Plus unu. 2013; 8(11): e81968.
doi: 10.1371/journal.pone.0081968 PMCID: PMC3842968PMID: 24312387
Heidi Fritz , 1 Dugald Seely , 1 , 2 , 3 , * Gillian Flower , 1 Becky Skidmore , 2 Rochelle Fernandes , 1 , 4 Sarah Vadeboncoeur ,
1 Deborah Kennedy ,1 , 5 Kieran Cooley ,1 , 5 Rai6 Stephen Sagar Wong , 1 , 6 Elham Sabri , 2 și Dean Fergusson ,
editor
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
fundal
Izoflavonele din soia și trifoiul roșu sunt controversate din cauza pretinsei activități estrogenice și a posibilelor efecte asupra cancerului de sân. Am efectuat o revizuire sistematică a soiei și a trifoiului roșu pentru eficacitatea ameliorării simptomelor menopauzei la femeile cu cancer de sân și pentru impactul potențial asupra riscului de incidență sau recurență a cancerului de sân.
Metode
Am căutat în MEDLINE, Embase, Biblioteca Cochrane și AMED de la început până în martie 2013 pentru date intervenționale sau observaționale umane referitoare la siguranța și eficacitatea izoflavonelor din soia și trifoi roșu la pacienții cu sau cu risc de cancer de sân.
Rezultate
Din 4179 de înregistrări, am inclus un total de 131 de articole: 40 RCT, 11 studii necontrolate și 80 de studii observaționale. Cinci studii clinice randomizate au raportat eficacitatea soiei pentru bufeurile, nefiind nicio reducere semnificativă a bufeurilor comparativ cu placebo. Există o lipsă de dovezi care să arate efectele nocive cauzate de utilizarea soiei în ceea ce privește riscul de cancer de sân sau de recidivă, pe baza datelor observaționale pe termen lung. Aportul de soia în concordanță cu cel al unei diete tradiționale japoneze (2-3 porții pe zi, conținând 25-50 mg izoflavone) poate fi protector împotriva cancerului de sân și a recidivei. Studiile pe oameni arată că soia nu crește estradiolul circulant și nici nu afectează țesuturile țintă sensibile la estrogen. Datele prospective privind utilizarea soiei la femeile care iau tamoxifen nu indică un risc crescut de recidivă. Dovezile referitoare la trifoiul roșu sunt limitate,
Concluzie
Consumul de soia poate fi asociat cu un risc redus de incidență, recidivă și mortalitate a cancerului de sân. Soia nu are efecte estrogenice la om. Aportul de soia în concordanță cu o dietă tradițională japoneză pare sigur pentru supraviețuitorii cancerului de sân. Deși nu există dovezi clare de vătămare, sunt necesare dovezi mai bune care confirmă siguranța înainte ca utilizarea izoflavonelor în doze mari (≥100 mg) să poată fi recomandată pentru pacienții cu cancer de sân.
Introducere
Cancerul de sân reprezintă aproape o treime din cazurile de cancer diagnosticate în rândul femeilor. În Statele Unite, au existat aproximativ 288 de mii de cazuri noi așteptate pentru 2011 [ 1 ]. Cancerul de sân este, de asemenea, a doua cauză de deces prin cancer în rândul femeilor, cu aproape 40 de mii de decese atribuibile așteptate în 2011 în SUA [ 1 ]. Intervențiile dietetice apar ca strategii din ce în ce mai importante pentru reducerea riscului de a dezvolta cancer de sân sau de recidivă [ 2 , 3]]. Printre supraviețuitorii cancerului de sân, de exemplu, studiul Women’s Healthy Eating and Living (WHEL) a constatat că intervențiile cu o dietă bogată în fructe și legume, fibre alimentare și sărace în grăsimi saturate au redus recurența cu 31% în rândul femeilor fără bufeuri, comparativ cu grupul de control [ 4 ] și faptul că aportul mai mare de legume, în special legumele crucifere, ar fi putut îmbunătăți efectul tamoxifenului, cu o reducere cu 44% a recurenței [ 5 ]. Dacă se dovedesc eficiente, acestea și alte strategii alimentare reprezintă o modalitate importantă pentru femei de a-și reduce riscul de cancer sau pentru pacienții cu cancer de sân pentru a reduce recurența și pentru a crește în siguranță efectele tratamentului pentru cancer. Soia a apărut ca un aliment specific care poate reduce riscul de cancer de sân [ 6] și este printre cele mai frecvent utilizate medicamente complementare utilizate de pacienții cu cancer de sân care caută să reducă riscul de recidivă [ 7 , 8 ]. Cu toate acestea, rămâne o controversă considerabilă cu privire la siguranța acestuia, în special la supraviețuitorii cancerului de sân, din cauza pretinselor efecte estrogenice [ 9 ].
Soia, cunoscută și sub numele de Glycine max , conține clasa de fitoestrogeni cunoscuți sub numele de izoflavone, în special genisteina, daidzeină, gliciteină, biocanina A și formononetina [ 9 ]. Izoflavonele seamănă cu 17-beta-estradiol ca structură și, ca atare, sunt capabile să lege receptorul de estrogen (ER) in vitro [ 10 ], comportându-se mult ca un modulator natural selectiv al receptorului de estrogen (SERM) [ 9 ]. De exemplu, s-a descoperit că izoflavonele din soia exercită activitate parțială de agonist și antagonist al ER în funcție de concentrațiile locale de estrogen, cu proprietăți antagoniste în concentrații similare cu nivelurile de premenopauză și proprietăți agoniste cu niveluri postmenopauză [ 9 , 11 – 13 ]]. O mare parte din dezbaterea actuală despre soia provine din dovezi contradictorii in vitro și animale. Unele studii arată că izoflavonele din soia pot crește proliferarea celulelor tumorale [ 14 ], în timp ce alte studii arată contrariul [ 15 – 18 ]. Efectele izoflavonelor în sistemele umane promit să fie la fel de complexe [ 19 ]. În plus, la aproximativ 30% din populație, daidzeina poate fi metabolizată în continuare în intestin la equol, un metabolit cu afinitate mai mare pentru ER-ß [ 20 – 22 .]. În cele din urmă, în plus față de activitatea mediată de ER, soia exercită efecte independente de ER, inclusiv inhibarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) și efecte proapoptotice; genisteina în special inhibă tirozin kinaza și induce proteina supresoare tumorală, PTEN [ 23-25 ] .
La fel ca soia, trifoiul roșu conține izoflavonele genisteina, daidzeina, biocanina A și formononetina, cu toate acestea, soia conține cantități mai mari de genisteină și daidzeină, în timp ce izoflavonele dominante din trifoiul roșu sunt biocanina A și formononetina [ 26 – 29 ]. In vivo, formononetina este metabolizată la daidzeină [ 30 ], care poate fi metabolizată la equol printre producătorii de equol [ 31 – 33]. Există mai multe extracte comerciale de trifoi roșu, comercializate pentru tratamentul simptomelor menopauzei, inclusiv bufeurile (Promensil®), precum și pentru problemele de sănătate legate de menopauză, cum ar fi pierderea osoasă și dislipidemia (Rimostil®); Trinovin® este comercializat pentru sănătatea bărbaților, în special pentru hipertrofia benignă de prostată. Promensil® conține 26 mg biochanină A, 16 mg formononetin, 1 mg genisteină și 0,5 mg daidzeină per comprimat (~40 mg total) [ 27 ]. Alte produse comerciale, cum ar fi Rimostil® și Trinovin®, conțin cantități ușor diferite, dar sunt încă compuse în mare parte din biochanină A și formononetin [ 27 ].]. Trifoiul roșu conține, de asemenea, cumestrol, un cumestan care a fost mai puțin bine caracterizat, cu toate acestea, este prezent în cantități foarte mici, astfel încât contribuția sa netă la pretinsul efect estrogenic al trifoiului roșu este discutabilă [ 30 , 34 ].
Pentru a elucida mai bine efectul soiei, trifoiului roșu sau izoflavonelor din aceste plante asupra cancerului de sân, am efectuat o revizuire sistematică a soiei și trifoiului roșu așa cum sunt utilizate de pacienții cu cancer de sân sau de cei cu risc de cancer de sân, evaluând impactul acestora asupra riscului. de cancer mamar primar sau risc de recidivă. De asemenea, am evaluat impactul izoflavonelor asupra efectelor surogat pentru prezicerea riscului de cancer de sân, inclusiv estradiolul circulant și efectele asupra țesuturilor sensibile la estrogen, cum ar fi țesuturile mamare, endometriale și vaginale. În cele din urmă, am evaluat eficacitatea izoflavonelor în tratarea simptomelor menopauzei la pacienții care au urmat tratament pentru cancerul de sân.
Metode
Strategia de căutare
Strategiile de căutare electronică au fost dezvoltate și testate printr-un proces iterativ de către un specialist în informații medicale cu experiență, în consultare cu echipa de revizuire. Folosind platforma OVID, am căutat în Ovid MEDLINE®, Ovid MEDLINE®In-Process & Other Non-Indexed Citations, EmbaseClassic+Embase și AMED (Allied and Complementary Medicine). De asemenea, am căutat în Biblioteca Cochrane pe Wiley (inclusiv CENTRAL, Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, HTA și NHS EED). Strategia a fost revizuită de către colegi înainte de execuție de către un specialist în informații cu experiență folosind Lista de verificare PRESS [ 35 ]. Nu au fost sugerate modificări.
Strategiile au folosit o combinație de vocabular controlat (de exemplu, boabe de soia, fitoestrogeni, neoplasme mamare) și cuvinte cheie (soia, estrogen vegetal, cancer de sân). Vocabularul și sintaxa au fost ajustate în bazele de date. Căutări referitoare la soia și izoflavonele din soia au fost efectuate în mai 2011 și actualizate în martie 2013; nu au existat restricții de limbă sau de dată pentru niciuna dintre căutări. Căutările referitoare la trifoiul roșu și izoflavonele de trifoi roșu au fost efectuate în octombrie 2011 și actualizate în decembrie 2012. S-au căutat, de asemenea, referințe suplimentare prin căutarea manuală a bibliografiilor articolelor relevante. Detalii specifice privind căutările apar în Tabelul S1 .
Criterii de includere
Pentru includere, dovezile au trebuit să provină din studii clinice sau studii observaționale la oameni. Studiile pe oameni au trebuit să: a) să evalueze siguranța și/sau eficacitatea soiei sau a trifoiului roșu sau a izoflavonelor din aceste plante la pacienții cu cancer de sân în scopul tratamentului sau prevenirii secundare, sau a reducerii efectelor secundare asociate chimio- sau radiațiilor- terapie; alternativ, studiile pe oameni au trebuit să: b) să evalueze efectul soiei sau al trifoiului roșu sau al izoflavonelor din aceste plante asupra riscului de cancer mamar primar în rândul femeilor fără antecedente de cancer de sân. Studiile clinice surogat au fost incluse dacă au examinat obiectivele direct legate de riscul de cancer mamar, patogeneza sau markerii obiectivi care evaluează funcția corporală sănătoasă, cum ar fi funcția hematologică la pacienții cu cancer de sân. Toate tipurile de cancer de sân (carcinom in situ,
Studiile observaționale au trebuit să raporteze riscul de cancer de sân primar sau de recidivă a cancerului de sân asociat cu consumul de soia sau trifoi roșu în comparație cu non-consumul, într-un design prospectiv sau retrospectiv. Studiile in vitro și in vivo au fost excluse din cauza riscului ridicat de confuzie și a lucrărilor anterioare asupra produselor naturale de sănătate (vitamina A) care arată o lipsă de corelație între rezultatele preclinice și cele clinice [ 36 ]. Datorită naturii soiei ca aliment consumat în mod obișnuit și a trifoiului roșu ca produs nedietetic, au existat studii observaționale limitate privind consumul de trifoi roșu așteptat sau identificat. Prin urmare, aceste studii se concentrează exclusiv pe soia.
Înregistrați screening-ul și selecția
Selectarea înregistrărilor pentru prima trecere s-a bazat pe revizuirea titlului, iar a doua trecere a fost efectuată pe rezumate și/sau texte complete în cazul în care a existat incertitudine. Rapoartele publicate numai în limba engleză au fost incluse pentru analiza completă dacă îndeplineau criteriile de includere.
Extragerea datelor
Am testat formulare de extragere a datelor și am efectuat extragerea în mod independent în dublu exemplar pentru a evalua fiabilitatea inter-cercetători (HF, RF, GF, SV). Nu s-au găsit inconsecvențe majore în extragerea datelor. Au fost extrase atât datele de calitate, cât și de eficacitate. Fișele de extracție au fost pregătite pe baza declarației Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) pentru studiile clinice și pe scara Newcastle-Ottawa (NOS) pentru studiile observaționale [ 37 – 39 ]. RCT-urile au fost evaluate pentru părtinire utilizând instrumentul Cochrane Risk of Bias [ 40 ].
Rezultate
Au fost colectate date privind incidența cancerului de sân, recidivă sau deces; impactul asupra bufeurilor la pacientele cu cancer de sân; evenimente adverse; și impactul asupra nivelurilor de hormoni din sânge sau urinar: estronă (E1), estradiol (E2), estriol (E3), progesteron (P), hormon leutinizant (LH), hormon foliculostimulant (FSH) și globulină care leagă hormonii sexuali (SHBG) . De asemenea, au fost colectate date privind impactul soiei asupra țesuturilor active hormonal, inclusiv țesutului mamar, țesutului endometrial, țesutului vaginal și țesutului cervical, precum și asupra duratei ciclului menstrual la femeile aflate în premenopauză.
Statistici
Nu am reușit să punem în comun rezultatele studiului din cauza eterogenității dintre studii, totuși afișăm rezultatele studiului individual grafic prin diagrame forestiere. Deși nu am calculat cantitativ eterogenitatea, o evaluare informală a indicat o incoerență calitativă între studiile privind parametrii importanți, cel mai important tipul și doza de intervenție sau expunere, precum și populațiile de studiu și obiectivele utilizate.
