de ulei de ficat de cod. Concentrațiile de DIM au fost prezente în circulația plasmatică în decurs de 15 minute de la administrare și au scăzut treptat la 12 ore după administrare. Formularea de DIM suspendată în ulei lichid a avut cea mai mare biodisponibilitate. Formularea lichidă a fost stabilă în condiții acide și a furnizat aproape 100% biodisponibilitate în modelul animal. În schimb, DIM cristalin nu a arătat o biodisponibilitate semnificativă. ⁶⁶

Dovezile rolului DIM in vivo ca agent chimiopreventiv în modelele animale de cancer de sân confirmă concluziile experimentelor de cultură celulară. Administrarea orală de DIM la 5 mg/kg în zile alternative a fost asociată cu inhibarea creșterii tumorilor mamare induse de 7,12-dimetilbenzantracen, precum și cu inhibarea proliferării induse de 17β estradiol a celulelor MCF-7 la șobolani. ⁶⁷ DIM (oral la 5 mg/kg) a avut un efect apoptotic asupra tumorii mamare de șobolan Sprague Dawley indusă de 7,12-dimetilbenzantracen prin reglarea negativă a activității receptorului factorului de creștere epidermic și a moleculelor din aval, inclusiv Akt. ⁴⁸Un studiu la șoareci a arătat dovezi că DIM a produs o reducere dependentă de concentrație a proliferării, migrației, invaziei și formării tubului capilar a carcinomului mamar uman transplantat cu xenogrefă. ⁶⁸ La o concentrație de 5μM DIM, a fost demonstrată oprirea ciclului celular G _{1 împreună cu o reglare în sus a expresiei p27}^kip . Studiul a arătat, de asemenea, că DIM la o doză de 5 mg/kg a inhibat creșterea xenogrefelor tumorale cu celule MCF-7 umane cu până la 64%. Un alt studiu asupra șoarecilor transgenici HER-2/ neu , DIM, s-a dovedit că reduce formarea tumorii mamare. ⁶⁹ Aceste date susțin rolul DIM în inhibarea capacității invazive a celulelor tumorale, care este o preocupare comună în cancerul de sân la premenopauză ⁴⁵și poate juca, de asemenea, un rol în boala triplu negativă. ⁷⁰

Modelele murine au arătat, de asemenea, dovezi ale unui efect favorabil al DIM asupra metabolismului estrogenului în raport cu riscul de cancer de sân. Sepkovic şi colab. ⁷¹ au expus șoarecii de tip sălbatic la mâncare standard sau la mâncare standard plus 0,2% (2000 ppm) DIM timp de 12 săptămâni și au găsit răspuns îmbunătățit la interferon-γ și concentrații mai scăzute de estradiol la cei hrăniți cu DIM în comparație cu cei hrăniți cu mâncare de control. Trebuie remarcat faptul că suplimentarea cu DIM a aproximativ o doză unică de 1000 mg la om. În plus, același studiu a arătat o hidroxilare C-2 semnificativ mai mare a estrogenului la șoarecii hrăniți cu DIM, reflectată de o creștere a 2OHE ₁ :16αOHE ₁raportul, susținând în continuare efectele estrogenice favorabile ale DIM. DIM a fost mai eficient decât I3C în inducerea estradiol-2-hidroxilazei la șobolani, crescând sinteza 2OHE ₁ în căile concurente și, în consecință, scăzând 16αOHE ₁ . ³² Lucrările anterioare au sugerat că raportul 2OHE ₁ :16αOHE ₁ poate avea valoare de prognostic în cancerul de sân, ⁵⁹^,⁷² , deși dovezile sunt inconsistente.

Mergi la:

DOVENTE EPIDEMIOLOGICE

Legumele crucifere sunt sursa primară de DIM în dieta umană. Datele din studiile care evaluează asocierea dintre consumul de legume crucifere și riscul sau prognosticul cancerului sunt, prin urmare, valoroase în estimarea rolului DIM în prevenirea și controlul cancerului.masa 2rezumă dovezile epidemiologice publicate începând cu anul 2000 privind consumul de legume crucifere și riscul și recidiva cancerului de sân. În ansamblu, estimările punctuale ale raportului de cote și ale riscului relativ sugerează un rol protector, deși mai puțin în studiile din SUA. ¹^,³^,⁴^,⁹ Acest lucru se poate datora aportului general mai scăzut din Statele Unite ¹¹ , în special în comparație cu aportul din țările asiatice, unde riscul de cancer de sân este mai mic în rândul celor cu aporturi mai mari. ⁵^,⁷^,⁸O meta-analiză recentă a 13 studii de caz-control și prospective de cohortă și 18 673 de cazuri individuale a sugerat că aportul general mare de legume crucifere a fost asociat semnificativ cu un risc cu 15% mai mic de cancer de sân. ²

masa 2

Dovezi epidemiologice privind consumul de legume crucifere și riscul și recurența cancerului de sân din 2000

