Cancer Chemother Pharmacol. doi: 10.1007/s00280-018-3654-0 PMC6132848 PMID: 30074076
Richard Greil , 1, 2, 3 Sigrun Greil-Ressler , 1, 2 Lukas Weiss , 1, 2 Charlotte Schönlieb , 1, 2 Teresa Magnes , 1, 2 Bianca Radl , 1, 2 Gordon T. Bolger , 4 Brigitta Vcelar , 5 și Peter P. Sordillo 6
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Scop
Acest studiu a fost realizat pentru a investiga siguranța și tolerabilitatea dozelor crescânde de curcumină lipozomală la pacienții cu cancer metastatic. Investigațiile activității antitumorale și ale farmacocineticii curcuminei au fost obiective secundare.
Metode
În acest studiu de fază I, uniccentric, deschis la pacienții cu tumori metastatice, curcumina lipozomală a fost administrată sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânală timp de 8 săptămâni. Creșterea dozei a fost începută la 100 mg/m2 în 8 ore și doza a crescut la 300 mg/m2 în 6 ore.
Rezultate
Au fost tratați 32 de pacienți. Nu s-a observat nicio toxicitate limitatoare de doză la 26 de pacienţi la doze cuprinse între 100 şi 300 mg/m 2 timp de 8 ore. Din șase pacienți care au primit 300 mg/m 2 timp de 6 ore, un pacient a dezvoltat hemoliză, iar alți trei pacienți au prezentat scăderi ale hemoglobinei > 2 g/dL fără semne de hemoliză. Analizele farmacocinetice au evidențiat concentrații plasmatice stabile de curcumină în timpul perfuziei, urmate de scăderi rapide la niveluri nedetectabile după perfuzie. Activitatea antitumorală de către RECIST V1.1 nu a fost detectată. Răspunsuri semnificative ale markerilor tumorali și beneficii clinice tranzitorii au fost observate la doi pacienți.
Concluzie
300 mg/m 2 curcumină lipozomală timp de 6 ore a fost doza maximă tolerată la acești pacienți intens tratați în prealabil și este doza inițială recomandată pentru studiile anti-cancer.
Cuvinte cheie: curcumină, lipocurc, studii de fază I de cancer, carcinom de colon, carcinom de prostată, hemoliză
Introducere
Curcumina este un produs natural care se găsește în planta turmericul, cu denumirea chimică de diferuloilmetan. Formula sa moleculară este C 21 H 20 O 6 cu o masă molară de 368,38 g/mol. Curcumina acționează ca un medicament anticancer prin promovarea căilor de moarte și limitarea căilor de supraviețuire în celulele tumorale [ 1 ]. În ciuda activității sale împotriva celulelor canceroase mature și a celulelor stem canceroase, se știe că curcumina are o toxicitate redusă împotriva celulelor normale, chiar și în cazul expunerii pe termen lung [ 2-5 ] . Acest lucru se poate datora faptului că absorbția curcuminei este mult mai mare în celulele canceroase decât în celulele normale [ 6 , 7 ]]. Curcumina are, de asemenea, efecte disparate asupra cancerului și a celulelor stem normale. Prin efectele sale antiinflamatorii, curcumina schimbă micromediul din jurul celulei canceroase într-unul care este advers proliferării celulelor stem canceroase, dar favorabil celulelor stem normale [ 8 ]. De fapt, curcumina s-a dovedit, în mai multe studii, că are efecte stimulatoare și protectoare asupra funcției normale a celulelor stem [ 9-15 ] .
Un factor limitator pentru utilizarea terapeutică a curcuminei este solubilitatea sa slabă în apă și biodisponibilitatea slabă corespunzătoare după administrarea orală [ 16 , 17 ]. Pentru a depăși limitările farmacocinetice și de biodisponibilitate ale administrării orale, a fost dezvoltată o formulare lipozomală de curcumină pentru administrare intravenoasă și reprezintă un sistem promițător de administrare a medicamentelor [ 18-23 ] .
Activitatea anticanceroasă a curcuminei lipozomale a fost demonstrată în modele de xenogrefă cu linii de celule pancreatice BxPC-3 sau MiaPaCa-2 [ 18 – 20 , 22 ]. Farmacocinetica și distribuția organelor și tisulare a curcuminei și a metabolitului său activ tetrahidrocurcumină (THC) au fost investigate la câinii beagle după perfuzii continue de curcumină lipozomală timp de 2 și 8 ore. În timp ce perfuziile de 2 ore au condus la concentrații plasmatice mai mari de curcumină și THC decât perfuziile de 8 ore [ 21 ], concentrațiile de curcumină și THC în țesuturi și organe au fost în general mai mari după perfuziile de 8 ore [ 24 ].
Curcumina lipozomală a fost testată într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu creșterea dozei la 49 de voluntari sănătoși, bărbați și femei. Subiecții au primit o singură doză de curcumină lipozomală (10–400 mg/m2 ; n = 2–6 per grup, total n = 39) sau placebo ( n = 10) timp de 2 ore intravenos. Curcumina lipozomală a fost bine tolerată, dar la doze ≥ 120 mg/m 2 s-a observat o formare tranzitorie de echinocite, despre care se știe că are loc atât la lipozomi, cât și la curcumină, cu o creștere concomitentă a volumului celular mediu, la doze ≥ 120 mg/m 2 [ 23 ].
Obiectivul principal al studiului actual a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea curcuminei lipozomale administrate sub formă de perfuzie intravenoasă la pacienții cu cancer local avansat sau metastatic. Obiectivele secundare au fost de a determina o doză inițială recomandată pentru studiile de fază II, de a evalua farmacocinetica (PK) a curcuminei și a THC în timpul și după perfuzia #1 și de a evalua activitatea antitumorală a curcuminei lipozomale conform RECIST V1.1 {proporția de pacienți atingerea răspunsului complet (RC)/[răspuns parțial (PR)/boală stabilă (SD) după 8 săptămâni]}.
Materiale și metode
Studiați medicamentul
Curcumina, (1E6E)-1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionă, greutate moleculară 368,38 g/mol, a fost sintetizată la Sami Labs Limited (Bangalore, India ) conform bunelor practici de fabricație (GMP) cu o puritate de 99,2%. Curcumina lipozomală a fost apoi fabricată, testată, ambalată și etichetată de Polymun Scientific, Austria, în conformitate cu GMP așa cum este descris într-un studiu anterior [ 23 ]. Curcumina lipozomală a fost furnizată în flacoane de sticlă de 20 ml conținând 20 ml suspensie lipozomală, cu o concentrație de curcumină de 6,0 ± 1,5 mg/ml.