Rezultate
Au fost verificate un total de 4179 de înregistrări și au fost incluse 131 de înregistrări: din căutarea literaturii de soia, au fost verificate 2867 de înregistrări, dintre care 127 au fost incluse pentru analiză și revizuire completă. Din căutarea de trifoi roșu, au fost verificate 1312 înregistrări, dintre care patru au fost incluse pentru revizuire completă.Figura 1prezintă o organigramă a căutării literaturii și a selecției studiilor. Considerăm mai jos dovezile referitoare la soia și trifoiul roșu în mod independent.
Organigrama literaturii.
Soia
Studii de control de caz
Au fost incluse un total de 44 de studii caz-control referitoare la soia. Acestea sunt descrise în Tabelul S2 [ 41-84 ] . Din cele 44 de studii, 30 au raportat rate de risc și intervale de încredere legate de riscul de cancer de sân; acestea sunt afișate înFigurile 2 – 3[ 42 – 49 , 51 , 52 , 56 , 57 , 61 – 65 , 68 , 70 – 73 , 75 , 76 , 78 , 80 , 81 , 83 , 84 ]. Paisprezece studii nu au raportat asocieri ca cote cote cu încredere pentru riscul general de cancer de sân și, prin urmare, nu au fost incluse în cifre [ 41 , 53 – 55 , 58 – 60 , 66, 67 , 69 , 74 , 79 , 82 , 83 ].
Risc de cancer de sân asociat cu consumul de alimente din soia sau proteine din soia.
În general, dintre cele 44 de studii de caz-control, 32 au arătat că un consum mai mare de alimente din soia și/sau izoflavone din soia a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer mamar primar [ 42-46 , 49-51 , 53 , 54 , 56-58 , 61- 64 , 66 , 71 – 73 , 75 , 77 – 79 , 81 , 83 ], mortalitatea prin cancer de sân [ 55 ] sau markeri îmbunătățiți de prognostic (status ER+ vs status negativ al receptorului) [ 74, 82 ] în rândul populației totale de studiu. Niciunul dintre studiile caz-control nu a examinat efectele asupra recidivei sau asocierii cu utilizarea tamoxifenului. Niciunul dintre studii nu a arătat dovezi de rău din cauza consumului mai mare de soia, de exemplu. risc crescut de cancer mamar sau mortalitate.
Printre studiile care raportează RUP cu intervale de încredere, 19 studii au descris riscul de cancer de sân asociat cu hrana din soia sau aportul de proteine din soia [44-46,50,51,56,61,62,64,65,70-73,76-78,80 ,81 ] , iar 16 au examinat aportul de izoflavone de soia [ 42 , 43 , 45-49 , 52 , 56 , 57 , 63 , 68 , 75 , 77 , 81 , 84 ] . Din cele 19 studii, 11 (58%) au arătat relații inverse semnificative între aportul de alimente din soia sau proteine și riscul de cancer de sân [ 44 – 46 , 61 , 64, 71 – 73 , 77 , 78 , 81 ]. Din cele 16 studii, nouă (56%) au arătat o relație inversă semnificativă între aportul de izoflavone de soia și riscul de cancer de sân [ 42 , 43 , 45 , 48 , 49 , 63 , 75 , 77 , 81 ]. Nu au existat studii care să arate un risc semnificativ crescut de cancer de sân asociat cu consumul de soia.
La analiza subgrupurilor, nu a existat o diferență clară în efect în funcție de tipul de expunere la soia (aliment/proteine sau izoflavone) sau în funcție de calitatea studiului (scor NOS), măsura de expunere (reamintirea sau măsurarea izoflavonei din sânge sau urinare). niveluri), sau starea de menopauză ( Figurile S1 – S2 ). A existat un indiciu că un aport mai mare de soia, definit ca mai mult de 1 porție de hrană din soia sau 6,25 g proteină din soia sau 12,5 mg izoflavone pe zi, a fost asociat cu un efect protector mai mare în comparație cu studiile care examinează aporturile mai mici ( Figura S3 ). Opt din 12 (67%) studii care examinează alimente sau proteine bogate în soia [ 45 , 46 , 61 , 64 , 72, 77 , 78 , 81 ] și șase din șapte (86 %) studii care au examinat izoflavonele ridicate de soia [ 42 , 43 , 45 , 75 , 77 , 81 ] au raportat asocieri inverse între soia și riscul de cancer de sân. Pe de altă parte, două din nouă (22%) și, respectiv, zero din trei studii au găsit asocieri inverse cu aportul scăzut-mediu [ 44 , 71 ].
Șapte studii au examinat efectul soiei în funcție de statutul receptorului; aceste constatări au fost amestecate. Trei studii nu au raportat nicio modificare a efectului prin starea ER/PR [ 46 , 58 , 81 ]. Aceste studii au găsit efecte de protecție semnificative asociate cu utilizarea de soia în general, dar nu a existat nicio modificare a acestui efect în funcție de statutul receptorului. Anderson și colab. au descoperit că aportul de izoflavone de soia la vârsta adultă nu a fost asociat cu riscul de cancer de sân pentru niciun tip de receptor (ER+/PR+, ER-/PR- sau ER+/PR-), dar au descoperit că un aport mai mare în timpul adolescenței a fost asociat. cu cote mai mici pentru tipul de receptor mixt: AOR 0,77, IC 95% 0,60-0,99 [ 41]. Zhang și colab. au descoperit că soia era protectoare între tipurile de tumori ER+, ER-, PR+ și PR-, dar efectul a fost cel mai puternic împotriva tumorilor ER+/PR+ și ER-/PR-, spre deosebire de tipurile mixte, ER-/PR+ şi ER+/PR- [ 83 ]. Suzuki și colab. au descoperit că soia a fost semnificativ protector pentru tumorile ER+, PR+ și Her2-, dar nu pentru tumorile ER-, PR- sau Her2+ [ 72 ]. În cele din urmă, Touillard a descoperit că soia era protectoare pentru tumorile ER+, dar nu pentru tumorile ER- [ 74 ]. Cinci din șase studii care examinează efectele consumului de hrană din soia în copilărie au constatat că un aport mai mare de soia, variind de la ≥1 la ≥4 porții pe săptămână, în comparație cu un aport mai mic, a fost semnificativ protector împotriva cancerului de sân la vârsta adultă [ 62 , 71 , 73 , 77, 78 ]. În plus, au existat unele dovezi că soia poate fi mai protectoare în rândul femeilor cu un raport talie-șold și/sau indice de masă corporală mai mare sau cu estradiol seric mai mare (>5,73 pg/mL) [ 49 ].
Studii de control de caz imbricate
Au fost incluse un total de 10 studii de caz-control imbricate referitoare la soia, prezentate înFigurile 2 – 3. Studiile de caz-control imbricate au fost încorporate în cohorte mai mari, care sunt, de asemenea, raportate în întregime ca studii de cohortă prospective mai jos. Acestea au fost studiul Shanghai Breast Self-Exam, diferitele brațe ale studiului EPIC și cohorta multietnică din Hawaii [ 85 – 92 ]. Ca și în cazul studiilor caz-control, aceste studii au evaluat în primul rând riscul de a dezvolta cancer de sân asociat cu consumul de soia, cu rezultate mixte.
Din opt studii care evaluează riscul de cancer de sân, unul a arătat un risc semnificativ redus asociat cu genisteina plasmatică mai mare [ 90 ]. Grace și colab. au raportat o creștere mică, dar semnificativă, a riscului de cancer de sân asociat cu niveluri mai ridicate de daidzeină seric și equol seric și urinar; aceasta a fost exprimată ca un raport de cote log 2 (asociat cu dublarea expunerii) și ca o măsură diferită nu a fost inclusă în parcelele de pădure [ 88]. Cu toate acestea, aceste descoperiri au indicat o șansă crescută de cancer de sân cu 30-45% cu o dublare a nivelurilor de daidzeină (precursor de equol) și de equol. În acest studiu, 39% din populație erau producători de equol. Nu s-au găsit asocieri semnificative pentru alte izoflavone, inclusiv genisteina, gliciteină sau O-MDA (O-desmetilangolensină, un alt metabolit al daidzeinei).
Cinci studii nu au arătat efecte semnificative în nicio direcție. Un studiu a examinat densitatea mamografică ca un surogat al riscului de cancer de sân, însă cu constatări mixte [ 85 ]. În timp ce cazurile s-au dovedit a avea o densitate mai mare a sânilor la toate vârstele în comparație cu subiecții de control, iar acest lucru a fost asociat semnificativ cu consumul de soia la vârsta adultă (-8,6%, p=0,04), validitatea echivalării acestei asocieri cu riscul crescut de cancer de sân a fost subminată de asocierile dintre indicele de masă corporală și densitatea sânilor. Femeile mai slabe cu IMC <25 au avut o densitate procentuală mai mare, dar un risc mai scăzut de cancer de sân.
Studii de cohortă prospective
Au fost incluse un total de 24 de studii prospective de cohortă, descrise înTabelul 1şi Tabelul S3 [ 93-116 ] . _ Din 11 studii care raportau riscul de cancer mamar primar, unul (9%) a arătat că aportul de izoflavone de soia a fost asociat cu un risc general redus de cancer de sân [ 116 ], în timp ce studiile rămase nu au arătat nicio asociere [ 99 , 104 , 105 , 107 – 109 , 111 , 113 – 115 , 117 ]. Un total de nouă studii unice din acest grup au raportat cote de cote cu intervale de încredere și sunt prezentate înFigurile 2 – 3[ 99 , 104 , 105 , 107-109 , 111 , 114 , 116 ] . _ Nu au existat studii care să indice un risc mai mare de cancer de sân asociat cu consumul de soia. Ca și în cazul studiilor caz-control, nu a existat o diferență clară în direcția efectului atunci când studiile au fost grupate în funcție de calitatea studiului (≤5 sau >5 scor NOS).
tabelul 1
Studii de cohortă prospective ale recidivei și supraviețuirii cancerului de soia și de sân.
| Ref | Numele cohortei | CohortaN | Cazurile N | Zona geografica | Starea de menopauză | Utilizarea tamoxifenului? | Utilizarea anastrozolului? | Utilizarea Herceptin? | Expunere * | Quartila înaltă | Durata studiului | Ani f/u ** | Rezultat |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Kang 2012 | Colegiul Medical din Mongolia | 288 | 125 | China | Pre și post | Y: 206 | NR | NR | Proteine din soia și IF | > 15,78 g proteine; >35,30 mg IF | 2004-2011 | 5-7 ani | ↑Supraviețuire |
| Woo 2012 | Cohorta coreeană | 339 | 25 | Coreea | Pre și post | Y: n=195 | NR | Y: n=28 | Alimente din soia și soia IF | ≥65,7g hrană din soia; ≥15,2 mg IF | 2007-2008+ | 32,6 luni | ↔Recurență |
| Zhang 2012 | Colegiul Medical din Mongolia | 616 | 79 (decese) | China | Pre și post | 40-60% | NR | NR | Proteine din soia și IF | > 13,03 g proteine; >28,83 mg IF | 2004-2006+ | 52,1 luni | ↑Supraviețuire |
| Caan 2011 | WHEL | 2736 | 271 | STATELE UNITE ALE AMERICII | Pre și post | ~66% | NR | NR | Soia IF | >16,33 mg IF | 1991-2006 | 7.3 | ↔Supraviețuire ↔Recurență |
| Kang 2010 | Harbin, China | 524 | 185 (recurent) | China | Pre și post | 100% T sau A | 100% T sau A | NR | Soia IF | >42,3 mg IF | 2002-2008 | 5.1 | ↔Supraviețuire ↓Recurență (postM) |
| Guha 2009 | DANTELĂ | 1954 | 282 | STATELE UNITE ALE AMERICII | Pre și post | 20-40% | NR | NR | Aportul de genisteină | >13,02 mg genisteină | 2000-2008 | 6.31 | ↔Recurență |
| Shu 2009 | SBCSS | 5042 | 534 (recurent) | Shanghai | Pre și post | Y: n=2622 | NR | NR | Proteine din soia și IF | >15,31 g proteine; >62,68 mg IF | 2002-2009 | 3.9 | ↓Recurență ↑Supraviețuire |
| Fink 2007 | Studiu Long Island BrCa | 1210 | 113 (decese) | STATELE UNITE ALE AMERICII | Pre și post | NR | NR | NR | Soia IF | ≥7,48 mg IF | 1996-2002 | ~6 | ↑Supraviețuire |
| Boyapati 2005 | Studiu Shanghai privind cancerul de sân | 1459 | 216 (decese) | Shanghai | Pre și post | NR | NR | NR | Alimente din soia | NR | 1996-2002 | 5.2 | ↔Supraviețuire |
Deschide într-o fereastră separată
Nici un efect semnificativ; un anastrozol; izoflavone IF; Studiu LACE Studiu de epidemiologie Life After Cancer; femei post-menopauză postM; preM femei aflate în premenopauză; SBCSS Shanghai Studiu de supraviețuire a cancerului de sân; T tamoxifen; Studiu privind alimentația și viața sănătoasă pentru femei WHEL
* Expunerea este dietetică, dacă nu se specifică altfel (adică suplimente)
** În cazul în care se utilizează (~), perioada de urmărire nu a fost raportată în publicație, dar a fost calculată o estimare pe baza intervalului de timp dintre sfârșitul perioadei de recrutare și cenzura datelor/sfârșitul urmăririi.
Două studii au raportat asocieri cu densitatea mamografică ca un predictor al riscului de cancer de sân [ 102 , 110 ]. Un studiu a raportat o asociere inversă între consumul de soia și densitatea sânilor [ 110 ], în timp ce al doilea a raportat o asociere inversă între consumul de soia și densitatea sânilor numai în rândul producătorilor de equol [ 102 ].
Două studii au raportat simptomele menopauzei și calitatea vieții în rândul pacienților cu cancer de sân [ 93 , 95 ]. Într-un studiu, a existat o asociere pozitivă între consumul de soia și bufeurile în rândul pacienților cu cancer de sân în premenopauză, sugerând un antagonism relativ al estrogenului [ 93 ] și o indicație că utilizarea suplimentelor de soia a fost asociată cu o mai bună calitate fizică a vieții într-un al doilea studiu [ 95 ].
