Abstract
Scop
Diindolilmetanul (DIM), un compus bioactiv găsit în legumele crucifere, a propus o activitate de chimioprevenire a cancerului de sân. Există dovezi limitate privind activitatea relevantă clinic sau siguranța pe termen lung. A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a determina activitatea și siguranța utilizării combinate a DIM (BR-DIM) cu tamoxifen.
Metode
Femeile cărora li s-a prescris tamoxifen (n=130) au fost desemnate să primească BioResponse-DIM® (BR-DIM), furnizând 150 mg DIM de două ori pe zi, sau placebo, timp de 12 luni. Obiectivul principal al studiului a fost modificarea raportului urinar 2/16-hidroxiestronă (2/16-OHE1). De asemenea, au fost evaluate modificările 4-hidroxiestronei (4-OHE1), estrogenii serici și globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG), densitatea sânilor și metaboliții tamoxifen.
Rezultate
Nouăzeci și opt de femei (51 placebo, 47 DIM) au finalizat intervenția; complianța la tratament a fost >91%. DIM a crescut raportul 2/16 -OHE1 (+3,2[0,8, 8,4]) comparativ cu placebo (−0,7 [−1,7, 0,8], p <0,001). SHBG seric a crescut, de asemenea, cu DIM în comparație cu placebo (+ 25±22 și, respectiv, +1,1 ±19 nmol/L). Nu a fost observată nicio modificare a densității sânilor măsurată prin mamografie sau prin RMN. Metaboliții plasmatici de tamoxifen (endoxifen, 4-OH tamoxifen și N-desmetil-tamoxifen) au fost reduse la femeile care au primit DIM față de placebo (P < 0,001). Au fost raportate evenimente adverse minime și, în general, nu au fost diferite în funcție de brațul de tratament.
Concluzie
La pacienții care iau tamoxifen pentru cancerul de sân, DIM zilnic a promovat modificări favorabile ale metabolismului estrogenului și ale nivelurilor circulante de SHBG. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă scăderea metaboliților tamoxifenului, inclusiv endoxifenul, cu DIM ar atenua beneficiul clinic al tamoxifenului.
Tratament pentru cancerul de sân.
Tratament pentru cancerul de sân. august 2017; 165(1): 97–107.
. doi: 10.1007/s10549-017-4292-7 PMCID: PMC5571834 NIHMSID: NIHMS880642PMID: 28560655
Cynthia A. Thomson , 1, 2 H.H. Sherry Chow , 2 Betsy C. Wertheim , 2 Denise J. Roe , 2, 3 Alison Stopeck , 4 Gertraud Maskarinec ,5 Maria Altbach , 6 Pavani Chalasani , 2 Chuan Huang , 7 Meghan B. Strom , 8 Jean-Philippe Galons , 2, 6 și
Patricia A. Thompson 4, 9
Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Materiale suplimentare
Introducere
Tamoxifenul este un modulator selectiv al receptorilor de estrogen (SERM) utilizat în tratamentul și prevenirea cancerelor de sân cu receptori de estrogeni pozitivi (ER+). Acțiunea principală a tamoxifenului este competiția cu estradiol pentru legarea ER în țesutul mamar. Eficacitatea tamoxifenului este bine stabilită. Un subgrup notabil de pacienți prezintă un răspuns slab la terapie și combinarea tamoxifenului cu alți compuși care completează activitatea antitumorală [ 1 , 2 ] sau reduc efectele secundare ar putea crește beneficiul schemapreventiv al tamoxifenului [ 3 , 4 ].
Supraviețuitorii cancerului de sân își prescriu frecvent suplimente alimentare bioactive cu intenția de a obține beneficii de supraviețuire [ 5 – 8 ]. Dintre aceștia, 3,3′-diindolilmetan (DIM), un metabolit stabil in vivo al indol-3-carbinolului (I3C) găsit în legumele crucifere [ 9 ], este printre cei mai bine studiati [ 10 ]. Am raportat anterior, dintr-o analiză secundară, o reducere cu 52% a recurenței cancerului de sân în rândul femeilor care consumă mai multe legume crucifere [ 11 ], presupusă a fi atribuită expunerii mai mari la indolil-3-carbinol și dimerul aferent, DIM [ 12 , 13 ] ].
Dovezile acumulate favorizează mai multe acțiuni antitumorale ale DIM, inclusiv modificări favorabile ale metabolismului estrogenului către 2-hidroxilarea metabolismului estrogenului [ 14 ]; creșterea raportului dintre estrogenii 2-hidroxiestroni (2-OHE1) (anti-tumorigenici) și 16α-hidroxiestronii (16α-OHE1) (pro-tumorigenici) [ 15 , 16 ], o schimbare asociată cu un risc mai mic de cancer de sân [ 17 ]. Sprijinul efectului anti-estrogenic al DIM este evident în boala tiroidiană [ 18 ], studiile de cultură celulară demonstrând niveluri scăzute de ERα [ 19 ] și activarea genelor țintă ERβ [ 20 ].
În ciuda interesului pentru activitatea anti-cancer a DIM și disponibilitatea pentru suplimente alimentare, datele limitate susțin beneficiile sau riscurile DIM la pacienții cărora li se administrează tamoxifen. Aici raportăm concluziile unui studiu dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat de DIM cu absorbție îmbunătățită la pacienții tratați cu tamoxifen. Am emis ipoteza că suplimentarea cu DIM ar fi asociată cu (1) o creștere a raportului urinar 2/16α-OHE1, (2) o reducere a estrogenilor circulanți și o creștere a globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG) și (3) o reducere. în densitatea sânilor. Am descris, de asemenea, efectele utilizării regulate a DIM asupra metaboliților tamoxifenului pentru a înțelege orice posibile interacțiuni între cei doi agenți.
Metode
Proiectarea și eligibilitatea testului
Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a fost efectuat la femeile cărora li sa prescris tamoxifen. Personalul studiului a înrolat pacienți fără cancer care locuiau în sudul și centrul Arizonei, care au avut mamografii în decurs de 6 luni și au avut un scor BIRAD ≥ 2 și care au luat tamoxifen timp de ≥ 3 luni pentru prevenirea primară sau terapie adjuvantă pentru cancerul de sân în stadiu incipient. Femeile > 18 ani care nu se așteptau să rămână pe tamoxifen timp de > 2 ani, cele cu hiponatremie sau funcție hepatică sau renală anormală, femeile însărcinate sau care alăptează și cele care nu au finalizat activitățile de prelungire a studiului au fost neeligibile. Consimțământul scris și informat a fost obținut de la toți participanții; studiul a fost aprobat de Universitatea din Arizona Institutional Review Board în conformitate cu o asigurare depusă și aprobată de DHHS. Toate datele sunt anonimizate pentru a proteja identitățile subiecților cercetării.
Intervenție și creșterea dozei
Pentru până la 18 luni. Participanții, coordonatorul studiului și facultatea de studiu au fost orbiți la alocarea tratamentului. La inițierea studiului, datele disponibile pentru selectarea dozei pentru obiectivele menționate au fost limitate. Pentru a stabili o doză cu efecte secundare minime, a fost efectuat un substudiu imbricat, de creștere a dozei, pe o perioadă de 12 săptămâni, la primii 10 participanți randomizati (5 per braț) pentru a evalua siguranța. Doza a fost inițiată la 75 mg DIM de la BR-DIM de două ori pe zi. Examinare de către Departamentul pentru Siguranța datelor și Comitetul de monitorizare a dus la permisiunea de a crește la 150 mg de două ori pe zi pentru recruții inițiali, precum și pentru toți înscrișii ulterioare. Capsulele active și placebo au fost furnizate de BioResponse, LLC, Boulder, CO.
