Proprietățile anticanceroase ale curcuminei împotriva cancerului colorectal: o revizuire

Sec. Cancere gastrointestinale: Cancer colorectal

https://doi.org/10.3389/fonc.2022.88164

Oluwafemi Adeleke Ojo^1,2* , Temiloluwa Rhoda Adeyemo ¹ ,Damilare Rotimi ¹ , Gaber El-Saber Batiha ,³ Gomaa Mostafa-Hedeab ^4,5 ,Matthew Eboseremen Iyobhebe¹ , Tobiloba Christiana Elebiyo¹ ,Reînnoirea Bukola⁶ ,Adebola Busola Ojo⁷ , Clara Mariana Goncalves Lima ⁸ și Carlos Adam Conte-Junior ⁹

¹ Fitomedicină, toxicologie moleculară și laboratoare de cercetare în biochimie computațională, Departamentul de biochimie, Universitatea Landmark, Omu-Aran, Nigeria
² Fitomedicină, toxicologie moleculară și laboratoare de cercetare în biochimie computațională, Departamentul de biochimie, Universitatea Bowen, Iwo, Nigeria
³ Departamentul de Farmacologie și Terapeutică, Facultatea de Medicină Veterinară, Universitatea Damanhour, Damanhour, Egipt
⁴ Departamentul de Farmacologie și Unitatea de Cercetare în Sănătate, Colegiul Medical, Universitatea Jouf, Sakaka, Arabia Saudită
⁵ Departamentul de Farmacologie, Facultatea de Medicină, Universitatea Beni-Suef, Beni Suef, Egipt
⁶ Departamentul de Științe Fizice, Unitatea de Chimie, Universitatea Landmark, Omu-Aran, Nigeria
⁷ Departamentul de Biochimie, Universitatea de Stat Ekiti, Ado-Ekiti, Nigeria
⁸ Departamentul de Științe Alimentare, Universitatea Federală din Lavras, Minas Gerais, Brazilia
⁹ Centrul de analiză a alimentelor (NAL), Laboratorul de sprijin pentru dezvoltare tehnologică (LADETED), Universitatea Federală din Rio de Janeiro (UFRJ), Cidade Universitaria, Rio de Janeiro, Brazilia

Cancerul colorectal (CCR) este una dintre cele mai frecvente și recurente boli, precum și a doua cea mai mare cauză de mortalitate din lume. În ciuda metodelor existente de prevenire, diagnostic și tratament, cum ar fi chimioterapia, numărul cazurilor crește de la an la an. Ca rezultat, ar trebui dezvoltate noi medicamente eficiente care vizează puncte de control specifice pentru a combate CCR. Compușii naturali, cum ar fi curcumina, au arătat caracteristici semnificative împotriva cancerului colorectal printre medicamentele care pot fi utilizate pentru a trata CRC. Aceste substanțe chimice sunt compuși fenolici care aparțin categoriei curcuminoidelor. Curcumina își exercită proprietățile anti-proliferative împotriva liniilor de celule CRC in vitro și in vivo prin intermediulo varietate de mecanisme, inclusiv suprimarea căilor de semnalizare apoptotică intrinsecă și extrinsecă, oprirea ciclului celular și activarea autofagiei. Curcumina are și proprietăți anti-angiogeneză. Astfel, această revizuire are ca scop evidențierea efectului biologic și a modului de acțiune al curcuminei asupra CRC. Mai mult, a fost subliniat rolul critic al acestor substanțe în chimioprevenția CRC.

Introducere

CRC este una dintre principalele cauze de deces la nivel mondial, cu aproximativ 16,5 milioane de decese în 2015. Este una dintre cele mai frecvente trei boli la bărbați și este clasată pe locul doi în topul cancerului la femei după cancerul de sân ( 1 ). Cancerul colorectal este, de asemenea, considerat o afecțiune pentru persoanele în vârstă, dar provoacă și o amenințare pentru persoanele cu vârsta sub cincizeci de ani în ultima vreme ( 2 ). S-a spus că cancerul colorectal este prezent în mod obișnuit în Europa de Vest și de Nord și în SUA, dar mai puțin frecvent în Africa, Asia și India. Cancerul colorectal este de așteptat să crească cu 60% în 2030, ducând la o rată a mortalității de peste 1,1 milioane ( 1). Etapa ulterioară a diagnosticului CCR apare atunci când apare metastaza, adică atunci când cancerul a ajuns la stadiul patru. Au fost introduse o mulțime de modalități de tratament, dar trebuie luat în considerare și efectul secundar în timpul și după tratament ( 3 , 4 ). Prin urmare, medicamentele mai sigure trebuie aplicate ca metodă de tratament. Dietele care au proprietăți de remediere, cum ar fi leguminoase, dietă bogată în glicemie și curcumină ( 5 ).

Curcumina este cunoscută ca o plantă de aur. Este o moleculă uleioasă solubilă în acid acetic și cetonă, dar pare a fi insolubilă în apă ( 1 ). Conține caracteristici care vindecă cancerul și, de asemenea, se spune că este un candidat pentru vindecarea CCR. Curcumina are proprietăți atribuite atât anti-oxidantului, cât și antiinflamației, care contribuie la utilizarea sa ca chimiosensibilizant ( 6 ). Curcumina este un derivat natural al turmericului, precum și un compus bioactiv cunoscut. Este, de asemenea, un metabolit secundar bine studiat cu proprietăți anti-cancer ( 1 ). Nanoparticulele de curcumină au activitate anticancerigenă puternică în comparație cu curcumina liberă, care nu distruge celulele normale ( 7). Curcumina vizează o varietate de mecanisme apoptotice, inclusiv factori de transcripție, printre alții. Curcumina modifică creșterea celulelor stem de cancer colorectal prin modularea factorului de creștere, moartea celulelor și alterarea epigenetică ( 1 ). Prin urmare, motivul principal pentru acest studiu este de a sublinia importanța curcuminei ca sursă de medicamente anticancer împotriva cancerului colorectal, concentrându-se pe activitățile sale farmacologice în chimioprevenție.