Pacienții
Pacienții de sex masculin și feminin ≥ 18 ani cu un diagnostic confirmat histologic/citologic de cancer local avansat sau metastatic, pentru care nicio terapie antitumorală cu beneficii dovedite nu a fost disponibilă la înscrierea în studiu, au fost eligibili pentru acest studiu. Criteriile cheie de includere au fost starea de performanță ECOG 0-2, speranța de viață de cel puțin 3 luni și prezența a cel puțin unei leziuni măsurabile prin RECIST v1.1. Criteriile hematologice de includere incluse, numărul absolut de neutrofile ≥ 1500 celule/µL, hemoglobină (Hb) > 9,5 g/dL și un număr de trombocite > 100.000 µL. Criteriile de includere bazate pe funcția renală au inclus > 50 ml/min cu clearance-ul creatininei estimat (eCcr) utilizând formula Cockcroft-Gault sau creatinina serică < 1,5 mg/dL. Criteriile de includere în chimia clinică incluse, bilirubina seric totală < 3,0 mg/dL, și AST și ALT mai puțin de cinci ori limita superioară a normalului (ULN). Fiecare pacient trebuia să furnizeze un consimțământ informat semnat. Excluderea din criteriile de studiu a inclus pacienții cu limfom, alte cancere hematologice sau glioblastom multiform. Alte criterii cheie de excludere au fost infecția activă, febră > 38,5 °C cu 3 zile înainte de prima zi de administrare a medicamentului de studiu și dovezi de boală (diateză hemolitică, hemocromatoză) care ar putea fi exacerbată prin administrarea de curcumină lipozomală. Utilizarea concomitentă a oricăror medicamente clasificate ca inhibitori sau inductori ai citocromului p450, terapie sistemică cu mai puțin de 3 săptămâni înainte de ziua primului tratament de studiu și toxicități nerezolvate din terapia anterioară sistemică anticancer, cu excepția neurotoxicităților motorii sau senzoriale simptomatice Grad NCI-CTC ≤ 2 au fost și criterii de excludere. Parametrii de excludere a studiului cardiovascular au inclus aberații ECG semnificative din punct de vedere clinic, în funcție de discreția investigatorului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (LVEF) < 50%, clasa 2 NYHA sau insuficiență cardiacă congestivă, hipertensiune arterială necontrolată și aritmii cardiace. Serologia HIV pozitivă cunoscută sau dovezile de hepatită activă și femeile care erau însărcinate, care alăptau și nu iau măsuri contraceptive au fost, de asemenea, criterii de excludere de la participarea la studiu.
Studiul a fost realizat la al III-lea Departament medical al Universității Medicale Paracelsus din Salzburg și al Institutului de Cercetare a Cancerului din Salzburg. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de etică al provinciei Salzburg [identificator Clinictrials.gov NCT02138955 , Baza de date a studiilor clinice europene (EudraCT) numărul 2013-001594-24]. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, cu ghidurile de bună practică clinică și cu toate reglementările locale și federale. Toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris.
Proiectarea studiului și creșterea dozei
Acesta a fost un studiu deschis, unic, cu creșterea dozei. Medicamentul de studiu a fost administrat o dată pe săptămână (± 1 zi). Pentru a reduce șansa de reacții alergice, pacienții au fost premedicați cu 50 mg difenhidramină înainte de fiecare tratament. Pacienții individuali au primit tratament fie în studiu până la finalizarea a opt cicluri (8 săptămâni), până la progresia tumorii sau până la observarea unei toxicități intolerabile. Dacă în săptămâna 8, pacienții au prezentat un beneficiu clinic obiectiv, li s-ar putea oferi opțiunea de curcumină lipozomală suplimentară la aceeași doză și program pe care le-au primit anterior.
Doza inițială de 120 mg/m2 timp de 24 de ore sa bazat pe rezultatele studiului de fază 1a de siguranță la subiecți sănătoși. După a doua perfuzie la primul pacient, studiul a fost întrerupt temporar din cauza formării precipitatelor în linia de perfuzie. Pacientul nu a prezentat niciun eveniment advers legat de acest incident. După teste extinse de stabilitate în timpul utilizării, o modificare substanțială a fost depusă autorităților de reglementare și CE în cauză, iar studiul a fost reluat la prima cohortă de pacienți cu perfuzii cu durata de 8 ore la un nivel de doză (DL) de 100 mg/m 2curcumină lipozomală. Creșterea dozei la următorul DL a fost permisă dacă nu a apărut nicio toxicitate limitatoare de doză (DLT) în primele 3 săptămâni la trei pacienți evaluabili și Consiliul de monitorizare a siguranței datelor (DSMB) a recomandat creșterea dozei. Pentru brevetele 5-27, dozele crescânde de curcumină lipozomală au fost administrate sub formă de perfuzii de 8 ore până la maximum 300 mg/m2 ( Tabel 1). Ultimii șase pacienți (pacienți 27–32) au primit și o doză de 300 mg/m 2 , dar timpul de perfuzie la acești pacienți a fost scurtat la 6 ore. Creșterile planificate dincolo de această doză nu au fost făcute din cauza posibilei dezvoltări a toxicității hemolitice secundare curcuminei la acest nivel de doză.
tabelul 1
Caracteristicile pacientului
| Curcumină DL | Alte | DL 1 | DL 2 | DL 3 | DL 4 | DL 5 | DL 6 | DL 6a | Toate |
| (mg/ m2 ) | 120 | 100 | 120 | 150 | 190 | 240 | 300 | 300 | – |
| Durata perfuziei | |||||||||
| (h) | 24 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 6 | – |
| Numărul de pacienți | |||||||||
| n | 1 | 4 | 7 | 4 | 3 | 3 | 4 | 6 | 32 |
| Gen | |||||||||
| Masculin | |||||||||
| n (%) | 1 | 4 (100) | 5 (71) | 2 (50) | 1 (33) | 2 (67) | 4 (100) | 4 (67) | 23 (72) |
| Femeie | |||||||||
| n (%) | 0 | 0 (0) | 2 (29) | 2 (50) | 2 (67) | 1 (33) | 0 (0) | 2 (33) | 9 (28) |
| Varsta (ani) | |||||||||
| Median | 65.2 | 63,7 | 58.2 | 72,8 | 61,8 | 60,6 | 67,0 | 60.3 | 62,7 |
| Gamă | 65.2 | 50,4–68,9 | 42,6–69,8 | 66,7–84,5 | 48,2–62,2 | 58,6–69,4 | 57,0–76,9 | 48,0–72,9 | 42,6–84,5 |
| Numărul de regimuri de tratament anterioare | |||||||||
| 2 | |||||||||
| n | 1 | – | – | – | – | – | – | – | 1 |
| 3 | |||||||||
| n | – | – | 1 | 1 | 1 | – | – | – | 3 |
| 4 | |||||||||
| n | – | 2 | 1 | 4 | – | 1 | 1 | 1 | 10 |
| 5 | |||||||||
| n | – | 1 | 5 | 5 | – | – | 2 | 1 | 14 |
| 6 | |||||||||
| n | – | 1 | 2 | – | 1 | – | – | – | 4 |
| 7 | |||||||||
| n | – | – | 1 | – | – | – | 1 | 1 | 3 |
| 8 | |||||||||
| n | – | – | – | – | 1 | 1 | – | 2 | 4 |
| 9 | |||||||||
| n | – | – | – | – | – | – | – | 1 | 1 |
| 10 | |||||||||
| n | – | – | – | – | – | 1 | – | – | 1 |
| Scorul ECOG | |||||||||
| 0 | |||||||||
| n | 1 | – | 2 | 1 | 1 | 1 | – | 3 | 9 |
| 1 | |||||||||
| n | – | 4 | 3 | 3 | 1 | 1 | 2 | 2 | 16 |
| 2 | |||||||||
| n | – | – | 2 | – | 1 | 1 | 2 | 1 | 7 |
| Durata medie a tratamentului | |||||||||
| (zile) | 15 | 31 | 33.3 | 27.5 | 38.3 | 38.3 | 26.8 | 54.2 | 35.8 |
Deschide într-o fereastră separată
Evaluări de siguranță
Evaluările de siguranță au constat în monitorizarea și înregistrarea tuturor evenimentelor adverse (EA) și a evenimentelor adverse grave (SAE), monitorizarea regulată a hemogramelor și a analizelor chimice ale sângelui și examinări fizice regulate și măsurători ale semnelor vitale. DLT-urile au fost definite așa cum este descris mai jos.
