Extractul de usturoi îmbătrânit are un efect potențial supresor asupra adenoamelor colorectale la oameni

Shinji Tanaka, Ken Haruma , Masaharu Yoshihara , Goro Kajiyama , Kazuya Kira , Harunobu Amagase , Kazuaki Chayama

Jurnalul de nutriție , volumul 136, numărul 3, martie 2006, paginile 821S–826S,

https://doi.org/10.1093/jn/136.3.821SPublicat:01 martie 2006

ABSTRACT

Studiile epidemiologice și pe animale sugerează AGE și constituenții săi organosulfurați, cum ar fi S -alilcisteina și S-alilmercaptocisteina au efecte anticancerigene. Pentru a confirma aceste efecte la oameni, a fost efectuat un studiu clinic preliminar dublu-orb, randomizat, folosind doze mari de AGE (AGE 2,4 ml/zi) ca tratament activ și AGE cu doze mici (AGE 0,16 ml/zi) ca martor. pacienți cu adenoame colorectale — leziuni precanceroase ale intestinului gros. Studiul a înrolat 51 de pacienți care au fost diagnosticați ca purtători de adenoame colorectale. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în cele două grupuri după ce adenoamele mai mari de 5 mm în diametru au fost îndepărtate prin polipectomie. Numărul și dimensiunea adenoamelor chiar înainte de administrare (0 luni) și la 6 și 12 luni după administrare au fost măsurate prin colonoscopie. Treizeci și șapte de pacienți (19 în grupul activ, 18 în grupul de control) au finalizat studiul și au fost evaluați pentru eficacitatea AGE.P = 0,04). Rezultatele sugerează că AGE suprimă progresia adenoamelor colorectale la om. Se pare că AGE are mai multe căi de reducere a incidenței cancerului și de a suprima creșterea și proliferarea acestuia.

Supliment: Semnificația usturoiului și a constituenților săi în cancer și boli cardiovasculare

Alimentele cu potențial de prevenire a cancerului sunt folosite în multe studii epidemiologice și animale, iar usturoiul este considerat un astfel de aliment ( 1 ). Buiatti et al. ( 2 ), într-un studiu caz-control cu 1.016 cazuri de cancer gastric confirmate histologic și 1.159 controale populației în Italia, a raportat că riscul scăzut de cancer a fost legat de consumul de condimente, ulei de măsline și usturoi. Tu și colab. ( 3 ), în interviuri cu 564 de pacienți cu cancer gastric și 1.131 martori din China, au raportat că ratele cancerului gastric au fost ridicate și au relevat o reducere semnificativă a riscului de cancer gastric asociat cu consumul crescut de legume allium. Steinmetz şi colab. ( 4 ) au raportat că consumul de usturoi a fost invers asociat cu riscul de cancer de colon dintr-un studiu de cohortă prospectiv pe 41.837 de femei din Iowa. Într-o revizuire critică a literaturii epidemiologice, Fleischauer et al. ( 5 ) au raportat că dovezile din studiile disponibile sugerează totuși că consumul de usturoi are un efect preventiv asupra cancerelor de stomac și colorectal.