Studii prospective privind recurența și supraviețuirea
Nouă studii prospective au raportat riscul de recidivă sau mortalitate a cancerului de sân [ 94 , 96-98 , 100 , 101 , 103 , 106 , 112 ] . Acestea sunt descrise înTabelul 1. Cinci din nouă au raportat recurența cancerului de sân [ 97 , 100 , 103 , 106 , 112 ] și șapte din nouă au raportat mortalitate [ 94 , 96 , 98 , 100 , 101 , 106 ].
Din cinci studii care au raportat recurența [ 97 , 100 , 103 , 106 , 112 ], două (40%) au arătat efecte protectoare [ 106 , 112 ]. Patru studii au raportat risc pentru populația totală de studiu ( Figura S4 ), dintre care unul (25%) a constatat o scădere semnificativă a riscului de recidivă a cancerului de sân sau de supraviețuire mai lungă fără boală (definită ca recidivă combinată sau deces asociat cu cancerul de sân) asociat cu o creștere mai mare. aportul de soia [ 112 ]. Al cincilea studiu a raportat rezultate numai în funcție de starea pre- și post-menopauză; acest studiu a constatat un risc mai mic de recurență în rândul pacienților în postmenopauză, doar HR 0,67 (95%CI 0,54-0,85) [ 106]. O asociere similară a fost găsită pentru pacienții ER+/PR+ și pentru cei tratați cu anastrozol [ 106 ]. Cantitatea de soia asociată cu efectele protectoare în aceste studii a fost >15,31g proteină din soia sau >62,68mg izoflavone din soia [ 112 ]; și >42,3 mg izoflavone de soia (post-menopauză) [ 106 ]. Trei din cele cinci studii (60%) au găsit asocieri nesemnificative [ 97 , 100 , 103 ] și nu au existat studii care să raporteze un risc crescut de recurență asociat cu consumul de soia.
Din șapte studii care au examinat supraviețuirea [ 94 , 96 , 98 , 100 , 101 , 106 , 112 ], patru (57%) au arătat efecte protectoare asupra mortalității sau mortalității prin cancer de sân la pacienții cu cancer de sân [ 94 , 96 , 101 , 112 ]. Șase studii au raportat rezultate generale pentru populația studiată și sunt prezentate înFigura 4. Aceste efecte au fost observate la un aport de soia de >35,3 mg izoflavone de soia sau >15,78 g de proteină din soia [ 94 ]; >28,83mg izoflavone din soia sau >13,03g proteine din soia [ 96 ]; >7,48 mg izoflavone de soia [ 101 ]; >62,68 mg izoflavone din soia sau 15,31 g proteină din soia [ 112 ]. Caan și colab. au raportat o tendință de scădere a riscului de deces în rândul utilizatorilor de tamoxifen, cu un aport de izoflavone totale ≥6,3 mg pe zi (mediană 26,7 mg), HR 0,26 (0,06-1,01, ptrend=0,05) și, de asemenea, în rândul femeilor cu ER+ sau PR+ stare, HR 0,31 (0,10-0,98, ptrend=0,07), dar acest lucru nu a fost semnificativ [ 100 ]. Două studii suplimentare nu au arătat efecte semnificative [ 98 , 106 ].
Risc de mortalitate asociat cu aportul de proteine din soia sau izoflavone.
Încercări necontrolate
Am inclus 11 studii necontrolate care examinează efectul soiei asupra rezultatelor de siguranță relevante pentru riscul și progresia cancerului de sân [ 118 , 119 ]. Acestea sunt rezumate înFigura 5alături de RCT, cu detalii suplimentare disponibile în Tabelul S4 . Aceste studii nu au arătat nicio dovadă de rău din consumul de soia.
Efectul soiei asupra biomarkerilor hormonali și a țesuturilor dependente de estrogen (RCT și studii necontrolate).
În studiile efectuate în rândul femeilor sănătoase, nu au existat modificări semnificative în comparație cu valoarea inițială în grosimea endometrului [ 118 ]; ratele rezultatelor normale ale mamografiei [ 118 ]; lungimea ciclului menstrual [ 120 – 122 ]; sau excreția urinară de estrogen [ 123 ] sau raportul metaboliților estrogenului urinar 2:16 OH-estronă (E1) [ 123 , 124 ]. Au existat rezultate diferite în ceea ce privește impactul asupra nivelurilor serice de estrogen și progesteron, două studii nu au arătat niciun impact semnificativ asupra estradiolului seric [ 120 , 125 ], în timp ce două studii arată scăderi semnificative ale estradiolului [ 121 , 122 ]], iar trei studii arată scăderi ale progesteronului/progesteronului în fază luteală [ 120 – 122 ]. Un studiu a indicat că soia poate avea efecte diferențiate la producătorii de equol în comparație cu neproducătorii: consumul de soia a crescut estradiolul seric de la 33,75 la 137,4 pmol/L în rândul producătorilor de equol, dar a scăzut de la 51,5 la 29,75 la neproducători [ 119 ]. În ceea ce privește volumul aspirat al mamelonului (NAV), un marker al activității proliferative a țesutului mamar, un studiu nu a arătat nicio schimbare [ 126 ], în timp ce un studiu a constatat o creștere semnificativă a NAV numai în rândul femeilor aflate în premenopauză, de la 16 la 36 µL [ 125 ].
Studii controlate randomizate
Din cele 38 de studii randomizate controlate, cinci au evaluat eficacitatea soiei pentru bufeurile în rândul supraviețuitorilor cancerului de sân [ 127-131 ] , în timp ce 34 au evaluat parametrii de siguranță la femei sănătoase [ 131-164 ] ; un studiu a evaluat atât bufeurile, cât și parametrii de siguranță și, prin urmare, este numărat de două ori [ 129 ]. Cele cinci RCT care evaluează bufeurile sau scorurile simptomelor de menopauză au găsit simptome reduse atât în grupul de tratament, cât și în cel de control, între 15% și 50% comparativ cu valoarea inițială [ 129 , 131 ], cu toate acestea, fără nicio diferență semnificativă între ele.
Un total de 18 RCT au evaluat nivelurile de estrogeni circulanți (E1, E2 și/sau E3). Cincisprezece din 18 studii nu au găsit niciun impact semnificativ al soiei în comparație cu grupul de control (p>0,05) [ 129 , 132 , 133 , 138 , 140 , 143 , 145 , 147 , 149 , 150 , 155 , 156 , 158 , 160 , 163 ]. Trei studii au constatat o reducere semnificativă a estrogenilor circulanți în comparație cu grupul de control (p<0,05) [ 151 , 153 , 155]. Unul dintre aceștia a constatat că consumul de 36 oz de lapte de soia fără izoflavone care furnizează aproximativ 38 g de proteină de soia în fiecare zi pentru un ciclu menstrual a dus la o scădere cu 20% a estradiolului seric în comparație cu grupul de control (p<0,03) pe tot parcursul ciclului; aceasta a fost însoțită de o scădere cu 30% a progesteronului în fază luteală (p=0,0002), dar nicio modificare a LH sau FSH [ 151 ]. Un studiu a constatat că consumul de proteine din soia (64 sau 128 g pe zi, timp de trei cicluri) a dus la scăderi ale estronei (E1), testosteronului, androstenedionei, DHEA, DHEA-urilor și cortizolului; și creșteri ale progesteronului, raportului progesteron: estradiol, FSH și SHBG numai printre producătorii de equol, comparativ cu neproducătorii (p<0,05 pentru toți) [ 153]. Un alt studiu efectuat de același grup nu a găsit niciun efect semnificativ asupra estradiolului seric, FSH sau LH (p>0,05 pentru toți), dar o scădere semnificativă a estronei (E1) (p=0,002) și o creștere a SHBG (p=0,04) comparativ cu pentru a controla subiecții [ 155 ]. Nu au existat studii randomizate care să arate o creștere semnificativă a estrogenilor circulanți.
Un total de nouă RCT au evaluat impactul consumului de soia asupra metabolismului estrogenului, măsurat prin excreția urinară a metaboliților urinari. Dintre acestea, cinci rapoarte din șase studii nu au găsit nicio modificare semnificativă a raportului 2-hidroxiestronă, 16α-hidroxiestronă sau 2:16α hidroxiestronă în comparație cu grupul de control (p>0,05 pentru toți) [ 148 , 149 , 156 , 161 , 164 ] . Celelalte trei studii au constatat creșteri semnificative ale raportului 2-hidroxiestronă sau 2:16α hidroxiestronă [ 141 , 152 , 154], despre care se crede că reprezintă o schimbare anticanceroasă în metabolismul estrogenului. Nettleton a constatat că consumul de proteină din soia în doză de 0,64 mg izoflavone/kg pe zi nu a avut niciun impact asupra metaboliților estrogenului urinar în grupul în ansamblu; cu toate acestea, a existat o creștere semnificativă a raportului de 2-hidroxiestronă (p=0,01) și 2:16α hidroxiestronă (p=0,04) în rândul subiecților care au fost producători de equol [ 141 ]. Xu a raportat o scădere semnificativă a 4-hidroxiestronei (p<0,05) și o creștere a raportului de hidroxiestronă 2:16α (p<0,05) în rândul subiecților care consumau izolat de proteină din soia (65 sau 132 g pe zi) în comparație cu cei care consumă un izolat proteic cu conținut scăzut de izoflavone. (control) [ 152]. Lu a raportat rezultate similare din consumul de 36 oz de lapte de soia care furnizează 158 mg izoflavone zilnic, cu creșteri semnificative ale raportului de 2-hidroxiestronă și 2:16α hidroxiestronă în comparație cu subiecții care consumau un lapte de soia fără izoflavone [ 154 ].
Niciunul dintre studiile care evaluează grosimea endometrului [ 132 , 136 , 155 ], densitatea mamografică sau modificările mamografice [ 66 , 132 , 136 , 137 , 144 , 146 ], mamelonul aspirat volumul [ 13 ] , creșterea fibromului [ 13 ] și volumul uterului [ 12 ] AP34 , sau citologie vaginală [ 155] a găsit vreo dovadă de impact negativ al soiei în comparație cu grupul de control. Kataoka și colab. nu a raportat niciun impact al soiei asupra densității mamografice atunci când s-au utilizat două din cele trei metode de evaluare; o metodă a găsit o scădere semnificativă a densității sânilor în rândul grupului cu soia în comparație cu martorii (p=0,04), dar aceasta a devenit nesemnificativă după ajustarea pentru densitatea inițială [ 137 ]. Două din cinci studii care au evaluat durata ciclului menstrual au raportat creșteri semnificative între 1,8 și 3,5 zile ale duratei ciclului asociate cu consumul de soia în comparație cu subiecții de control [ 149 , 150 ]; studiile rămase nu au găsit efecte [ 147 , 156 , 158 ].
Trei studii au analizat markerii moleculari ai proliferării celulelor mamare sau markerii genetici ai riscului de cancer de sân. Un studiu nu a găsit nicio modificare a nivelului de ARNm BRCA 1 și 2 din cauza consumului de soia, totuși a existat o scădere în timp în grupul placebo, producând o diferență semnificativă între grupuri (p<0,001) [ 136 ]. Un studiu asupra femeilor cu boală benignă sau malignă a sânilor a constatat că consumul de 60 g de proteină din soia care furnizează 45 mg izoflavone zilnic a crescut markerii in vivo ai proliferării epiteliului mamar: indicele de etichetare cu timidine care arată numărul de celule în faza S (p=0,026) și Expresia receptorului de progesteron (p=0,04), ambele au crescut după două săptămâni comparativ cu valoarea inițială [ 157]. Pe de altă parte, un studiu recent a constatat că consumul unui supliment de izoflavone (235 mg pe zi) timp de șase luni nu a avut niciun efect asupra indicelui de etichetare Ki-67 în comparație cu placebo, deși a existat o scădere semnificativă atât în grupul de tratament, cât și în grupul placebo, comparativ cu valoarea inițială. [ 160 ]. De asemenea, nu a existat nicio modificare a ratei citologiei atipice.
Risc de părtinire
RCT-urile au fost evaluate ca având un risc moderat de părtinire, cu raportarea inadecvată a generării aleatorii a secvenței și a ascunderii alocării (prejudecăți de selecție) în 18 și, respectiv, 32 din 43 de RCT unice. Majoritatea RCT-urilor au arătat un risc scăzut de părtinire a performanței, părtinire de detecție, părtinire de uzură și părtinire de raportare; descrierea orbirii participanților, orbirea evaluării rezultatelor, datele complete despre rezultat și raportarea au fost adecvate în peste 88% dintre studii. Riscul de părtinire între studii este prezentat în Figura S5 .
Evenimente adverse
Cel mai frecvent eveniment advers asociat cu consumul de soia a fost disconfortul gastrointestinal ușor până la moderat, dar acesta a apărut de obicei cu o frecvență comparabilă atât în grupul cu soia, cât și în grupul placebo [ 128 , 130 , 131 , 136 , 142 , 147 , 150 ]; doar într-un studiu a existat o diferență considerabilă în frecvența tulburărilor gastrointestinale, 47% în grupul cu soia, comparativ cu 22% în grupul de control [ 130 ]. Dintre toate studiile, a fost raportat un singur caz de recidivă a cancerului de sân care a apărut la un subiect alocat cu soia [ 142 ].]; și două cazuri noi de cancer de sân și un caz de cancer endometrial în rândul subiecților alocați cu soia, comparativ cu cinci la subiecții de control [ 132 , 145 , 147 , 160 ]. Nu au existat alte evenimente adverse grave.