Prevalența cancerului colorectal

S-a documentat în țările în curs de dezvoltare că bărbații au un risc mai mare de a contracta această malignitate. Acesta variază foarte mult în funcție de locație, cu o diferență de până la opt ori între țări; în țările emergente, rata de incidență tinde să crească în raport cu creșterea indicelui de dezvoltare umană (IDU) ( 2 ). Cancerul colorectal este al doilea cancer din lume cu 881.000 de decese în 2018. Este cel mai mortal în rândul bărbaților din Arabia Saudită, Oman și Emiratele Arabe Unite și cel mai letal dintre femeile din Algeria, Belarus, Spania, Portugalia, Japonia ( 2). Relația dintre tendințele de prevalență și deces poate fi împărțită în trei categorii principale: națiunile semiperiferice, care au cunoscut o creștere a apariției și decesului în ultima vreme și ca urmare a tranziției economice pe care o traversează; țările cu IDU ridicat, care au înregistrat o creștere a apariției, dar o scădere a ratei mortalității din cauza rutelor lor de gestionare; și țările cu cel mai mare IDU, care au înregistrat o reducere atât a apariției, cât și a ratei de deces, deoarece au reușit să prevină și să trateze cancerul colorectal.

Factorii de risc ai cancerului colorectal

Factorii de risc ai CRC pot fi împărțiți în două categorii: risc modificabil și risc nemodificabil. Avem următoarele riscuri modificabile: fumat, alimente occidentalizate, inactivitate fizică, boli cronice și produse farmaceutice.

Fumatul este responsabil pentru 8,4% din diagnosticele de cancer colorectal și decesele la bărbați. S-a stabilit că predispune la cancerul rectal și provoacă tumori cu anomalii moleculare ( 8 ). Dietele occidentale despre care se știe că conțin mai puține fructe, legume și o porție mai mare care conțin carne procesată și carne roșie care contribuie la creșterea CRC ( 8 ). Cancerul colorectal a fost asociat cu o serie de afecțiuni cronice, incluzând diabet, hipertensiune arterială și boala coronariană. Pe lângă controlul indicelui de masă corporală (IMC) și a altor variabile comune, riscul de a dezvolta cancer colorectal este legat de dezvoltarea diabetului de tip 2.

Rasa și etnia, sexul, mutațiile moștenite, sexul și înălțimea corpului sunt variabilele de risc nemodificabile. Diferențele de rasă și etnie sunt un factor de risc major pentru CCR. Se concentrează mai degrabă pe diferențele în accesul la îngrijiri medicale bune, diete echilibrate și educație, decât pe componenta ereditară. Bărbații au șanse de 1,5 ori mai mari decât femeile de a face cancer colorectal ( 2 ).

Managementul cancerului colorectal

În ultimii ani, tratamentul cuprinzător bazat pe chirurgie a devenit principalul tratament al cancerului colorectal. Pacienților cărora li se administrează radioterapie și chimioterapie neoadjuvantă înainte de intervenție chirurgicală li se poate reduce stadiul tumorii, recurența locală și metastazele la distanță reduse și calitatea vieții îmbunătățită ( 2 ). Cancerul colorectal precoce poate fi tratat cu rezecție tumorală endoscopică, cum ar fi microchirurgia endoscopică transanală, care reduce complicațiile chirurgicale și păstrează funcția organului la pacient. În situații avansate, inserarea stentului, excizia paliativă a tumorii sau îndepărtarea simultană a metastazelor combinate hepatice și pulmonare pot ameliora problemele clinice ale pacienților. Acești indivizi pot trăi mult timp dacă primesc radiații postoperatorii și chimioterapie (8 ). Mai mult, imunoterapia tumorală a avansat semnificativ și este acum a patra cea mai populară opțiune terapeutică pentru cancerul colorectal. Indiferent de reperul actual înregistrat în diagnosticarea CCR și tratamentul acestuia, prognosticul pentru pacienții cu CCR continuă să fie prost. În plus, prevalența efectelor secundare și a toxicității în timpul procedurilor de cancer colorectal restricționează substanțial utilizarea lor clinică ( 9 ).

Curcumină

Curcumina a fost găsită ca cel mai unic rizom polifenolic izolat din turmeric. Vogel și Pelletier au izolat curcumina pentru prima dată în 1815, în timp ce lucrau în laboratorul de la Harvard College. S-a demonstrat că țintește mai multe molecule de semnalizare și că are funcție biologică. Curcumina este utilizată într-o varietate de forme pentru beneficii pentru sănătate în întreaga lume ( 10 ). Figura 1 prezintă structura curcuminei.Figura 1

FIGURA 1 Structura curcuminei.

Activitatea anticanceroasă a curcuminei

Curcumina are o funcție importantă în prevenirea bolilor prin modularea proceselor biologice.

Are un rol activ în prevenirea patogenezei datorită eficienței sale ca captator de radicali. Curcumina este un captator eficient de radicali, iar activitatea sa antioxidantă a fost dovedită anterior prin blocarea începutului controlat al oxidării stirenului ( 11 ). Activitatea antioxidantă a curcuminei, care controlează deteriorarea ADN-ului, precum și peroxidarea lipidelor cauzată de radicalii liberi, este legată de proprietățile sale anticancerigene.