AGE este un produs de usturoi procesat. Este extras într-un proces pe termen lung, standardizat cu S -alilcisteină (SAC) ⁴ ( 6 ) și enumerat în US Pharmacopeia/NF ca Garlic Fluidextract într-o monografie ( 7 ). AGE a fost studiat pe scară largă în diferite domenii farmacologice și biologice, inclusiv cancer, cardiovascular, imunologic, metabolism și alte categorii. Datorită naturii procesului de extracție cu etanol apos, constituenții principali ai AGE sunt compușii solubili în apă. În timpul a ceea ce se numește procesul de îmbătrânire al extracției, mulți compuși chimici volatili și instabili, cum ar fi alicina, un tiosulfinat, sunt transformați în compuși mai stabili și utilizați pentru a crea compuși unici, cum ar fi S.-alilmercaptocisteina (SAMC) si altele. Deoarece AGE nu are compuși duri sau toxici, poate fi luat de oameni pentru o lungă perioadă de timp fără efecte secundare toxice sau contraindicații cu medicamente ( 8 – 11 ). Printre efectele AGE, sa raportat că prezintă activități antitumorale. Mecanismele asociate ale AGE și ale constituenților săi organosulfurați au fost raportate în mai multe studii pe animale. De exemplu, AGE a inhibat formarea tumorii cutanate de către 12 – O -tetradecanoilforbol-13-acetat (TPA) la șoarecii inițiați cu 7,12-dimetilbenz[a]antracen (DMBA) și a avut activitate antitumorală ( 12 ).). SAC, unul dintre constituenții organosulfurați ai AGE, a inhibat tumorigeneza colonică și aberațiile nucleare induse de 1,2-dimetilhidrazină (DMH) într-o manieră dependentă de doză și a stimulat activitatea glutation S -transferazei hepatice și colonice (GST), despre care se știe că ajută la detoxifierea multor agenți cancerigeni, inclusiv cancerigeni din ficat și colon ( 13 ); AGE a redus, de asemenea, incidența tumorilor mamare la șobolani induse de DMBA, iar incidența a fost corelată proporțional cu reducerea ADN-ului legat de DMBA ( 14 ). În plus, AGE a inhibat creșterea celulelor de carcinom pulmonar Sarcom-180 și a liniei celulare de cancer pulmonar Lewis (LL/2) transplantate la șoareci și a crescut activitățile ucigașe naturale (NK) și ucigașe ale celulelor splinei ( 15 ).). Astfel, aceste și alte rapoarte sugerează că AGE poate avea efecte de prevenire a cancerului.

Endoscopia este utilizată pe scară largă pentru diagnosticarea și tratamentul cancerului colorectal și adenomelor. Colonoscopia a fost folosită în mai multe studii clinice de intervenție pentru a investiga eficacitatea preventivă a ingredientelor și medicamentelor dietetice, cum ar fi fibrele alimentare ( 16 , 17 ), calciul ( 18 ), vitaminele antioxidante ( 19 ), aspirina ( 20 ) și dacă slindac ( 19). 21 ) sau celecoxib ( 22 ) în polipoza adenomatoasă familială pot fi capabile să prevină sau să trateze adenoamele colorectale.

Am efectuat un studiu preliminar de intervenție clinică dublu-orb pentru a evalua efectul AGE asupra dezvoltării adenoamelor colorectale la pacienții care utilizează o metodă de colonoscopie stabilită ( 23 ).

Aspectul epidemiologic și contextul AGE în cancer.

Studiile epidemiologice caz-control din nord-estul Chinei ( 3 ) și Italia ( 2 ) au arătat tendințe inverse puternice în dezvoltarea riscului de cancer de stomac cu o creștere a aportului alimentar de usturoi. Mai mult, o serie de studii pe animale au raportat efectele inhibitoare ale usturoiului și ale constituenților săi asupra dezvoltării și creșterii cancerului. Mai exact, AGE și constituenții săi au demonstrat efecte anticancerigene într-o serie de modele de cancer, inclusiv tumori ale vezicii urinare, celule melanom, celule neuroblastom, cancer de piele, cancer de sân, cancer de colon, cancer de prostată, cancer esofagian, cancer de stomac și plămân, cancer de prostată, și eritroleucemia și mutageneza indusă de aflatoxină, așa cum se observă în studiile enumerate în Tabelul 1 .

TABELUL 1

Prezentare generală a inhibării creșterii cancerului de către AGE și constituenții săi

Cancer	In vivo (model animal)	In vitro (cultură de celule canceroase)
Vezica urinara	Șoareci ( 40 , 49 – 52 )
Sânul	Sobolani ( 14 , 24 , 56 – 66 ), caini ( 67 – 68 )	Om ( 53 – 55 )
Colon	Șoareci ( 25 – 26 , 69 ), șobolani ( 27 – 29 )	Om ( 70 )
Eritroleucemie		Om ( 33 , 71 )
Esofag	Sobolani ( 72 )
Ficat		Șobolan ( 46 , 73 – 74 )
Plămân	Șoareci ( 75 – 77 )	Om ( 55 )
Melanomul		Uman ( 78 – 79 ), murin ( 79 )
Neuroblastom		Om ( 80 )
Prostata		Om ( 12 , 34 , 81 – 82 )
Piele	Șoareci ( 15 , 47 , 73 – 83 )
Stomac	Șoareci ( 75 – 77 )

Deschide într-o filă nouă

Deși structura chimică a AGE este destul de diferită de usturoiul crud proaspăt, s-a raportat că este eficient în diferite domenii, inclusiv în sistemele in vivo și in vitro ( 6 ). Un preparat de usturoi poate să nu aibă nevoie de compuși duri și volatili pentru a fi eficient, în timp ce poate fi necesară o prelucrare adecvată pentru a crește conținutul de compuși activi ( 24 ). Astfel, este rezonabil să se utilizeze AGE pentru studii clinice.