Interacțiuni
Șapte studii incluse în revizuirea noastră au investigat efectul soiei în combinație cu terapii hormonale: tamoxifen și inhibitori de aromatază. Patru studii de cohortă [ 100 , 103 , 106 , 112 ] și trei RCT [ 128 , 130 , 131 ] nu au raportat diferențe semnificative în ceea ce privește rezultatele tratamentului sau ratele efectelor adverse asociate cu utilizarea soiei în rândul femeilor care au primit terapie cu tamoxifen. Într-un RCT, spotting vaginal a fost raportat la patru subiecți din grupul cu soia, comparativ cu unul din grupul placebo, dar cu numere atât de mici, semnificația statistică a acestei constatări nu a fost raportată [ 130 ].
Dintre studiile de cohortă, cohorta WHEL a prezentat un aport relativ scăzut de izoflavone de soia (≥6,3 mg izoflavone totale) și a dat rezultate nule: HR pentru recurență în rândul utilizatorilor de tamoxifen a fost 0,59 (0,27-1,29) [ 100 ]. Guha și colab. nu au găsit efecte semnificative în ansamblu asociate cu aportul fie de ~ 13 mg genisteină, ~ 9,5 mg daidzeină sau ~ 800 mg gliciteină, totuși a existat o tendință către un efect protector în rândul utilizatorilor de tamoxifen, tendința p = 0,05 [ 103 ]. Shu și colab. au examinat 5042 de supraviețuitori ai cancerului de sân, dintre care aproximativ jumătate erau tratați cu tamoxifen (n=2262) și au descoperit că atât aportul de proteine din soia (>15,31 mg/zi), cât și aportul total de izoflavone (>62,68 mg/zi) erau de protecție împotriva recurență și deces, HR recurență 0,66 (0,52-0,84) pentru proteine și HR 0,74 (0,59-0,95) pentru izoflavone [ 112]. Când au fost analizate după statutul receptorului, aceste asocieri au rămas semnificative numai în rândul femeilor cu statut ER+ [ 112 ]. Kang și colab. au descoperit un risc scăzut de recurență în rândul femeilor în postmenopauză care consumă > 42,3 mg izoflavone într-o cohortă de pacienți cu cancer de sân, toți fiind tratați cu inhibitori de tamoxifen sau aromatază, AHR 0,67 (0,54-0,85) [ 106 ].
Un studiu de cohortă a examinat consumul de soia de către femeile aflate în postmenopauză care au luat anastrozol și a constatat un risc scăzut de recidivă în rândul celor cu un aport de izoflavone > 42 mg/zi, AHR 0,65 (0,47-0,85) [ 106 ].
Trifoi roșu
Încercări umane
Two RCTs pertaining to red clover were included [165,166]. These investigated the effects of the proprietary red clover extract, Promensil®, on hot flashes or estrogen-responsive tissues as a surrogate of breast cancer risk, among high risk populations.
In brief, Atkinson et al assessed the effect of red clover on mammographic density as well as a panel of other markers of estrogenic activity, in 205 women with an increased risk of breast cancer due to their breast density pattern (Wolfe P2 or DY mammographic breast patterns); there was also a secondary assessment of hot flashes [165]. Participants were randomized to receive 40 mg red clover isoflavones (Promensil®) or placebo daily for one year.
Powles et al investigated the effect of red clover in 401 women with a family history of breast cancer (at least one first degree relative affected), assessing circulating FSH, endometrial thickness, mammographic density, and bone density [166]. Participants were randomized to receive 40mg red clover isoflavones (Promensil®) or placebo for three years.
Hot flashes
Results of the study by Atkinson showed no significant changes in hot flash score (p=0.88) or mean number of daily hot flashes (p=0.41) when groups were compared [165]. Nonetheless, it should be noted that this was a secondary endpoint, and that this study included women in whom the severity of menopausal symptoms was already low at baseline; menopausal symptoms were not present in all subjects. Baseline mean number of hot flashes per day was 2.1 +/-2.7 for the treatment group and 2.5 +/-3.0 in the control group. There was a comparable decrease of -0.8 +/-2.1 at 12 months for the red clover group and -1.0 +/-1.8 for the control group (p=0.41), which however was not significant. Similar non-statistically significant results were found for the menopausal symptom score, a composite of 21 symptoms including night sweats, palpitations, tension/ nervousness, irritability, insomnia, and mood alterations scored for severity. Adverse events (AE) were not reported.
Risk of breast cancer
Neither of the RCTs reported on breast cancer incidence rates, however surrogate markers of estrogenic activity were examined. Atkinson reported no significant changes in estradiol, FSH, or LH over the one year period: estradiol increased by 14.0 pmol/L in the red clover group compared to a decrease of 0.9 in the placebo group, however this was not significant, p=0.49); FSH decreased 4.2 IU/L in the red clover group compared to a decrease of 2.9 in the placebo group, p=0.83; LH decreased 4.0 IU/L in the red clover group compared to a decrease of 4.2 IU/L in the placebo group, p=0.71; and tyrosine kinase increased 1.62 units of activity/ µg protein in the red clover group compared to an increase of 0.90 in the placebo group, p=0.16 [165].
Neither of the two RCTs reported any significant changes in mammographic density among both pre- and post-menopausal women [165,166], and Powles found no significant changes in endometrial thickness between groups [166], though neither of these markers are considered to be highly specific or sensitive predictors of breast cancer risk. Atkinson reported a significant interaction between treatment group allocation and the ESR1 polymorphism with respect to effect on mammographic breast density, with decreases of -3.4 (+/-9.7) and -5.2 (+/- 12.0) percent among the CC and CT genotypes respectively, and a 1.4 (+/-12.3%) increase in the TT group (P = 0.009) [165]. ESR1 codes for the estrogen receptor α, and variations may be associated with risk of breast cancer [167]. For instance, CC and CT genotypes may be associated with a small reduction in risk of breast cancer compared to TT: CC vs. TT: OR 0.92, 95%CI 0.86-0.99, and CC/CT vs. TT: OR 0.95, 95%CI 0.89-1.00 [167].. It is difficult to predict if or how a possible increase in breast density might affect breast cancer risk among TT carriers.
Adverse Events
Atkinson did not report adverse events. Powles reported adverse effects, which most commonly included breast abnormality, “skin related symptoms” (not described), and other minor adverse events, however these were equally distributed between red clover and placebo groups [166].
Risk of Bias
According to the Cochrane risk of bias tool, the trial reported by Powles was assessed as having low risk of bias in all of the categories, except one for which information about detection bias was not provided [166]. The trial by Atkinson was assessed as having low risk of bias in approximately half of the categories but failed to provide adequate information to assess for selection bias, detection bias, and attrition bias [165]. Overall, the RCTs were assessed as having low to moderate risk of bias.
Discussion
The results of our systematic review suggest that there is a lack of real evidence showing that soy increases risk of breast cancer or breast cancer recurrence. This is an important finding given the generally perceived controversial status of soy in relation to breast cancer [168]. Our review suggests that on the contrary, soy consumption may protect against the development of breast cancer [46,75,109,117], and less so, breast cancer recurrence and mortality [106,112], although this is based on observational data only. Larger, long-term trials are needed to better define these effects. In particular, research is needed to more clearly identify possible subgroups of women that may differentially benefit from soy or not, based on receptor status and/ or use of anti-estrogen therapy. In the meantime, since the overall effect of soy, if any, appears to be protective for both breast cancer incidence and recurrence, moderate soy consumption appears to be safe and possibly beneficial for most women.
Among studies included in our review, case control studies showed a stronger association between soy and reduced risk of breast cancer. As shown in Figures 2 and 3, case control studies were much more likely to report significant protective associations between soy intake and risk of breast cancer, while prospective studies were less likely to do so. The reasons for this are unclear. Although not shown here, we conducted subgroup analysis according to the method of exposure assessment to assess for the possibility of recall bias. Our analysis showed no clear separation however, between studies utilizing food frequency questionnaires, structured interviews, or objective assessments of blood or urinary isoflavone concentrations. It is possible that cohort studies were not long enough in duration to prospectively capture the true effect of long term soy exposure.
Risk of Breast Cancer Associated with Intake of Soy Isoflavones.
The effect of soy on hot flashes in breast cancer patients is not clear. RCTs noted some improvements over time, but not in comparison to placebo [127–131]. This finding may be due to the possibility that soy simply does not possess sufficient estrogenic effects to alleviate hot flashes, or due to confounding by concomittant usage of tamoxifen in three of five of these studies [128,130,131]. There is also the possibility that lack of difference between groups may be due to a large placebo effect, since hot flashes are a subjective outcome, and up to a 40% improvement was reported by the placebo group in one study [130]. Finally, it is possible that soy may in fact possess anti-estrogen activity, as suggested by Dorjgochoo et al, who found that higher soy consumption was associated with increased prevalence of hot flashes among premenopausal breast cancer patients [93].
Several factors influence the biological activity of soy isoflavones in the body. First, soy isoflavones show selectivity toward ER-ß over ER-α [168–175]. This is important because ERß appears to be associated with antiproliferative, anticarcinogenic effects, while ERα is thought to promote carcinogenesis, and is the form measured clinically in the treatment of breast cancer patients [176,177]. In the breast, ERß is found in ductal and lobular epithelial cells as well as stromal cells, while ERα is found only in epithelial cells and not stroma of the breast [177]. Moreover, ERα is the receptor used to classify ER positive breast cancer, and the one through which tamoxifen exerts its antiproliferative effects [176,178]. Some have suggested that ERß functions as a possible tumor suppressor gene, pointing out evidence that ERß may control ERα-induced proliferation, and that expression is lost in many breast tumors [177,179,180]. If soy preferentially activates ERß, this may explain its chemopreventive effects.
Secondly, preclinical evidence has shown that under conditions of high estrogen concentration similar to premenopausal levels, soy isoflavones act as ER antagonists, while under conditions of low estrogen comparable to postmenopausal levels, they are ER agonists [12,181,182]. In a study of soy and MCF-7 breast cancer cell growth as assessed in the presence and absence of estradiol, Imhof et al observed “minor proliferation enhancing effects” [18] that occurred “only at unphysiologically low estrogen levels” [18]. According to Imhof, typical in vivo estrogen levels range from 50–400 pM, with even menopausal estrogen levels exceeding 20 pM, the concentration of genistein achieved through supplementation [18]. According to this line of reasoning, at these relative concentrations, the agonistic effects of estrogen would be expected to outweight those of genistein [18]. It would appear that an important component of interpreting these in vitro and in vivo studies is assessing how well they reflect human biological conditions.
Placed in this context, the clinical data reviewed by our study, which demonstrates a lack of any clear pro-estrogenic effects from use of soy, is quite noteworthy. We found no effects on circulating estradiol, and no measurable effects on estrogen-sensitive target tissues, such as breast tissue (density) and endometrium. In addition, our findings are in agreement with those reported by Hooper et al in a 2009 meta analysis of 47 trials [31]. Hooper found that soy did not significantly affect estradiol, estrone, or sex hormone binding globulin (SHBG), although amongst pre-menopausal women there was a significant 20% decrease in LH and FSH (p=0.01, 0.5 respectively) [31]. In post-menopausal women there were no significant effects on any hormone including estradiol and estrone, with a small nonsignificant 14% increase in estradiol based on 21 studies (p=0.07) and a nonsignificant decrease in estrone. A second meta analysis similarly found no significant effects from soy on breast density, also considered a surrogate of breast cancer risk [183].
Despite this, and despite the fact that our study failed to show any clear estrogenic effects observable in humans overall, the possibility of soy having estrogen-like effects under some circumstances in certain subgroups of women cannot be ruled out [184]. Of particular concern is the use of soy among women who are receiving antiestrogen therapy. Tamoxifen acts primarily through the ERα while soy is preferential toward ERß, which theoretically suggests minimal risk of interaction based on competitive receptor binding, however this has not been tested clinically [176,178]. Some preliminary evidence indicates that isoflavones may have synergistic effects with tamoxifen in cancer models and may reduce the development of tamoxifen resistance [185,186]. The in vitro receptor binding activity of genistein, daidzein, equol, and their metabolites is approximately 3% or less that of estradiol for ERα, and 18% or less for ERß [187], while the relative transactivation activity of these isoflavones ranged from 55 to 84% relative to estradiol, compared to 43 to 55% for tamoxifen for both ERα and ERß [187]. Nonetheless, caution should be used with using soy alongside tamoxifen until there is clinical data demonstrating the safety.
Our review revealed no clear modification of soy’s effect based on menopausal status or ER+/- status in breast cancer patients in large observational studies. However we did find variation according to geographical locale; studies conducted in Asian countries more often reported chemopreventive effects compared to studies in Western countries, which more often reported null results. We attribute this to a difference in soy consumption between these areas. The traditional Japanese diet contains between 6-11g of soy protein and 25-50mg isoflavones; top percentiles of soy intake in Asian studies consume as much as 20g soy protein or 100mg isoflavones per day [188], while the cut off for the top quartiles of intake among Western populations is in the range of a few hundred micrograms (mcg) per day [52,74].
The suggestion has been made that the effect of soy depends on genetic variations present in Asian populations. Nechuta et al conducted an analysis of the effect of soy on breast cancer recurrence, investigating the possibility of ethnic variations [189]. They reported that in cohorts of American women, after elimination of women of Asian-American descent, the inverse association between soy and breast cancer recurrence remains, undermining the suggestion that the effect of soy is dependent upon genetic difference between ethnicities [189].
Strengths
Our review is broad in its scope, assessing soy in the context of breast cancer from several perspectives, including risk of breast cancer, risk of recurrence, estrogenic effects, and risk of interactions with tamoxifen and other hormonal therapies. Our findings are generally in agreement with those of the American Cancer Society, suggesting that moderate amounts of soy intake (up to 3 servings per day) is likely safe for consumption by women with breast cancer [190].
Limitations
Although we included a large number of studies regarding soy and breast cancer risk, we were unable to pool data with respect to risk of breast cancer and risk of recurrence due to heterogeneity. There is a lack of long term interventional data assessing cancer risk. This is a particularly important shortcoming because RCTs of under 2 years duration are unlikely to reveal any serious adverse effects in breast cancer survivors, including possible interactions between soy and tamoxifen. This question deserves high priority for future research in this area. In addition, there is a need to more carefully assess the dose-response relationship between soy intake and risk of breast cancer in order to more clearly delineate the threshold of exposure needed for potential therapeutic effects.