Hemoliza (NCI-CTC gradul 2: dovezi de hemoliză și scădere ≥ 2 g a Hb în două măsurători consecutive în decurs de 120 min după terminarea perfuziei, confirmarea unei relații cauzale cu medicația de studiu conform investigatorului); toxicități NCI-CTC de gradul 3 sau 4 (excluzând greața și vărsăturile, care răspunde la tratamentul antiemetic și alopecie); toxicități prelungite (> 2 săptămâni) NCI-CTC de gradul 2 (neuro-cerebelos: tremor de intenție, tulburări de vorbire, nistagmus, dismetrie); Toxicități plachetare de gradul 4 NCI-CTC; Toxicitatea granulocitelor de gradul 4 NCI-CTC ≥ 7 zile; și neutropenie febrilă: definită ca un număr absolut de neutrofile < 500/ mm3și febră fie ca două creșteri ale temperaturii orale > 38 °C cu interval de 1 oră sau o singură temperatură orală, > 38,5 °C, cu condiția ca acest singur episod să nu fie în mod clar legat de alte evenimente.
Evaluări farmacocinetice
Probele de sânge au fost colectate în tuburi care conțin K 3 -EDTA pentru determinarea concentrațiilor plasmatice de curcumină liberă și THC prin spectrometrie de masă cromatografică lichidă-tandem, utilizând o metodă validată la Nucro Technics (Canada), așa cum sa raportat anterior pentru un studiu cu curcumină lipozomală. 23]. Probele pentru perfuzia #1 au fost colectate la momentul inițial (BL), la 2 ore (2 ore) după începerea perfuziei și după terminarea perfuziei (EOI) = 0, 10, 20, 30, 45, 60 și 120 min și la EOI pentru infuzii #2, #3, #5 și #8. O analiză preliminară PK a probelor obținute de la pacienții tratați cu doza de nivel 2, care a fost solicitată de consiliul de monitorizare a datelor de siguranță, a arătat că nivelurile plasmatice de curcumină au fost detectabile numai în timpul perfuziei (la 2 ore), dar nu după terminarea perfuziei. Pentru a permite o mai bună caracterizare a farmacocineticii curcuminei în plasmă, momentele de recoltare a probelor au fost adaptate (amendamentul 3, începând cu pacientul #17) la BL, 2, 4 și 6 ore în timpul perfuziei și EOI, 10, 20, 30 și 45 min. după EOI. Numărul recoltărilor de sânge a rămas neschimbat.
Analiza PK s-a concentrat pe pacienții care au participat la studiu după amendamentul 3 care aveau valori ale concentrației plasmatice de curcumină peste limita de cuantificare (LOQ = 10 ng/mL). Acești pacienți au primit doze de 150, 190, 240 sau 300 mg/m2 de curcumină timp de 8 ore de perfuzie sau au primit 300 mg/m2 peste 6 ore de perfuzie. Din cauza lipsei de date privind concentrația după perfuzie pentru majoritatea pacienților, parametrii farmacocinetici determinați au fost C max , T max , AUC 0-Tlast și C last, utilizând software validat Phoenix WinNonlin Professional (v6.3).
Proporționalitatea și liniaritatea dozei au fost evaluate utilizând concentrațiile plasmatice de curcumină determinate la 2 ore în timpul perfuziei, comparativ cu viteza de perfuzie și regresia liniară a graficului ratei de perfuzie față de concentrația plasmatică a curcuminei la 2 ore. Viteza de perfuzie a fost utilizată în locul dozei de curcumină pentru a compara datele din perfuzii de durată diferită.
Evaluări de eficacitate
Obiectivele eficacității au fost rata răspunsului tumoral (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni, modificări ale markerilor de cancer seric care sunt evaluați în mod normal în gestionarea cancerelor pacientului și modificări ale clinicii. stare.
Rezultate
Pacienții
32 de pacienți cu cancer metastatic au fost tratați cu perfuzii de curcumină lipozomală în doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 și perfuzați fie timp de 8 ore (nivel de doză 100–300 mg/m 2 ), 6 ore (nivel de doză 300 mg/m 2 ) sau la un pacient 24 de ore (nivel de doză 120 mg/m2 ) (Tabel 1). Vârsta medie a pacienților la intrarea în studiu a fost de 62,7 ani (interval 42,6–84,5 ani), iar majoritatea erau bărbați (71,9%). Diagnosticele primare de cancer și numărul de pacienți diagnosticați sunt melanomul uveal—1; carcinom scuamos, primar necunoscut—1; carcinom scuamos al capului și gâtului—2; carcinom al glandei parotide—1; carcinom mamar—1; carcinom pulmonar—1; carcinom scuamos, esofag—2; adenocarcinom, esofag sau stomac—5; carcinom hepatocelular—2; colangiocarcinom—3; adenocarcinom pancreasului—3; adenocarcinom, intestin subțire—1; carcinom de colon—1; carcinom epidermoid anal—2; carcinom urotelial—3; carcinom uterin—1; carcinom de prostată—2. Pacienții au fost pretratați intens cu o medie de cinci linii de terapie anterioare (interval 2-10) (Tabel 1). Pacienții au primit între una și 11 perfuzii de curcumină lipozomală, iar durata medie a tratamentului a fost de 38,5 zile (interval 1-82 zile) (Tabel 1). 17 pacienți (53,1%) au primit cel puțin cinci perfuzii ale medicamentului de studiu, în timp ce opt pacienți (25,0%) au primit toate cele opt perfuzii planificate. Tratamentul a fost oprit după progresia bolii (23 de pacienți), deteriorarea stării medicale generale (șase pacienți), retragerea precoce (doi pacienți) sau întreruperea studiului (un pacient). Zece pacienți au murit în decurs de 4 săptămâni de la ultimul tratament de studiu.
Evenimente adverse (EA)
Un total de 143 de reacții adverse au fost experimentate de 30 de pacienți (93,8%). Dintre aceste AE, doar 34 de AE (la 14 pacienți) au fost considerate sigur, probabil sau posibil legate de tratamentul din studiu, în timp ce celelalte au fost considerate legate de boala de bază. Infuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la DL 1–6 (100–300 mg/m 2 ) au fost în general bine tolerate. La DL 6a (300 mg/m 2 peste 6 ore), numărul de efecte adverse hematologice observate considerate legate de medicamentul de studiu a crescut considerabil (Tabel 2).
masa 2
Evenimente adverse cu relație cauzală certă sau probabilă cu tratamentul studiat
| DL | Rabdator | AE (termen preferat) | Sincronizare | Nota | SAE | Relaţie | Rezultat |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 002 | Anomalii de celule roșii din sânge | Ciclul 1 | N / A | Nu | Hotărât | Recuperat |
| 003 | Numărul de trombocite a scăzut | Ciclul 1 | 2 | Nu | Probabil | Recuperat cu sechele | |
| Numărul de trombocite a scăzut | Ciclul 2 | 2 | Nu | Probabil | Recuperat cu sechele | ||
| 004 | Pirexie | Ciclul 1 | 1 | Nu | Probabil | Recuperat | |
| Tuse productivă | Ciclul 1 | 1 | Nu | Probabil | Recuperat | ||
| Pirexie | Ciclul 2 | 1 | Nu | Probabil | Recuperat | ||
| Frisoane | Ciclul 5 | 2 | Nu | Probabil | Recuperat | ||
| Pirexie | Ciclul 5 | 1 | Nu | Probabil | Recuperat | ||
| 5 | 023 | Hipertricoza | Ciclul 4 | 1 | Nu | Probabil | Recuperat |
| 6a | 028 | Anemie | Ciclul 3 | 2 | Nu | Probabil | În curs de desfășurare după examenul final |
| 028 | Hemoliza | Ciclul 4 | 3 | Nu | Hotărât | Recuperat cu sechele | |
| 029 | Anemie | Ciclul 4 | 3 | Nu | Hotărât | În curs de desfășurare după examenul final | |
| 030 | Reacție legată de perfuzie | Ciclul 7 | 2 | Nu | Probabil | Recuperat | |
| 031 | Edem facial | Ciclul 1 | 2 | da | Probabil | Recuperat | |
| 032 | Anemie | Ciclul 1 | 3 | da | Probabil | Recuperat | |
| 032 | Anemie | Ciclul 2 | 2 | Nu | Hotărât | Recuperat |
Deschide într-o fereastră separată
Din cele 40 de evenimente adverse grave (SAE) raportate la 23 de pacienți (71,9%), două au fost legate de tratamentul studiului (pacientul #31 edem facial; pacientul #32 anemie). Echinocitele au fost observate la un pacient (#2) în DL1 (100 mg/m2 ) . Nu a fost observată toxicitate cardiacă, pulmonară, hepatică sau renală legată de medicația de studiu. Au fost observate doar trei efecte adverse gastrointestinale de gradul 1, posibil legate de medicamentele studiate.