Inhibarea creșterii tumorilor de colon induse de carcinogen: date aberante ale focarelor de criptă și alte studii.

Wargovich ( 25 ) a descoperit că sulfura de dialil (DAS), un constituent al usturoiului, a redus semnificativ (cu 74%) incidența cancerului de colon indus de 20 de injecții săptămânale cu cancerigen DMH. De asemenea, DAS și SAC, un constituent al AGE, au redus semnificativ incidența cancerului de colon indus de un carcinogen, DMH. Cei doi compuși, precum și diverși alți compuși organosulfurați din AGE, au stimulat activitatea GST ( 13 ) și, de asemenea, au inhibat semnificativ daunele nucleare cauzate de DMH, scăzând astfel toxicitatea acestui carcinogen ( 26 ).

Focarele de cripte aberante sunt considerate ca fiind cei mai probabili precursori ai cancerului de colon. Administrarea SAC a inhibat dezvoltarea în colon a o treime până la jumătate din focarele induse de DMH atunci când sunt administrate înainte de cancerigen (faza de inițiere). Mai mult, s-a descoperit că SAC îmbunătățește semnificativ activitatea GST nu numai în ficat, ci și în intestinul subțire proximal și mijlociu. Astfel, SAC a inhibat dezvoltarea leziunilor precanceroase la nivelul colonului și a îmbunătățit activitatea sistemelor enzimatice din ficat și intestinul subțire care detoxifică agenții cancerigeni ( 27 ).). Administrarea a 0,4 și 0,8 doze maxim tolerate de SAC încorporate în dieta experimentală a scăzut semnificativ numărul focarelor de cripte aberante atunci când sunt administrate în timpul inițierii, dar nu a avut efect în timpul promovării induse de agenții cancerigeni DMH sau azoximetan (AOM). Șobolanii cărora li s-a administrat S -etilmercaptocisteină, S -propilmercaptocisteină și S -propaglilcisteină au prezentat focare crescute, dar s-a determinat că acest lucru se datorează scăderii aportului alimentar cauzat de compuși ( 28 ).

Cercetări suplimentare efectuate de grupul lui Wargovich au descoperit că AGE ar putea schimba metabolismul AOM cancerigen și astfel inhiba formarea focarelor de criptă aberante induse de AOM ( 29 ). Șobolanii (masculi F344) au primit AOM (15 mg/kg săptămânal, intraperitoneal) timp de 2 săptămâni. În studiul de inițiere, li s-a administrat, de asemenea, AGE (120, 600 sau 3000 mg/kg) timp de trei zile consecutive cu o săptămână înainte și inclusiv perioada de 2 săptămâni de expunere la OMA. AGE a inhibat semnificativ focarele de criptă aberante induse de AOM. Când AGE a fost administrat la 2 săptămâni după tratamentul cu OMA timp de 4 săptămâni (post-inițiere), a avut doar un efect preventiv ușor ( 29 ).

Studiu clinic uman de intervenție: efectul AGE asupra adenoamelor colorectale.

Pacienții înrolați în acest studiu clinic aveau vârste cuprinse între 40 și 79 de ani, cărora prin colonoscopie s-a determinat că purtătoare de adenoame colorectale și ale căror adenoame au fost îndepărtate prin polipectomie dacă dimensiunile lor erau > 5 mm în diametru. Acest studiu a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) de la Spitalul Universitar Hiroshima, iar toți subiecții au furnizat consimțământul informat în scris.

Două preparate dozate de AGE au fost furnizate de Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. O formă activă de doză mare a constat din șase capsule de AGE înalt, care conțineau echivalentul a 2,4 ml de AGE zilnic. Forma de control, cu doză mică, a constat din șase capsule, care conțineau echivalentul a 0,16 ml de AGE zilnic.