Referinţă	Populația studiată, locația geografică (dimensiunea eșantionului)	Măsura expunerii	Aportul mediu (DS) de legume crucifere	OR, RR sau HR (95% CI) pentru grupul de comparație față de grupul de referință
Studii privind riscul de cancer mamar
Frazier şi colab. (2003) ³	Studiu privind sănătatea asistenților medicali, SUA (n = 843)	Varză, broccoli	Varză: 0,14 porții/ziBroccoli: 0,07 porții/zi	RR: 1,00 (0,64–1,57), Quintila 5 vs Quintila1RR: 0,74 (0,39–1,41), Quintila 5 vs Quintila 1
Ambrosone și colab. (2004) ¹	Spitalele Erie County și Niagara County, SUA (n = 740)	Broccoli, varza de Bruxelles, varza murata, salata de varza, conopida, varza	1531 g/lună (premenopauză)1368 g/lună (postmenopauză)	premenopauzăTotal de legume crucifere OR: 0,7 (0,5–1,2), Q4 vs Q1Broccoli OR: 0,6 (0,4–1,0), Q4 vs Q1PostmenopauzăTotal de legume crucifere OR: 0,8 (0,6–1,2), Q4 vs. Q1Broccoli OR: 1,0 (0,7–1,4), Q4 vs. Q1
Adebamowo și colab. (2005) ⁹	Studiul privind sănătatea asistentelor medicale II, SUA(n = 90 638)	Brocoli	5–6 portii/saptamana	RR: 0,99 (0,59–1,65), 5–6 porții/săptămână vs <1 porție/lună
Zhang şi colab. (2009) ⁸	Interviuri în spital, China(n = 438 cazuri/448 controale)	Varză chinezească, varză, broccoli, conopidă	52,96 (58,23) g/zi	OR ajustat: 0,49 (0,32–0,74), Q4 vs Q1
Boggs et al. (2010) ⁴	Studiu privind sănătatea femeilor de culoare, SUA(n = 51 928)	Broccoli, collard or mustard greens, cabbage, or coleslaw	1–2 servings/wk3–5 servings/wk≥6 servings/wk	RR: 0.94 (0.80–1.11), 1–2 servings/wk vs <1 serving/wkRR: 1.01 (0.84–1.21), 3–5 servings/wk vs <1 serving/wkRR: 0.80 (0.65–0.99), ≥6 servings/wk vs <1 serving/wk
Butler et al. (2010)⁵	Singapore Chinese Heath Study, China(n = 34 028)	Total cruciferous vegetables	Q1: 20.2 (14.9) g/1000 kcalQ2: 25.7 (16.3) g/1000 kcalQ3: 30.0 (19.1) g/1000 kcalQ4: 37.1 (24.2) g/1000 kcal	HR, all women: 0.82 (0.63–1.05), Q4 vs Q1HR, premenopausal women: 1.09 (0.68–1.73), Q4 vs Q1HR, postmenopausal women: 0.70 (0.51–0.95), Q4 vs Q1
Suzuki et al. (2013)⁷	Japan Public Health Center-based Prospective Study, Japan(n = 47 289)	Cabbage, Japanese radish, Chinese cabbage, komatsuna, broccoli, leaf mustard, qing-geng-cai (bok choy), and chard	Q1: 23 (9.6) g/dQ2: 48 (6.5) g/dQ3: 73 (8.7) g/dQ4: 141 (67.3) g/d	RR, all women: 0.91 (0.7–1.19), Q4 vs Q1RR, premenopausal women: 0.64 (0.38–1.10), Q4 vs Q1RR, postmenopausal women: 1.06 (0.78–1.45), Q4 vs Q1
Studies of breast cancer recurrence
Thomson et al. (2011)⁶	Women’s Healthy Eating and Living Study, USA(n = 3088 breast cancer survivors; stage I, II, or III)	Broccoli, broccolini, broccoflower, Bok choy, Brussels sprouts, cauliflower, cabbage, kale, radicchio, mustard/collard/turnip greens, rutabaga, sauerkraut, kohlrabi, watercress, radish, horseradish	0.5 (0.02) servings/d	HR, all women: 0.85 (0.69–1.06), tertile 3 vs tertile 1HR, tamoxifen-treated women: 0.65 (0.47–0.89), tertile 3 vs tertile 1
Nechuta și colab. (2013) ¹¹	După proiectul de pooling pentru cancerul de sân, SUA/China(n = 18 314 supraviețuitori ai cancerului de sân; stadiul I, II sau III)	Total legume crucifere (g/zi)	Mediană: 22,4–25,4 g/zi (SUA)Mediană: 93,0 g/zi (China)	HR, cumulat: 1,10 (0,95–1,28), Q4 vs Q1

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri : SAU, raportul de cote; RR, risc relativ; HR, hazard ratio; Q, quartila; SD, abatere standard.

În ceea ce privește consumul de legume crucifere și recurența cancerului de sân, un studiu realizat de Thomson și colab. ⁶ a sugerat că aportul inițial total de legume crucifere a fost asociat cu o scădere nesemnificativă de 15% a ratei riscului de recidivă la femeile cu cancer de sân invaziv în stadiul I, II sau III după o durată medie de studiu de 7,3 ani. Efectul protector a atins o scădere semnificativă de 35% la femeile care au urmat tratament adjuvant cu tamoxifen. O grupare de 4 cohorte de femei cu cancer de sân în stadiile I-III de Nechuta și colab. ¹¹nu au arătat asocieri semnificative între consumul de legume crucifere și recurența cancerului de sân sau mortalitatea totală după o urmărire mediană de 9 ani. În plus față de variațiile de aport între studii, în special în cele mai înalte quartile, erorile de măsurare în evaluarea dietei limitează interpretarea dovezilor epidemiologice. ⁷³

Mergi la:

MECANISME DE ACȚIUNE ȘI OBIECTE SUROGATE LA OM

În concluzie, dovezile actuale sunt mixte, dar suficient de convingătoare pentru a valida inițierea mai multor studii de intervenție umană pentru a stabili în continuare potențialul terapeutic și preventiv al cancerului al legumelor crucifere și al compușilor lor bioactivi. În timp ce puține studii de intervenție au evaluat rolul legumelor crucifere sau DIM în legătură cu modificarea riscului de cancer de sân, mai multe studii au evaluat efectele legumelor crucifere sau DIM asupra biomarkerilor surogați ai cancerului de sân, cum ar fi modularea stresului oxidativ sau metabolismul estrogenului.