Metodologia de cercetare

Datele pentru această revizuire privind proprietățile curcuminei împotriva cancerului colorectal au fost strânse din baze de date recunoscute internațional (științifice) printr-o căutare electronică (Wiley, SciFinder, Google Scholar, Springer, Web of Science, Francis & Taylor, Elsevier, PubMed și The PlantList). Bază de date). În plus, cărțile de medicină, tezele de doctorat și de masterat asociate cu abilitățile anti-cancerului colorectal ale curcuminei au fost cercetate amănunțit.

Activitate antioxidantă

Curcumina îmbunătățește markerii de stres oxidativ ai organismului. Se crede că activitatea antioxidantă, cum ar fi superoxid dismutaza, crește în ser. O meta-analiză a datelor selectate aleatoriu, privind eficacitatea suplimentării cu curcuminoizi în stresul oxidativ a arătat că suplimentarea a produs un efect considerabil asupra fiecărui marker al stresului oxidativ analizat, cuprinzând activitatea superoxid dismutază și catalază în plasmă, precum și reducerea concentrațiile de glutation (GSH) și peroxizi lipidici în ser. Influența sa asupra radicalilor este controlată în diferite moduri ( 12 ). Curcumina elimină o gamă largă de radicali liberi, inclusiv ROS și, de asemenea, specii de azot. Inhibă enzimele responsabile de producerea ROS, care includ lipoxigenază/ciclooxigenază și xantin hidrogenază/oxidazăprin modificarea nivelurilor de GSH, catalază și superoxid dismutază, neutralizând astfel radicalul liber creat ( 13 ). Curcumina, moleculă lipofilă (Curcumina) precum vitamina E, funcționează ca un captator eficient al radicalilor peroxil, făcându-l un antioxidant care rupe lanțul ( 14 ).

Activitate antiinflamatoare

Multe boli cronice legate de procesele patogene ale stresului oxidativ, seamănă cu cele de inflamație astfel încât una poate induce cu ușurință pe alta. În realitate, se știe că celulele inflamatorii generează o varietate de ROS în locul unde are loc inflamația, rezultând stres oxidativ, stabilind o legătură între stresul oxidativ și inflamație ( 14 ). În plus, o varietate de specii de ROS/azot pot activa o cascadă care semnalează intracelular, ceea ce promovează activarea genelor responsabile de proinflamație ( 14 ).). Curcumina, componenta majoră a turmericului, a redus inflamația și metabolismul acidului arahidonic în epiderma pielii într-un studiu pe model animal prin reglarea în jos a căilor ciclooxigenazei și lipoxigenazei, în timp ce un alt studiu a descoperit că curcumina are caracteristici antiinflamatorii ( 11 ). Inflamația a fost legată de apariția unui spectru vast de boli cronice, de exemplu boli cardiovasculare, cancer, sindrom metabolic boala Alzheimer (AD), diabet, scleroză multiplă (SM), astm, colită, artrită, psoriazis, diabet și boala Parkinson. (PD) ( 15 ). De asemenea, s-a descoperit că curcumina reduce inflamația în moduri care nu sunt surprinse de acest studiu, ceea ce implică faptul că ar putea fi aplicată ca medicament antiinflamator ( 15 ).

Activitate antitumorală

Mulți compuși naturali proveniți din semințe de plante, flori, frunze și tulpini au fost cercetați în diferite studii și s-au dovedit a fi de mare ajutor în prevenirea dezvoltării tumorii. Enzimele care metabolizează medicamentele, cum ar fi citocromul p450 și reductaza sa, au fost inhibate prin acțiunea curcuminei ( 11 ). Mai multe studii pe animale au descoperit că curcumina, crește enzimele de faza II, cum ar fi GST-urile, în timp ce scade activitatea VEGF (factorul de creștere a endoteliului vascular) prin inhibarea receptorului PPAR (activat de proliferarea peroxizomului) prezent în celulele cancerului de colon ( 11 ). Un alt studiu a descoperit o scădere substanțială a viabilității celulelor, deoarece celulele au fost tratate cu curcumină, care se corelează cu activarea apoptotică legată de reglarea în jos a Notch-1 și NF-κB ( 16 ).). Curcumina, conform unui studiu, poate provoca moartea celulelor și poate limita dezvoltarea celulelor melanomului ( 17 ).

Activitate antimicrobiană

La nivel global, rezistența la medicamente la microorganisme se dezvoltă, iar rezistența antimicrobiană este una dintre principalele cauze ale eșecului tratamentului. Pentru a aborda astfel de probleme, este necesară o sursă naturală care este atât sigură, cât și eficientă. S-a dovedit că curcumina posedă proprietăți antibacteriene, antivirale și antifungice ( 18 , 19 ). Conform constatărilor, curcumina a inhibat tulpinile de Staphylococcus aureus rezistente la meticilină cu o concentrație inhibitorie minimă de 125-250 g/Ml ( 20 ). Curcumina, una dintre componentele cheie ale turmericului, a suprimat creșterea tuturor tulpinilor de Helicobacter pylori luate de la pacienții care sunt infectați cu simptome gastrointestinale in vitro ( 21). Curcumina este o moleculă antibacteriană care ucide bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative. Curcumină și analogii săi noi, cuprinzând; galiu-curcumină și Cu-curcumină, prezintă o eficacitate anti-virală excelentă împotriva HSV-1 în cultura celulară, conform cercetării ( 22 ).