Datorită aprobării IRB și din motive etice, în plus față de modul orb, a fost necesară o concentrație scăzută de AGE pentru a funcționa ca preparat de control, deoarece pacienții din ambele grupuri aveau cancer de colon. Fiecare subiect eligibil a fost repartizat aleatoriu fiecărui preparat de testare în ordinea înscrierii și a luat-o într-o doză de trei capsule de două ori pe zi timp de 12 luni. Un asistent de cercetare a spart controlul orb după ce datele și subiecții evaluați au fost fixați.

Urmărirea endoscopie a intestinului gros a fost efectuată la 6 și 12 luni după administrarea oricărui preparat, iar endoscopistii au înregistrat localizarea și dimensiunea oricărui și a tuturor adenoamelor colorectale. Când un adenom a fost îndepărtat prin polipectomie, proba sa a fost examinată histologic folosind tehnica standard.

Dintre 51 de pacienți înrolați (25 în grupul activ, 26 în grupul de control), 37 de pacienți (19 în grupul activ, 18 în grupul de control) au finalizat studiul. Doisprezece pacienți au fost retrași în decurs de 6 luni – unul pentru pretratamentul colonoscopiilor de urmărire deficitară, unul care a luat în mod regulat un preparat cu aspirină interzis în protocolul de testare și ceilalți care au avut probleme personale sau de familie. Caracteristicile inițiale administrate ale subiecților care au finalizat studiul sunt prezentate în Tabelul 2 și nu a existat nicio diferență semnificativă în două grupuri.

MASA 2

Caracteristicile inițiale ale subiecților evaluați cu eficacitate ¹

	Control activ
	n = 19	n = 18	P -valoarea
Gen – nr. (%)
Masculin	15 (78,9)	12 (66,7)	0,48 ²
Vârsta – a.	57,6 ± 1,3	61,3 ± 2,0	0,28 ³
Gamă	49–69	51–76
Nr de adenoame ⁴	0,95 ± 0,31	0,22 ± 0,10	0,15 ³
Dimensiunea totală a adenoamelor ⁴ ⁵ –mm	2,84 ± 0,97	0,39 ± 0,20	0,14 ³

±valorile sunt medii ± SE.

Testul exact al probabilității lui Fisher.

Testul U Mann-Whitney.

Calculat ca 0 atunci când nu a existat adenom.

Mărimea totală a adenoamelor a fost calculată ca suma diametrelor adenomului.

Deschide într-o filă nouă

Schimbările în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor sunt prezentate în Figura 1 . Numărul de adenoame din grupul de control a crescut proporțional la 0,56 ± 0,22 (media ± SE) la 6 luni după inițierea studiului și 1,44 ± 0,41 la 12 luni, în timp ce numărul de adenoame din grupul activ a fost suprimat la 0,68 ± 0,38 la 12 luni. 12 luni ( P < 0,05). Modificarea dimensiunii totale a adenoamelor a fost similară cu numărul de adenoame și a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri atât la 6, cât și la 12 luni ( P = 0,04).FIGURA 1

<img src="https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig1.jpeg?Expires=1671145466&Signature=ON4K7zEbkBidUh1JvtI9e-eWciSjhW42WEzJb~aT0s5PnISpvYpANqhbRoGa5ZJYo15Bo0EZLACy-KbSalZUXhv3Rgh0n99Zfc630kelvnHc2xGM~QTeKBHRDg9abeP97pfdXLNN0uKlwSH24DhfqDvqA2dGXR7zsbnMrsZfd4IioIMOSiwYQyuUnOvnbv3tns7t5nB9OR-kdXGkICa2LCk0Vm-iFhS9VpjIuNAJhnhJgVY4AKE–XE4OsGBhCojqQnDtQLa50f-LiURuO00YI3zBS5ChlLLShauRP2rS-WXDSChMEIstUCRKEI91Q0yEYKPL-6AwaXLb7OqGHsAhA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA" alt="Modificări în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor la subiecții care au finalizat studiul. Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P < 0,05; ++, P

Deschide într-o filă nouă Descărcați diapozitivul

Modificări în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor la subiecții care au finalizat studiul. Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P < 0,05; ++, P < 0,01 (testul Wilcoxon’s Signed Rank pentru comparație cu valoarea de bază).