Un total de patru EA au fost evaluate cu gradul 3 de către investigator (anemie la pacienții #29 și #32; hemoliză la pacientul #28; hiponatremie la pacientul #3). Hemoliză și anemie au fost observate la DL 6a și au dus la întreruperea creșterii dozei (vezi DLT). Pacientul #3, cu antecedente de ciroză hepatică, ascită, edem generalizat și o hiponatremie preexistentă, a dezvoltat o hiponatremie de grad 3 cu o scădere a sodiului seric de la 133 mmol/L înainte de prima perfuzie la un nivel scăzut de 126 mmol/L. înainte de a șasea perfuzie.
DLT și doza recomandată de fază 2
Șase pacienți au fost incluși în DL 6a. Un pacient (#28) a prezentat semne clare de hemoliză. În timpul ciclului 2, Hb a pacientului a scăzut de la 11,5 g/dL (începutul perfuziei) la 9,5 g/dL (EOI) la 9,1 g/dL (3 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut ușor. În timpul ciclului 4, Hb a scăzut de la 8 g/dL (început) la 6,4 g/dL (EOI) la 5,5 g/dL (2,5 ore după EOI), iar haptoglobina a scăzut considerabil de la 130 mg/dL (început) la 89 mg/dL (EOI) la 15 mg/dL (2,5 ore după EOI) și apoi la < 10 mg/dL (15 ore după EOI) (interval normal de haptoglobină 30–200 mg/dL). În ambele cicluri de tratament, acest pacient a prezentat și bilirubină crescută, procente de reticulocite și LDH. Hemoliza legată de tratamentul de studiu a fost documentată ca eveniment advers pentru ciclul 4. Între ciclurile 1 și 2, pacientul a suferit de infecție port-a-cath (SAE) și a primit o transfuzie de eritrocite. Între ciclurile 3 și 4, pacienta a avut anemie de gradul 2, probabil legată de o infecție concomitentă, și a primit o altă transfuzie de eritrocite. Frotiurile de sânge nu au arătat fragmentocite sau echinocite.
O scădere semnificativă clinic a Hb (> 2 g/dL) legată de perfuzia de curcumină lipozomală a fost observată și la alți trei pacienți (#29, #32, #33), totuși prezența hemolizei nu a fost certă la acești pacienți, deoarece haptoglobina și MCV nu s-a schimbat. Frotiurile de sânge nu au evidențiat fragmentocite sau echinocite. În plus, pacienții nu au prezentat semne de sângerare. La pacientul #32, Hb a scăzut la 5,5 g/dL după ciclul 2 și anemia observată a fost documentată ca un eveniment advers grav (SAE) cu o relație certă cu tratamentul de studiu (SUSAR). Pacienții #30 și #31 nu au prezentat scăderi semnificative clinic ale Hb.
Un pacient (#31) a dezvoltat un edem facial (Grad 2) în timpul nopții după prima sa perfuzie, care a fost tratat cu dexametazonă și dibondrin, și a necesitat o prelungire a spitalizării pentru observație ulterioară. Anchetatorul a bănuit o relație de cauzalitate între umflarea feței și administrarea de curcumină. Pacientul și-a revenit în decurs de 1 zi și tratamentul de studiu a fost continuat fără apariția ulterioară a edemului facial.
DSMB a decis în unanimitate să nu includă mai mulți pacienți într-un nivel de doză mai mare (DL 7), ci să oprească înscrierea în studiu. Nu urmau să fie înrolați alți pacienți la nivelul de doză anterior (DL 6), deoarece a fost observat un DLT cert în DL 6a. Nivelul actual de doză nu a fost extins la nouă pacienți, deoarece nu era de așteptat un câștig suplimentar în informații.
Farmacocinetica curcuminei și THC
Au fost colectate probe de sânge pentru evaluarea PK a curcuminei totale (legate și libere de proteine plasmatice) și THC total și plasma izolată de la toți pacienții care au primit prima perfuzie de curcumină lipozomală timp de 8 sau 6 ore. Pacientul #21 a fost exclus din analiza PK deoarece perfuzia a fost întreruptă timp de 1,5 ore. Pentru pacienții tratați la niveluri de doză DL 1–DL 3 (100–150 mg/m 2 ) care au avut o singură recoltă de sânge în timpul perfuziei (înainte de modificarea 3), parametrii PK nu au fost evaluați, deoarece majoritatea probelor de plasmă au fost sub limită. de cuantificare (BLOQ) pentru curcumină și THC. Parametrii PK pentru pacienții #17–#33 sunt prezentați în tabel 3. Concentrațiile plasmatice individuale de curcumină – curbele de timp pentru acești pacienți sunt prezentate în Fig. 1. Tmax mediu pentru curcumină a fost atins în timpul perfuziei și a variat de la 3,6 la 4,0 ore într-un interval de doze de 190-300 mg/m2 pentru perfuzia de 8 ore și 4,2 ore pentru perfuzia de 6 ore. În timp ce nivelurile de curcumină la starea de echilibru au fost atinse pentru majoritatea pacienților, pacientul #19 nu a atins niveluri de curcumină la starea de echilibru, nivelurile plasmatice crescând între 2 și 6 ore de perfuzie de la 413,81 la 3885,14 ng/mL (Fig. 1), rezultând o valoare ASC 0-Tlast considerabil mai mare în comparație cu alți pacienți din grupul cu doză de 190 mg/m2 ( Tabel 3). În general, totuși, valorile ASC 0-Tlast au crescut odată cu creșterea dozelor de curcumină pentru perfuzie. La EOI, nivelurile plasmatice au scăzut rapid la BLOQ în 10 minute. Pentru a compara nivelurile plasmatice de curcumină atinse după diferite doze de perfuzie și timpi de perfuzie și pentru a include cât mai multe date posibil, nivelurile plasmatice de curcumină la pacienții după 2 ore de perfuzie au fost comparate cu ratele de perfuzie. Figura 2a descrie relația dintre viteza de perfuzie și concentrațiile plasmatice de curcumină ale pacienților la 2 ore în timpul perfuziei cu niveluri de doze de 100, 120, 150, 190, 240 și 300 mg/m2 peste 8 ore și 300 mg/m2 peste 6 ore, corespunzătoare vitezei de perfuzie de 12,5, 15, 18,75, 23,75, 37,5 și, respectiv, 50 mg/m2 / h. Este evident că pacienții #3 și #24 au avut concentrații plasmatice foarte mari la 2 ore în comparație cu toți ceilalți pacienți. Pentru a înțelege relația dintre rata de perfuzie și concentrațiile plasmatice pentru pacienții rămași, datele pentru pacienții #3 și #24 au fost eliminate (Fig. 2b). Concentrațiile plasmatice medii de curcumină pentru restul de 29 de pacienți au arătat o dependență liniară aparentă de viteza de perfuzie ( R2 = 0,9303). Cu toate acestea, concentrațiile plasmatice medii normalizate ale vitezei de perfuzie ale curcuminei au variat între 7,0 și 9,3 până la o viteză de perfuzie de 23,75 mg/m 2 /h și a variat între 14,5 și 24,0 între viteze de perfuzie de 30-50 mg/m 2 /h, sugerând o viteză mai mare. decât creșterile proporționale cu doza ale concentrațiilor plasmatice de curcumină la viteze mai mari de perfuzie (Fig. 2c).