Obiectivele de studiu
Studiul a fost alimentat statistic pentru rezultatele primare și secundare. Rezultatul primar a fost inițial densitatea sânilor; cu toate acestea, cu recomandarea DSMB, ratele ridicate de mastectomie bilaterală care au provocat recrutarea au dus la o modificare a obiectivului primar la raportul urinar 2/16αOHE. De asemenea, au fost evaluați alți metaboliți ai estrogenului urinar și estradiolul seric (E2), estrona (E1) și SHBG. Pentru a testa efectul DIM asupra țesutului, densitatea sânilor a fost evaluată din mamografie și separat de imagistica prin rezonanță magnetică a raportului grăsime-apă (FWR-MRI). Raportarea evenimentelor adverse a fost finalizată utilizând Criteriile de terminologie comună NIH pentru evenimente adverse (CTCAE) v3.
Măsuri de biomarker
Estrogeni urinari
Metaboliții estrogenului urinar au fost evaluați folosind metode modificate de cromografie lichidă de înaltă performanță la momentul inițial, la 6 luni și la 12 luni [ 21 ].]. Pe scurt, 0,5 ml de urină au fost incubate cu β-glucuronidat/sulfatază la 37°C timp de 4 ore. Probele au fost extrase cu clorură de metilen, urmată de derivatizare cu clorură de dansil și extracție cu hexan, evaporată la sec. Reziduurile uscate au fost reconstituite cu 50% metanol şi injectate pe HPLC-MS. Separarea cromatografică a fost realizată pe o coloană PhenomenexSynergi Hydro-RP cu un gradient de metanol și acid formic 0,1% în apă. Analiza spectrometrică de masă a fost efectuată folosind ionizare electrospray, operată în modul ion pozitiv. Analiții au fost detectați prin monitorizarea reacțiilor multiple. Limita de detecție a fost de 1 pg/mL; coeficienții de variație (CV) pentru probele orb au fost, <10%.
Estrogenii serici
Hormonii serici (E1 și E2) au fost măsurați prin HPLC-MS la momentul inițial, la 6 și 12 luni [ 22 ] cu modificări minore. Pe scurt, 0,5 ml de ser a fost extras cu clorură de metilen urmată de derivatizare cu clorură de dansil. Probele au fost extrase în continuare cu hexan, evaporate la sec. Reziduurile uscate au fost reconstituite cu 50% acetonitril şi injectate pe HPLC-MS. Separarea cromatografică a fost realizată pe o coloană Phenomenex Synergi Max-RP cu un gradient de acetonitril și acid formic 0,1% în apă. Analiza spectrometrică de masă a fost efectuată folosind ionizare chimică la presiune atmosferică, operată în modul ion pozitiv. Analiții au fost detectați prin monitorizarea reacțiilor multiple. Limita de detecție a fost de 0,25 pg/mL; CV-urile au fost <12%. SHBG seric a fost măsurat utilizând un imunotest bazat pe ELISA (GenWay Biotech, Inc).
Evaluarea densității mamografice
Vizualizări craniocaudale ale mamografiilor de-identificate efectuate ca parte a îngrijirii de rutină au fost obținute pentru analiza densității utilizând metodologia publicată [ 23 , 24 ]. Evaluarea densității asistată de computer a fost efectuată folosind pachetul Cumulus; toate imaginile pentru un participant au fost evaluate în timpul aceleiași sesiuni cu cititorul orb la starea tratamentului și secvența de timp. Valorile de prag selectate de cititor care au distins cel mai bine sânul și zonele dense din punct de vedere mamografic pentru calculul densității procentuale (PD) ca raport dintre suprafața densă și suprafața totală a sânului în pixeli. Ca control al calității, au fost evaluate 27 de imagini în dublu exemplar; Corelațiile au fost de 0,99 pentru zona totală a sânului, 0,96 pentru zona densă a sânului și 0,92 pentru PD.
RMN grăsime/apă
Scanările RMN au fost efectuate în <5 minute pe un scaner 1,5T GE Signa NV-CV/i pe plan axial utilizând secvența de impulsuri de gradient radial și eco spin (GRASE) [ 25 ] cu 8 efectuate pe un Siemens Skyra 3T utilizând un Metoda ecoului cartezian [ 26 ], a fost aplicată segmentarea automată a sânilor [ 27 , 28 ]. Pentru pacienții cu implanturi mamare, sânii implantați au fost scăzuți înainte de segmentare. Pentru participanții cu cancer de sân anterior, a fost analizat doar sânul controlateral, neafectat.
Fra80 reprezintă raportul dintre voxeli mamari cu < 80% fracțiune de grăsime aparentă. Fra80 este corelat cu densitatea sânilor mamografic (Spearman ρ=0,86, p<0,001) [ 29 ] și are o fiabilitate excelentă ( r2 =0,985) [ 30 ]. Aici, sânul Fra80 a fost calculat pentru toate datele scanerului GE; pentru scanerul Siemens, un prag a fost corelat cu GE Fra80 folosind date de la același pacient achiziționate pe ambele scanere în aceeași zi.
Metaboliți de tamoxifen
O parte alicotă de plasmă umană a fost adăugată în patru volume de tampon de formiat de amoniu 0,5 mM, pH 3,0 adăugat cu standard intern. Amestecul de probă a fost apoi extras prin extracție în fază solidă folosind cartuşul MCX de la Waters. Tamoxifenul și metaboliții săi au fost separați prin cromatografie lichidă de înaltă performanță și spectrometrie de masă folosind fază mobilă A: tampon formiat de amoniu 5 mM, pH 4,5 + metanol 2% și faza mobilă B: 70:20:10 acetonitril:metanol: tampon formiat de amoniu 50mM , pH 4,5 şi eluat cu 5% NH4OH în metanol [ 31 ].
Analize statistice
Acumularea țintă pentru puterea statistică de 95% a fost de 77 per grup pentru metaboliții urinari de estrogen, pe baza unui studiu clinic pilot [ 14] folosind semnificația statistică cu două fețe; cu 50 de femei per grup puterea a fost de 88%. Caracteristicile inițiale ale participanților au fost calculate pe brațul de tratament. Aderența DIM a fost investigată ca prezență versus absența DIM urinară la fiecare moment de timp într-un sub-eșantion aleatoriu de 50% de femei. Analiza intenție de tratare a fost utilizată pentru procentul de densitate mamografică și densitatea bazată pe FWR-RMN. Testele pentru metaboliții estrogenului urinar, hormonii serici și metaboliții tamoxifenului au fost efectuate pentru femeile care au finalizat măsurile inițiale, la 6 luni și la 12 luni. Nivelurile distorsionate ale metaboliților de estrogen urinar de-a lungul timpului au fost comparate între brațe utilizând teste Wilcoxon cu sume de rang. Analizele E2 au fost limitate la femeile aflate în premenopauză, deoarece 66% dintre femeile aflate în postmenopauză au avut valori sub limitele de detecție. Pentru niveluri sub detecție (< 1% și 23%, E1 și E2, respectiv la femeile aflate în premenopauză), a fost utilizată jumătate din limita inferioară. Modificările nivelurilor de hormoni seric, procentul densității mamografice, densitatea bazată pe FWR-RMN și metaboliții tamoxifenului de la momentul inițial la 12 luni au fost evaluate folosind perechi.t -teste. Incidența evenimentelor adverse a fost comparată între brațe folosind testele exacte ale lui Fisher. Eșantionul a fost limitat la femei cu > 80% aderență (pe baza numărului de comprimate) și > 11 luni de studiu într-o serie de analize de sensibilitate (74% din total). Constatările au fost confirmate folosind toate datele disponibile în modele liniare cu efecte mixte, testând interacțiunile dintre timp și braț (datele nu sunt afișate). Toate analizele au fost efectuate folosind Stata 14.1 (StataCorp, College Station, TX), iar toate testele au fost ambele fețe cu alfa setat la 0,05.