Schimbările în numărul și dimensiunea totală a adenoamelor la subiecții care au avut inițial adenoame la momentul inițial sunt prezentate în Figura 2 . Numărul de adenoame a crescut la 0,50 ± 0,29 ( n = 4) la 12 luni în grupul de control, în timp ce cei din grupul activ a scăzut la 0,63 ± 0,32 ( n = 8) la 12 luni. Dimensiunea totală a adenoamelor în perioada de 6 până la 12 luni a crescut la 2,56 ± 1,04 mm ( n = 9) în grupul de control și a scăzut la 0,86 ± 1,08 mm ( n = 14) în grupul activ comparativ cu grupul de control ( P = 0,03).FIGURA 2

<img src="https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/jn/136/3/10.1093_jn_136.3.821S/4/m_821sfig2.jpeg?Expires=1671145466&Signature=v0zbNI6S~j1AqgF4Epu8gWvmJSqYSetKo7A8rp9xmGjpNFnxNHYfHB9yBWHnHxNWgvurJm9-3cUw-UyElfyPeNSKr5ZUI2A396doJA07gEmKzG9aKozgGjO8rAZQDK4h7cyZ0Z2TirttVNVcqLlQMeD8YEA9hZH4M-~jx0st0GQIPSjtu9lIF~9gwg5AaL6V4AAcqBCirseSLmRE0wGoaeP3Uxw7PJB5RpivEf5fOFgEU4ue4vm8dcnVE41KzqFcQM5vE0qt4eP0R-QwbfJogQDosVykqNOi44hXFQYsL5geNcSzP71m18o75mBpoL7l72sL8v5eMq4x4CSEidvtVA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA" alt="Modificări ale numărului și mărimii totale a adenoamelor la subiecții care aveau adenom la începutul studiului (nivel de bază). Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P

Deschide într-o filă nouă Descărcați diapozitivul

Modificări ale numărului și mărimii totale a adenoamelor la subiecții care aveau adenom la începutul studiului (nivel de bază). Valorile reprezintă medii ± SEM. Grupul activ și grupul de control sunt exprimate ca cerc închis și, respectiv, pătrat deschis. *, P < 0,05 (testul Mann-Whitney U pentru comparație între grupurile active și de control). +, P < 0,05 (testul Wilcoxon Signed Rank pentru comparație cu linia de bază).

Efectele secundare au fost observate la un subiect care a avut mâncărimi la spate în grupul activ și la trei subiecți care au avut eczemă la membrele superioare, durere epigastrică și glosită la control. Aportul de preparate poate fi continuat, cu excepția unui subiect cu durere epigastrică. Dintre cei șapte subiecți care au suferit polipectomie la colonoscopiile de urmărire, un subiect din grupul de control a avut un carcinom al mucoasei detectat histologic și toți ceilalți polipi au fost adenoame.

Posibile mecanisme de acțiune.

Multe studii in vitro și in vivo au sugerat posibile efecte de prevenire a cancerului ale AGE și ale constituenților săi. În 1990, Institutul Național al Cancerului din SUA a inițiat Programul Designer Food pentru a determina care alimente au jucat un rol important în prevenirea cancerului și a concluzionat că usturoiul poate fi cel mai puternic aliment în ceea ce privește proprietățile de prevenire a cancerului ( 1 ). Mecanismele efectelor anticancer ale usturoiului și ale constituenților săi au fost examinate folosind mai mulți agenți cancerigeni chimici și mutageni atât in vivo, cât și in vitro. S-a demonstrat că compușii organosulfurați ai usturoiului inhibă creșterea modelelor tumorale și modulează activitatea diverșilor agenți cancerigeni chimici.

Îmbunătățirea enzimelor detoxifiante

Mecanismele anticancerigene includ detoxifierea substanțelor cancerigene sau a metaboliților cancerigeni și inhibarea formării metaboliților cancerigeni. Constituenții din AGE, cum ar fi SAC, au provocat o creștere semnificativă a activității GST, care este responsabilă pentru detoxifierea unei varietăți de xenobiotice electrofile, inclusiv metaboliții benzo(a)pirenului [B(a)P] ai stomacului de șoarece ( 30 ). Această creștere a activității a avut loc ca urmare a creșterii sintezei de novo a proteinei enzimatice.

Incidența și frecvența tumorilor de colon induse la șoarecii CF-1 femele au fost inhibate semnificativ prin pretratamentul SAC. SAC a îmbunătățit activitatea GST în ficat și a crescut izoenzimele GST, GST-α și GST- μ . Aceste rezultate au sugerat că SAC a prezentat activitate chimiopreventivă prin exercitarea unor efecte specifice asupra sistemelor de detoxifiere a carcinogenului. AGE a redus excreția metabolitului clorzoxazonei (CZX), 6-OH-hidroxiclorzoxazona (6-OHCZX) ( 31 ).