Tabelul 3
Parametrii PK pentru curcumină
| Rabdator | C max (ng/ml) | T max (h) | ASC 0-Tlast (ng h/mL) | C ultimul (ng/ml) | ultima (h ) |
|---|---|---|---|---|---|
| DL3: 150 mg/m2 , 8 ore perfuzie | |||||
| 17 | 66.1 | 6.0 | 270 | 66.1 | 6.0 |
| DL4: 190 mg/m2 , 8 ore perfuzie | |||||
| 18 | 54,7 | 2.0 | 231 | 26.4 | 6.0 |
| 19 a | 3885,1 | 6.0 | 13.752 | 251,2 | 8.8 |
| 20 | 64.1 | 6.0 | 254 | 64.1 | 6.0 |
| Rău | 59.4 | 4.0 | 243 | 45.3 | 6.0 |
| SD | 6.7 | 2.8 | 16 | 26.7 | 0 |
| SE | 4.7 | 2.0 | 12 | 18.8 | 0 |
| %CV | 11 | 71 | 7 | 59 | 0 |
| DL 5: 240 mg/m 2 8 h perfuzie | |||||
| 22 | 824,2 | 4.0 | 3077 | 61,9 | 8.5 |
| 23 | 469,4 | 2.0 | 2325 | 310,4 | 6.7 |
| Rău | 646,8 | 3.0 | 2701 | 186,2 | 7.6 |
| SD | 250,9 | 1.4 | 532 | 175,7 | 1.3 |
| SE | 171,4 | 1.0 | 376 | 124,3 | 0,9 |
| %CV | 39 | 48 | 20 | 94 | 17 |
| DL6: 300 mg/m2 , 8 ore perfuzie | |||||
| 24 | 3484,4 | 2.0 | 17.351 | 12.9 | 7.8 |
| 25 | 1212,3 | 4.0 | 5174 | 319.1 | 8.0 |
| 26 | 1051,4 | 4.0 | 4374 | 807.1 | 6.0 |
| 27 | 815,8 | 4.3 | 3674 | 11.3 | 8.9 |
| Rău | 1641 | 3.6 | 7643 | 287,6 | 7.7 |
| SD | 1239,7 | 1.1 | 6501 | 375,4 | 1.2 |
| SE | 715,7 | 0,6 | 3753 | 216,7 | 0,7 |
| %CV | 76 | 30 | 85 | 131 | 16 |
| DL6a: 300 mg/m2 , 6 ore perfuzie | |||||
| 28 | 2351,2 | 4.0 | 9701 | 10.4 | 6.5 |
| 29 | 1261,8 | 5.8 | 5780 | 24.9 | 6.4 |
| 30 | 1672,7 | 2.0 | 6915 | 286,2 | 6.4 |
| 31 | 1367,6 | 4.0 | 6669 | 10.6 | 6.2 |
| 32 | 767,2 | 5.9 | 2448 | 13.8 | 6.4 |
| 33 | 1147,7 | 4.0 | 5168 | 790,2 | 5.8 |
| Rău | 1428 | 4.3 | 6113 | 189,4 | 6.3 |
| SD | 540,1 | 1.4 | 2378 | 313,8 | 0,2 |
| SE | 220,5 | 0,6 | 971 | 128.1 | 0,1 |
| %CV | 38 | 34 | 39 | 166 | 4 |
Deschide într-o fereastră separată
a Datele pentru pacientul #19 nu au fost incluse în calculul mediei, SD, SE și %CV
Curba concentrației plasmatice de curcumină în timpul perfuziei cu curcumină. Nivelurile plasmatice de curcumină sunt afișate pentru subiecții individuali. Timpul (h) reprezintă timpii efectivi de eșantionare. Timpul „0” reprezintă începutul perfuziei. a Pacienții #17–#27 care primesc curcumină lipozomală timp de 8 ore. b Pacienții #28–#33 care primesc curcumină lipozomală timp de 6 ore
Nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2 ore în timpul perfuziei în comparație cu viteza de perfuzie. a Pentru toți pacienții, cu excepția pacienților #21 din cauza întreruperii perfuziei, b pentru pacienții cu excluderea pacienților #3, #21 și #24, c medie ± SD la fiecare viteză de perfuzie pentru datele prezentate în b . Viteza de perfuzie normalizată, nivelurile de curcumină la 2 ore au fost 7,0, 7,6, 9,3, 7,3, 14,5, 15,6 și 24,0 și viteze de perfuzie de 12,5, 15,0, 18,75, 23,75, 30,0, 50,0, 37,5 mg / h și respectiv 24,5
Modelul concentrațiilor plasmatice pentru THC a fost similar cu cel pentru curcumină, dar nivelurile plasmatice de THC exprimate ca procent din AUC 0-TLast de THC la curcumină au fost considerabil mai mici, între 2,1 și 21,8% (media de 8,5%) din nivelurile plasmatice ale curcuminei la 2-4 ore la fiecare pacient în timpul perfuziei. Parametrii PK pentru THC sunt prezentați în tabel 4(vezi materiale suplimentare).