Conclusions
Soy does not appear to influence levels of circulating estrogen or exert estrogen-like effects at target tissues. There is a lack of evidence showing clear effects of soy consumption or supplementation on reduction of hot flashes in breast cancer patients. Observational data suggest that higher soy intake, consistent with that of a traditional Japanese diet, may be protective against the development of breast cancer as well as breast cancer recurrence and mortality, although there is a need for clinical studies to confirm this relationship. Until there is more data supporting safety, caution is warranted with high dose isoflavone supplements in patients with breast cancer.
Supporting Information
Figure S1
Risk of Breast Cancer By Study Quality (Isoflavones).
(TIF)
Click here for additional data file.(198K, tif)
Figure S2
Risk of Breast Cancer by Menopausal Status (Isoflavones).
(TIF)
Click here for additional data file.(140K, tif)
Figure S3
Risk of Breast Cancer by Dose of Soy Isoflavones.
(TIF)
Click here for additional data file.(164K, tif)
Figure S4
Risk of Breast Cancer Recurrence with Intake of Soy Protein or Isoflavones.
(TIF)
Click here for additional data file.(127K, tif)
Figure S5
Risk of Bias Across Studies.
(TIFF)
Click here for additional data file.(890K, tiff)
Table S1
Medline Search Strategy.
(DOCX)
Click here for additional data file.(15K, docx)
Table S2
Case Control Studies of Soy and Risk of Breast Cancer.
(DOC)
Click here for additional data file.(102K, doc)
Table S3
Prospective Cohort Studies of Soy and Risk of Primary Breast Cancer.
(DOC)
Click here for additional data file.(53K, doc)
Table S4
Trials Assessing Effect of Soy on Hormonal Biomarkers and Estrogen Dependent Tissues.
(DOC)
Click here for additional data file.(142K, doc)
Checklist S1
(DOC)
Click here for additional data file.(63K, doc)
Funding Statement
This project was funded by a Knowledge Synthesis grant from the Canadian Institutes of Health Research. DAK was supported by a career grant from the Sickkids Foundation. No other sources of funding were accessed. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.
References
1. Desantis C, Siegel R, Bandi P, Jemal A (2011) Breast cancer statistics, 2011. CA: Cancer J Clin. [PubMed] [Google Scholar]
2. Bandera EV, King M, Chandran U, Paddock LE, Rodriguez-Rodriguez L et al. (2011) Phytoestrogen consumption from foods and supplements and epithelial ovarian cancer risk: a population-based case control study. BMC Womens Health 11: 40. doi: 10.1186/1472-6874-11-40. PubMed: 21943063. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Barnes S, Prasain J, D’Alessandro T, Arabshahi A, Botting N et al. (2011) The metabolism and analysis of isoflavones and other dietary polyphenols in foods and biological systems. Food Funct 2: 235-244. doi: 10.1039/c1fo10025d. PubMed: 21779561. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Bhanot A, Sharma R, Noolvi MN (2011) Natural sources as potential anti-cancer agents: A review. International Journal of Phytomedicine 3: 09-26. [Google Scholar]
5. Body JJ (2011) How to manage postmenopausal osteoporosis? Acta Clin Belg 66: 443-447. PubMed: 22338309. [PubMed] [Google Scholar]
6. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Pike MC (2008) Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. [Review ] [40 refs]. Br J Cancer 98: 9-14 doi: 10.1038/sj.bjc.6604145. PubMed: 18182974. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Harris PF, Remington PL, Trentham-Dietz A, Allen CI, Newcomb PA (2002) Prevalence and treatment of menopausal symptoms among breast cancer survivors. J Pain Symptom Manage 23: 501-509. PubMed: 12067774. [PubMed] [Google Scholar]
8. Lammersfeld CA, King J, Walker S, Vashi PG, Grutsch JF et al. (2009) Prevalence, sources, and predictors of soy consumption in breast cancer. Nutr J 8: 2. doi: 10.1186/1475-2891-8-2. PubMed: 19159489. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Hwang CS, Kwak HS, Lim HJ, Lee SH, Kang YS et al. (2006) Isoflavone metabolites and their in vitro dual functions: they can act as an estrogenic agonist or antagonist depending on the estrogen concentration. J Steroid Biochem Mol Biol 101: 246-253. doi: 10.1016/j.jsbmb.2006.06.020. PubMed: 16965913. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Kostelac D, Rechkemmer G, Briviba K (2003) Phytoestrogens modulate binding response of estrogen receptors alpha and beta to the estrogen response element. J Agric Food Chem 51: 7632-7635. doi: 10.1021/jf034427b. PubMed: 14664520. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Ju YH, Allred KF, Allred CD, Helferich WG (2006) Genistein stimulates growth of human breast cancer cells in a novel, postmenopausal animal model, with low plasma estradiol concentrations. Carcinogenesis 27: 1292-1299. doi: 10.1093/carcin/bgi370. PubMed: 16537557. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Velders M, Solzbacher M, Schleipen B, Laudenbach U, Fritzemeier KH et al. (2010) Estradiol and genistein antagonize the ovariectomy effects on skeletal muscle myosin heavy chain expression via ER-beta mediated pathways. J Steroid Biochem Mol Biol 120: 53-59. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.059. PubMed: 20347979. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Qin W, Zhu W, Shi H, Hewett JE, Ruhlen RL et al. (2009) Soy isoflavones have an antiestrogenic effect and alter mammary promoter hypermethylation in healthy premenopausal women. Nutr Cancer 61: 238-244. doi: 10.1080/01635580802404196. PubMed: 19235040. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. van Duursen MB, Nijmeijer SM, de Morree ES, de Jong PC, van den Berg M (2011) Genistein induces breast cancer-associated aromatase and stimulates estrogen-dependent tumor cell growth in in vitro breast cancer model. Toxicology 289: 67-73. doi: 10.1016/j.tox.2011.07.005. PubMed: 21854827. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Morito K, Hirose T, Kinjo J, Hirakawa T, Okawa M et al. (2001) Interaction of phytoestrogens with estrogen receptors alpha and beta. Biol Pharm Bull 24: 351-356. PubMed: 11305594. [PubMed] [Google Scholar]
16. Chen J, Zeng J, Xin M, Huang W, Chen X (2011) Formononetin induces cell cycle arrest of human breast cancer cells via IGF1/PI3K/Akt pathways in vitro and in vivo. Horm Metab Res 43: 681-686. doi: 10.1055/s-0031-1286306. PubMed: 21932171. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Rajah TT, Du N, Drews N, Cohn R (2009) Genistein in the presence of 17beta-estradiol inhibits proliferation of ERbeta breast cancer cells. Pharmacology 84: 68-73. doi: 10.1159/000226123. PubMed: 19556829. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Imhof M, Molzer S (2008) Effects of soy isoflavones on 17beta-estradiol-induced proliferation of MCF-7 breast cancer cells. Toxicol In Vitro 22: 1452-1460. doi: 10.1016/j.tiv.2008.04.018. PubMed: 18554862. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. An G, Morris ME (2011) The sulfated conjugate of biochanin A is a substrate of breast cancer resistant protein (ABCG2). Biopharm Drug Dispos 32: 446-457. doi: 10.1002/bdd.772. PubMed: 21910126. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Boni V, Dominguez I, Garcia Velloso MJ, Lopez-Vega JM, Martinez P, et al. (2011) Bevacizumab changes in patients with naive, stage II-III breast cancer assessed by 18F-fluoromisonidazole and 18F-fluorotymidine PET-CT. Journal of Clinical Oncology. Conference: ASCO Annual Meeting 2011 Chicago, IL United States. Conference Start: 20110603. Conference End: 20110607. Conference Publication: (varpagings) 29: 15 Suppl 1. [Google Scholar]
21. Boucher BA, Cotterchio M, Anderson LN, Kirsh VA, Kreiger N, et al. (2011) Use of supplements containing isoflavones (phytoestrogens) and breast cancer risk: Case control study among women in ontario, Canada. American Journal of Epidemiology Conference: 3rd North American Congress of Epidemiology Montreal, QC Canada. Conference Start: 20110621. Conference End: 20110624. Conference Publication: (var.pagings) 173: S87. [Google Scholar]
22. Boucher BA, Cotterchio M, Harris SA, Kirsh VA, Kreiger N, et al. (2011) Phytoestrogen food and supplement intake among women newly diagnosed with breast cancer. American Journal of Epidemiology Conference: 3rd North American Congress of Epidemiology Montreal, QC Canada. Conference Start: 20110621. Conference End: 20110624. Conference Publication: (var.pagings) 173: S87. [Google Scholar]
23. Park K, Choi K, Kim H, Kim K, Lee MH et al. (2009) Isoflavone-deprived soy peptide suppresses mammary tumorigenesis by inducing apoptosis. Exp Mol Med 41: 371-381. PubMed: 19322027. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
24. Dave B, Eason RR, Till SR, Geng Y, Velarde MC et al. (2005) The soy isoflavone genistein promotes apoptosis in mammary epithelial cells by inducing the tumor suppressor PTEN. Carcinogenesis 26: 1793-1803. doi: 10.1093/carcin/bgi131. PubMed: 15905199. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Ravindranath MH, Muthugounder S, Presser N, Viswanathan S (2004) Anticancer therapeutic potential of soy isoflavone, genistein. Adv Exp Med Biol 546: 121-165. doi: 10.1007/978-1-4757-4820-8_11. PubMed: 15584372. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Saviranta NM, Julkunen-Tiitto R, Oksanen E, Karjalainen RO (2010) Red clover (Trifolium pratense L.) isoflavones: root phenolic compounds affected by biotic and abiotic stress factors. J Sci Food Agric 90: 418-423. [PubMed] [Google Scholar]
27. Booth NL, Piersen CE, Banuvar S, Geller SE, Shulman LP et al. (2006) Clinical studies of red clover (Trifolium pratense) dietary supplements in menopause: a literature review. Menopause 13: 251-264. doi: 10.1097/01.gme.0000198297.40269.f7. PubMed: 16645539. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Saviranta NM, Julkunen-Tiitto R, Oksanen E, Karjalainen RO (2010) Leaf phenolic compounds in red clover (Trifolium pratense L.) induced by exposure to moderately elevated ozone. Environ Pollut 158: 440-446. doi: 10.1016/j.envpol.2009.08.029. PubMed: 19766367. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Booth NL, Overk CR, Yao P, Totura S, Deng Y et al. (2006) Seasonal variation of red clover (Trifolium pratense L., Fabaceae) isoflavones and estrogenic activity. J Agric Food Chem 54: 1277-1282. doi: 10.1021/jf052927u. PubMed: 16478248. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Booth NL, Overk CR, Yao P, Burdette JE, Nikolic D et al. (2006) The chemical and biologic profile of a red clover (Trifolium pratense L.) phase II clinical extract. J Altern Complement Med 12: 133-139. doi: 10.1089/acm.2006.12.133. PubMed: 16566672. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Wong JM, Kendall CW, Marchie A, Liu Z, Vidgen E et al. (2012) Equol status and blood lipid profile in hyperlipidemia after consumption of diets containing soy foods. Am J Clin Nutr 95: 564-571. doi: 10.3945/ajcn.111.017418. PubMed: 22301925. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Jou HJ, Wu SC, Chang FW, Ling PY, Chu KS et al. (2008) Effect of intestinal production of equol on menopausal symptoms in women treated with soy isoflavones. Int J Gynaecol Obstet 102: 44-49. doi: 10.1016/j.ijgo.2008.01.028. PubMed: 18395723. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Setchell KD, Clerici C, Lephart ED, Cole SJ, Heenan C et al. (2005) S-equol, a potent ligand for estrogen receptor beta, is the exclusive enantiomeric form of the soy isoflavone metabolite produced by human intestinal bacterial flora. Am J Clin Nutr 81: 1072-1079. PubMed: 15883431. [PubMed] [Google Scholar]
34. Zgórka G (2011) Studies on phytoestrogenic and nonphytoestrogenic compounds in Trifolium incarnatum L. and other clover species using pressurized liquid extraction and high performance column liquid chromatography with photodiode-array and fluorescence detection. J AOAC Int 94: 22-31. PubMed: 21391478. [PubMed] [Google Scholar]
35. Sampson M, McGowan J, Cogo E, Grimshaw J, Moher, Lefebvre C (2009) An evidence-based practice guideline for the peer review of electronic search strategies. J Clin Epidemiol;62(9): 944-952. PubMed: 19230612. [PubMed] [Google Scholar]
36. Fritz H, Kennedy D, Fergusson D, Fernandes R, Doucette S et al. (2011) Vitamin A and retinoid derivatives for lung cancer: a systematic review and meta analysis. PLOS ONE 6: e21107. doi: 10.1371/journal.pone.0021107. PubMed: 21738614. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Altman DG, Schulz KF, Moher D, Egger M, Davidoff F et al. (2001) The revised CONSORT statement for reporting randomized trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 134: 663-694. doi: 10.7326/0003-4819-134-8-200104170-00012. PubMed: 11304107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Gagnier JJ, Boon H, Rochon P, Moher D, Barnes J et al. (2006) Recommendations for reporting randomized controlled trials of herbal interventions: Explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 59: 1134-1149. doi: 10.1016/j.jclinepi.2005.12.020. PubMed: 17027423. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Institute OHR. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS). Available: http://www.ohrica/programs/clinical_epidemiology/oxfordhtm. Accessed 22 November 2013
40. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, Jüni P, Moher D et al. (2011) The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 343: d5928. doi: 10.1136/bmj.d5928. PubMed: 22008217. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Anderson LN, Cotterchio M, Boucher BA, Kreiger N (2013) Phytoestrogen intake from foods, during adolescence and adulthood, and risk of breast cancer by estrogen and progesterone receptor tumor subgroup among Ontario women. Int J Cancer 132: 1683-1692. doi: 10.1002/ijc.27788. PubMed: 22907507. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Boucher BA, Cotterchio M, Anderson LN, Kreiger N, Kirsh VA et al. (2013) Use of isoflavone supplements is associated with reduced postmenopausal breast cancer risk. Int J Cancer 132: 1439-1450. doi: 10.1002/ijc.27769. PubMed: 22886851. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Wang Q, Li H, Tao P, Wang YP, Yuan P et al. (2011) Soy isoflavones, CYP1A1, CYP1B1, and COMT polymorphisms, and breast cancer: a case-control study in southwestern China. DNA Cell Biol 30: 585-595. doi: 10.1089/dna.2010.1195. PubMed: 21438753. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Zaineddin AK, Buck K, Vrieling A, Heinz J, Flesch-Janys D et al. (2012) The association between dietary lignans, phytoestrogen-rich foods, and fiber intake and postmenopausal breast cancer risk: a German case-control study. Nutr Cancer 64: 652-665. doi: 10.1080/01635581.2012.683227. PubMed: 22591208. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Zhu YY, Zhou L, Jiao SC, Xu LZ (2011) Relationship between soy food intake and breast cancer in China. Asian Pac J Cancer Prev 12: 2837-2840. PubMed: 22393950. [PubMed] [Google Scholar]
46. Cho YA, Kim J, Park KS, Lim SY, Shin A et al. (2010) Effect of dietary soy intake on breast cancer risk according to menopause and hormone receptor status. Eur J Clin Nutr 64: 924-932. doi: 10.1038/ejcn.2010.95. PubMed: 20571498. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Cotterchio M, Boucher BA, Kreiger N, Mills CA, Thompson LU (2008) Dietary phytoestrogen intake–lignans and isoflavones–and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control 19: 259-272. doi: 10.1007/s10552-007-9089-2. PubMed: 17992574. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Dai Q, Franke AA, Jin F, Shu XO, Hebert JR et al. (2002) Urinary excretion of phytoestrogens and risk of breast cancer among Chinese women in Shanghai. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11: 815-821. PubMed: 12223424. [PubMed] [Google Scholar]
49. Dai Q, Franke AA, Yu H, Shu XO, Jin F et al. (2003) Urinary phytoestrogen excretion and breast cancer risk: evaluating potential effect modifiers endogenous estrogens and anthropometrics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12: 497-502. PubMed: 12814993. [PubMed] [Google Scholar]
50. Dai Q, Shu XO, Jin F, Potter JD, Kushi LH et al. (2001) Population-based case-control study of soyfood intake and breast cancer risk in Shanghai. Br J Cancer 85: 372-378. doi: 10.1054/bjoc.2001.1873. PubMed: 11487268. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Do MH, Lee SS, Jung PJ, Lee MH (2007) Intake of fruits, vegetables, and soy foods in relation to breast cancer risk in Korean women: a case-control study. Nutr Cancer 57: 20-27. PubMed: 17516859. [PubMed] [Google Scholar]
52. dos SSI, Mangtani P, McCormack V, Bhakta D, McMichael AJ et al. (2004) Phyto-oestrogen intake and breast cancer risk in South Asian women in England: findings from a population-based case-control study. Cancer Causes Control 15: 805-818. doi: 10.1023/B:CACO.0000043431.85706.d8. PubMed: 15456994. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Hirose K, Tajima K, Hamajima N, Inoue M, Takezaki T et al. (1995) A large-scale, hospital-based case-control study of risk factors of breast cancer according to menopausal status. Jpn J Cancer Res 86: 146-154. doi: 10.1111/j.1349-7006.1995.tb03032.x. PubMed: 7730137. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Hirose K, Takezaki T, Hamajima N, Miura S, Tajima K (2003) Dietary factors protective against breast cancer in Japanese premenopausal and postmenopausal women. Int J Cancer 107: 276-282. doi: 10.1002/ijc.11373. PubMed: 12949807. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Ho SY, Schooling M, Hui LL, McGhee SM, Mak KH et al. (2006) Soy consumption and mortality in Hong Kong: proxy-reported case-control study of all older adult deaths in 1998. Prev Med 43: 20-26. doi: 10.1016/j.ypmed.2006.03.007. PubMed: 16631248. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Horn-Ross PL, John EM, Lee M, Stewart SL, Koo J et al. (2001) Phytoestrogen consumption and breast cancer risk in a multiethnic population: the Bay Area Breast Cancer Study. Am J Epidemiol 154: 434-441. doi: 10.1093/aje/154.5.434. PubMed: 11532785. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Ingram D, Sanders K, Kolybaba M, Lopez D (1997) Case-control study of phyto-oestrogens and breast cancer. Lancet 350: 990-994. doi: 10.1016/S0140-6736(97)01339-1. PubMed: 9329514. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Iwasaki M, Hamada GS, Nishimoto IN, Netto MM, Motola J Jr. et al. (2009) Dietary isoflavone intake and breast cancer risk in case-control studies in Japanese, Japanese Brazilians, and non-Japanese Brazilians. Breast Cancer Res Treat 116: 401-411. doi: 10.1007/s10549-008-0168-1. PubMed: 18777206. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Iwasaki M, Hamada GS, Nishimoto IN, Netto MM, Motola J Jr. et al. (2009) Isoflavone, polymorphisms in estrogen receptor genes and breast cancer risk in case-control studies in Japanese, Japanese Brazilians and non-Japanese Brazilians. Cancer Sci 100: 927-933. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01118.x. PubMed: 19298602. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Iwasaki M, Hamada GS, Nishimoto IN, Netto MM, Motola J Jr. et al. (2010) Dietary isoflavone intake, polymorphisms in the CYP17, CYP19, 17beta-HSD1, and SHBG genes, and risk of breast cancer in case-control studies in Japanese, Japanese Brazilians, and non-Japanese Brazilians. Nutr Cancer 62: 466-475. PubMed: 20432167. [PubMed] [Google Scholar]
61. Kim MK, Kim JH, Nam SJ, Ryu S, Kong G (2008) Dietary intake of soy protein and tofu in association with breast cancer risk based on a case-control study. Nutr Cancer 60: 568-576. PubMed: 18791919. [PubMed] [Google Scholar]
62. Korde LA, Wu AH, Fears T, Nomura AM, West DW et al. (2009) Childhood soy intake and breast cancer risk in Asian American women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18: 1050-1059. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0405. PubMed: 19318430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Lampe JW, Nishino Y, Ray RM, Wu C, Li W et al. (2007) Plasma isoflavones and fibrocystic breast conditions and breast cancer among women in Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16: 2579-2586. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0368. PubMed: 18086761. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Lee HP, Gourley L, Duffy SW, Estève J, Lee J et al. (1992) Risk factors for breast cancer by age and menopausal status: a case-control study in Singapore. Cancer Causes and Control 3: 313-322. doi: 10.1007/BF00146884. PubMed: 1617118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Lee MM, Chang IY, Horng CF, Chang JS, Cheng SH et al. (2005) Breast cancer and dietary factors in Taiwanese women. Cancer Causes Control 16: 929-937. doi: 10.1007/s10552-005-4932-9. PubMed: 16132802. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Maskarinec G, Erber E, Verheus M, Hernandez BY, Killeen J et al. (2009) Soy consumption and histopathologic markers in breast tissue using tissue microarrays. Nutr Cancer 61: 708-716. PubMed: 19838945. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
67. Murkies A, Dalais FS, Briganti EM, Burger HG, Healy DL et al. (2000) Phytoestrogens and breast cancer in postmenopausal women: a case control study. Menopause 7: 289-296. doi: 10.1097/00042192-200007050-00003. PubMed: 10993028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Peterson J, Lagiou P, Samoli E, Lagiou A, Katsouyanni K et al. (2003) Flavonoid intake and breast cancer risk: a case–control study in Greece. Br J Cancer 89: 1255-1259. doi: 10.1038/sj.bjc.6601271. PubMed: 14520456. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Piller R, Chang-Claude J, Linseisen J (2006) Plasma enterolactone and genistein and the risk of premenopausal breast cancer. Eur J Cancer Prev 15: 225-232. doi: 10.1097/01.cej.0000197449.56862.75. PubMed: 16679865. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Sanderson M, Shu XO, Yu H, Dai Q, Malin AS et al. (2004) Insulin-like growth factor-I, soy protein intake, and breast cancer risk. Nutr Cancer 50: 8-15. PubMed: 15572292. [PubMed] [Google Scholar]
71. Shu XO, Jin F, Dai Q, Wen W, Potter JD et al. (2001) Soyfood intake during adolescence and subsequent risk of breast cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 10: 483-488. PubMed: 11352858. [PubMed] [Google Scholar]
72. Suzuki T, Matsuo K, Tsunoda N, Hirose K, Hiraki A et al. (2008) Effect of soybean on breast cancer according to receptor status: a case-control study in Japan. Int J Cancer 123: 1674-1680. doi: 10.1002/ijc.23644. PubMed: 18623079. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Thanos J, Cotterchio M, Boucher BA, Kreiger N, Thompson LU (2006) Adolescent dietary phytoestrogen intake and breast cancer risk (Canada). Cancer Causes Control 17: 1253-1261. doi: 10.1007/s10552-006-0062-2. PubMed: 17111256. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Touillaud MS, Pillow PC, Jakovljevic J, Bondy ML, Singletary SE et al. (2005) Effect of dietary intake of phytoestrogens on estrogen receptor status in premenopausal women with breast cancer. Nutr Cancer 51: 162-169. PubMed: 15860438. [PubMed] [Google Scholar]
75. Wang Q, Wang YP, Li JY, Yuan P, Yang F et al. (2010) Polymorphic catechol-O-methyltransferase gene, soy isoflavone intake and breast cancer in postmenopausal women: a case-control study. Chin J Cancer 29: 683-688. doi: 10.5732/cjc.009.10700. PubMed: 20591221. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. Witte JS, Ursin G, Siemiatycki J, Thompson WD, Paganini-Hill A et al. (1997) Diet and premenopausal bilateral breast cancer: a case-control study. Breast Cancer Res Treat 42: 243-251. doi: 10.1023/A:1005710211184. PubMed: 9065608. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Wu AH, Wan P, Hankin J, Tseng CC, Yu MC et al. (2002) Adolescent and adult soy intake and risk of breast cancer in Asian-Americans. Carcinogenesis 23: 1491-1496. doi: 10.1093/carcin/23.9.1491. PubMed: 12189192. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Wu AH, Yu MC, Tseng CC, Stanczyk FZ, Pike MC (2009) Dietary patterns and breast cancer risk in Asian American women. Am J Clin Nutr 89: 1145-1154. doi: 10.3945/ajcn.2008.26915. PubMed: 19211822. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Wu AH, Ziegler RG, Horn-Ross PL, Nomura AM, West DW et al. (1996) Tofu and risk of breast cancer in Asian-Americans. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5: 901-906. PubMed: 8922298. [PubMed] [Google Scholar]
80. Yuan JM, Wang QS, Ross RK, Henderson BE, Yu MC (1995) Diet and breast cancer in Shanghai and Tianjin, China. Br J Cancer 71: 1353-1358. doi: 10.1038/bjc.1995.263. PubMed: 7779738. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Zhang C, Ho SC, Lin F, Cheng S, Fu J et al. (2010) Soy product and isoflavone intake and breast cancer risk defined by hormone receptor status. Cancer Sci 101: 501-507. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01376.x. PubMed: 19860847. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Zhang M, Liu X, Holman CD (2010) Effect of dietary intake of isoflavones on the estrogen and progesterone receptor status of breast cancer. Nutr Cancer 62: 765-773. PubMed: 20661825. [PubMed] [Google Scholar]
83. Zhang M, Yang H, Holman CD (2009) Dietary intake of isoflavones and breast cancer risk by estrogen and progesterone receptor status. Breast Cancer Res Treat 118: 553-563. doi: 10.1007/s10549-009-0354-9. PubMed: 19252980. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Zheng W, Dai Q, Custer LJ, Shu XO, Wen WQ et al. (1999) Urinary excretion of isoflavonoids and the risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 8: 35-40. PubMed: 9950237. [PubMed] [Google Scholar]
85. Maskarinec G, Pagano I, Lurie G, Kolonel LN (2006) A longitudinal investigation of mammographic density: the multiethnic cohort. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 15: 732-739. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-05-0798. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Li M, Zhang Z, Hill DL, Chen X, Wang H et al. (2005) Genistein, a dietary isoflavone, down-regulates the MDM2 oncogene at both transcriptional and posttranslational levels. Cancer Res 65: 8200-8208. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1302. PubMed: 16166295. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Shannon J, Ray R, Wu C, Nelson Z, Gao DL et al. (2005) Food and botanical groupings and risk of breast cancer: a case-control study in Shanghai, China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14: 81-90. PubMed: 15668480. [PubMed] [Google Scholar]
88. Grace PB, Taylor JI, Low YL, Luben RN, Mulligan AA et al. (2004) Phytoestrogen concentrations in serum and spot urine as biomarkers for dietary phytoestrogen intake and their relation to breast cancer risk in European prospective investigation of cancer and nutrition-norfolk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13: 698-708. PubMed: 15159299. [PubMed] [Google Scholar]