AGE și S – metil cisteină (SMC) au inhibat zona focarelor pozitive ale glutationului S -transferazei forma placentară (GST-P), care sunt cei mai eficienți markeri pentru leziunile hepatocelulare inițiate de dietilnitrozamină. SMC a scăzut numărul de focare GST-P-pozitive atunci când sunt administrate atât în faza de inițiere, cât și în etapa de promovare. SMC a inhibat activitatea ornitin decarboxilazei și a scăzut proporția de hepatocite care exprimă antigenul nuclear celular în proliferare. Mai mult, SMC a indus proto-oncogenele de răspuns timpuriu, transcripțiile ARNm c-jun, prin reglare în jos.

Inhibarea atât a formării, cât și a bioactivării nitrozaminelor cancerigene

SAC inhibă formarea și bioactivarea carcinogenului hepatic, nitrozomorfolina (NMOR). Adăugarea de SAC la o soluție de nitrit de sodiu și morfolină a împiedicat acești doi compuși să genereze NMOR. SAC a prevenit, de asemenea, capacitatea NMOR de a muta un model celular ( 31 ). Mai mult, s-a descoperit că SAC, DAS și disulfura de dialil (DADS) au fost mai eficiente decât acidul ascorbic izomolar în reducerea mutagenității NMOR ( 32 ).

Se crede că citotoxicitatea tumorală a majorității medicamentelor antitumorale clasice este mediată de capacitatea lor de a induce apotoză. SAMC, un compus unic generat în timpul procesului de îmbătrânire a usturoiului și găsit numai în AGE, a inhibat creșterea a două linii celulare de eritroleucemie, HEL și OCIM-1 ( 33 ), într-o manieră dependentă de doză. Încorporarea timidinei marcate radioactiv a fost redusă în celulele tratate cu SAMC, iar analiza ADN-ului cu greutate moleculară mare a arătat fragmentare. SAMC pare a fi un agent antiproliferativ eficient împotriva celulelor eritroleucemice care induce moartea celulelor prin apoptoză. SAMC a redus, de asemenea, secreția și activitatea antigenului specific de prostată și a antigenului de membrană specific prostatei în celulele de carcinom de prostată uman sensibil la androgeni (LNCaP) ( 34 ).). Mai mult, SAMC a diminuat creșterea celulară și a modificat concentrațiile de poliamine. Rezultatele sugerează că SAMC poate împiedica enzima de sintetizare a poliaminei, ornitin decarboxilaza, fie prin îmbunătățirea formării de glutation redus, un inhibitor cunoscut al ornitin decarboxilazei, fie prin reacția directă cu ornitin decarboxilază la fragmentul tiol nucleofil.

Inhibarea legării carcinogenului de ADN

Legarea agenților cancerigeni de ADN este un mecanism de inițiere a carcinogenezei. Există mai multe proceduri experimentale privind efectele preventive ale usturoiului asupra formării aductilor ADN. Liu și colab. ( 14 ) au determinat influența suplimentelor alimentare cu pudră de usturoi asupra tumorilor mamare induse de DMBA și asupra apariției in vivo a aducților DMBA-ADN mamari la șobolani. Consumul de pulbere de usturoi a redus semnificativ legarea in vivo a DMBA de ADN-ul celulelor mamare. GST în țesutul mamar de la șobolani hrăniți cu praf de usturoi alimentar a crescut. Furnizarea de pudră de usturoi crud alimentar sau extractul său de apă a redus legarea DMBA-ADN. Deși praful de usturoi crud nu a influențat semnificativ apariția aducților DMBA-ADN, AGE a redus formarea de aducti DMBA în țesutul mamar. SAC a scăzut, de asemenea, legarea DMBA la ADN ( 24 ). Hageman şi colab. ( 35 ) a observat că SAC a scăzut semnificativ formarea de aduct B(a)P-ADN în limfocitele din sângele periferic uman stimulate in vitro. AGE a îmbunătățit inhibarea selenitului a aducților ADN de celule epiteliale mamare induse de DMBA. Combinarea selenitului cu AGE sau SAC a inhibat în continuare formarea de aducti ADN ( 36 ).