Proprietăți imunomodulatoare

Procesele imunomodulatoare joacă o funcție importantă în modularea sistemului imunitar, fie prin creșterea, fie prin inhibarea răspunsurilor imunologice. Curcumina acționează ca un jucător major în modularea sistemului imunitar ( 11 ). Curcumina a fost evaluată pe T, B și macrofage și s-a constatat că suprimă sistemul imunitar prin reglarea în jos a expresiei CD28 și CD80 în timp ce crește expresia antigenului citotoxic al limfocitelor T (CTLA-4) ( 11 ). Curcumina a redus proliferarea limfocitelor generate din splina umană proaspătă atunci când au fost expuse la fitohemaglutinină (PHA), forbol-12-miristat-13-acetat și concanavalina A. Curcumina suprimă generarea de NO, producția de IL-2 și NF indusă de lipopolizaharide. -kB în timp ce crește citotoxicitatea celulelor NK ( 11). S-a demonstrat că curcumina joacă un rol crucial în modularea celulelor B, macrofagelor, celulelor dendritice, celulelor T, proteinei ciclului celular, imunității mediate umoral și mediată celular într-un număr de studii anterioare ( 11 ).

Activitate anti-proliferativă

Curcumina a fost identificată ca având abilități chimio-preventive și anticancer atunci când este utilizată singură sau în combinație și a fost utilizată pentru a trata și gestiona cancerele de tip colorectal, pancreatic, de sân, prostată, plămân și oral ( 23-30 ) . Curcumina suprimă activitatea NF-kB, proteina activată-1 (AP-1) și răspunsul de creștere epidermică-1 (Egr-1), care sunt toate implicate în inițierea și dezvoltarea cancerului. Majoritatea bolilor maligne au anumiți factori care reglează transcripția în creșterea proliferării celulare, angiogenezei și dezvoltării tumorii ( 31 ). Reglarea în jos a Bcl-2, Bcl-xL, COX-2 și metaloproteinazei matricei (MMP)-9 sunt toate afectate de calea NF-κB, ceea ce duce la inhibarea celulelor, suprimarea creșterii celulare și moartea celulei ( 32 ,33 ). Curcumina are un impact asupra proliferării celulelor canceroase prin reglarea AP-1 și STAT3. Celulele canceroase cresc mai lent atunci când atât AP-1 cât și STAT3 sunt reglate în jos. Deoarece este predominant într-o gamă largă de tumori solide, inclusiv cancerul colorectal, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) este o țintă terapeutică majoră pentru cancer. EGFR este o țintă semnificativă în tratamentul cancerului. Reducerea creșterii invaziei celulelor canceroase și a metastazelor au fost asociate cu reglarea în jos a EGFR ( 33 ). S-a demonstrat că curcumina suprimă dezvoltarea celulelor canceroase de colon prin scăderea expresiei EGFR, care este mediată de o scădere a activității Egr-1 în celulele canceroase de colon Caco2 și HT29 ( 34 ).). Curcumina poate declanșa apoptoza prin creșterea expresiei genei p53, ducând la moartea celulelor în timpul fazei G2. Când p53 a fost activat, a dus la reducerea genelor anti-apoptotice Bcl-2/Bcl-xL și supraexprimarea genelor pro-apoptotice Bax, ducând la moartea celulelor în celulele cancerului de colon ( 35 ).

Biodisponibilitatea curcuminei

Dezvoltarea clinică a curcuminei este împiedicată de solubilitatea sa scăzută în apă și de biodisponibilitatea scăzută, în ciuda promisiunii sale semnificative în tratamentul cancerului. Curcumina a fost administrată oral la o doză de 8 g/zi în studiile clinice și s-a constatat că suferă o biotransformare rapidă care duce la o cantitate scăzută de curcumină liberă în plasmă (2,5 ng/mL) ( 36 ).). Stabilitatea, solubilitatea și, cel mai important, biodisponibilitatea curcuminei au fost îmbunătățite în ultimii ani. Modificările chimice sau sinteza chimică a analogilor curcuminei au fost utilizate ca o abordare pentru obținerea derivaților curcuminei. Deoarece fragmentele de oxifenil și lanțul de carbon păreau a fi locațiile importante ale țintei pentru activitatea antitumorală, mai multe cercetări s-au concentrat pe modificarea structurală a situsurilor țintă menționate mai sus, cu rezultate promițătoare ( 37 ).). În ciuda faptului că analogii de curcumină sunt o metodă eficientă de îmbunătățire a biodisponibilității curcuminei, multe studii s-au concentrat pe dezvoltarea de strategii unice de livrare pentru a îmbunătăți farmacocinetica curcuminei. Curcumina încapsulată în nanoparticule de proteine a avut o acțiune anticancer îmbunătățită, așa cum este demonstrat de pierderea viabilității celulelor MCF-7 și de biodisponibilitatea orală îmbunătățită în modelul de șobolan animal ( 38 ). S-a descoperit că LipocurcTM (curcumină lipozomală pentru perfuzie) și ^Meriva® , două formulări potențiale de nanocurcumină, cresc biodisponibilitatea curcuminei și îmbunătățesc rezultatele tratamentului la pacienții cu leucemie pancreatică și, respectiv, limfocitară ( 39 ).). Rezultate relevante au fost găsite la șobolani Sprague-Dawley după terapia orală cu curcumină exosomală (ExoCUR). ExoCur a crescut absorbția curcuminei și eficacitatea antiproliferativă în comparație cu curcumina liberă într-o serie de linii de celule canceroase ( 40 ). Antony și colab. ( 41 ) au evaluat compoziţia brevetată BCM- ^95® CG (un amestec de curcumină de reconstituire cu componente non-curcuminoide ale turmericului) pe un grup de voluntari umani pentru a măsura biodisponibilitatea curcuminei în sânge. În comparație cu curcumina liberă, BCM-95 ^® CG (BiocurcumaxTM) a crescut biodisponibilitatea relativă de 6,93 ori și de 6,3 ori în comparație cu un amestec de curcumină-lecitină-piperină ( 41 ).). În ciuda biodisponibilității sale scăzute, care este atribuită parțial instabilității sale chimice, multe investigații in vivo , predominant studii preclinice, continuă să sublinieze proprietățile terapeutice ale curcuminei, în ciuda faptului că sunt necesare studii la scară mai mare măsurate cu placebo pentru a evalua pe deplin impactul acesteia în oameni.