O analiză transversală a 1005 femei chineze de vârstă mijlocie a constatat că markerii inflamatori ai factorului de necroză tumorală α, interleukina 1β și interleukina 6 sunt invers asociați cu un aport mai mare de legume crucifere. ⁷⁴ Inflamația, precum și stresul oxidativ pot contribui la deteriorarea ireparabilă a ADN-ului, crescând astfel riscul de cancer. Studiile care evaluează rolul legumelor crucifere în modificarea stresului oxidativ includ un studiu încrucișat al lui Fowke și colab. ⁷⁵ , care a randomizat 20 de adulți sănătoși la o dietă bogată în Brassica sau la un supliment de vitamine/fibre minerale timp de 4 săptămâni, cu o perioadă intermediară de 2 săptămâni. perioada de spălare. Intervenția bogată în Brassica a fost asociată cu o reducere cu 22% a peroxidării lipidelor, așa cum a fost evaluată prin F urinar.₂ -nivelurile de izoprostan, un biomarker stabil al stresului oxidativ sistemic. Un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, ⁷⁶ din 200 de adulți chinezi, a arătat că consumul de băuturi bogate în glucorafanină (germeni de broccoli) noaptea timp de 2 săptămâni nu a fost asociat cu formarea mai scăzută a aductului aflatoxină-ADN, dar a crescut excreția acestor aducti într-un subiect cu niveluri ridicate de ditiocarbamat. Într-un studiu mic pe 16 adulți sănătoși care au consumat 500 g de broccoli pe zi, raportul mediu 2OHE ₁ :16αOHE ₁ a crescut, iar rezultatele au indicat că enzimele CYP implicate în hidroxilare sunt induse de aportul alimentar de broccoli. ⁶⁴

Studierea răspunsurilor fiziologice la aportul de compuși bioactivi selectați este dificilă, în parte din cauza variațiilor conținutului de DIM al diferitelor surse de alimente. În medie, 100 g de legume crucifere conțin până la 30 mg de glucobrassicină, care se estimează că se transformă în aproximativ 2 mg de DIM. Cu toate acestea, variația conținutului de DIM între diferitele legume crucifere este considerabilă, cu diferențe variind de la 5 la 8 ori. ¹⁵ Pentru a obține o expunere relevantă din punct de vedere biologic, se sugerează că aportul ar trebui să fie mai mare de 600 g/zi ⁷⁷ și să fie susținut timp de câțiva ani pentru a obține un beneficiu anticancer. Un aport atât de mare este greu de atins sau de menținut doar prin dietă.

DIM are o biodisponibilitate limitată din cauza insolubilității sale extreme în apă și ulei. DIM pur, cristalin este slab solubil și slab absorbit la ingerare. Suplimentarea cu formulări specializate de DIM este necesară pentru a obține aceste expuneri mai mari și, la rândul său, pentru a evalua activitatea potențială chimiopreventivă a DIM la om. Deși există mai multe formule diferite DIM disponibile, majoritatea studiilor monitorizate și controlate cu placebo au folosit BioResponse-DIM (BR-DIM), un supliment alimentar care conține DIM microîncapsulat. În comparație cu o formulare cristalină pură, se sugerează că BR-DIM are o biodisponibilitate cu 50% mai mare. ²⁶Timpul de înjumătățire al DIM variază de la 2,6 până la 4,5 ore și există o creștere semnificativă a concentrației maxime de DIM plasmatic la niveluri de suplimentare între 100 și 200 mg/zi. ⁷⁸ Recomandarea pentru o doză unică tolerabilă de DIM din BR-DIM a fost stabilită la 300 mg (4,3 mg/kg/zi). ⁷⁹ După o singură doză de 300 mg de BR-DIM, nivelurile plasmatice maxime de DIM au fost de 236 ng/ml, echivalent cu o concentrație de 0,94 μM DIM. ⁷⁸ Biodisponibilitatea și nivelurile plasmatice ale DIM în urma dozelor orale de BR-DIM au fost publicate anterior în studii controlate cu placebo la om. ^78–80Până acum, majoritatea cercetărilor clinice privind DIM se bazează pe consumul de legume crucifere, dar studiile clinice actuale examinează efectele DIM, în special formularea BR-DIM, asupra riscului de cancer de sân.

Numărul de studii de intervenție cu suplimentare cu DIM rămâne limitat. Într-un studiu al mutației moștenite BRCA1 , o mutație asociată cu un risc ridicat de cancer de sân pe parcursul vieții, ⁸¹ BR-DIM care furnizează DIM la 300 mg/zi (150 mg de două ori pe zi) au arătat o creștere semnificativă limită ( P = 0,05) a BRCA1 . expresie la femeile sănătoase cu vârsta cuprinsă între 25 și 63 de ani. La cele 13 femei cu mutația BRCA1 moștenită , 4 până la 6 săptămâni de suplimentare cu DIM au dus la o creștere medie de 34% (interval -24% până la 194%) a expresiei ARNm BRCA1 . ⁸² Într-un studiu pe 20 de femei sănătoase cu o mutație BRCA1 , Nikitina și colab. ⁸³a evaluat efectul a 4 până la 6 săptămâni de suplimentare cu BR-DIM asupra raportului urinar 2OHE ₁ :16αOHE ₁ . Această intervenție pe termen scurt nu a arătat nicio schimbare semnificativă a raportului 2OHE ₁ :16αOHE ₁ ( P = 0,35), indiferent de starea de menopauză.

Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, asupra BR-DIM a fost efectuat pe 19 femei aflate în postmenopauză cu cancer de sân în stadiu incipient. Femeile au fost randomizate pentru a primi 108 mg BR-DIM sau placebo zilnic timp de 30 de zile. În comparație cu placebo, BR-DIM a dus la o creștere semnificativă a 2OHE ₁ ( P = 0,02) și o schimbare modestă de protecție a raportului 2OHE ₁ :16αOHE ₁ ( P = 0,059). ⁸⁴ Capacitatea DIM de a induce enzimele CYP responsabile de catalizarea hidroxilării ar putea fi responsabilă pentru producția îmbunătățită de 2OHE ₁ și producția limitată de 16αOHE ₁. În plus, administrarea BR-DIM la femeile aflate în premenopauză ameliorează simptomele mastalgiei ciclice, ⁸⁵ un potențial indicator al riscului crescut de cancer de sân. ⁸⁶ Până în prezent, multe studii care evaluează DIM și cancerul de sân au fost efectuate pe eșantioane de mai puțin de 50 de subiecți, limitând interpretarea rezultatelor studiului. Mai multe studii care evaluează rolul DIM în prevenirea cancerului de sân sunt în curs de desfășurare (Tabelul 3).

Tabelul 3

Studii clinice finalizate și în curs de testare a eficacității diindolilmetanului în prevenirea cancerului de ^sân

Titlul studiului	identificatorul Clinicaltrial.gov	Investigator principal	Scop	Intervenţie	Data finalizarii studiului	Publicare
Faza I crescător de farmacocinetică a dozei unice și studiu de siguranță al 3,3′ diindolilmetan	NCT00784394	A. Hurwitz	Studiați efectele secundare și cea mai bună doză de DIM în prevenirea cancerului la voluntari sănătoși	Doză unică DIM (BR-DIM); răspuns observat peste 24 de ore	octombrie 2009	Reed și colab. (2008) ⁷⁹
Studiu clinic de fază 1 privind siguranța cu doze multiple, farmacocinetică și interacțiunea medicamentoasă a DIM de calitate nutrițională, îmbunătățită cu absorbția (BR-DIM)	NCT00392652	G. Reed	Studiați efectele secundare și cea mai bună doză de DIM la voluntari sănătoși	Doze mici și mai mari de BR-DIM de două ori pe zi timp de 4 săptămâni	octombrie 2009	N / A
Potențialul suplimentării orale cu DIM de a crește producția de proteină BRCA1 în purtătorii mutației BRCA1	NCT01022333	SA Narod	Determinați dacă există potențialul ca suplimentarea orală cu DIM să ducă la creșterea producției de proteină BRCA1 la purtătorii mutației BRCA1	300 mg de DIM (BR-DIM) zilnic timp de 6 săptămâni	iulie 2010	Nikitina și colab. (2015) ⁸³
Efectul legumelor crucifere sau al suplimentelor crucifere asupra metaboliților estrogenului urinar la femeile aflate în premenopauză	NCT01726127	SA Tanumihardjo	Evaluați raportul dintre metaboliții estrogenului urinar la femeile sănătoase aflate în premenopauză	Consumul a 40 g de broccoli sau varza de Bruxelles zilnic timp de 8 săptămâni, urmat de supliment Cruciferous Complete timp de 8 săptămâni	iulie 2015	N / A
Evaluarea suplimentării cu diindolilmetan pentru a modula eficacitatea tamoxifenului în cancerul de sân: studiul eficacității diindolilmetanului	NCT01391689	C. Thomson	Studiu de fază II/III pentru a studia cât de bine funcționează DIM și pentru a compara DIM cu placebo în tratarea pacienților cu cancer de sân	DIM (BR-DIM) oral de două ori pe zi timp de ≈36 luni	septembrie 2016 (estimat)	N / A
O intervenție nutrițională pentru a scădea densitatea sânilor în rândul femeilor purtătoare de BRCA – un studiu clinic prospectiv	NCT02197000	D. Margel	Determinați dacă adăugarea suplimentului DIM va scădea densitatea sânilor în rândul femeilor purtătoare de mutație BRCA pe o perioadă de 2 ani	100 mg de DIM-Avail (supliment nutritiv) o dată pe zi timp de 24 luni	ianuarie 2018 (estimat)	N / A

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri : BR-DIM, BioResponse diindolilmetan; DIM, diindolilmetan; Q, quartile; N/A, nu este disponibil.

^a Informații obținute de la clinicaltrials.gov pe 4 februarie 2016.

Mergi la:

CONCLUZIE

DIM și precursorul său I3C sunt printre cei mai frecvent evaluați indoli găsiți în legumele crucifere. Acești compuși au fost studiati pe scară largă în legătură cu chimioprevenția cancerului de sân. ⁸⁷ Au fost raportate numeroase mecanisme prin care expunerea alimentară la acești compuși poate modula cancerul de sân, inclusiv apoptoza, modularea răspunsului la stresul oxidativ, metabolismul estrogenului și modularea ciclului celular și alte activități antiproliferative au fost evaluate, în mare parte în cultura celulară și animale. studii. ²⁴^,³⁰Dovezile pentru un rol protector al DIM împotriva cancerului de sân continuă să crească, dar sunt necesare cercetări suplimentare pentru a identifica și rafina în continuare țintele mecaniciste ale acestui compus, în special la oameni. DIM este disponibil consumatorilor într-o formulare cristalină generică (biodisponibilitate scăzută) și într-o formă microîncapsulată ca BR-DIM (biodisponibilitate mai mare). Întrebările pacienților cu privire la posibila utilizare a DIM ca terapie de protecție sau adjuvantă în timpul chimioterapiei sunt în creștere, în parte din cauza disponibilității tot mai mari și a informațiilor despre DIM. Cu toate acestea, în prezent lipsesc informații despre dozarea specifică a DIM și aporturile corespunzătoare de legume crucifere. Înainte de a putea fi elaborate recomandări, trebuie finalizate studiile clinice pentru a determina baza bazată pe dovezi pentru o recomandare alimentară.

Mergi la:

Mulțumiri

Autorii ar dori să-i mulțumească lui Nicole Bergier pentru sprijinul ei editorial și ajutorul său în formatarea și depunerea articolului, precum și lui Vernon Hartz pentru obținerea de literatură despre sursele vegetale de glucozinolați.