Efecte antitumorale indirecte prin creșterea sistemului imunitar

Un alt mecanism posibil de prevenire a cancerului și suprimare a progresiei cancerului este îmbunătățirea imunității prin usturoi, în special AGE. Usturoiul este un posibil modificator de răspuns biologic. Weisberger et al. ( 37 ) au raportat mai întâi creșterea imunității tumorale de către usturoi și ulterior au fost raportate o varietate de efecte imunostimulatoare ale usturoiului. Deoarece anumite boli pot fi cauzate de disfuncția imunitară, modificarea funcțiilor imune de către usturoi poate contribui la tratarea și prevenirea acestor boli.

Există, de asemenea, dovezi că usturoiul poate modula imunitatea antitumorală. Extractul apos și fracția polară au crescut producția de interleukină (IL)-1, iar fracția de tiosulfinat a îmbunătățit activitatea NK. Extractul apos de usturoi a crescut producția de IL-2, dar nu a stimulat blastogeneza limfocitelor.

Kyo și colab. ( 15 ) au descoperit că AGE ar putea fi un imunopotențiator semnificativ și ar putea prezenta activitate antitumorală prin modularea imună. AGE a inhibat creșterea Sarcom-180 cu 50% și LL/2 cu 20%. Activitatea celulelor ucigașe a splinei împotriva Sarcomului-180 a fost îmbunătățită semnificativ de AGE ( P < 0,01), dar nu de polizaharida kawaratake (PSK), un medicament de control pozitiv, iar activitatea celulelor NK împotriva liniei celulare YAC-1 a fost îmbunătățită de ambele AGE ( P < 0,01) și PSK ( P < 0,05). Deoarece AGE nu a avut un efect direct asupra LL/2 și Sarcom-180 in vitro, acest lucru sugerează că efectele sale au fost prin creșterea imunității și nu prin citotoxicitate ( 15 , 38 ).

S-a descoperit că AGE are o anumită capacitate de a ucide direct celulele tumorale ale vezicii urinare MBT2 în eprubete ( 39 ). De asemenea, a suprimat semnificativ dezvoltarea tumorii la șoarecii implantați cu celule canceroase ale vezicii urinare, reducând incidența și creșterea tumorii cu 40% și, respectiv, 60%, fără toxicitate aparentă sau efecte secundare ( 40 ). Efectele sale au fost similare cu cele ale Bacilului Calmette-Guérin. S-a sugerat că AGE poate fi un excelent adjuvant pentru tratamentul tradițional ( 39 , 40 ).

AGE și fracțiunea sa proteică 4 (F4), au sporit citotoxicitatea limfocitelor din sângele periferic uman împotriva celulelor tumorale. Lau și colab. ( 41 ) au determinat efectele AGE și F4 asupra exploziei oxidative chimioluminiscente a liniei celulare de macrofage murine J774 și macrofagelor peritoneale provocate de tioglicolat obținute de la șoareci BALB/c. O creștere semnificativă legată de doză a exploziei oxidative a fost observată cu AGE și fracțiunea proteică. Fracția proteică a îmbunătățit, de asemenea, blastogeneza limfocitelor T. Datele sugerează că compușii de usturoi pot servi ca modificatori ai răspunsului biologic prin creșterea funcțiilor macrofagelor și limfocitelor T. Hirao și colab. ( 42 ) au observat că F4 stimulează puternic macrofagele peritoneale la șoareci în ceea ce privește utilizarea glucozei și prezintă activitate citostatică in vitro. F4 are, de asemenea, o activitate mitogenă asupra celulelor splinei. In vivo, F4 a indus stimularea activității de eliminare a carbonului la șoareci. Mai mult, această fracțiune proteică a stimulat semnificativ activitatea ucigașă activată de limfokină (IL-2). Fracția proteică a sporit, de asemenea, proliferarea limfocitelor induse de IL-2 și concanavalin-A, sugerând o posibilă reducere a dozei de IL-2 în imunoterapia cancerului ( 43 ).

Aceste rezultate indică faptul că F4 este un imunopotențiator foarte eficient și poate fi utilizat pentru imunoterapie. AGE a stimulat proliferarea celulelor splinei de șoarece și eliberarea de citokine, cum ar fi IL-2, factorul de necroză tumorală-α și interferonul-γ, a crescut activitățile NK și a îmbunătățit fagocitoza macrofagelor peritoneale.