Activitatea anticanceroasă a curcuminei împotriva cancerului colorectal

Se știe că curcumina întrerupe ciclul celular și accelerează moartea celulelor, ceea ce poate ajuta la inhibarea răspândirii cancerului colorectal. Conform investigațiilor in vitro pe mai multe linii de celule canceroase, curcumina a cauzat creșterea celulară inhibată prin reacția moleculară cu mai multe ținte, ceea ce duce la controlul mai multor serii de cascade de semnalizare distincte. Curcumina a inhibat creșterea celulară prin oprirea ciclului celular prezent în faza G2/M și parțial în faza G1 a liniei de celule canceroase HCT-116, în cancerul de colon uman, conform Mosieniak și colab. ( 42 ). Curcumina a inhibat, de asemenea, ciclina D1 și a provocat întreruperea ciclului celular în faza G1 a aceleiași linii celulare canceroase, conform ( 43 ).). Ciclina D1 leagă atât CDK4, cât și CDK6, producând un complex foarte activ care fosforilează proteina Rb la Ser780 și, controlând tranziția de la faza G1 la faza S ( 44 ).

MicroARN-urile (miARN-urile) au fost cei mai amplu investigați și recunoscuți ca participanți importanți în patogenia CRC până în prezent, datorită capacității lor de a bloca expresia mai multor gene din aval, dintre care multe joacă un rol vital în carcinogeneză. Mecanismele care stau la baza prin care substanțele dietetice naturale, cum ar fi curcumina, modifică producția de astfel de ARN-uri scurte necodificatoare în CRC sunt de mare interes. Terapia cu curcumină în celulele CRC a dus anterior la reglarea miR-27a și miR-34a, care sunt bine cunoscute pentru acțiunea lor de supresie tumorală în CRC ( 45 ). De asemenea, sa demonstrat că curcumina reduce invazia și metastaza la pacienții cu CRC prin suprimarea expresiei miR-21 ( 46 ).), precum și suprimarea miR-130a, care împiedică activarea căii de semnalizare Wnt/-Catenin. Tratamentul cu curcumină al celulelor CRC a suprimat producția de miR-27a, miR-20a și miR-17-5p, conducând la activarea ZBTB10 și ZBTB4, care sunt supresori ai factorilor de transcripție ai proteinei cu specificitate (Sp), conform unui studiu recent ( 47 ). ). Reglarea exprimării ZBTB10 și ZBTB4 a inhibat factorii de transcripție SP și, ca urmare, expresia mai multor gene țintă în aval, cum ar fi EGFR, c-MET, ciclina D1 și NFB, ducând la inhibarea creșterii celulelor canceroase și inducerea apoptozei ( 47 , 48). Aceste descoperiri subliniază efectele modulatoare epigenetice ale curcuminei în CRC, oferind suport mecanic pentru potențialul acestei plante botanice ca agent chimiopreventiv multi-țintit. ( Tabelul 1 ).Tabelul 1

TABELUL 1 Mecanismul de acțiune al curcuminei în terapia cancerului colorectal ( 45 ).

Curcumina induce semnalizarea apoptotică

Activarea căii morții celulare este, de asemenea, o altă cale prin care curcumina își realizează potențialul anti-cancer asupra CRC. Țintele moleculare multiple au fost studiate în procesele fundamentale ale curcuminei care provoacă moartea celulelor în CRC ( 1 ). Modificările citokinelor de reglare a apoptozei sunt una dintre căile care conduc la întreruperea și rezistența apoptozei ( 27 ). Familia ligandului factorului de necroză tumorală (TRAIL) este un grup de citokine care funcționează ca mediatori apoptotici. Legarea grupurilor de legare care inițiază moartea celulară asociată cu TNF (Apo2L/TRAIL) și liganzii FasL23/CD95L la receptorii precisi de membrană responsabili de pro-apoptoticul familiei de receptori TNF (receptorul Fas/CD95, receptorul DR4 și DR5) declanșează moartea celulară intracelulară. prin intermediulcalea extrinsecă. Complexul de semnalizare care induce moartea este început, atunci când există o legare între ligand „moarte” și receptorii săi de reacție, care apoi stimulează caspaza 8, care declanșează caspaza 3 și, prin urmare, induce moartea celulelor ( 17 ). Caspaza 8 poate fi activată prin ruperea Bid (o componentă pro-apoptotică a proteinei Bcl-2), ducând la eliberarea non-stop a citocromului C. S-a descoperit că reglarea apoptozei extrinsece este legată de modularea sistemului imunitar în liniile celulare de cancer de colon și poate fi legată de căile de semnalizare TRAIL și Fas ( 1 ). Supraexprimarea FasL, combinată cu reglarea în jos a expresiei FasR și anomalii în calea de semnalizare a apoptozei mediată de Fas, poate duce la inactivarea căii apoptotice a „ligandului morții” (28 ). Celulele CRC care au liganzi care nu sunt activi pot dezvolta imunitate, permițându-le să evite semnalele sistemului imunitar citotoxic și să pătrundă în sistemul imunitar, oferindu-le un avantaj de supraviețuire și capacitatea de a se răspândi ( 1 ). „Ipoteza Fas-contraatac” ar putea explica această apariție ( 1 ). Expresia FasL a fost descoperită în stadiile incipiente ale procesului CRC adenom la carcinom ( 1 ). Mai mult, majoritatea liniilor celulare de cancer de colon cu pozitivitate FasR sunt rezistente la apoptoza mediată de Fas, indicând o problemă cu sistemul de semnalizare mediat de Fas ( 17 ) ( Figura 2 ).Figura 2

FIGURA 2 Curcumina induce apoptoza în CRC.