Rezultate
Studiază populația și aderarea
Între martie 2011 și octombrie 2015, 156 de femei și-au dat acordul, câte 65 la fiecare braț (figura 1). Un total de 98 de femei (51 placebo, 47 DIM) au finalizat cel puțin 12 luni de agent alocat studiului și o vizită finală de studiu, dintre care 86 (41 placebo, 45 DIM) au efectuat o mamografie finală pentru a confirma statutul fără cancer și sân. densitate. Nu au existat diferențe de caracteristici în funcție de grupul de studiu (tabelul 1). Majoritatea erau femei albe non-hispanice educate, vârsta medie de 53,0 ani și IMC de 26,5 kg/m 2 . Timpul mediu de administrare a tamoxifenului a fost de 1,7 ani. Respectarea intervenției a fost prin datele privind numărul de comprimate (91,9%) și măsurile DIM urinare (97%).
Diagrama CONSORT pentru studiul di-indolilmetan versus placebo, randomizat, controlat cu placebo, la femeile care iau tamoxifen.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale participanților randomizați ( n = 130)
| Caracteristică | medie± SDsau n (%) | |
|---|---|---|
| Placebo n = 65 | DIM n = 65 | |
| Vârsta la momentul inițial (a) | 52,7 ± 9,0 | 53,3 ± 9,7 |
| Timp de la diagnostic (y) | 2,2 ± 1,6 | 3,4 ± 5,1 |
| Timp cu tamoxifen (y) | 1,5 ± 1,6 | 1,9 ± 3,5 |
| IMC (kg/ m2 ) | 26,4 ± 5,5 | 26,5 ± 5,4 |
| Etnie | ||
| hispanic | 7 (10,8) | 10 (15,4) |
| non-hispanic | 58 (89,2) | 55 (84,6) |
| Rasă | ||
| alb | 61 (93,9) | 61 (93,9) |
| asiatic | 2 (3,08) | 1 (1,54) |
| Negru sau afro-american | 1 (1,54) | 2 (3,08) |
| Nativ din Hawaii sau alt locuitor al insulei Pacificului | 1 (1,54) | 0 (0,00) |
| Indian american sau nativ din Alaska | 0 (0,00) | 1 (1,59) |
| Educaţie | ||
| ≤ Liceu | 6 (9,23) | 7 (10,8) |
| Niște absolvenți de facultate | 35 (53,9) | 33 (50,8) |
| O diplomă postuniversitară / postuniversitară | 24 (36,9) | 25 (38,5) |
| Statutul de fumat | ||
| Nu fumați niciodată | 44 (67,7) | 44 (67,7) |
| Fost fumator | 18 (27,7) | 19 (29,2) |
| Actual fumător | 3 (4,62) | 2 (3,08) |
| Etapa la diagnostic | ||
| Fara diagnostic (preventie primara) | 3 (4,62) | 2 (3,08) |
| 0 (DCIS) | 8 (12,3) | 10 (15,4) |
| eu | 29 (44,6) | 29 (44,6) |
| II | 18 (27,7) | 20 (30,8) |
| IIIa | 7 (10,8) | 3 (4,62) |
| Nu stiu | 0 (0,00) | 1 (1,54) |
| Terapie cu radiatii | 42 (64,6) | 48 (73,9) |
| Chimioterapia | 23 (35,4) | 17 (26,2) |
Deschide într-o fereastră separată
Efectul DIM asupra biomarkerilor hormonali urinari și serici
Participanți randomizați la DIM (masa 2) a înregistrat o creștere a 2OHE1 (1,3 pmol/mg Cr) comparativ cu placebo (-0,8 pmol/mg Cr). Ambele brațe au avut valori mai mici ale 16αOHE1 la sfârșitul studiului, cu o reducere mai mare a brațului DIM (-0,7 vs. -0,2 pmol/mg Cr, p=0,003). Raportul 2OHE1/16α-OHE1 a crescut cu DIM (3,2) și a scăzut cu placebo (-0,7; P <0,001). Nu au fost observate diferențe pentru serul E1 sau E2 în funcție de starea tratamentului (Tabelul 3). Pentru SHBG, a fost observată o creștere marcată la 6 luni și 12 luni cu DIM, (25±22 și 1,1±19 nmol/L, DIM și, respectiv, placebo).
masa 2
Nivelurile metaboliților de estrogen urinar (pmol/mg Cr) la fiecare moment, pe braț
| metabolit | Punct în timp | Placebo n = 51 mediană (IQR) | DIM n = 47 mediană (IQR) | Suma de rang Wilcoxon P |
|---|---|---|---|---|
| 2-OHE1 | ||||
| De bază | 2,9 (1,0–9,1) | 4,2 (1,1–12,5) | ||
| 6 luni | 2,0 (0,5–3,8) | 4,4 (1,6–13,1) | ||
| 12 luni | 2,4 (0,3–5,6) | 5,9 (1,7–24,8) | ||
| B până la 12 luni a | −0,8 (−4,8, 2,2) | 1,3 (−0,3, 10,9) | 0,003 | |
| 16-OHE1 | ||||
| De bază | 2,1 (1,0–7,9) | 2,4 (0,8–7,2) | ||
| 6 luni | 1,3 (0,8–3,4) | 0,9 (0,4–3,2) | ||
| 12 luni | 1,4 (0,9–3,9) | 1,1 (0,4–3,5) | ||
| B până la 12 luni a | −0,2 (–1,4, 0,5) | −0,7 (−2,7, −0,1) | 0,049 | |
| 4-OHE1 | ||||
| De bază | 2,8 (0,4–14,3) | 3,5 (0,9–29,9) | ||
| 6 luni | 3,2 (0,1–8,9) | 3,3 (0,2–13,5) | ||
| 12 luni | 4,7 (0,6–21,4) | 6,7 (0,6–22,4) | ||
| B până la 12 luni a | 0,2 (−5,4, 12,6) | 0,0 (−9,5, 6,9) | 0,534 | |
| Raport 2/16 -OHE1 | ||||
| De bază | 1,4 (0,4–3,6) | 1,6 (0,3–2,5) | ||
| 6 luni | 1,0 (0,5–2,3) | 4,2 (0,7–12,9) | ||
| 12 luni | 0,9 (0,2–2,4) | 5,0 (2,0–12,7) | ||
| B până la 12 luni a | −0,7 (−1,7, 0,8) | 3,2 (0,8; 8,4) | < 0,001 |
Deschide într-o fereastră separată
a Δ B la 12 luni = 12 luni minus valoarea de referință
Tabelul 3
Nivelurile hormonale serice la fiecare punct de timp, pe brațul de tratament
| Hormonul | Punct în timp | Placebo | DIM | testul t P | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| n | medie ± SD | n | medie ± SD | |||
| SHBG (nmol/L) | ||||||
| De bază | 51 | 103 ± 37 | 46 | 97 ± 35 | ||
| 6 luni | 51 | 104 ± 38 | 47 | 122 ± 39 | ||
| 12 luni | 51 | 104 ± 35 | 47 | 121 ± 35 | ||
| B până la 12 luni a | 51 | 1,1 ± 19 | 46 | 25 ± 22 | < 0,001 | |
| Estradiol (pg/ml) | ||||||
| De bază | 16 | 139 ± 182 | 17 | 97 ± 125 | ||
| 6 luni | 16 | 72 ± 97 | 17 | 90 ± 110 | ||
| 12 luni | 16 | 88 ± 130 | 17 | 111 ± 132 | ||
| B până la 12 luni a | 16 | −51 ± 210 | 17 | 15 ± 139 | 0,297 | |
| Estronă (pg/ml) | ||||||
| De bază | 51 | 37 ± 70 | 46 | 42 ± 73 | ||
| 6 luni | 51 | 31 ± 43 | 47 | 24 ± 30 | ||
| 12 luni | 51 | 33 ± 64 | 47 | 25 ± 32 | ||
| B până la 12 luni a | 51 | −4,8 ± 11 | 46 | −16 ± 10 | 0,312 |
Deschide într-o fereastră separată
a Δ B la 12 luni = 12 luni minus valoarea de referință
Densitatea sânilor, așa cum a fost evaluată prin mamografie ( n = 102 și 86 la momentul inițial și, respectiv, 12 luni) și separat prin FWR-RMN ( n = 73 și 60 la momentul inițial și, respectiv, 12 luni) nu s-a modificat în funcție de brațul de tratament (Tabelul 4a, b).