Finanțarea. Această revizuire a fost susținută de finanțarea National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI) în temeiul 1R01CA149417-01A1 (CA Thomson, investigator principal) și subvenția de sprijin pentru Centrul cuprinzător al cancerului de la Universitatea din Arizona, finanțată prin grantul NIH-NCI nr. CCSG-CA023074 (DS Alberts, investigator principal). Autorii au avut acces deplin la literatura inclusă în această revizuire; agențiile de finanțare oferă sprijin financiar pentru a acoperi un procent din efortul autorului principal folosit pentru a crea această revizuire.

Declaratie de interes. Autorii nu au interese relevante de declarat.

Mergi la:

Referințe

Ambrosone CB, McCann SE, Freudenheim JL, et al. Riscul de cancer de sân la femeile aflate în premenopauză este invers asociat cu consumul de broccoli, o sursă de izotiocianați, dar nu este modificat de genotipul GST . J Nutr . 2004; 134 :1134–1138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Liu X, Lv K. Aportul de legume crucifere este invers asociat cu riscul de cancer de sân: o meta-analiză . Sânul . 2013; 22 :309–313. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Frazier AL, Ryan CT, Rockett H, et al. Dieta adolescenților și riscul de cancer de sân . Cancer mamar Res . 2003; 5 :R59–R64. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Boggs DA, Palmer JR, Wise LA, et al. Consumul de fructe și legume în relație cu riscul de cancer de sân în Studiul privind sănătatea femeilor negre . Am J Epidemiol . 2010; 172 :1268–1279. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Butler LM, Wu AH, Wang R, și colab. Un model alimentar legume-fructe-soia protejează împotriva cancerului de sân în rândul femeilor chineze din Singapore aflate în postmenopauză . Am J Clin Nutr . 2010; 91 :1013–1019. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Thomson CA, Rock CL, Thompson PA, et al. Aportul de legume este asociat cu reducerea recurenței cancerului de sân la utilizatorii de tamoxifen: o analiză secundară din Studiul privind alimentația și viața sănătoasă pentru femei . Tratament pentru cancerul de sân . 2011; 125 :519–527. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Suzuki R, Iwasaki M, Hara A, et al. Consumul de fructe și legume și riscul de cancer de sân definit de statutul receptorilor de estrogen și progesteron: Studiul prospectiv bazat pe Centrul de Sănătate Publică din Japonia . Controlul cauzelor cancerului . 2013; 24 :2117–2128. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Zhang CX, Ho SC, Chen YM, et al. Consumul mai mare de legume și fructe este asociat cu un risc mai scăzut de cancer de sân în rândul femeilor chineze . Int J Cancer . 2009; 125 :181–188. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Adebamowo CA, Cho E, Sampson L, et al. Aportul alimentar de flavonoli și alimente bogate în flavonoli și riscul de cancer de sân . Int J Cancer . 2005; 114 :628–633. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Aportul de fructe și legume și riscul de cancer de sân: o analiză comună a studiilor de cohortă . JAMA . 2001; 285 :769–776. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Nechuta S, Caan BJ, Chen WY, et al. Consumul de legume crucifere postdiagnostic și rezultatele cancerului de sân: un raport de la Proiectul After Breast Cancer Pooling . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2013; 22 :1451–1456. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Abdull Razis AF, Noor NM. Legume crucifere: fitochimice dietetice pentru prevenirea cancerului . Asian Pac J Cancer Prev . 2013; 14 :1565–1570. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Johnson IT. Glucozinolații: biodisponibilitate și importanță pentru sănătate . Int J Vitam Nutr Res . 2002; 72 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Verkerk R, van der Gaag MS, Dekker M, et al. Efectele condițiilor de procesare asupra glucozinolaților din legumele crucifere . Cancer Lett . 1997; 114 :193–194. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

McNaughton SA, Marks GC. Dezvoltarea unei baze de date privind compoziția alimentelor pentru estimarea aportului alimentar de glucozinolați, constituenții biologic activi ai legumelor crucifere . Br J Nutr . 2003; 90 :687–697. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Ciska E, Martyniak-Przybyszewska B, Kozlowska H. Conținutul de glucozinolați din legumele crucifere cultivate în același loc timp de doi ani în condiții climatice diferite . J Agric Food Chem . 2000; 48 :2862–2867. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Carlson DG, Daxenbichler ME, VanEtten CH, et al. Glucozinolații din legumele crucifere: napi și rutabagas . J Agric Food Chem . 1981; 29 :1235–1239. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Carlson DG, Daxenbichler ME, VanEtte CH, et al. Glucozinolații în soiurile de ridichi . J Am Soc Hortic Sci . 1985; 110 :634–638. [ Google Scholar ]19.

Carlson DG, Daxenbichler ME, VanEtten CH, et al. Glucozinolații din legumele crucifere: broccoli, varza de Bruxelles, conopida, gulița, kale, verdeața de muștar și guli-rabe . J Am Soc Hortic Sci . 1987; 112 :173–178. [ Google Scholar ]20.

Tang L, Paonessa JD, Zhang Y, et al. Randamentul total de izotiocianat din legumele crude crucifere consumate în mod obișnuit în Statele Unite . J Funct Foods . 2013; 5 :1996–2001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.

Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului. Legume crucifere, izotiocianați și indoli . Lyon, Franța: IARC Press; 2004. [ Google Scholar ]22.

Chevolleau S, Debrauwer L, Boyer G, et al. Izolarea și elucidarea structurii unui nou produs de degradare termică a glucobrassicinei, indol glucozinolatul părinte . J Agric Food Chem . 2002; 50 :5185–5190. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.

De Kruif CA, Marsman JW, Venekamp JC, et al. Elucidarea structurii produșilor de reacție acidă ai indol-3-carbinolului: detectarea in vivo și inducția enzimatică in vitro . Chem Biol Interact . 1991; 80 :303–315. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.