89. Goodman MT, Shvetsov YB, Wilkens LR, Franke AA, Le ML et al. (2009) Urinary phytoestrogen excretion and postmenopausal breast cancer risk: the multiethnic cohort study. Cancer Prevention Research 2: 887-894. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-09-0039. PubMed: 19789300. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Verheus M, van Gils CH, Keinan-Boker L, Grace PB, Bingham SA et al. (2007) Plasma phytoestrogens and subsequent breast cancer risk. J Clin Oncol 25: 648-655. doi: 10.1200/JCO.2006.06.0244. PubMed: 17200150. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Ward H, Chapelais G, Kuhnle GG, Luben R, Khaw KT et al. (2008) Breast cancer risk in relation to urinary and serum biomarkers of phytoestrogen exposure in the European Prospective into Cancer-Norfolk cohort study. Breast Cancer Res 10: R32. doi: 10.1186/bcr1916. PubMed: 18419813. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Ward HA, Kuhnle GG (2010) Phytoestrogen consumption and association with breast, prostate and colorectal cancer in EPIC Norfolk. [Review ] [71 refs]. Archives of Biochemistry and Biophysics 501: 170-175 doi: 10.1016/j.abb.2010.05.018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Dorjgochoo T, Gu K, Zheng Y, Kallianpur A, Chen Z et al. (2011) Soy intake in association with menopausal symptoms during the first 6 and 36 months after breast cancer diagnosis. Breast Cancer Res Treat 130: 879-889. doi: 10.1007/s10549-010-1096-4. PubMed: 20703939. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Kang HB, Zhang YF, Yang JD, Lu KL (2012) Study on soy isoflavone consumption and risk of breast cancer and survival. Asian Pac J Cancer Prev 13: 995-998. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.3.995. PubMed: 22631686. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Ma H, Sullivan-Halley J, Smith AW, Neuhouser ML, Alfano CM et al. (2011) Estrogenic botanical supplements, health-related quality of life, fatigue, and hormone-related symptoms in breast cancer survivors: a HEAL study report. BMC Complement Altern Med 11: 109. doi: 10.1186/1472-6882-11-109. PubMed: 22067368. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Zhang YF, Kang HB, Li BL, Zhang RM (2012) Positive effects of soy isoflavone food on survival of breast cancer patients in China. Asian Pac J Cancer Prev 13: 479-482. doi: 10.7314/APJCP.2012.13.2.479. PubMed: 22524810. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Woo HD, Park KS, Ro J, Kim J (2012) Differential influence of dietary soy intake on the risk of breast cancer recurrence related to HER2 status. Nutr Cancer 64: 198-205. doi: 10.1080/01635581.2012.635261. PubMed: 22211813. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Boyapati SM, Shu XO, Ruan ZX, Dai Q, Cai Q et al. (2005) Soyfood intake and breast cancer survival: a followup of the Shanghai Breast Cancer Study. Breast Cancer Res Treat 92: 11-17. doi: 10.1007/s10549-004-6019-9. PubMed: 15980986. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Brasky TM, Lampe JW, Potter JD, Patterson RE, White E (2010) Specialty supplements and breast cancer risk in the VITamins And Lifestyle (VITAL) Cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19: 1696-1708. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-0318. PubMed: 20615886. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Caan BJ, Natarajan L, Parker B, Gold EB, Thomson C et al. (2011) Soy food consumption and breast cancer prognosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20: 854-858. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-10-1041. PubMed: 21357380. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Fink BN, Steck SE, Wolff MS, Britton JA, Kabat GC et al. (2007) Dietary flavonoid intake and breast cancer survival among women on Long Island. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 16: 2285-2292. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-0245. PubMed: 18006917. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Frankenfeld CL, McTiernan A, Aiello EJ, Thomas WK, LaCroix K et al. (2004) Mammographic density in relation to daidzein-metabolizing phenotypes in overweight, postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13: 1156-1162. PubMed: 15247126. [PubMed] [Google Scholar]
103. Guha N, Kwan ML, Quesenberry CP Jr., Weltzien EK, Castillo AL et al. (2009) Soy isoflavones and risk of cancer recurrence in a cohort of breast cancer survivors: the Life After Cancer Epidemiology study. Breast Cancer Research and Treatment 118: 395-405. doi: 10.1007/s10549-009-0321-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Hedelin M, Löf M, Olsson M, Adlercreutz H, Sandin S et al. (2008) Dietary phytoestrogens are not associated with risk of overall breast cancer but diets rich in coumestrol are inversely associated with risk of estrogen receptor and progesterone receptor negative breast tumors in Swedish women. J Nutr 138: 938-945. PubMed: 18424605. [PubMed] [Google Scholar]
105. Horn-Ross PL, Hoggatt KJ, West DW, Krone MR, Stewart SL et al. (2002) Recent diet and breast cancer risk: the California Teachers Study (USA). Cancer Causes Control 13: 407-415. doi: 10.1023/A:1015786030864. PubMed: 12146845. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Kang X, Zhang Q, Wang S, Huang X, Jin S (2010) Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endocrine therapy. CMAJ 182: 1857-1862. doi: 10.1503/cmaj.091298. PubMed: 20956506. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. Keinan-Boker L, van der Schouw YT, Grobbee DE, Peeters PH (2004) Dietary phytoestrogens and breast cancer risk. Am J Clin Nutr 79: 282-288. PubMed: 14749235. [PubMed] [Google Scholar]
108. Key TJ, Sharp GB, Appleby PN, Beral V, Goodman MT et al. (1999) Soya foods and breast cancer risk: a prospective study in Hiroshima and Nagasaki, Japan. Br J Cancer 81: 1248-1256. doi: 10.1038/sj.bjc.6690837. PubMed: 10584890. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Lee SA, Shu XO, Li H, Yang G, Cai H et al. (2009) Adolescent and adult soy food intake and breast cancer risk: results from the Shanghai Women’s Health Study. Am J Clin Nutr 89: 1920-1926. doi: 10.3945/ajcn.2008.27361. PubMed: 19403632. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. Nagel G, Mack U, von FD, Linseisen J (2005) Dietary phytoestrogen intake and mammographic density – results of a pilot study. Eur J Med Res 10: 389-394. PubMed: 16183551. [PubMed] [Google Scholar]
111. Nishio K, Niwa Y, Toyoshima H, Tamakoshi K, Kondo T et al. (2007) Consumption of soy foods and the risk of breast cancer: findings from the Japan Collaborative Cohort (JACC) Study. Cancer Causes Control 18: 801-808. doi: 10.1007/s10552-007-9023-7. PubMed: 17619154. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. Shu XO, Zheng Y, Cai H, Gu K, Chen Z et al. (2009) Soy food intake and breast cancer survival. JAMA 302: 2437-2443. doi: 10.1001/jama.2009.1783. PubMed: 19996398. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. Touillaud MS, Thiebaut AC, Niravong M, Boutron-Ruault MC, Clavel-Chapelon F (2006) No association between dietary phytoestrogens and risk of premenopausal breast cancer in a French cohort study. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 15: 2574-2576. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-06-0543. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. Travis RC, Allen NE, Appleby PN, Spencer EA, Roddam AW et al. (2008) A prospective study of vegetarianism and isoflavone intake in relation to breast cancer risk in British women. International Journal of Cancer 122: 705-710. doi: 10.1002/ijc.23141. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. Wang L, Lee IM, Zhang SM, Blumberg JB, Buring JE et al. (2009) Dietary intake of selected flavonols, flavones, and flavonoid-rich foods and risk of cancer in middle-aged and older women. Am J Clin Nutr 89: 905-912. doi: 10.3945/ajcn.2008.26913. PubMed: 19158208. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Yamamoto S, Sobue T, Kobayashi M, Sasaki S, Tsugane S et al. (2003) Soy, isoflavones, and breast cancer risk in Japan. J Natl Cancer Inst 95: 906-913. doi: 10.1093/jnci/95.12.906. PubMed: 12813174. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Iwasaki M, Inoue M, Otani T, Sasazuki S, Kurahashi N et al. (2008) Plasma isoflavone level and subsequent risk of breast cancer among Japanese women: a nested case-control study from the Japan Public Health Center-based prospective study group. J Clin Oncol 26: 1677-1683. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9964. PubMed: 18316793. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Palacios S, Pornel B, Vázquez F, Aubert L, Chantre P et al. (2010) Long-term endometrial and breast safety of a specific, standardized soy extract. Climacteric 13: 368-375. doi: 10.3109/13697131003660585. PubMed: 20380569. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
119. Hall MC, O’Brien B, McCormack T (2007) Equol producer status, salivary estradiol profile and urinary excretion of isoflavones in Irish Caucasian women, following ingestion of soymilk.[Erratum appears in Steroids (2009 Feb);74(2): 283]. Steroids 72: 64-70. PubMed: 17157887. [PubMed] [Google Scholar]
120. Wu AH, Stanczyk FZ, Hendrich S, Murphy PA, Zhang C et al. (2000) Effects of soy foods on ovarian function in premenopausal women. Br J Cancer 82: 1879-1886. doi: 10.1054/bjoc.1999.1218. PubMed: 10839307. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Lu LJ, Anderson KE, Grady JJ, Kohen F, Nagamani M (2000) Decreased ovarian hormones during a soya diet: implications for breast cancer prevention. Cancer Res 60: 4112-4121. PubMed: 10945618. [PubMed] [Google Scholar]
122. Lu LJ, Anderson KE, Grady JJ, Nagamani M (1996) Effects of soya consumption for one month on steroid hormones in premenopausal women: implications for breast cancer risk reduction. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5: 63-70. PubMed: 8770469. [PubMed] [Google Scholar]
123. Maskarinec G, Morimoto Y, Novotny R, Nordt FJ, Stanczyk FZ et al. (2005) Urinary sex steroid excretion levels during a soy intervention among young girls: a pilot study. Nutr Cancer 52: 22-28. PubMed: 16091000. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
124. Cohen LA, Crespin JS, Wolper C, Zang EA, Pittman B et al. (2007) Soy isoflavone intake and estrogen excretion patterns in young women: effect of probiotic administration. In Vivo 21: 507-512. PubMed: 17591361. [PubMed] [Google Scholar]
125. Petrakis NL, Barnes S, King EB, Lowenstein J, Wiencke J et al. (1996) Stimulatory influence of soy protein isolate on breast secretion in pre- and postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5: 785-794. PubMed: 8896889. [PubMed] [Google Scholar]
126. Maskarinec G, Hebshi S, Custer L, Franke AA (2008) The relation of soy intake and isoflavone levels in nipple aspirate fluid. Eur J Cancer Prev 17: 67-70. doi: 10.1097/CEJ.0b013e3281108101. PubMed: 18090913. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Dooley WC, Hendricks C, Gusev Y, Shockney L (2006) Internet based double-blind cross-over clinical trial to test efficacy of high dose isoflavone soy in controlling breast cancer survivor hot flashes. Journal of Clinical Oncology 24: 36s. doi: 10.1200/JCO.2004.00.7617. [CrossRef] [Google Scholar]
128. MacGregor CA, Canney PA, Patterson G, McDonald R, Paul J (2005) A randomised double-blind controlled trial of oral soy supplements versus placebo for treatment of menopausal symptoms in patients with early breast cancer. Eur J Cancer 41: 708-714. doi: 10.1016/j.ejca.2005.01.005. PubMed: 15763646. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Nikander E, Kilkkinen A, Metsä-Heikkilä M, Adlercreutz H, Pietinen P et al. (2003) A randomized placebo-controlled crossover trial with phytoestrogens in treatment of menopause in breast cancer patients. Obstet Gynecol 101: 1213-1220. doi: 10.1016/S0029-7844(03)00232-1. PubMed: 12798527. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Van Patten CL, Olivotto IA, Chambers GK, Gelmon KA, Hislop TG et al. (2002) Effect of soy phytoestrogens on hot flashes in postmenopausal women with breast cancer: a randomized. Controlled Clinical Trials – Journal of Clinical Oncology 20: 1449-1455. [PubMed] [Google Scholar]
131. Quella SK, Loprinzi CL, Barton DL, Knost JA, Sloan JA et al. (2000) Evaluation of soy phytoestrogens for the treatment of hot flashes in breast cancer survivors: A North Central Cancer Treatment Group Trial. J Clin Oncol 18: 1068-1074. PubMed: 10694559. [PubMed] [Google Scholar]
132. Steinberg FM, Murray MJ, Lewis RD, Cramer MA, Amato P et al. (2011) Clinical outcomes of a 2-y soy isoflavone supplementation in menopausal women. Am J Clin Nutr 93: 356-367. doi: 10.3945/ajcn.110.008359. PubMed: 21177797. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
133. McLaughlin JM, Olivo-Marston S, Vitolins MZ, Bittoni M, Reeves KW et al. (2011) Effects of tomato- and soy-rich diets on the igf-I hormonal network: a crossover study of postmenopausal women at high risk for breast cancer. Cancer Prev Res (Phila) 4: 702-710. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0329. PubMed: 21430071. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
134. Maskarinec G, Morimoto Y, Conroy SM, Pagano IS, Franke AA (2011) The volume of nipple aspirate fluid is not affected by 6 months of treatment with soy foods in premenopausal women. J Nutr 141: 626-630. doi: 10.3945/jn.110.133769. PubMed: 21325473. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
135. Maskarinec G, Verheus M, Steinberg FM, Amato P, Cramer MK et al. (2009) Various doses of soy isoflavones do not modify mammographic density in postmenopausal women. J Nutr 139: 981-986. doi: 10.3945/jn.108.102913. PubMed: 19321587. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
136. Marini H, Bitto A, Altavilla D, Burnett BP, Polito F et al. (2008) Breast safety and efficacy of genistein aglycone for postmenopausal bone loss: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 93: 4787-4796. doi: 10.1210/jc.2008-1087. PubMed: 18796517. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
137. Kataoka M, Atkinson C, Warren R, Sala E, Day NE et al. (2008) Mammographic density using two computer-based methods in an isoflavone trial. Maturitas 59: 350-357. doi: 10.1016/j.maturitas.2008.03.005. PubMed: 18495387. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
138. Pop EA, Fischer LM, Coan AD, Gitzinger M, Nakamura J et al. (2008) Effects of a high daily dose of soy isoflavones on DNA damage, apoptosis, and estrogenic outcomes in healthy postmenopausal women: A phase I clinical trial. Menopause 15: 684-692. doi: 10.1097/gme.0b013e318167b8f2. PubMed: 18446090. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
139. DiSilvestro RA, Goodman J, Dy E, Lavalle G (2005) Soy isoflavone supplementation elevates erythrocyte superoxide dismutase, but not plasma ceruloplasmin in postmenopausal breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment 89: 251-255. doi: 10.1007/s10549-004-2227-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