Tabelul 4
Densitatea sânilor procentuale (BD) din mamografia clinică (4a.) și densitatea sânilor bazată pe FWR-RMN (intervalul 0-1, un număr mai mare indică o densitate mai mare) (4b.) inițial și după 12 luni de studiu, pe braț
| 4a. BD prin mamografie | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Punct în timp | Placebo | DIME | ||||
| n | Media ± SD | Median | n | Media ± SD | Median | |
| Prima mamografie | 49 | 26,3 ± 14,2 | 23.9 | 53 | 23,9 ± 15,5 | 18.8 |
| Mamografie de urmărire | 41 | 25,4 ± 13,9 | 24.4 | 45 | 22,4 ± 15,2 | 19.2 |
| Modificare ( P = 0,744) a | 41 | −1,9 ± 7,4 | 45 | −1,3 ± 7,6 | ||
| 4b. BD de FWR RMN | ||||||
| Punct în timp | Placebo | DIM | ||||
| n | Media ± SD | Median | n | Media ± SD | Median | |
| De bază | 37 | 0,32 ± 0,20 | 0,24 | 34 | 0,31 ± 0,26 | 0,20 |
| 12 luni | 33 | 0,31 ± 0,18 | 0,26 | 27 | 0,28 ± 0,24 | 0,20 |
| B la 12 luni ( P = 0,772) b | 30 | −0,008 ± 0,1 | 24 | −0,001 ± 0,1 |
Deschide într-o fereastră separată
un test t pentru diferențele de schimbare între grupurile placebo și DIM
b Δ B până la 12 luni = 12 luni minus valoarea de referință
Efectul DIM asupra metaboliților tamoxifenului
Tratamentul cu DIM a fost asociat cu o reducere nesemnificativă statistic a nivelurilor plasmatice de tamoxifen ( P = 0,06) și cu o reducere semnificativă a nivelurilor plasmatice de endoxifen ( P =<0,001), 4-OH tamoxifen ( P =<0,001) și N-desmetiltamoxifen ( P = 0,001) (Figura 2). Efectele au fost evidente la 6 săptămâni, stabilizându-se în timp. O analiză de sensibilitate limitată la femeile cu aderență ridicată a demonstrat similar ( Tabelul suplimentar 1 ). Mai mult, tratamentul cu DIM a dus la un număr mai mare de femei care au fost sub pragul terapeutic propus de 5,6 ng/mL pentru endoxifen[ 32 ] ( Figura 1 suplimentară ).
Modificarea metaboliților plasmatici de tamoxifen în timp (nivel de bază până la 6 săptămâni, 6 și 12 luni) în funcție de grupul de tratament.
Evenimente adverse
Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește evenimentele adverse în funcție de grupul de tratament, cu excepția urinei decolorate raportate de 40% dintre participanții DIM ( P <0,001; Tabelul suplimentar 2 ). Raportarea simptomelor asociate cu tamoxifen nu a variat în funcție de tratament, inclusiv bufeurile. Au existat 14 rapoarte de sângerare vaginală, 6 în brațul DIM și 8 în brațul placebo; niciuna nu a dus la un diagnostic de cancer sau hiperplazie; un pacient tratat cu placebo a întrerupt tratamentul cu tamoxifen și, ulterior, a fost eliminat din studiu din cauza îngroșării endometriale.
Discuţie
Acest studiu randomizat, controlat al suplimentării cu DIM este printre primele și cele mai mari care demonstrează în sprijinul ipotezei noastre că DIM oral furnizat ca BioResponse-DIM® crește raportul urinar de 2OHE1/16α-OHE1 împreună cu SHBG circulant la pacienții care iau tamoxifen. Nu au fost observate modificări ale densității sânilor sau ale estrogenilor circulanți. Important, acest studiu este primul care demonstrează o scădere a nivelurilor serice ale formelor mai bioactive de tamoxifen, inclusiv endoxifen, constatări care sugerează un efect al DIM asupra farmacocineticii tamoxifenului.
Descoperirea noastră că DIM modulează metabolismul estrogenului prin creșterea 2-hidroxilării metabolismului estrogenului și, în cele din urmă, creșterea raportului dintre acest metabolit „favorabil” și metabolitul „punitiv” 16α-hidroxilat confirmă rezultatele unui studiu clinic pilot folosind o treime din doza de DIM. la supraviețuitorii cancerului de sân care nu iau tamoxifen[ 14 ]. Rezultatele prezente susțin observațiile anterioare la 3 pacienți care au luat tamoxifen, în care raportul 2-OHE1/16α-OHE1 a crescut cu 126-229% cu o doză zilnică de 100 mg DIM din BR-DIM timp de 30 de zile [ 33 ]. Din punct de vedere mecanic, s-a demonstrat că 2OHE1 leagă ERα cu afinitate mare, dar nu are capacitatea de a induce activitate transcripțională, rezultând efectele anti-estrogenice/anti-creștere raportate [ 34 , 35 ,16 ]. Raportul urinar mai mare 2-OHE1/16α-OHE1 a fost asociat cu un risc mai scăzut de cancer de sân în majoritatea studiilor [ 36 , 17 , 37 , 38 ], dar nu în toate studiile [ 39 ]. În timp ce un 2OHE1/16α-OHE1 mai mare a fost emis ca fiind anti-tumorigenic, lipsesc dovezi directe că manipularea 2OHE1/16α-OHE1 previne cancerul de sân sau îmbunătățește rezultatele.
În studiul nostru, DIM nu a afectat nivelurile serice de estrogen, ci a crescut SHBG, expuneri care au fost studiate pe larg în legătură cu riscul de cancer de sân. Într-o analiză a datelor la nivel mondial, Grupul de colaborare privind hormonii endogeni și cancerul de sân [ 40 ] a confirmat că riscul de cancer de sân a crescut cu E2 total mai mare, E2 liber, E2, E1, sulfat E1 și testosteron nelegat la SHBG, în ciuda unor contrare. constatări [ 41 ]. Ca și în studiul nostru, nivelurile scăzute și variațiile mari ale măsurilor pot limita interpretarea. SHBG a fost invers asociat cu riscul de cancer mamar [ 40 , 42 ], dovezi recente sugerând o asociere inversă puternică cu mortalitatea specifică cancerului de sân [ 41 ]]. După cum au observat Duggan și colab., SHBG s-a dovedit că induce apoptoza și inhibă creșterea celulelor canceroase de sân printr-o legare mediată de receptor [ 43 , 44 ], sugerând că efectele DIM asupra SHBG pot fi benefice pentru rezultatele cancerului de sân independent de nivelurile serice de hormoni sau metaboliți de tamoxifen.