Tabelul 4
Parametrii PK pentru THC
| Rabdator | C max (ng/ml) | T max (h) | ASC 0-Tlast (ng h/mL) | C ultimul (ng/ml) | ultima (h ) | AUC 0−Tlast THC/AUC 0−Tlast curcumină |
|---|---|---|---|---|---|---|
| DL3: 150 mg/m2 , 8 ore perfuzie | ||||||
| 17 | 16.1 | 4 | 59 | 10.3 | 6.0 | 0,218 |
| DL4: 190 mg/m2 , 8 ore perfuzie | ||||||
| 18 | 7.7 | 4.0 | 22 | 7.7 | 4.0 | 0,096 |
| 19 a | 396,1 | 8.1 | 1656 | 11.8 | 8.8 | 0,122 |
| 20 | 6.6 | 6.0 | 31 | 6.6 | 6.0 | 0,121 |
| Rău | 7.2 | 5.0 | 27 | 7.2 | 5.0 | 0,109 |
| SD | 0,7 | 1.4 | 6 | 0,7 | 1.4 | 0,018 |
| SE | 0,5 | 1.0 | 4 | 0,5 | 1.0 | 0,012 |
| %CV | 10 | 28 | 23 | 10 | 28 | 16 |
| DL 5: 240 mg/m 2 8 h perfuzie | ||||||
| 22 | 24.3 | 2.0 | 102 | 14.3 | 6.0 | 0,033 |
| 23 | 63.3 | 2.0 | 271 | 28.2 | 6.7 | 0,116 |
| Rău | 43,8 | 2.0 | 186 | 21.2 | 6.4 | 0,075 |
| SD | 27.6 | 0 | 119 | 9.9 | 0,5 | 0,059 |
| SE | 19.5 | 0 | 84 | 7.8 | 0,3 | 0,042 |
| %CV | 63 | 0 | 64 | 47 | 7 | 79 |
| DL6: 300 mg/m2 , 8 ore perfuzie | ||||||
| 24 | 108.3 | 2.0 | 359 | 48.2 | 6.0 | 0,021 |
| 25 | 75.2 | 3.8 | 407 | 28.6 | 7.6 | 0,079 |
| 26 | 75,6 | 2.0 | 426 | 5.3 | 8.5 | 0,097 |
| 27 | 38,5 | 2.3 | 187 | 5.1 | 8.6 | 0,051 |
| Rău | 74.4 | 2.5 | 344 | 21.8 | 7.7 | 0,062 |
| SD | 28.5 | 0,8 | 109 | 20.8 | 1.2 | 0,033 |
| SE | 16.5 | 0,5 | 63 | 12.0 | 0,7 | 0,019 |
| %CV | 38 | 34 | 32 | 95 | 16 | 54 |
| DL6a: 300 mg/m2 , 6 ore perfuzie | ||||||
| 28 | 110.4 | 2.0 | 497 | 6.9 | 6.8 | 0,051 |
| 29 | 35.1 | 4.0 | 155 | 5.2 | 6.8 | 0,027 |
| 30 | 80.1 | 2.0 | 385 | 5.2 | 7.3 | 0,056 |
| 31 | 67,6 | 2.5 | 332 | 6.0 | 6.0 | 0,050 |
| 32 | 70,7 | 5.9 | 321 | 8.4 | 6.6 | 0,131 |
| 33 | 58.3 | 5.8 | 264 | 5.7 | 6.2 | 0,051 |
| Rău | 70.3 | 3.7 | 326 | 6.2 | 6.6 | 0,061 |
| SD | 24.9 | 1.8 | 115 | 1.2 | 0,5 | 0,036 |
| SE | 10.2 | 0,7 | 47 | 0,5 | 0,2 | 0,015 |
| %CV | 35 | 49 | 35 | 20 | 7 | 59 |
Deschide într-o fereastră separată
a Datele pentru pacientul #19 nu au fost incluse în calculul mediei, SD, SE și %CV
Eficacitate
Obiectivul principal de eficacitate a fost rata de răspuns (răspuns complet/răspuns parțial/boală stabilă/boală progresivă) conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni. 23 de pacienți au avut o evaluare a răspunsului tumoral, dar numai opt pacienți au ajuns la evaluarea tumorii după 8 săptămâni de tratament. Toți au prezentat boală progresivă (PD). Din 15 pacienți cu evaluarea tumorii între săptămânile 4 și 8, 14 au prezentat PD și unul (pacientul #27) a prezentat boală stabilă (SD). Cinci pacienți au prezentat o deteriorare a stării lor generale după 1-4 perfuzii de medicament și tratamentul a fost întrerupt fără evaluarea tumorii. Doi pacienți și-au retras consimțământul informat.
Markerii tumorali CEA, CA19-9, PSA și CA15-3 au fost evaluați acolo unde este relevant. La doi pacienți, a fost observată o reducere semnificativă, dar temporară, a unui marker tumoral. La pacientul #27 cu cancer de prostată și metastaze osoase și ganglionare, precum și limfangioză pulmonară, nivelul PSA a fost redus de la 649 la 355 ng/mL după a patra perfuzie. După ce al patrulea tratament de perfuzie a fost întrerupt timp de 3 săptămâni din cauza unei infecții pulmonare suspectate, nivelul PSA a crescut din nou la 547 ng/mL (Fig. 3A). O evaluare a răspunsului tumorii în timpul întreruperii tratamentului a arătat SD. Pacientul a primit încă două perfuzii de curcumină înainte ca studiul să fie încheiat din cauza progresiei bolii. Pe parcursul primelor 4 săptămâni de tratament, investigatorul a raportat o stare generală îmbunătățită (OMS 2 până la OMS 1) și a fost observată o reducere temporară a LDH de la 435 la 202 U/L (interval normal 135-225 U/L). La pacientul #30 cu cancer de colon și metastaze hepatice și pulmonare, nivelul CEA a fost redus de la 18.542 µg/L la screening la 6441 µg/L, iar CA19-9 a fost redus de la 18.105 U/mL la screening la 13.238 U/mL după 8 săptămâni (Fig. 3b), în timp ce stadializarea tumorii a evidențiat PD. Pacientul a primit încă trei perfuzii din cauza beneficiului clinic și a răspunsurilor markerului tumoral. În acest timp, markerii tumorali au crescut din nou și tratamentul a fost întrerupt după a 11-a perfuzie din cauza unei deteriorări a stării generale de sănătate. Pacientul a murit la 13 zile de la ultima administrare a medicamentului de studiu. Ambii pacienți cu răspuns la marker tumoral au fost tratați cu o doză de curcumină de 300 mg/m2 ( pacientul #27 peste 8 ore și pacientul #30 peste 6 ore).
Cursul temporal al markerului tumoral. un curs de timp al PSA (ng/mL) la pacientul #27; b curs de timp al CEA (μg/L) și Ca19-9 (U/mL) la pacientul #30
Discuţie
Pacienții care au participat la acest studiu au avut, în general, cancer avansat, au avut linii epuizate de tratamente anticancer și au fost considerați neeligibili pentru studii clinice de fază ulterioară. Creșterea dozei de curcumină lipozomală a fost continuată până la DL 6a (300 mg/m2 timp de 6 ore). Perfuziile de curcumină lipozomală timp de 8 ore la doze cuprinse între 100 și 300 mg/m 2 (DL 1–6) au fost în general bine tolerate, iar numărul de AE și EAG raportate nu a fost neașteptat pentru populația de pacienți pretratată intens.
La DL 6a (300 mg/ m2peste 6 ore), numărul de reacții adverse observate legate de medicamentul de studiu a crescut semnificativ. La acest DL, o scădere semnificativă a Hb în timpul perfuziilor a fost observată la patru din șase pacienți. La un pacient (#28) a fost observată hemoliză certă, care îndeplinește definiția unui DLT, alți trei pacienți au prezentat anemie (#29, #31, #32). Deși scăderea Hb observată la fiecare dintre acești pacienți a fost motivul pentru oprirea creșterii dozei, compararea modificărilor Hb la diferiți pacienți trebuie interpretată cu prudență. Acești pacienți au avut antecedente diferite de tratament și grade diferite de distrugere anterioară a măduvei osoase secundare diferitelor chimioterapii anterioare și, la unii pacienți, radioterapie anterioară. Toți pacienții au primit mai multe medicamente concomitente, dintre care unele ar fi predispus celulele roșii la hemoliză de la curcumină.25 – 28 ]. Pacientul #28 primea levofloxacină (tavanic), amoxicilină și ibuprofen (brufen). Pacientul #32 primea o cefalosporină (zinnat) și primise atât penicilină, cât și ibuprofen cu puțin timp înainte de a începe curcumină lipozomală. S-a considerat că ar putea exista un prag pentru Hb la începutul perfuziei sub care scăderea Hb devine mai considerabilă. Pe baza datelor din studiul anterior de fază 1a [ 23 , 29 ], era de așteptat formarea de echinocite, în special la DL-uri mai mari, cu ASC și C max comparabile cu faza 1a. Cu toate acestea, echinocitele au fost observate la un singur pacient (#2), la DL 1 (100 mg/m 2 ).). Într-o populație de pacienți intens tratată în prealabil, frecvența evenimentelor adverse este de așteptat să crească cu doze mai mari. Deși evenimentele adverse pot fi controlate în spital, acest lucru ar putea să nu fie posibil într-un cadru extern. Din acest motiv, doza de 300 mg/m 2 în monoterapie cu curcumină lipozomală timp de 6 ore este justificată ca doză inițială recomandată pentru viitoarele studii clinice anticancer.