Curcumina cauzează moartea celulelor în celulele CRC, țintind mai multe molecule și căi de semnalizare. Curcumina inhibă celulele NF-κB, precum și COX-2, scăzând catenina și stimulând activarea proteinei-1 (AP-1), suprimând proteinele responsabile de procesele anti-apoptotice în timp ce crește ROS, SOD și proteinele pro-apoptotice, prin creșterea reglementarea Fas. Principalele ținte ale apoptozei sunt prezentate de molecule roșii, în timp ce țintele din aval ale moleculelor roșii sunt reprezentate de molecule negre ( 1 ).

Mecanismul de acțiune al curcuminei asupra celulelor stem canceroase

Cancerul colorectal este un tip comun de cancer care afectează oameni din întreaga lume și este, de asemenea, principala cauză de deces. În ciuda opțiunilor de management îmbunătățite, reapariția bolii este motivul fundamental pentru eșecul ei de a fi eradicată complet. Curcumina provoacă moartea celulelor printr-o varietate de mecanisme, inclusiv canale de țintire etc. Analogii de curcumină sunt, de asemenea, folosiți în studiile clinice pentru a îmbunătăți biodisponibilitatea, solubilitatea și capacitatea de inhibitor al creșterii ( 49 ). Pentru a îmbunătăți țintirea cancerului colorectal și cerebral, o gamă de tehnologie bazată pe nanomateriale, au fost stabilite abordări pentru a depăși problemele de biodisponibilitate și stabilitate.

Dovezile sugerează că existența unui număr mic de celule cunoscute sub numele de celule stem canceroase provoacă rezistență la medicamente în celulele canceroase de colon (CSC). Deoarece unele celule stem canceroase au dezvoltat chimiorezistență la tratamentul regulat, depășirea recurenței tumorii este o problemă critică în managementul terapeutic al cancerului colorectal. S-a demonstrat că curcumina și derivații săi sunt agenți chimioterapeutici și chemosensibilizatori puternici, cu semne care sugerează că activitatea lor este mediată de reglarea microARN ( 50 ). S-a descoperit că curcumina este un agent anti-proliferare puternic atât în existența, cât și în absența medicamentelor sintetice. Căile responsabile pentru semnalizare sunt prezentate în Figura 3 .Figura 3

FIGURA 3 Reprezentare schematică a mecanismului curcuminei în celulele stem.

Curcumina poate fi un mediator chimioterapeutic și un chimiosensibilizator eficient asupra celulelor stem legate de CRC prin modularea unei varietăți de căi, inclusiv gene apoptotice, molecule de semnalizare etc. Această proprietate a fost observată în modelele de linii celulare in vitro , precum și în șoarece in vivo. modele. Curcumina, acționând asupra populației de celule stem canceroase (CSC), poate reduce creșterea tumorii și celulele canceroase de chimiorezistență ( 51). Limitarea majoră și eșecul în cercetarea clinică a curcuminei se datorează dificultăților de solubilitate, absorbției scăzute și biodisponibilității reduse a curcuminei în celulele tumorale. Sunt investigate noi opțiuni de formulare și se află în stadiile incipiente de dezvoltare pentru a aborda provocările asociate cu biodisponibilitatea slabă, fiind în același timp eficace în manipularea CRC ( 52 ). Terapia tradițională, pe de altă parte, nu abordează componenta de rezistență; dacă chimiorezistența nu este tratată în mod adecvat, celulele canceroase vor continua să crească și să se extindă, ducând în cele din urmă la metastaze. Șansele de supraviețuire ale pacienților vor scădea la 15-20% dacă celulele canceroase încep să se răspândească. Abordările terapeutice tradiționale vor fi apoi ineficiente în tratamentul cancerului, chiar și la doze mari ( 53). Dezavantajul unei doze mari este că provoacă mai multe probleme și reacții nedorite. Ca urmare, capacitatea curcuminei de a inhiba formarea celulelor stem CRC a fost găsită benefică în tratamentul cancerului ( 54 ). Nanoparticulele de curcumină s-au dovedit a fi puternice în depășirea problemelor farmacocinetice și farmacodinamice.

Nanoformularea curcuminei în cancerul colorectal

Distribuția curcuminei la locul tumorii este îmbunătățită printr-o formulare nano. S-a dovedit că nanoparticulele de curcumină prezintă o activitate anti-cancer semnificativă atunci când sunt asociate cu curcumina liberă ( 7 ). Micelele, lipozomii, nanogelurile, nanoparticulele polimerice se numără printre nanoformulările de curcumină descoperite de diverși cercetători, potrivit datelor de montare.

Nanoparticule de curcumină în studiile clinice

Formularea de curcumină Nano a fost studiată în trei studii clinice pentru gestionarea polipilor adenomatoși colorectali și a cancerului colorectal ( Tabelul 2 ).Masa 2

TABELUL 2 Efectele curcuminei asupra studiilor clinice umane ( 55 ).

1. Exozomii vegetali conjugați cu curcumină ajută la transportul tumorilor și țesuturilor colonului cu curcumină. Exozomii au capacitatea de a se lega de medicamentele hidrofobe, precum și de curcumină. Au fost stabilite trei grupe de subiecte. Primului grup i s-au administrat exozomi de plante (0,0036 kg) combinați cu curcumină sub formă de pastilă o dată pe zi, timp de șapte zile. Al doilea grup primește doar curcumină (0,0036 kg). A treia categorie nu primește asistență. Primul rezultat a fost exprimat ca concentrație atât de curcumină în celulele normale, cât și în celulele canceroase. Al doilea obiectiv a fost siguranța, care a inclus diferențe în caracteristicile metabolice, precum și răspunsul imunologic la exozomii încărcați cu curcumină și curcumină. (NCT01294072; NCT01294072; NCT01294072; NCT01294072; NCT01294072 Panaro și colegii ( 56 ).