Lipsa modificării densității sânilor, așa cum este evaluată în imaginile mamografice sau printr-o metodă mai cantitativă FWR-RMN este în concordanță cu dovezile că densitatea sânilor poate fi doar slab asociată cu estrogenii urinari și SHBG [ 45 , 46 ]. În plus, capacitatea noastră de a detecta efectele DIM asupra densității sânilor este limitată de tratamentul cu tamoxifen, deoarece administrarea este legată de o reducere dependentă de timp a densității sânilor [ 47 ]. Recidiva și mortalitatea cancerului de sân sunt mai mici la femeile care prezintă o scădere ≥10% a densității sânilor ca răspuns la tamoxifen[ 48 ]. O reducere a densității sânilor, în special pentru femeile cu densitate mai mare a sânilor, peste 12 luni a fost, de asemenea, raportată într-un studiu bazat pe Kaiser [ 49 ].]. Participanților la studiu li s-a prescris tamoxifen pentru o medie de 1,7 ani, astfel încât efectele tamoxifenului asupra densității sânilor au avut loc probabil înainte de înscriere, limitând capacitatea noastră de a detecta modificări.
DIM are mai multe mecanisme de bioactivitate, dincolo de metabolismul estrogenului și modularea densității sânilor, care nu au fost evaluate în acest studiu. Aceste mecanisme de acțiune au fost descrise într-o revizuire recentă [ 10 ]. Domeniile importante de bioactivitate relevante pentru chimioprevenția cancerului de sân includ efectele antioxidante, inhibarea COX-2 și alte căi de răspuns inflamator [ 50 ]. Dovezile recente ale derivaților DIM ca agenți chimiopreventivi împotriva cancerului de sân triplu negativ sunt promițătoare din studiile demonstrative timpurii ale modelelor in vitro[ 51 ]. Au fost descrise, de asemenea, răspunsuri specifice tumorii, inclusiv activitatea agonistă a receptorului de hidrocarburi arii (AhR) [ 52 ] și activitatea de sensibilizare împotriva radiațiilor gamma [ 53 ].]. Aceste căi alternative pentru activitatea chimiopreventivă sunt în studiu activ și ar putea fi explorate în continuare folosind bioprobele stocate din studiul curent.
În acest studiu, DIM a scăzut nivelurile plasmatice ale tuturor celor trei metaboliți majori ai tamoxifenului de fază I. Am comparat raportul metabolit tamoxifen-medicament părinte și am observat o scădere a raportului endoxifen-tamoxifen, dar nicio modificare a raporturilor celorlalți doi metaboliți (datele nu sunt prezentate). Studiile la rozătoare au arătat că DIM nu a avut niciun efect asupra metaboliților de fază I ai tamoxifenului [ 54 ] și/sau activităților izoenzimelor citocromului multiplu (CYP) P450[ 55 ]. Cu toate acestea, studiile clinice sugerează că DIM modulează CYP-urile umane care mediază 2-hidroxilarea și 16-hidroxilarea metabolismului estrogenului, care ar putea modifica metabolismul de fază I al tamoxifenului. În plus, un studiu la rozătoare a arătat că DIM intravenos a indus enzime de fază II, inclusiv UDP glucuronoziltransferaze (UGT) [ 56 ].]. Inducerea UGT-urilor ar putea duce la niveluri mai scăzute de tamoxifen și metaboliți de fază I. Nu există dovezi umane pentru inducția enzimelor de fază II de către DIM.
Semnificația clinică a nivelurilor scăzute de metaboliți de tamoxifen rămâne neclară. Endoxifenul și 4-OHtamoxifenul, care prezintă o activitate mai mare pentru ER la nivel de țesut, au fost postulați ca agenți activi în terapia cu tamoxifen. În timp ce lucrările timpurii în domeniu nu au reușit să demonstreze o relație directă între doza de tamoxifen și nivelurile tisulare de Ki67 ca biomarker al efectelor asupra proliferării, lucrările ulterioare au sugerat că nivelurile scăzute de endoxifen circulant pot limita eficacitatea tamoxifenului. De exemplu, la supraviețuitorii cancerului de sân cu tamoxifen, niveluri circulante de endoxifen > 5,6 ng/ml (patru chintile superioare) au fost asociate cu un risc mai scăzut marginal semnificativ de recidivă (26%) [ 32 ].]. În ciuda limitărilor studiului, aceste dovezi au promovat includerea punctului de reducere a endoxifenului de 5,6 ng/ml ca prag terapeutic presupus al tamoxifenului[ 32 ]. Doze mai mici de tamoxifen, inclusiv 1 și 5 mg pe zi, au demonstrat efecte antitumorale similare cu dozarea terapeutică și contestă validitatea punctului de reducere a endoxifenului pentru determinarea eficacității [ 57 , 58 ]. Mai mult, DIM nu a dus la o schimbare nefavorabilă a densității sânilor sau a SHBG, expuneri care au fost asociate cu eficacitatea tamoxifenului [ 59 , 60 ].
Punctele forte ale acestui studiu sunt designul randomizat, controlat cu placebo, evaluarea biologică și aderența ridicată la DIM, evaluarea cuprinzătoare a densității sânilor și includerea mai multor biomarkeri relevanți din punct de vedere biologic. O limitare a acestui studiu este incapacitatea de a evalua efectul DIM asupra genelor țintă a receptorului de estrogen direct în țesutul mamar. Procesul este limitat în generalizare la femeile care iau tamoxifen și nu se aplică direct pentru inhibitorii de aromatază prescriși.
Concluzie
În acest prim studiu randomizat, controlat cu placebo, al efectelor DIM asupra biomarkerilor asociați cu riscul de cancer de sân la femeile care primesc tamoxifen, am găsit dovezi ale unui efect favorabil asupra metabolismului estrogenului, cu o creștere a raportului urinar 2/16α-OHE1 cu suplimentarea cu DIM. Observația noastră privind creșterea SHBG cu DIM sugerează că DIM poate acționa independent asupra SHBG sau prin interacțiunea cu tamoxifen pentru a promova un mediu hormonal favorabil pentru prevenirea cancerului. DIM nu a avut nicio influență asupra densității sânilor dincolo de efectele terapiei cu tamoxifen în monoterapie. În cele din urmă, reducerea endoxifenului și a altor metaboliți ai tamoxifenului este îngrijorătoare, având în vedere relația prezumtivă dintre acești metaboliți și eficacitatea tamoxifenului. Sunt necesare studii suplimentare înainte de a recomanda suplimentarea cu DIM pentru pacienții cu cancer de sân care primesc tamoxifen.
Material suplimentar
10549_2017_4292_MOESM1_ESM
Figura suplimentară 1 . Modificări ale endoxifenului aplicând un prag clinic propus de <5,6 ng/ml pe brațul de tratament, în timp
Tabelul suplimentar 1 . Modificarea nivelurilor metaboliților de tamoxifen (ng/ml) de la valoarea inițială la 12 luni, în funcție de grupul de tratament, limitată la femeile cu aderență >80% la terapia cu tamoxifen (n=92)
Tabelul suplimentar 2 . Cele mai frecvente evenimente adverse raportate (numărul de participanți care au raportat fiecare eveniment) pe parcursul perioadei de studiu de 12 luni, pe brațul de tratament
Click aici pentru a vizualiza. (18K, docx)
Mulțumiri
Anchetatorii doresc să recunoască contribuțiile lui Julie West, coordonatorul studiului, Amelia Lobos, managerul agentului de studiu, Catherine Cordova pentru efectuarea testelor de estrogen și lui Jean-Phillippe Galons și Jie Ding pentru asistența la procesarea imaginii FWR-IRM. Anchetatorii ar dori, de asemenea, să mulțumească Dr. Steven Stratton, Robert Livingston și Chiu-Hsieh (Paul) Hsu pentru că au fost membri ai Comitetului ad-hoc de monitorizare a datelor și siguranței.