Astfel de stimulări imune pot fi unul dintre posibilele mecanisme ale efectului anticancer al AGE și al constituenților săi.

Efect antimutagenic

Se știe că substanțele naturale de origine vegetală posedă potențial antimutagenic. Au fost raportate mai multe efecte antitumorale prin mecanisme antimutagene. Dion şi colab. ( 44 ) a constatat că AGE a redus semnificativ formarea in vitro a NMOR. SAC și analogul său nonalilic S – propil cisteină au blocat eficient formarea NMOR. SAC a redus mutagenitatea NMOR în Salmonella typhimurium TA100. SAC a redus numărul de revertanți de histidină pe placă, în timp ce DADS a redus numărul de colonii mutante. Șase compuși organosulfurați, DADS, disulfura de dipropil, DAS, sulfura de alil metil, alil mercaptanul și cisteina inhibă mutagenitatea sucului de porc fiert folosind S. typhimuriumTA98 în prezența fracției microzomale hepatice de șobolan (S-9) ( 45 ). Aceste rezultate sugerează că compușii de usturoi testați în acest studiu sunt antimutagenici și, potențial, anticancerigeni.

Folosind S. typhimurium TA100 ca tulpină de testare bacteriană și S-9 ca sistem de activare metabolică, Yamasaki și colab. ( 46 ) a arătat că alixina, care a fost identificat ca un compus de stres produs de usturoi și unul dintre constituenții din AGE, a inhibat mutația înapoi indusă de aflatoxina B1 (AFB1). Allixin a inhibat legarea [ ^3H ]-AFB1 de ADN-ul timusului de vițel și a redus formarea de aducti AFB1-ADN. În plus, alixina a prezentat o inhibare dependentă de concentrație a formării metaboliților organosolubili și a conjugaților de glutation ai [ ^3H ]-AFB1. Allixin a inhibat mutageneza indusă de AFB1 și legarea metaboliților de ADN. Nishino și colab. ( 47 ) a demonstrat activitatea antitumorală a alixinei. Allixin a inhibat metabolismul fosfolipidelor îmbunătățit al celulelor cultivate indus de un promotor tumoral, TPA. Mai mult, alixină a suprimat activitatea de promovare a TPA asupra formării tumorii de piele la șoarecii inițiați de DMBA. Das et al. ( 48 ) au observat că extractul de usturoi a redus semnificativ clastogenitatea a trei mutageni, mitomicina C, ciclofosfamidă și arseniatul de sodiu.

Concluzii.

Rezultatele acestui studiu, precum și ale studiilor epidemiologice și de bază anterioare care susțin și sunt în concordanță cu acest studiu, sugerează că AGE are un efect supresor asupra progresiei adenoamelor colorectale la om. Acest efect pare a fi multifactorial și reduce mulți factori de risc de cancer. Este urgent necesar să se efectueze investigații la scară mai mare pentru a confirma acest studiu și efectele sale pozitive.

Mulțumim domnului Keisou Kono, asistent de cercetare, al Asociației Farmaceutice din orașul Hiroshima și Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd., furnizor de suplimente de testare. De asemenea, mulțumim doamnei Donna Dunn și doamnei Jane Nguyen pentru asistență în pregătirea manuscrisului.

CITATE DIN LITERATURA

1.CaragayAB.Alimente și ingrediente pentru prevenirea cancerului.Tehnologia alimentară.1992;46:65–8.

Aspectul epidemiologic și contextul AGE în cancer.

Inhibarea creșterii tumorilor de colon induse de carcinogen: date aberante ale focarelor de criptă și alte studii.

Studiu clinic uman de intervenție: efectul AGE asupra adenoamelor colorectale.

Posibile mecanisme de acțiune.

Îmbunătățirea enzimelor detoxifiante

Inhibarea atât a formării, cât și a bioactivării nitrozaminelor cancerigene

Inhibarea legării carcinogenului de ADN

Efecte antitumorale indirecte prin creșterea sistemului imunitar

Efect antimutagenic

Concluzii.

CITATE DIN LITERATURA

Abrevieri

Note de subsol

Evaluează asta:

SPUNE SI ALTORA (click pe butoane):

Apreciază:

Related

Exprimati-va pararea! Anulează răspunsul