Curcumina asupra cancerului colorectal uman

Impactul curcuminei nu a trecut neobservat în gestionarea CRC la oameni și, în lumina acestor mai multe studii clinice au fost efectuate, unele încă în curs de desfășurare mai jos este un Tabel 2 care arată unele dintre studiile clinice care sunt finalizate și încă în desfășurare.

2. Fitozom de curcumină. Conform constatărilor unui studiu clinic de fază II, Meriva este o formulă proprie de curcumină care conține lecitină (de calitate alimentară). Intervențiile folosesc antociani, mirtoselect și Meriva. Scopul studiului este de a vedea dacă expresia proteinei este necesară pentru incidența cancerului de colon în grupul tratat față de grupul placebo. Timp de 28 de zile, pacienților cu cancer colorectal li s-a administrat 1 g de Meriva și Mirtoselect de două ori pe zi. O observație semnificativă a fost diferența de expresie a biomarkerului -cateninei în cancer, precum și în mucoasa normală a rectului. Ca rezultat secundar, a fost evaluat aspectul histochimic imunologic al Ki-67, NF-K și p53. (NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT01948661, NCT0194866157 ).

3. Particulele de curcumină lipidă nanostructurate s-au dovedit a fi eficiente ca supliment alimentar în plus față de tratamentul standard de chimioterapie într-o investigație clinică separată de fază III. Acidul folic plus avastatină, fluorouracil și irinotecan (FOLFIRI) este un tratament care se administrează zile întregi. Curcumina se administreaza si ca supliment oral (doza de 100 mg/zi) pana la terminarea tratamentului. Se credea că particulele de curcumină având o nanostructură lipidă îmbunătățesc absorbția curcuminei. Participanții au fost apoi urmăriți timp de doi ani după intervenție pentru a vedea dacă au progresat fără boală. Rezultatele secundare au fost rata lungă de răspuns și de supraviețuire, precum și protecția ( 54 ).

Impactul curcuminei asupra microbiotei intestinale

CRC care este bine cunoscut ca unul dintre primele trei tipuri majore de cancer prezente la bărbați și clasificat ca unul dintre primele două la femei, luând în considerare aproape 2 milioane de cazuri noi încă din 2018 ( 58 ). Unii factori au fost luați în considerare în probabilitatea ca un individ să dezvolte CCR, cum ar fi factorii de mediu și genetici, care includ bătrânețea, obezitatea, inflamația cronică pe o perioadă lungă, precum și stilul de viață sedentar și consumul de alimente nesănătoase ( 45 ). Curcumina, cunoscută și sub numele de diferuloilmetan, a fost folosită în trecut ca condimente în alimente. Este prezent în rădăcina Curcuma longa(curcumă). Structura sa chimică, care are legături duble, îl face un donor de electroni eficient, care folosește această capacitate de a distruge formarea speciilor reactive de oxigen în multe reacții redox, care la rândul lor devine un agent antioxidant puternic ( 59 ).

Am identificat curcumina ca având capacitatea de a întrerupe microbiomul intestinal (un microb capabil să influențeze progresia CRC). Speciile de microbi intestinali joacă un rol vital în structura, fiziologie, precum și în îndeplinirea funcției metabolice și de protecție de bază asupra sănătății gazdei ( 45 ). Orice tulburare observată în disbioza microbiomului intestinal poate avea rezultate serioase care duc la riscul de a dezvolta o varietate de boli, cum ar fi CRC. Studiile la oameni au arătat capacitatea curcuminei de a înclina raportul dintre microbii patogeni și microbii benefici. Curcumina, de fapt, poate reduce inflamația intestinală prinreglarea florei intestinale. S-a demonstrat că curcumina reduce activarea NF-kB în celulele epiteliale colonice și crește creșterea celulelor T reglatoare CD4+ Foxp3+ în mucoasa colonică într-un model experimental de colită DSS ( 60 ).

Un alt studiu a arătat că efectul curcuminei consumate în dietă ar putea determina o creștere a speciilor de Clostridium , Enterobacter (care au potențialul de a îmbunătăți celulele Treg mucoase prin producerea de butirat) și reducerea nivelurilor de specii de Blautia și Ruminococcus (care a fost asociată cu indivizi care au CRC) care este prezent din abundență ( 45 ).

Semnificația curcuminei în prevenirea cancerului

Rădăcinile Curcuma longa (uscate) sunt folosite pentru a produce curcumină. S-a descoperit că are proprietăți anticancerigene ( 61 ). Curcumina are capacitatea de a viza celulele canceroase de colon în mod specific, permițând în același timp celulelor normale să rămână singure; celulele canceroase mor ca urmare a unei creșteri a expresiei unei proteine cunoscute sub numele de GADD45a (Genă activată în timpul leziunilor ADN). Celulele normale nu sunt afectate deoarece asociația de activare a proteinei nu este declanșată. Curcumina și alți compuși naturali și artificiali sunt în prezent cercetați în încercarea de a-și crește potențialul antioxidant, anticancerigen și antiinflamator ( 62 ).

Provocări în utilizarea clinică a curcuminei în tratamentul CRC

Curcumina a fost explorată în studiile clinice pentru a trata cancerul colorectal avansat, cu toate acestea, există limitări ale utilizării clinice a curcuminei ca agent terapeutic. Curcumina are o fereastră terapeutică foarte scăzută, datorită solubilității sale slabe, absorbției slabe și metabolismului rapid și eliminării rapide ( 63 , 64 ). Absorbția slabă și metabolismul rapid al curcuminei îi limitează sever biodisponibilitatea și livrarea eficientă la locurile țintă ( 65 ).