Bradlow HL, Zeligs MA. Diindolilmetanul (DIM) se formează spontan din indol-3-carbinol (I3C) în timpul experimentelor de cultură celulară . In Vivo . 2010; 24 :387–391. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.

Ciska E, Verkerk R, Honke J. Efectul fierberii asupra conținutului de ascorbigen, indol-3-carbinol, indol-3-acetonitril și 3,3′-diindolilmetan în varza fermentată . J Agric Food Chem . 2009; 57 :2334–2338. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.

Anderton MJ, Manson MM, Verschoyle R, et al. Modelarea fiziologică a farmacocineticii formulate și cristaline a 3,3’-diindolilmetanului după administrarea orală la șoareci . Drug Metab Dispos . 2004; 32 :632–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.

Fujioka N, Ainslie-Waldman CE, Upadhyaya P, et al. 3,3’-diindolilmetan urinar: un biomarker al expunerii la glucobrassicină și al absorbției de indol-3-carbinol la om . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2014; 23 :282–287. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.

Reed GA, Arneson DW, Putnam WC, et al. Administrarea în doză unică și în doze multiple de indol-3-carbinol la femei: farmacocinetică bazată pe 3,3′-diindolilmetan . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2006; 15 :2477–2481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.

Wattenberg LW, Loub WD. Inhibarea neoplaziei induse de hidrocarburi aromatice policiclice de către indolii naturali . Cancer Res . 1978; 38 :1410–1413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.

Banerjee S, Kong D, Wang Z, et al. Atenuarea semnalizării legate de proliferare multi-țintă de către 3,3’-diindolilmetan (DIM): de la banc la clinică . Mutat Res . 2011; 728 :47–66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.

Chen I, McDougal A, Wang F, et al. Activitatea antiestrogenică și antitumorigenică a diindolilmetanului mediată de receptorul de hidrocarburi arii . Carcinogeneza . 1998; 19 :1631–1639. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.

Jellinck PH, Forkert PG, Riddick DS, et al. Proprietățile de legare la receptorii Ah ale indol-carbinolilor și inducerea hidroxilării hepatice a estradiolului . Biochem Pharmacol . 1993; 45 :1129–1136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.

Bradshaw TD, Bell DR. Relevanța receptorului de hidrocarburi arii (AhR) pentru toxicologia clinică . Clin Toxicol (Philadelphia) . 2009; 47 :632–642. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.

Schlezinger JJ, Liu D, Farago M, et al. Un rol pentru receptorul de hidrocarburi arii în tumorigeneza glandei mamare . Biol Chem . 2006; 387 :1175–1187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.

Degner SC, Papoutsis AJ, Selmin O, et al. Direcționarea activării mediate de receptorul de hidrocarburi arii a exprimării ciclooxigenazei-2 de către metabolitul indol-3-carbinol 3,3′-diindolilmetan în celulele cancerului de sân . J Nutr . 2009; 139 :26–32. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.

Fan S, Meng Q, Saha T, et al. Concentrațiile scăzute de diindolilmetan, un metabolit al indol-3-carbinolului, protejează împotriva stresului oxidativ într-o manieră dependentă de BRCA1 . Cancer Res . 2009; 69 :6083–6091. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.

Rahman KW, Li Y, Wang Z, et al. Profilul expresiei genice a relevat supraviețuirea ca țintă a inhibării creșterii celulare induse de 3,3′-diindolilmetan și a apoptozei în celulele canceroase de sân . Cancer Res . 2006; 66 :4952–4960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.

Riby JE, Firestone GL, Bjeldanes LF. 3,3′-Diindolilmetanul reduce nivelurile activității HIF-1α și HIF-1 în celulele canceroase umane cultivate hipoxice . Biochem Pharmacol . 2008; 75 :1858–1867. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.

Riby JE, Xue L, Chatterji U, et al. Activarea și potențarea semnalizării interferon-γ de către 3,3′-diindolilmetan în celulele cancerului de sân MCF-7 . Mol Pharmacol . 2006; 69 :430–439. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.

Jin Y. 3,3′-Diindolilmetanul inhibă creșterea celulelor canceroase de sân prin degradarea Cdc25A mediată de miR-21 . Mol Cell Biochim . 2011; 358 :345–354. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.

Wang TT, Milner MJ, Milner JA, et al. Receptorul de estrogen α ca țintă pentru indol-3-carbinol . J Nutr Biochem . 2006; 17 :659–664. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.

Marques M, Laflamme L, Benassou I, et al. Nivelurile scăzute de 3,3′-diindolilmetan activează receptorul de estrogen α și induc proliferarea celulelor canceroase de sân în absența estradiolului . BMC Cancer . 2014; 14 :524 doi:10.1186/1471-2407-14-524. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.

Saati GE, Archer MC. Inhibarea sintetazei acizilor grași și a expresiei Sp1 de către 3,3’-diindolilmetan în celulele cancerului de sân uman . Nutr Cancer . 2011; 63 :790–794. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.

Licznerska BE, Szaefer H, Murias M, et al. Modularea exprimării CYP19 de către sucuri de varză și componentele lor active: indol-3-carbinol și 3,3′-diindolilmethene în liniile de celule epiteliale ale sânului uman . Eur J Nutr . 2013; 52 :1483–1492. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.

Ahmad A, Kong D, Wang Z, et al. Reglarea în jos a uPA și uPAR de către 3,3′-diindolilmetan contribuie la inhibarea creșterii celulare și a migrării celulelor canceroase de sân . J Cell Biochim . 2009; 108 :916–925. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ] Retras 46.

Ahmad A, Ali S, Wang Z, et al. 3,3′-Diindolilmetan îmbunătățește inhibarea creșterii indusă de taxoter a celulelor canceroase de sân prin reglarea în jos a FoxM1 . Int J Cancer . 2011; 129 :1781–1791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.