140. Wu AH, Stanczyk FZ, Martinez C, Tseng CC, Hendrich S et al. (2005) A controlled 2-mo dietary fat reduction and soy food supplementation study in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 81: 1133-1141. PubMed: 15883439. [PubMed] [Google Scholar]
141. Nettleton JA, Greany KA, Thomas W, Wangen KE, Adlercreutz H et al. (2005) The effect of soy consumption on the urinary 2:16-hydroxyestrone ratio in postmenopausal women depends on equol production status but is not influenced by probiotic consumption. J Nutr 135: 603-608. PubMed: 15735101. [PubMed] [Google Scholar]
142. Nikander E, Metsa-Heikkila M, Ylikorkala O, Tiitinen A (2004) Effects of phytoestrogens on bone turnover in postmenopausal women with a history of breast cancer. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 89: 1207-1212. doi: 10.1210/jc.2003-031166. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
143. Zittermann A, Geppert J, Baier S, Zehn N, Gouni-Berthold I et al. (2004) Short-term effects of high soy supplementation on sex hormones, bone markers, and lipid parameters in young female adults. Eur J Nutr 43: 100-108. doi: 10.1007/s00394-004-0447-5. PubMed: 15083317. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Maskarinec G, Takata Y, Franke AA, Williams AE, Murphy SP (2004) A 2-year soy intervention in premenopausal women does not change mammographic densities. J Nutr 134: 3089-3094. PubMed: 15514280. [PubMed] [Google Scholar]
145. Maskarinec G, Franke AA, Williams AE, Hebshi S, Oshiro C et al. (2004) Effects of a 2-year randomized soy intervention on sex hormone levels in premenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 13: 1736-1744. PubMed: 15533901. [PubMed] [Google Scholar]
146. Maskarinec G, Williams AE, Carlin L (2003) Mammographic densities in a one-year isoflavone intervention. Eur J Cancer Prev 12: 165-169. doi: 10.1097/00008469-200304000-00011. PubMed: 12671541. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Maskarinec G, Williams AE, Inouye JS, Stanczyk FZ, Franke AA (2002) A randomized isoflavone intervention among premenopausal women. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 11: 195-201. [PubMed] [Google Scholar]
148. Maskarinec G, Franke AA, Williams AE, Stanczyk FC (2002) The effects of an isoflavone intervention on the urinary excretion of hormone metabolites in premenopausal women. IARC Sci Publ 156: 375-377. PubMed: 12484210. [PubMed] [Google Scholar]
149. Brown BD, Thomas W, Hutchins A, Martini MC, Slavin JL (2002) Types of dietary fat and soy minimally affect hormones and biomarkers associated with breast cancer risk in premenopausal women. Nutr Cancer 43: 22-30. PubMed: 12467131. [PubMed] [Google Scholar]
150. Kumar NB, Cantor A, Allen K, Riccardi D, Cox CE (2002) The specific role of isoflavones on estrogen metabolism in premenopausal women. Cancer 94: 1166-1174. doi: 10.1002/cncr.10320. PubMed: 11920488. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Lu LJ, Anderson KE, Grady JJ, Nagamani M (2001) Effects of an isoflavone-free soy diet on ovarian hormones in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 86: 3045-3052. doi: 10.1210/jc.86.7.3045. PubMed: 11443166. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Xu X, Duncan AM, Wangen KE, Kurzer MS (2000) Soy consumption alters endogenous estrogen metabolism in postmenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9: 781-786. PubMed: 10952094. [PubMed] [Google Scholar]
153. Duncan AM, Merz-Demlow BE, Xu X, Phipps WR, Kurzer MS (2000) Premenopausal equol excretors show plasma hormone profiles associated with lowered risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 9: 581-586. PubMed: 10868692. [PubMed] [Google Scholar]
154. Lu LJ, Cree M, Josyula S, Nagamani M, Grady JJ et al. (2000) Increased urinary excretion of 2-hydroxyestrone but not 16alpha-hydroxyestrone in premenopausal women during a soya diet containing isoflavones. Cancer Res 60: 1299-1305. PubMed: 10728690. [PubMed] [Google Scholar]
155. Duncan AM, Merz BE, Xu X, Nagel TC, Phipps WR et al. (1999) Soy isoflavones exert modest hormonal effects in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 84: 192-197. doi: 10.1210/jc.84.1.192. PubMed: 9920082. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
156. Martini MC, Dancisak BB, Haggans CJ, Thomas W, Slavin JL (1999) Effects of soy intake on sex hormone metabolism in premenopausal women. Nutr Cancer 34: 133-139. PubMed: 10578479. [PubMed] [Google Scholar]
157. McMichael-Phillips DF, Harding C, Morton M, Roberts SA, Howell A, et al. (1998) Effects of soy-protein supplementation on epithelial proliferation in the histologically normal human breast. American Journal of Clinical Nutrition 68: Suppl -1435S [PubMed] [Google Scholar]
158. Nagata C, Takatsuka N, Inaba S, Kawakami N, Shimizu H (1998) Effect of soymilk consumption on serum estrogen concentrations in premenopausal Japanese women. J Natl Cancer Inst 90: 1830-1835. doi: 10.1093/jnci/90.23.1830. PubMed: 9839524. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Cassidy A, Bingham S, Setchell KDR (1994) Biological effects of a diet of soy protein rich in isoflavones on the menstrual cycle of premenopausal women. Am J Clin Nutr 60: 333-340. PubMed: 8074062. [PubMed] [Google Scholar]
160. Khan SA, Chatterton RT, Michel N, Bryk M, Lee O et al. (2012) Soy isoflavone supplementation for breast cancer risk reduction: a randomized phase II trial. Cancer. Prev Res (Phila Pa) 5: 309-319. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0251. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Maskarinec G, Morimoto Y, Heak S, Isaki M, Steinbrecher A et al. (2012) Urinary estrogen metabolites in two soy trials with premenopausal women. Eur J Clin Nutr 66: 1044-1049. doi: 10.1038/ejcn.2012.71. PubMed: 22713773. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Maskarinec G, Ollberding NJ, Conroy SM, Morimoto Y, Pagano IS et al. (2011) Estrogen levels in nipple aspirate fluid and serum during a randomized soy trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 20: 1815-1821. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0363. PubMed: 21742946. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Morimoto Y, Conroy SM, Pagano IS, Franke AA, Stanczyk FZ et al. (2011) Influence of diet on nipple aspirate fluid production and estrogen levels. Food Funct 2: 665-670. doi: 10.1039/c1fo10144g. PubMed: 21986640. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Morimoto Y, Conroy SM, Pagano IS, Isaki M, Franke AA et al. (2012) Urinary estrogen metabolites during a randomized soy trial. Nutr Cancer 64: 307-314. doi: 10.1080/01635581.2012.648819. PubMed: 22293063. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
165. Atkinson C, Warren RM, Sala E, Dowsett M, Dunning AM et al. (2004) Red-clover-derived isoflavones and mammographic breast density: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial [ISRCTN42940165. Breast Cancer Research 6: R170-R179. doi: 10.1186/bcr909. PubMed: 15084240. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
166. Powles TJ, Howell A, Evans DG, McCloskey EV, Ashley S et al. (2008) Red clover isoflavones are safe and well tolerated in women with a family history of breast cancer. Menopause Int 14: 6-12. doi: 10.1258/mi.2007.007033. PubMed: 18380954. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Li N, Dong J, Hu Z, Shen H, Dai M (2010) Potentially functional polymorphisms in ESR1 and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 121: 177-184. doi: 10.1007/s10549-009-0532-9. PubMed: 19760036. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Messina M, Wu AH (2009) Perspectives on the soy-breast cancer relation. Am J Clin Nutr 89: 1673S-1679S. doi: 10.3945/ajcn.2009.26736V. PubMed: 19339397. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Andres S, Abraham K, Appel KE, Lampen A (2011) Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer. Crit Rev Toxicol 41: 463-506. doi: 10.3109/10408444.2010.541900. PubMed: 21438720. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Anderson LN, Cotterchio M, Boucher B, Kreiger N (2011) Phytoestrogen intake from foods, during adolescence and adulthood, and the risk of breast cancer by estrogen and progesterone receptor (ERPR) tumor subgroup among Ontario women. American Journal of Epidemiology Conference: 3rd North American Congress of Epidemiology Montreal, QC Canada. Conference Start: 20110621. Conference End: 20110624. Conference Publication: (var.pagings) 173: S312. [Google Scholar]
171. Andres S, Lampen A (2011) Isolates isoflavones are not without risk for women in and after the menopause. Toxicology LettersConference: 47th Congress of the European Societies of Toxicology, EUROTOX 2011 Paris France. Conference Start: 20110828. Conference End: 20110831. Conference Publication: (varpagings) 205: S264. [Google Scholar]
172. Archer DF, Sturdee DW, Baber R, de Villiers TJ, Pines A et al. (2011) Menopausal hot flushes and night sweats: Where are we now? Climacteric 14: 515-528. doi: 10.3109/13697137.2011.608596. PubMed: 21848495. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
173. Asensi M, Ortega A, Mena S, Feddi F, Estrela JM (2011) Natural polyphenols in cancer therapy. Crit Rev Clin Lab Sci 48: 197-216. doi: 10.3109/10408363.2011.631268. PubMed: 22141580. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
174. Harris DM, Besselink E, Henning SM, Go VL, Heber D (2005) Phytoestrogens induce differential estrogen receptor alpha- or Beta-mediated responses in transfected breast cancer cells. Exp Biol Med (Maywood) 230: 558-568. PubMed: 16118406. [PubMed] [Google Scholar]
175. Chen J, Liu L, Hou R, Shao Z, Wu Y et al. (2011) Calycosin promotes proliferation of estrogen receptor-positive cells via estrogen receptors and ERK1/2 activation in vitro and in vivo. Cancer Lett 308: 144-151. doi: 10.1016/j.canlet.2011.04.022. PubMed: 21612861. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
176. Koehler KF, Helguero LA, Haldosén LA, Warner M, Gustafsson JA (2005) Reflections on the discovery and significance of estrogen receptor beta. Endocr Rev 26: 465-478. doi: 10.1210/er.2004-0027. PubMed: 15857973. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
177. Chen JLY, Sperry J, Ip NY, Brimble MA (2011) Natural products targeting telomere maintenance. MedChemComm 2: 229-245. [Google Scholar]
178. Clemente A, Sonnante G, Domoney C (2011) Bowman-birk inhibitors from legumes and human gastrointestinal health: current status and perspectives. Curr Protein Pept Sci 12: 358-373. doi: 10.2174/138920311796391133. PubMed: 21418025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
179. Ciotta L, Leanza V, Pagano I, Ando A, Formuso C, et al. (2011) Clinical effects of phytoestrogens’ treatment in women in post-menopause. Climacteric Conference: 13th World Congress on the Menopause Rome Italy. Conference Start: 20110608. Conference End: 20110611. Conference Publication: (varpagings) 14: 192. [Google Scholar]
180. Chu ZH, Liang XH, Zhou XL, Huang RF, Zhan Q, et al. (2011) Effects of deguelin on proliferation and apoptosis of MCF-7 breast cancer cells by phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 9: 533-538. [PubMed] [Google Scholar]
181. Ju YH, Allred KF, Allred CD, Helferich WG (2006) Genistein stimulates growth of human breast cancer cells in a novel, postmenopausal animal model, with low plasma estradiol concentrations. Carcinogenesis 27: 1292-1299. doi: 10.1093/carcin/bgi370. PubMed: 16537557. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
182. Qin W, Zhu W, Shi H, Hewett JE, Ruhlen RL et al. (2009) Soy isoflavones have an antiestrogenic effect and alter mammary promoter hypermethylation in healthy premenopausal women. Nutr Cancer 61: 238-244. doi: 10.1080/01635580802404196. PubMed: 19235040. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
183. Amado NG, Fonseca BF, Cerqueira DM, Neto VM, Abreu JG (2011) Flavonoids: Potential Wnt/beta-catenin signaling modulators in cancer. Life Sci 89: 545-554. doi: 10.1016/j.lfs.2011.05.003. PubMed: 21635906. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
184. Choi EJ, Kim GH (2011) Anticancer mechanism of equol in 7,12-dimethylbenz(a) anthracene-treated animals. Int J Oncol 39: 747-754. PubMed: 21667019. [PubMed] [Google Scholar]
185. Mai Z, Blackburn GL, Zhou JR (2007) Genistein sensitizes inhibitory effect of tamoxifen on the growth of estrogen receptor-positive and HER2-overexpressing human breast cancer cells. Mol Carcinog 46: 534-542. doi: 10.1002/mc.20300. PubMed: 17295235. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
186. Mai Z, Blackburn GL, Zhou JR (2007) Soy phytochemicals synergistically enhance the preventive effect of tamoxifen on the growth of estrogen-dependent human breast carcinoma in mice. Carcinogenesis 28: 1217-1223. doi: 10.1093/carcin/bgm004. PubMed: 17234721. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
187. Boumendjel A, Macalou S, Valdameri G, Pozza A, Gauthier C et al. (2011) Targeting the multidrug ABCG2 transporter with flavonoidic inhibitors: In Vitro optimization and in vivo validation. Curr Med Chem 18: 3387-3401. doi: 10.2174/092986711796504736. PubMed: 21728961. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
188. Messina M, Nagata C, Wu AH (2006) Estimated Asian adult soy protein and isoflavone intakes. Nutr Cancer 55: 1-12. doi: 10.1207/s15327914nc5501_1. PubMed: 16965235. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
189. Nechuta SJ, Caan BJ, Chen WY, Lu W, Chen Z et al. (2012) Soy food intake after diagnosis of breast cancer and survival: an in-depth analysis of combined evidence from cohort studies of US and Chinese women. Am J Clin Nutr 96: 123-132. doi: 10.3945/ajcn.112.035972. PubMed: 22648714. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]190.
Doyle C, Kushi LH, Byers T, Courneya KS, Demark-Wahnefried W și colab. (2006) Nutriție și activitate fizică în timpul și după tratamentul cancerului: un ghid al Societății Americane de Cancer pentru alegeri informate . CA Cancer J Clin 56 : 323-353. doi: 10.3322/canjclin.56.6.323. PubMed: 17135691 . [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