Potrivit lui Karthika și colab. ( 4 ), când 1 g de curcumină a fost administrată oral la șobolani Sprague-Dawley, 75% din curcumină a fost excretată neschimbată, ceea ce sugerează că curcumina este slab absorbită atunci când este administrată oral. Rapoartele dintr-un studiu clinic efectuat de Sharma et al. ( 66 ), a arătat că curcumina nu a fost detectată în sângele și plasma tuturor pacienților cu CRC cărora li s-au administrat 20 mg curcuminoizi și 200 mg uleiuri esențiale de curcuma, după administrarea orală zilnică timp de 29 de zile; cu toate acestea, în fecalele lor a fost detectată o cantitate considerabilă de curcumină și sulfat de curcumină.

Pentru a evita această provocare, formulările nano pe bază de curcumină și analogii structurali ai curcuminei au fost proiectate și explorate în tratamentul cancerului colorectal în studii preclinice ( 67 , 68 ). Potrivit lui Sorasitthiyanukarn și colab. ( 69 ), nanoîncapsularea curcuminei în nanoparticulele de chitosan/alginat ar putea facilita eliberarea controlată a curcuminei și ar putea îmbunătăți absorbția celulară a acesteia în tractul gastrointestinal. Sufi și colab. ( 70), a raportat că încărcarea analogului de curcumină încorporat în indol și a curcuminei pe nanoparticulele PLGA stabilizate cu Polysorbate 80 a păstrat curcumina de degradare în intervale largi de medii cu pH. Încărcarea curcuminei solubile pe pectină și lapte praf degresat în nanoparticule de lipide solide cu două straturi a îmbunătățit acea stabilitate a curcuminei și a susținut eliberarea acesteia în diferite medii gastro-intestinale până la 72 de ore ( 71 ) ( Tabelul 3 ).Tabelul 3

TABELUL 3 Nanoformulări pe bază de curcumină și analogi structurali în tratamentul cancerului colorectal în studiile preclinice.

S-a raportat că diferite proporții de proteine din zer încărcate cu curcumină posedă o citotoxicitate semnificativ mai mare împotriva liniilor celulare de cancer de colon și prostată uman (IC50 ₌ 16,86 – 30,91 pM) în comparație cu curcumina liberă (IC50 = ₅₀ pM) ( 68 ). Potrivit lui Jayaprakasha et al. ( 68 ), încapsularea curcuminei cu proteine din zer în diferite rapoarte a crescut biodisponibilitatea intracelulară cu 12 -21%, acest lucru a îmbunătățit capacitatea curcuminei de a regla proteinele proapoptotice, cum ar fi: Bax, p53 și citocromul C ( Tabelul 3 ).

Încapsularea derivatului de hidrazinocurcumină sintetizat chimic în chitosan (CS), ZnO, Au, CS-ZnO și CS-Au-NPs, a evidențiat o activitate mai mare împotriva liniilor celulare HCT-116 ( 73 ). Han şi colab. ( 72 ), au administrat un nanoterapeutic administrabil pe cale orală de la curcumină insolubilă în apă (CUR) și 7-etil-10-hidrocamptotecină (SN38) la șoareci cu cancer colorectal asociat colitei (CAC) și au observat că terapia combinatorie a arătat un nivel remarcabil. contracția tumorii la șoareci.

Concluzie și perspective de viitor

În cele din urmă, mai multe studii arată că curcumina aparține unei clase de substanțe chimice derivate din plante care pot ajuta la prevenirea cancerului colorectal. Au fost dovedite mai multe căi posibile atât in vitro , cât și in vivostudii pe animale. Mai mult, au fost descoperite îmbunătățiri ale tratamentului la animalele cu cancer colorectal inflamator și ereditar. Curcumina a fost administrată pe cale orală, fie individual, fie în combinație cu substanțe chimice sau elemente mici care ajută la transport și absorbție. Curcumina este, de asemenea, folosită ca ingredient în formulările dietetice pe bază de plante. Această caracteristică de personalitate are mult potențial la oameni. În ciuda acestui fapt, nu există rezultate convingătoare din celulele cultivate sau modelele animale experimentale și să fie generalizate la oameni. Studiile clinice umane, pe de altă parte, sunt rare și au produs rezultate contradictorii. Pe de altă parte, studiile viitoare cu eșantioane mari vor fi necesare pentru a rezolva întrebările fără răspuns privind doza, biodisponibilitatea, indicația adecvată și potențiala toxicitate.

Contribuții ale autorului

OO, AO, TA și DR au conceptualizat și proiectat studiul, au editat textul principal și au aprobat ediția finală a manuscrisului. TA, TE, BA și MI au efectuat căutarea, au pregătit tabelele, au scris textul principal și au aprobat ediția finală a manuscrisului. AO a rezumat informațiile și a pregătit tabelele. OO, MI și AO au ajutat la organizarea literaturii și la revizuirea manuscrisului. CL, C-CJ, GE-SB și GM-H au realizat editarea tehnică, revizuirea și editarea manuscrisului. CL, C-CJ, GE-SB și GM-H obțin finanțare pentru manuscris. Toți autorii au aprobat ediția finală a manuscrisului.

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Referințe

1. Ismail NI, Othman I, Abas F, H Lajis N, Naidu R. Mecanism of Apoptosis Induced by Curcumin in Colorectal Cancer. Int J Mol Sci (2019) 20(10):2454. doi: 10.3390/ijms20102454