Hsu EL, Chen N, Westbrook A, et al. Reglarea în jos a CXCR4 și CXCL12: un mecanism nou pentru chemoprotecția 3,3’-diindolilmetanului pentru cancerele de sân și ovarian . Cancer Lett . 2008; 265 :113–123. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.

Bhowmik A, Das N, Pal U, et al. 2,2′-Difenil-3,3′-diindolilmetan: un compus puternic induce apoptoza în celulele cancerului de sân prin inhibarea căii EGFR . PLoS One . 2013; 8 :e59798 doi:10.1371/journal.pone.0059798. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.

Bose S, Chandran S, Mirocha JM, et al. Calea Akt în cancerul de sân uman: o analiză bazată pe matrice de țesuturi . Mod Pathol . 2006; 19 :238–245. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.

Nicastro HL, Firestone GL, Bjeldanes LF. 3,3′-Diindolilmetanul inhibă rapid și selectiv semnalizarea factorului de creștere a hepatocitelor/c-Met în celulele cancerului de sân . J Nutr Biochem . 2013; 24 :1882–1888. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.

Kong D, Banerjee S, Huang W, et al. Ținta mamiferelor a represiunii rapamicinei de către 3,3’-diindolilmetan inhibă invazia și angiogeneza în celulele PC3 care supraexprimă factorul D de creștere derivat din trombocite . Cancer Res . 2008; 68 :1927–1934. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.

Ahmad A, Wang Z, Kong D, et al. Factorul de creștere D derivat din trombocite contribuie la agresivitatea celulelor canceroase de sân prin reglarea în sus a căilor de semnalizare Notch și NF-κB . Tratament pentru cancerul de sân . 2011; 126 :15–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.

Wang Z, Yu BW, Rahman KM și colab. Inducerea opririi creșterii și a apoptozei în celulele cancerului de sân uman de către 3,3-diindolilmetan este asociată cu inducerea și localizarea nucleară a p27kip . Mol Cancer Ther . 2008; 7 :341–349. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.

Gong Y, Sohn H, Xue L și colab. 3,3′-Diindolilmetan este un nou inhibitor mitocondrial de H ⁺ -ATP sintetaza care poate induce expresia p21 ^Cip1/Waf1 prin inducerea stresului oxidativ în celulele cancerului de sân uman . Cancer Res . 2006; 66 :4880–4887. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55.

McGuire KP, Ngoubilly N, Neavyn M, et al. 3,3′-Diindolilmetanul și paclitaxelul acționează sinergic pentru a promova apoptoza în celulele canceroase de sân umane HER2/Neu . J Surg Res . 2006; 132 :208–213. [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.

Fan S, Meng Q, Xu J și colab. DIM (3,3’-diindolilmetan) conferă protecție împotriva radiațiilor ionizante printr-un mecanism unic . Proc Natl Acad Sci USA . 2013; 110 :18650–18655. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.

Henry NL, Rae JM, Li L, et al. Asocierea dintre genotipul CYP2D6 și bufeurile induse de tamoxifen într-o cohortă prospectivă . Tratament pentru cancerul de sân . 2009; 117 :571–575. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.

Szaefer H, Licznerska B, Krajka-Kuźniak V, et al. Modularea exprimării CYP1A1, CYP1A2 și CYP1B1 de către sucuri de varză și indoli în liniile celulare ale sânului uman . Nutr Cancer . 2012; 64 :879–888. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59.

Falk RT, Brinton LA, Dorgan JF, et al. Relația dintre estrogenii serici și metaboliții de estrogen cu riscul de cancer de sân în postmenopauză: un studiu caz-control imbricat . Cancer mamar Res . 2013; 15 :R34. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]60.

Vivar OI, Saunier EF, Leitman DC, et al. Activarea selectivă a genelor țintă a receptorului de estrogen-β de către 3,3’-diindolilmetan . Endocrinologie . 2010; 151 :1662–1667. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]61.

Parkin DR, Malejka-Giganti D. Diferențele în metabolismul hepatic P450 dependent de estrogen și tamoxifen ca răspuns la tratamentul șobolanilor cu 3,3′-diindolilmetan și compusul său părinte indol-3-carbinol . Cancer Detect Prev . 2004; 28 :72–79. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62.

Rogan EG, Badawi AF, Devanesan PD, et al. Dezechilibre relative în metabolismul estrogenului și conjugarea în țesutul mamar al femeilor cu carcinom: potențiali biomarkeri ai susceptibilității la cancer . Carcinogeneza . 2003; 24 :697–702. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63.

Pondugula SR, Flannery PC, Abbott KL, et al. Diindolilmetanul, un compus natural, induce expresia genelor CYP3A4 și MDR1 prin activarea PXR umană . Toxicol Lett . 2015; 232 :580–589. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]64.

Kall MA, Vang O, Clausen J. Efectele broccoli dietetic asupra enzimelor umane de metabolizare a medicamentelor in vivo : evaluarea metabolismului cofeinei, estronei și clorzoxazonei . Carcinogeneza . 1996; 17 :793–799. [ PubMed ] [ Google Scholar ]65.

Lubet RA, Heckman BM, De Flora SL, et al. Efectele 5,6-benzoflavonei, indol-3-carbinolului (I3C) și diindolilmetanului (DIM) asupra carcinogenezei mamare induse chimic: este DIM un substitut pentru I3C? Oncol Rep . 2011; 26 :731–736. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66.

Paltsev M, Kiselev V, Muyzhnek E, et al. Studiu comparativ preclinic de farmacocinetică a formulărilor de 3,3′-diindolilmetan: este un tratament personalizat și chimioprevenție țintită în orizont? EPMA J . 2013; 4 :25 doi:10.1186/1878-5085-4-25. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67.