Analiza PK a arătat concentrații plasmatice stabile de curcumină totală și THC în timpul perfuziei și o scădere rapidă după terminarea perfuziei, ca urmare a redistribuirii și a metabolismului extins. Este bine cunoscut faptul că atât curcumina cât și THC suferă un grad ridicat de glucuronidare (metabolismul de fază 2) în urma administrării orale, rezultând metaboliți inactivi [ 30 ]. Am ales să concentrăm analiza PK pe nivelurile plasmatice totale de curcumină (care ar include și curcumina rezultată în urma deconjugării in vivo), deoarece posedă activitate anticanceroasă. În plus, am ales să urmăm metabolismul său de fază 1 la metabolitul major THC care posedă și activitate biologică [ 31 ] prin monitorizarea nivelurilor plasmatice totale de THC. La DL 300 mg/m2 , media Cnivelurile plasmatice maxime de curcumină au fost similare, variind între 1428 și 1641 ng/ml pentru perfuziile de 6 și 8 ore . În timp ce nivelurile plasmatice de curcumină și THC ale majorității pacienților au scăzut la niveluri necuantificabile în 10 minute după EOI, a existat o excepție remarcabilă la pacientul #19, a cărui concentrație plasmatică de curcumină a fost de 251 ng/mL la 45 de minute după EOI. C max _și ASC de curcumină la acest pacient au fost, de asemenea, remarcabil de mari și comparabile cu valorile observate la pacientul #24. Analiza posibililor factori care ar putea influența PK-ul curcuminei este în curs de desfășurare. Interesant este că concentrațiile plasmatice mari de curcumină la pacienții #3, #19 și #24 nu au dus la tipul de evenimente adverse sau la reducerea Hb care au fost raportate pentru pacienții cu DL 6a. La ceilalți 29 de pacienți, a fost observată o creștere liniară aparentă a concentrației plasmatice cu viteza de perfuzie. Cu toate acestea, pentru o modificare de patru ori la viteze mai mari de perfuzie (12,5–50 mg/m 2 /h), a existat o modificare de 24,0 ori a nivelurilor plasmatice medii de curcumină pe 2 ore, sugerând că odată cu creșterea vitezei de perfuzie, au existat abateri. din proporționalitatea dozei. Acest lucru este și mai evident dacă comparăm Cmax și AUC 0−Tlast valori pentru doze de curcumină cuprinse între 190 și 300 mg/m 2 . Astfel, la viteze mai mari de perfuzie de curcumină, chiar și cu mecanisme robuste de eliminare a plasmei, eliminarea curcuminei în timpul perfuziei poate ajunge la saturație. Spre deosebire de constatarea unor niveluri ridicate de curcumină la pacienții #3, #19 și #24, nivelurile plasmatice și farmacocinetica curcuminei și THC pentru restul pacienților au fost în mod clar dependente de doză și au prezentat o cantitate moderată până la mare, dar nu excesivă. de variabilitate pentru o populație atât de diversă de pacienți.
Evaluarea activității antitumorale a fost doar un obiectiv secundar al studiului, iar răspunsul tumorii conform RECIST v1.1 după 8 săptămâni nu era de așteptat la această populație de pacienți intens tratați în prealabil, în special la doze mici. S-au observat reduceri ale markerilor tumorali relevanți la pacientul #27 cu carcinom de prostată și metastaze osoase și ganglionare și limfangioză pulmonară și la pacientul #30 cu carcinom de colon și metastaze hepatice și pulmonare. Acestea au fost considerate semne obiective de eficacitate. În plus, un beneficiu clinic tranzitoriu a fost raportat de investigator la ambii pacienți. Tratamentele anterioare pentru pacientul #27 au fost radioterapie și șase combinații anterioare de chimioterapie. Pacientul #30 a primit șapte combinații anterioare de chimioterapie. Interesant,
În general, pacienții recrutați în acest studiu incipient de fază I au eșuat tratamentele anterioare împotriva cancerului și au prezentat adesea o evoluție agresivă a bolii. S-ar putea ca abilitatea curcuminei de a ucide celulele stem canceroase să nu se fi tradus în contracția tumorii din cauza timpilor limitati de tratament și a afectarii funcției imunologice la acești pacienți. Este posibil ca rolul ideal al curcuminei lipozomale ca agent anti-cancer să fie în combinație cu alte chimioterapii. Activitatea curcuminei ca inhibitor al sfingozin kinazei sugerează, de asemenea, că poate ajuta la reducerea șanselor de recidivă la pacienții care au răspuns la alți agenți anti-neoplazici [ 32 ].
Informații suplimentare sunt disponibile pe site-ul web al Chimioterapiei și Farmacologiei Cancerului .
Mulțumiri
Finanțare cu acces deschis oferită de Universitatea Medicală Paracelsus. Motivația și eforturile deosebite ale Mag. Michaela Schachner în calitate de coordonator al procesului SCRI-CCCIT și echipa sa sunt recunoscuți în mod special.
Contribuții ale autorului
RG a fost implicat în proiectarea studiului, recrutarea și tratamentul pacienților, discutarea problemei de siguranță și eficacitate a pacienților cu comitetul extern de siguranță, analiza critică a datelor, redactarea lucrării. SGR, LW, CS, TM și BR au fost implicați în recrutarea și tratamentul pacienților. BV a fost implicat în proiectarea studiului, coordonarea studiului și a scris manuscrisul. GB a fost implicat în analiza PK și scrierea manuscrisului. PPS a fost implicat în proiectarea studiului, analiza critică a datelor și scrierea manuscrisului. Toți autorii citesc critic manuscrisul.
Finanțarea
Studiul a fost finanțat de SignPath Pharma Inc.
Respectarea standardelor etice
Conflict de interese
PPS este vicepreședinte și director științific la SignPath Pharma Inc. Niciun potențial conflict de interese nu a fost dezvăluit de către RG, SGR, LW, CS, TM, BR, BV și GB.
Referințe
1.
Khor TO, Keum YS, Lin W, Kim JH, Hu R, Shen G și colab. Efectele inhibitoare combinate ale curcuminei și ale izotiocianatului de fenetil asupra creșterii xenogrefelor de prostată PC-3 umane la șoarecii imunodeficienți. Cancer Res. 2006; 66 :613–621. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2708. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Meskin MS, Bidlack WR, Davies AJ, Lewis DS, Randolph RK. Fitochimice: mecanisme de acțiune. Boca Raton: CRC Press; 2003. [ Google Scholar ]3.