Mulțumiri pentru sprijinul cercetării : Această cercetare susținută de National Institutes of Health, National Cancer Institute subvenționează numerele CAT R01 CA149417 și CCSG-P30CA023074, precum și un grant de cercetare de la Academia de Nutriție și Dietetică, Oncology Nutrition Practice Group
Finanțare: Această lucrare a fost susținută de Institutul Național al Cancerului (NCI) de la Institutul Național de Sănătate (NIH) (CAT R01 CA149417), precum și finanțarea NCI oferită Grantului de sprijin pentru Centrul de Cancer Comprehensiv al Universității din Arizona (CCSG-P30CA023074) inclusiv sprijin pentru Măsurători și Intervenții Comportamentale, Chimie Analitică, Imagistica Cancerului și Resurse Partajate de Biostatistică, precum și Biroul de Studii Clinice și Consiliul pentru Siguranța și Monitorizarea Datelor.
Note de subsol
Porțiuni din această lucrare au fost prezentate în setul de date preliminare ale rezultatelor densității sânilor la Simpozionul de cancer de sân din San Antonio din 2014.
Fără declinări de răspundere
Înregistrarea studiului : ClinicalTrials.gov NCT01391689
Conflicte de interese: Autorii nu au conflicte de interese de dezvăluit
Referințe
1.
Shin SC, Choi JS, Li X. Biodisponibilitate îmbunătățită a tamoxifenului după administrarea orală de tamoxifen cu quercetină la șobolani. Int J Pharm. 2006; 313 (1-2):144–149. doi:S0378-5173(06)00077-9 [pii]10.1016/j.ijpharm.2006.01.028. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Sommer AK, Hermawan A, Mickler FM, Ljepoja B, Knyazev P, Brauchle C, Ullrich A, Wagner E, Roidl A. Tratamentul concomitent cu salinomicină îmbunătățește citotoxicitatea tamoxifenului în celulele tumorale de sân luminalA prin facilitarea degradarii lizozomale a receptorilor de tirozin kina. Oncotarget. 2016 doi: 10.18632/oncotarget.10459. 10459 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Manni A, El-Bayoumy K, Skibinski CG, Thompson HJ, Santucci-Pereira J, Bidinotto LT, Russo J. Combinație de antiestrogeni și acizi grași Omega-3 pentru prevenirea cancerului de sân. Biomed Res Int. 2015; 2015 :638645. doi: 10.1155/2015/638645. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Mason JK, Thompson LU. Semințele de in și componentele sale de lignan și ulei: pot juca un rol în reducerea riscului și îmbunătățirea tratamentului cancerului de sân? Appl Physiol Nutr Metab. 2014; 39 (6):663–678. doi: 10.1139/apnm-2013-0420. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Greenlee H, Kwan ML, Ergas IJ, Strizich G, Roh JM, Wilson AT, Lee M, Sherman KJ, Ambrosone CB, Hershman DL, Neugut AI, Kushi LH. Modificări în utilizarea suplimentelor de vitamine și minerale după diagnosticul de cancer de sân în Studiul Căilor: un studiu de cohortă prospectiv. BMC Cancer. 2014; 14 :382. doi: 10.1186/1471-2407-14-382. 1471-2407-14-382[pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Gunther S, Patterson RE, Kristal AR, Stratton KL, White E. Corelații demografice și legate de sănătate ale utilizării suplimentelor pe bază de plante și de specialitate. J Am Dieta Asoc. 2004; 104 (1):27–34. doi: 10.1016/j.jada.2003.10.009. S0002822303014342 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Miller MF, Bellizzi KM, Sufian M, Ambs AH, Goldstein MS, Ballard-Barbash R. Utilizarea suplimentelor alimentare la persoanele care trăiesc cu cancer și alte afecțiuni cronice: un studiu bazat pe populație. J Am Dieta Asoc. 2008; 108 (3):483–494. doi: 10.1016/j.jada.2007.12.005. S0002-8223(07)02206-7 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Henderson JW, Donatelle RJ. Utilizarea medicamentelor complementare și alternative de către femei după finalizarea tratamentului alopat pentru cancerul de sân. Altern Ther Health Med. 2004; 10 (1):52–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Ciska E, Verkerk R, Honke J. Efectul fierberii asupra conținutului de ascorbigen, indol-3-carbinol, indol-3-acetonitril și 3,3′-diindolilmetan în varza fermentată. J Agric Food Chim. 2009; 57 (6):2334–2338. doi: 10.1021/jf803477w. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Thomson CA, Ho E, Strom MB. Proprietățile chimiopreventive ale cancerului de sân 3,3′-diindolilmetanin: dovezi din studii experimentale și umane. Nutr Rev. 2016; 74 :432–443. doi: 10.1093/nutrit/nuw010. nuw010 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Thomson CA, Rock CL, Thompson PA, Caan BJ, Cussler E, Flatt SW, Pierce JP. Aportul de legume este asociat cu o reapariție redusă a cancerului de sân la utilizatorii de tamoxifen: o analiză secundară din Studiul privind alimentația și viața sănătoasă pentru femei. Tratament pentru cancerul de sân. 2011; 125 (2):519–527. doi: 10.1007/s10549-010-1014-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Fujioka N, Ainslie-Waldman CE, Upadhyaya P, Carmella SG, Fritz VA, Rohwer C, Fan Y, Rauch D, Le C, Hatsukami DK, Hecht SS. 3,3′-diindolilmetan urinar: un biomarker al expunerii la glucobrassicină și al absorbției de indol-3-carbinol la om. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2014; 23 (2):282–287. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-13-0645. 1055-9965.EPI-13-0645 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Higdon JV, Delage B, Williams DE, Dashwood RH. Legume crucifere și riscul de cancer uman: dovezi epidemiologice și baze mecaniciste. Pharmacol Res. 2007; 55 (3):224–236. doi: S1043-6618(07)00032-1 [pii].10.1016/j.phrs.2007.01.009. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Dalessandri KM, Firestone GL, Fitch MD, Bradlow HL, Bjeldanes LF. Studiu pilot: efectul suplimentelor de 3,3′-diindolilmetan asupra metaboliților hormonilor urinari la femeile aflate în postmenopauză cu antecedente de cancer de sân în stadiu incipient. Nutr Cancer. 2004; 50 (2):161–167. doi: 10.1207/s15327914nc5002_5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Lord RS, Bongiovanni B, Bralley JA. Metabolismul estrogenului și conexiunea dintre dietă și cancer: justificarea evaluării raportului dintre metaboliții de estrogen hidroxilați urinari. Altern Med Rev. 2002; 7 (2):112–129. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Martucci C, Fishman J. Direcția metabolismului estradiolului ca control al acțiunii sale hormonale – activitatea uterotrofică a metaboliților estradiolului. Endocrinologie. 1977; 101 (6):1709–1715. doi: 10.1210/endo-101-6-1709. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Ziegler RG, Fuhrman BJ, Moore SC, Matthews CE. Studii epidemiologice ale metabolismului estrogenului și cancerului de sân. Steroizi. 2015; 99 (Pt A):67–75. doi: 10.1016/j.steroids.2015.02.015. S0039-128X(15)00071-9 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Rajoria S, Suriano R, Parmar PS, Wilson YL, Megwalu U, Moscatello A, Bradlow HL, Sepkovic DW, Geliebter J, Schantz SP, Tiwari RK. 3,3′-diindolilmetan modulează metabolismul estrogenului la pacienții cu boală proliferativă tiroidiană: un studiu pilot. Glanda tiroida. 2011; 21 (3):299–304. doi: 10.1089/thy.2010.0245. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Okino ST, Pookot D, Basak S, Dahiya R. Liganzii toxici și chimiopreventivi activează de preferință căi distincte ale receptorilor de hidrocarburi arii: implicații pentru prevenirea cancerului. Cancer Prev Res (Phila) 2009; 2 (3):251–256. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-08-0146. 1940-6207.CAPR-08-0146 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Vivar OI, Saunier EF, Leitman DC, Firestone GL, Bjeldanes LF. Activarea selectivă a genelor țintă a receptorului de estrogen-beta de către 3,3′-diindolilmetan. Endocrinologie. 2010; 151 :1662–1667. doi: 10.1210/en.2009-1028. en.2009-1028 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Xu X, Veenstra TD, Fox SD, Roman JM, Issaq HJ, Falk R, Saavedra JE, Keefer LK, Ziegler RG. Măsurarea a cincisprezece estrogeni endogeni simultan în urina umană prin cromatografie lichidă de înaltă performanță-spectrometrie de masă. Anal Chim. 2005; 77 (20):6646–6654. doi: 10.1021/ac050697c. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Nelson RE, Grebe SK, OK DJ, Singh RJ. Test de cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem pentru măsurarea simultană a estradiolului și estronei în plasma umană. Clin Chem. 2004; 50 (2):373–384. doi: 10.1373/clinchem.2003.025478. clinchem.2003.025478 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Byng JW, Yaffe MJ, Jong RA, Shumak RS, Lockwood GA, Tritchler DL, Boyd NF. Analiza densității mamografice și a riscului de cancer mamar din mamografii digitalizate. Radiografii. 1998; 18 (6):1587–1598. doi: 10.1148/radiographics.18.6.9821201. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Boyd NF, Lockwood GA, Byng JW, Little LE, Yaffe MJ, Tritchler DL. Relația măsurilor antropometrice cu caracteristicile radiologice ale sânului la femeile aflate în premenopauză. Br J Cancer. 1998; 78 (9):1233–1238. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Huang C. AM Multi-Mask Multi-Seed Free Growing Field Map Estimation Algoritm for Iterative Multi-Point Water-Fat Descomposition. A 17-a întâlnire și expoziție științifică anuală ISMRM; Honolulu, Hawaii, SUA. 2009. [ Google Scholar ]26.