Chen I, Hsieh T, Thomas T, et al. Identificarea genelor induse de estrogen reglate în jos de către agoniştii AhR în celulele cancerului de sân MCF-7 utilizând hibridizarea subtractivă de supresie . Gene . 2001; 262 :207–214. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68.

Chang X, Tou JC, Hong C și colab. 3,3′-Diindolilmetan inhibă angiogeneza și creșterea carcinomului mamar uman transplantabil la șoarecii atimici . Carcinogeneza . 2005; 26 :771–778. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69.

Lanza-Jacoby SM, McGuire K, Ngoubilly N. 3,3′-Diindolilmetan (DIM), un compus natural găsit în legumele crucifere, reduce semnalizarea HER-2/neu și inhibă creșterea sânului pozitiv HER-2/neu celule canceroase. Supliment: Conferința internațională de cercetare privind alimentația, nutriția și cancerul [rezumate afișului] . J Nutr . 2007; 137 ( supliment ): 278S–295S. [ Google Scholar ]70.

Jiang J, Thyagarajan-Sahu A, Loganathan J, et al. BreastDefend ^™ previne metastazele cancerului de la sân la plămâni într-un model animal ortotopic de cancer de sân uman triplu negativ . Oncol Rep . 2012; 28 :1139–1145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]71.

Sepkovic DW, Stein J, Carlisle AD, et al. Diindolilmetanul inhibă displazia cervicală, modifică metabolismul estrogenului și îmbunătățește răspunsul imun în modelul de șoarece transgenic K14-HPV16 . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2009; 18 :2957–2964. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72.

Osborne MP, Bradlow HL, Wong GY, et al. Reglarea în creștere a hidroxilării estradiolului C16α în țesutul mamar uman: un potențial biomarker al riscului de cancer de sân . J Natl Cancer Inst . 1993; 85 :1917–1920. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73.

Prentice RL. Eroare de măsurare și rezultate din epidemiologia analitică: grăsimi alimentare și cancer de sân . J Natl Cancer Inst . 1996; 88 :1738–1747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]74.

Jiang Y, Wu SH, Shu XO, et al. Aportul de legume crucifere este invers corelat cu nivelurile circulante ale markerilor proinflamatori la femei . J Acad Nutr Diet . 2014; 114 :700.e2–708.e2. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]75.

Fowke JH, Morrow JD, Motley S, et al. Consumul de legume Brassica reduce nivelurile urinare de F2-izoprostan independent de aportul de micronutrienți . Carcinogeneza . 2006; 27 :2096–2102. [ PubMed ] [ Google Scholar ]76.

Kensler TW, Chen JG, Egner PA, et al. Efectele germenilor de broccoli bogati in glucozinolat asupra nivelurilor urinare de aducti aflatoxina-ADN si tetraoli de fenantren intr-un studiu clinic randomizat in comuna He Zuo, Qidong, Republica Populara Chineza . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2005; 14 :2605–2613. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.

Greenlee H, Atkinson C, Stanczyk FZ, et al. Un studiu pilot și de fezabilitate privind efectele intervențiilor botanice și dietetice naturiste asupra metabolismului hormonilor steroizi sexuali la femeile aflate în premenopauză . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2007; 16 :1601–1609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]78.

Heath EI, Heilbrun LK, Li J, et al. Un studiu de fază I de escaladare a dozei de BR-DIM oral (BioResponse 3,3′- Diindolilmetan) în cancerul de prostată nemetastatic, rezistent la castrare . Am J Transl Res . 2010; 2 :402–411. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]79.

Reed GA, Sunega JM, Sullivan DK, et al. Farmacocinetica unei doze unice și tolerabilitatea 3,3’-diindolilmetanului îmbunătățit cu absorbția la subiecții sănătoși . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2008; 17 :2619–2624. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]80.

Rajoria S, Suriano R, Parmar PS, et al. 3,3′-Diindolilmetan modulează metabolismul estrogenului la pacienții cu boală proliferativă tiroidiană: un studiu pilot . tiroida . 2011; 21 :299–304. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]81.

Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Riscuri medii de cancer mamar și ovarian asociate cu mutațiile BRCA1 sau BRCA2 detectate în cazul Serii neselectate pentru istoricul familial: o analiză combinată a 22 de studii . Am J Hum Genet . 2003; 72 :1117–1130. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]82.

Kotsopoulos J, Zhang S, Akbari M, et al. Nivelurile de ARNm BRCA1 în urma unei intervenții de 4-6 săptămâni cu 3,3′-diindolilmetan oral . Br J Cancer . 2014; 111 :1269–1274. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]83.

Nikitina D, Llacuachaqui M, Sepkovic D, et al. Efectul suplimentării orale cu 3,3′-diindolilmetan asupra raportului 2:16α-OHE la purtătorii mutației BRCA1 . Fam Cancer . 2015; 14 :281–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]84.

Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch MD, et al. Studiu pilot: efectul suplimentelor de 3,3′-diindolilmetan asupra metaboliților hormonilor urinari la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient . Nutr Cancer . 2004; 50 :161–167. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.

Zeligs M, Brownstone P, Sharp M și colab. Gestionarea mastalgiei ciclice cu diindolilmetan absorbabil: un studiu randomizat, controlat cu placebo . J Am Nutraceutical Asoc . 2005; 8 :5–15. [ Google Scholar ]86.

Plu-Bureau G, Lê MG, Sitruk-Ware R, et al. Mastalgia ciclică și riscul de cancer de sân: rezultatele unui studiu de cohortă francez . Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev . 2006; 15 :1229–1231. [ PubMed ] [ Google Scholar ]87.

Higdon JV, Delage B, Williams DE, et al. Legumele crucifere și riscul de cancer uman: dovezi epidemiologice și baze mecaniciste . Pharmacol Res . 2007; 55 :224–236. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

Nutrition Reviews sunt furnizate aici prin amabilitatea

Oxford University Press