Chainani-Wu N. Siguranța și activitatea antiinflamatoare a curcuminei: o componentă a turmericului (Curcuma longa) J Altern Complement Med. 2003; 9 :161–168. doi: 10.1089/107555303321223035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Di Pierro F, Settembre R. Siguranța și eficacitatea unei terapii adiționale cu fitozom de curcumină și piperină și/sau acid lipoic la subiecții cu diagnostic de neuropatie periferică tratați cu dexibuprofen. J Pain Res. 2013; 6 :497–503. doi: 10.2147/JPR.S48432. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, et al. Un studiu de fază I care investighează siguranța și farmacocinetica curcuminei foarte biodisponibile (Theracurmin®) la pacienții cu cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2013; 71 :1521–1530. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Kunwar A, Barik A, Mishra B, Rathinasamy K, Pandey R, Priyadarsini KI. Captarea celulară cantitativă, localizarea și citotoxicitatea curcuminei în celulele normale și tumorale. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2008; 1780 :673–679. doi: 10.1016/j.bbagen.2007.11.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Bolger GT, Licollari A, Tan A, Greil R, Pleyer L, Vcelar B, Majeed M, Sordillo P. Distribuția curcuminei și a THC în celulele mononucleare din sângele periferic izolate de la indivizi sănătoși și la pacienți cu leucemie limfocitară cronică. Anticancer Res. 2018; 38 :121–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Sordillo PP, Helson L. Curcumina și celulele stem canceroase: curcumina are efecte asimetrice asupra cancerului și a celulelor stem normale. Anticancer Res. 2015; 35 :599–614. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Chen F, Wang H, Xiang X, Yuan J, Chu W, Xue X și colab. Curcumina a crescut rata de diferențiere a neuronilor în celulele stem neuronale prin intermediul studiului in vitro de semnalizare wnt. J Surg Res. 2014; 192 :298–304. doi: 10.1016/j.jss.2014.06.026. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Tiwari SK, Agarwal S, Seth B, Yadav A, Nair S, Bhatnagar P, et al. Nanoparticulele încărcate cu curcumină induc puternic neurogeneza adultului și inversează deficitele cognitive în modelul bolii Alzheimer prin calea canonică Wnt/β-catenină. ACS Nano. 2013; 8 :76–103. doi: 10.1021/nn405077y. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Chang YC, Chang WC, Hung KH, Yang DM, Cheng YH, Liao YW și colab. Generarea de celule stem pluripotente induse pentru degenerescența maculară ca platformă de screening pentru medicamente: identificarea curcuminei ca agent de protecție pentru celulele epiteliale pigmentare retiniene împotriva stresului oxidativ. Front Aging Neurosci. 2014; 6 :191. doi: 10.3389/fnagi.2014.00191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Aziza SA, Abdel-Aal SA, Mady HA. Efectul chimiopreventiv al curcuminei asupra stresului oxidativ, statusului antioxidant, fragmentării ADN-ului și expresiei genei caspaze-9 în cancerul de colon indus de 1, 2-dimetilhidrazină la șobolani. Am J Biochem Mol Biol. 2014; 4 :22–34. doi: 10.3923/ajbmb.2014.22.34. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hua WM, Liang ZQ, Fang Y, Gu ZL, Guo CY. Mecanismele curcuminei care protejează celulele endoteliale împotriva ischemiei și leziunilor de reperfuzie. Chin Pharmacol Bull. 2009; 8:13 . [ Google Scholar ]14.
Han J, Pan XY, Xu Y, Xiao Y, An Y, Tie L și colab. Curcumina induce autofagia pentru a proteja supraviețuirea celulelor endoteliale vasculare de deteriorarea stresului oxidativ. Autofagie. 2012; 8 :812–825. doi: 10.4161/auto.19471. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Xu Y, Ku B, Cui L, Li X, Barish PA, Foster TC. Curcumina inversează neurogeneza hipocampală afectată și crește ARNm-ul receptorului serotoninei 1A și expresia factorului neurotrofic derivat din creier la șobolanii stresați cronic. Brain Res. 2007; 1162 :9–18. doi: 10.1016/j.brainres.2007.05.071. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Wang YJ, Pan MH, Cheng AL, Lin LI, Ho YS, Hsieh CY și colab. Stabilitatea curcuminei în soluții tampon și caracterizarea produșilor ei de degradare. J Pharm Biomed Anal. 1997; 15 :1867–1876. doi: 10.1016/S0731-7085(96)02024-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ. Farmacocinetica și farmacodinamia curcuminei. În: Aggarwal BB, Surh Y, Shishodia S, editori. Țintele moleculare și utilizările terapeutice ale curcuminei în sănătate și boală. Boston: Springer; 2007. p. 453–470. [ Google Scholar ]18.
Li L, Braiteh FS, Kurzrock R. Curcumină încapsulată în lipozomi: efecte in vitro și in vivo asupra proliferării, apoptozei, semnalizării și angiogenezei. Cancer. 2005; 104 :1322–1331. doi: 10.1002/cncr.21300. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Li L, Ahmed B, Mehta K, Kurzrock R. Curcumină lipozomală cu și fără oxaliplatin: efecte asupra creșterii celulare, apoptozei și angiogenezei în cancerul colorectal. Mol Cancer Ther. 2007; 6 :1276–1282. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0556. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Mach CM, Mathew L, Mosley SA, Kurzrock R, Smith JA. Determinarea dozei minime eficiente și a programului de dozare optim pentru curcumina lipozomală într-un model de cancer pancreatic uman xenogrefă. Anticancer Res. 2009; 29 :1895–1899. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Helson L, Bolger G, Majeed M, Vcelar B, Pucaj K, Matabudul D. Farmacocinetica infuziei de Lipocurc™ (curcumină lipozomală) și metabolitul său tetrahidrocurcumin la câinii Beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4365–4370. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK. Eficacitatea curcuminei lipozomale într-un model de xenogrefă de tumoră pancreatică umană: inhibarea creșterii tumorii și a angiogenezei. Anticancer Res. 2013; 33 :3603–3609. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica curcuminei lipozomale (Lipocurc™) la oamenii sănătoși. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015; 53 :54–65. doi: 10.5414/CP202076. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Matabudul D, Pucaj K, Bolger G, Vcelar B, Majeed M, Helson L. Distribuția țesuturilor (Lipocurc™) curcumină lipozomală și tetrahidrocurcumină după infuzii de două și opt ore la câini beagle. Anticancer Res. 2012; 32 :4359–4364. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Manrique-Moreno M, Villena F, Sotomayor CP, Edwards AM, Muñoz MA, Garidel P, et al. Celulele umane și modelele moleculare ale membranei celulare sunt afectate in vitro de medicamentul antiinflamator nesteroidian ibuprofen. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2011; 1808 :2656–2664. doi: 10.1016/j.bbamem.2011.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Pierce A, Nester T. Consultație de patologie privind anemia hemolitică indusă de medicamente. Am J Clin Pathol. 2011; 136 :7–12. doi: 10.1309/AJCPBVLJZH6W6RQM. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Perkins J. Anemia hemolitică imună indusă de medicamente fatală datorată cefotetanului; un studiu de caz. Asian J Transfus Sci. 2008; 2 :20–23. doi: 10.4103/0973-6247.39507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Barbaryan A, Iyinagoro C, Nwankwo N, Ali AM, Saba R, Kwatra SG, et al. Anemia hemolitică indusă de ibuprofen. Caz Rep Hematol. 2013; 142865 :1–3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Storka A, Vcelar B, Klickovic U, Gouya G, Weisshaar S, Aschauer S, et al. Efectul curcuminei lipozomale asupra globulelor roșii in vitro. Anticancer Res. 2013; 33 :3629–3634. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Vareed SK, Kakarala M, Ruffin MT, Crowell JA, Normolle DP, Djuric Z, et al. Farmacocinetica metaboliților conjugați de curcumină la subiecții umani sănătoși. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2008; 17 :1411–1417. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2693. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pan MH, Huang TM, Lin JK. Biotransformarea curcuminei prin reducere și glucuronidare la șoareci. Drug Metab Dispos. 1999; 27 :486–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Sordillo LA, Sordillo PP, Helson L. Inhibitori de sfingozin kinazei ca terapie de întreținere a glioblastomului după răspunsul indus de ceramidă. Anticancer Res. 2016; 36 :2085–2095. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