Zhong X, Nickel MD, Kannengiesser SA, Dale BM, Kiefer B, Bashir MR. Cuantificarea grăsimii hepatice folosind o abordare adaptivă în mai multe etape cu imagistica GRE multi-echo. MagnReson Med. 2014; 72 (5):1353–1365. doi: 10.1002/mrm.25054. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Arthur D. Actele celui de-al optsprezecelea simpozion anual ACM-SIAM despre algoritmi discreti. Societatea de Matematică Industrială și Aplicată; 2007. Vassilvitskii S k-means++: Avantajele semănării atente; p. 1027–1035. [ Google Scholar ]28.
Rosado-Toro JA, Barr T, Galons JP, Marron MT, Stopeck A, Thomson C, Thompson P, Carroll D, Wolf E, Altbach MI, Rodriguez JJ. Segmentarea automată a sânilor a imaginilor RM de grăsime și apă folosind programare dinamică. Acad Radio. 2015; 22 (2):139–148. doi: 10.1016/j.acra.2014.09.015. S1076-6332(14)00379-1 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Thomson CA, Thompson PA, Wertheim BC, Roe D, Marron MT, Galons JP, Kupinski MA, Altbach MI, Maskarinec G, Stopeck A. Rezumat P6-01-18: 2-Hydroxyestrone isassociated cu densitatea sânilor măsurată prin mamografie și Imagistica prin rezonanță magnetică a raportului grăsime: apă la femeile care iau tamoxifen. Cercetarea cancerului. 2015; 75 (9 Supliment) P6-01-18-P06-01-18. [ Google Scholar ]30.
Ding Jie, PA T, Marron Marilyn T, Altbach Maria, Roe Denise, Galons Jean-Philippe, Thomson Cynthia A, Wang Fang, Stopeck Alison, Huang Chuan. Fiabilitatea test-retest a raportului grăsime-apă a determinat RMN măsurătorile densității sânilor și segmentarea automată a sânilor. A 24-a întâlnire și expoziție științifică anuală ISMRM; Singapore. 2016. [ Google Scholar ]31.
Teunissen SF, Rosing H, Schinkel AH, Schellens JH, Beijnen JH. Metode bioanalitice pentru determinarea tamoxifenului și a metaboliților săi de fază I: o revizuire. Anal Chim Acta. 2010; 683 (1):21–37. doi: 10.1016/j.aca.2010.10.009. S0003-2670(10)01269-9 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Madlensky L, Natarajan L, Tchu S, Pu M, Mortimer J, Flatt SW, Nikoloff DM, Hillman G, Fontecha MR, Lawrence HJ, Parker BA, Wu AH, Pierce JP. Concentrațiile metaboliților de tamoxifen, genotipul CYP2D6 și rezultatele cancerului de sân. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89 (5):718–725. doi: 10.1038/clpt.2011.32. clpt201132 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Bradlow HL. Revizuire. Indol-3-carbinol ca agent chimioprotector în cancerul de sân și prostată. In Vivo. 2008; 22 (4):441–445. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Schneider J, Huh MM, Bradlow HL, Fishman J. Acțiunea antiestrogenă a 2-hidroxiestronei asupra celulelor cancerului de sân uman MCF-7. J BiolChem. 1984; 259 (8):4840–4845. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Vandewalle B, Lefebvre J. Efectele opuse ale estrogenului și catecholestrogenului asupra creșterii și diferențierii celulelor cancerului de sân sensibile la hormoni. Mol Cell Endocrino. 1989; 61 (2):239–246. doi:0303-7207(89)90135-4 [pii] [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Muti P, Bradlow HL, Micheli A, Krogh V, Freudenheim JL, Schunemann HJ, Stanulla M, Yang J, Sepkovic DW, Trevisan M, Berrino F. Estrogen metabolism and risk of breastcancer: a prospective study of the 2:16alpha -raportul hidroxiestrone la femeile aflate in premenopauza si postmenopauza. Epidemiologie. 2000; 11 (6):635–640. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Falk RT, Brinton LA, Dorgan JF, Fuhrman BJ, Veenstra TD, Xu X, Gierach GL. Relația dintre estrogenii serici și metaboliții de estrogen cu riscul de cancer de sân în postmenopauză: studiu caz-control anestizat. Cancer mamar Res. 2013; 15 (2): R34. doi: 10.1186/bcr3416. bcr3416 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Fuhrman BJ, Schairer C, Gail MH, Boyd-Morin J, Xu X, Sue LY, Buys SS, Isaacs C, Keefer LK, Veenstra TD, Berg CD, Hoover RN, Ziegler RG. Metabolismul estrogenului și riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză. J Natl Cancer Inst. 2012; 104 (4):326–339. doi: 10.1093/jnci/djr531. djr531 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Ursin G, London S, Stanczyk FZ, Gentzschein E, Paganini-Hill A, Ross RK, Pike MC. Raportul urinar 2-hidroxiestronă/16alfa-hidroxiestronă și riscul de cancer de sân la femeile aflate în postmenopauză. J Natl Cancer Inst. 1999; 91 (12):1067–1072. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves G. Hormonii sexuali endogeni și cancerul de sân la femeile în postmenopauză: reanaliza a nouă studii prospective. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 (8):606–616. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Duggan C, Stanczyk F, Campbell K, Neuhouser ML, Baumgartner RN, Baumgartner KB, Bernstein L, Ballard R, McTiernan A. Associations of sex steroid hormones with mortality in women with breast cancer. Tratament pentru cancerul de sân. 2016; 155 :559–567. doi: 10.1007/s10549-016-3704-4. 10.1007/s10549-016-3704-4 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
He XY, Liao YD, Yu S, Zhang Y, Wang R. Globulina de legare a hormonilor sexuali și riscul de cancer de sân la femeile în postmenopauză: o meta-analiză a studiilor prospective. HormMetab Res. 2015; 47 (7):485–490. doi: 10.1055/s-0034-1395606. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Catalano MG, Frairia R, Boccuzzi G, Fortunati N. Globulina de legare a hormonilor sexuali antagonizează efectul anti-apoptotic al estradiolului în celulele cancerului de sân. Mol Cell Endocrinol. 2005; 230 (1-2):31–37. doi: S0303-7207(04)00421-6 [pii] 10.1016/j.mce.2004.11.005. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Kahn SM, Li YH, Hryb DJ, Nakhla AM, Romas NA, Cheong J, Rosner W. Globulina de legare a hormonilor sexuali influențează expresia genică a celulelor LNCaP și MCF-7 ca răspuns la tratamentul cu androgeni și estrogeni. AdvExp Med Biol. 2008; 617 :557–564. doi: 10.1007/978-0-387-69080-3_57. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Gierach GL, Patel DA, Falk RT, Pfeiffer RM, Geller BM, Vacek PM, Weaver DL, Chicoine RE, Shepherd JA, Mahmoudzadeh AP, Wang J, Fan B, Herschorn SD, Xu X, Veenstra T, Fuhrman B, Sherman ME, Brinton LA. Relația dintre estrogeni și metaboliți serici cu densitățile mamografice de suprafață și volum. Horm Cancer. 2015; 6 (2-3):107–119. doi: 10.1007/s12672-015-0216-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Riza E, dos Santos Silva I, De Stavola B, Bradlow HL, Sepkovic DW, Linos D, Linos A. Urinary estrogen metabolites and mammographic parenchymal patterns in postmenopaal women. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2001; 10 (6):627–634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Chow CK, Venzon D, Jones EC, Premkumar A, O’Shaughnessy J, Zujewski J. Efectul tamoxifenului asupra densității mamografice. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2000; 9 (9):917–921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Mullooly M, Pfeiffer RM, Nyante SJ, Heckman-Stoddard BM, Perloff M, Jatoi I, Brinton LA, Aiello Bowles EJ, Hoover RN, Glass A, Berrington de Gonzalez A, Sherman ME, Gierach GL. Densitatea mamografică ca biosenzor al eficacității tamoxifenului în tratamentul endocrin adjuvant al cancerului de sân: oportunități și implicații. J ClinOncol. 2016; 34 :2093–2097. doi: 10.1200/JCO.2015.64.4492. JCO.2015.64.4492 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
van Nes JG, Beex LV, Seynaeve C, Putter H, Sramek A, Lardenoije S, Duijm-de Carpentier M, Van Rongen I, Nortier JW, Zonderland HM, van de Velde CJ. Impactul minim al tratamentului cu adjuvantexemestan sau tamoxifen asupra densității sânilor mamografice la pacienții cu cancer de sân în postmenopauză: o analiză olandeză TEAM. Acta Onco. 2015; 54 (3):349–360. doi: 10.3109/0284186X.2014.964809. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Fuentes F, Paredes-Gonzalez X, Kong AT. Glucozinolati dietetici Sulforafan, fenetilizotiocianat, indol-3-carbinol/3,3′-diindolilmetan: anti-stres oxidativ/inflamație, Nrf2, epigenetică/epigenomică și eficacitate chimiopreventivă in vivo a cancerului. Curr Pharmacol Rep. 2015; 1 (3):179–196. doi: 10.1007/s40495-015-0017-y. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Godugu C, Doddapaneni R, Safe SH, Singh M. Noi formulări NLC pe bază de derivați de diindolilmetan pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea orală și efectele anticancer în cancerul de sân triplu negativ. Eur J Pharm Biopharm. 2016; 108 :168–179. doi:S0939-6411(16)30433-7. 10.1016/j.ejpb.2016.08.006 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Safe S, Cheng Y, Jin UH. Receptorul de hidrocarburi arii (AhR) ca țintă de medicament pentru chimioterapia cancerului. Curr Opin Toxicol. 2017; 2 :24–29. doi: 10.1016/j.cotox.2017.01.012. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Wang W, Lv M, Huangfu C, Wang F, Zhang J. 3,3′-Diindolylmethane: A Promising Sensitizer of gamma-Iradiation. Biomed Res Int. 2015; 2015 :465105. doi: 10.1155/2015/465105. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Parkin DR, Malejka-Giganti D. Diferențele în metabolismul hepatic P450-dependent al estrogenului și tamoxifenului ca răspuns la tratamentul șobolanilor cu 3,3′-diindolilmetan și compusul său parental indol-3-carbinol. Cancer Detect Prev. 2004; 28 (1):72–79. doi: 10.1016/j.cdp.2003.11.006. S0361090X03002058 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Crowell JA, Page JG, Levine BS, Tomlinson MJ, Hebert CD. Indol-3-carbinolul, dar nu principalul său produs digestiv 3,3′-diindolilmetan, induce hipertrofie reversibilă a hepatocitelor și citocromi P450. Toxicol Appl Pharmacol. 2006; 211 (2):115–123. doi:S0041-008X(05)00376-5. 10.1016/j.taap.2005.06.011 [pii] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Wu TY, Huang Y, Zhang C, Su ZY, Boyanapalli S, Khor TO, Wang H, Lin H, Gounder M, Kagan L, Androulakis IP, Kong AN. Farmacocinetica și farmacodinamia 3,3′-diindolilmetanului (DIM) în reglarea expresiei genice a enzimelor de metabolizare a medicamentelor de fază II. J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2015; 42 (4):401–408. doi: 10.1007/s10928-015-9421-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Decensi A, Robertson C, Viale G, Pigatto F, Johansson H, Kisanga ER, Veronesi P, Torrisi R, Cazzaniga M, Mora S, Sandri MT, Pelosi G, Luini A, Goldhirsch A, Lien EA, Veronesi U. Un studiu randomizat cu doze mici de tamoxifen asupra proliferării cancerului de sân și biomarkerilor estrogenici din sânge. J Natl Cancer Inst. 2003; 95 (11):779–790. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Decensi A, Robertson C, Guerrieri-Gonzaga A, Serrano D, Cazzaniga M, Mora S, Gulisano M, Johansson H, Galimberti V, Cassano E, Moroni SM, Formelli F, Lien EA, Pelosi G, Johnson KA, Bonanni B. Studiu randomizat dublu-orb 2 × 2 cu doze mici de tamoxifen și fenretinidă pentru prevenirea cancerului de sân la femeile aflate în premenopauză cu risc ridicat. J Clin Oncol. 2009; 27 (23):3749–3756. doi: 10.1200/JCO.2008.19.3797. JCO.2008.19.3797 [pii] [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Cuzick J, Warwick J, Pinney E, Duffy SW, Cawthorn S, Howell A, Forbes JF, Warren RM. Reducerea indusă de tamoxifen a densității mamografice și reducerea riscului de cancer de sân: un studiu caz-control imbricat. J Natl Cancer Inst. 2011; 103 (9):744–752. doi: 10.1093/jnci/djr079. djr079 [pii] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Johansson H, Bonanni B, Gandini S, Guerrieri-Gonzaga A, Cazzaniga M, Serrano D, MacisD, Puccio A, Sandri MT, Gulisano M, Formelli F, Decensi A. Circulating hormones and breast cancer risk in premenopausal women: a studiu randomizat cu doze mici de tamoxifen și fenretinidă. Tratament pentru cancerul de sân. 2013; 142 (3):569–578. doi: 10.1007/s10549-013-2768-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 