Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2021.828856 PMC8758560PMID: 35035355
Zhaowu Ma , 1 , † Clariis Yi-Ning Woon , 2 , † Chen-Guang Liu , 1 Jun-Ting Cheng , 1 Mingliang You , 3 , 4 Gautam Sethi ,
5 Andrea Li-Ann Wong , 6 , 7 Paul Chi-Lui Ho , 2 Daping Zhang , 1 , * Peishi Ong , 2 , * Lingzhi Wang , 5 , 6 , * și
Boon-Cher Goh 5 , 6 , 7
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Declarație de disponibilitate a datelor
Abstract
Cancerul a devenit o problemă de sănătate globală, reprezentând unul din șase decese. În ciuda progreselor recente în terapia cancerului, există încă o nevoie din ce în ce mai mare de noi terapii ușor accesibile. Procesul de descoperire și dezvoltare a medicamentelor este anevoios și durează mulți ani și, deși este în desfășurare, timpul până când compușii de plumb actuali ajung la faza de testare clinică este foarte lung. Reutilizarea medicamentelor a câștigat recent o atenție semnificativă, deoarece accelerează procesul de descoperire a unor noi entități pentru terapia anticancer. Un astfel de potențial candidat este medicamentul antimalaric, artemisinina, care a demonstrat activități anticancer in vitro și in vivo.. În această revizuire, sunt rezumate mecanismele moleculare și celulare majore care stau la baza efectului anticancer al artemisininei și al derivaților săi. Mai mult, mecanismele majore de acțiune și unele căi cheie de semnalizare ale acestui grup de compuși au fost revizuite pentru a explora potențiale ținte care contribuie la proliferarea și metastazarea celulelor tumorale. În ciuda profilului său stabilit în tratamentul malariei, au fost discutate proprietățile farmacocinetice, potența anticancer și formulările actuale care împiedică traducerea clinică a artemisininei ca agent anticancer. În cele din urmă, sunt identificate potențiale soluții sau strategii noi pentru a depăși blocajele în reutilizarea compușilor de tip artemisinină ca medicamente anticancer.
Aplicarea clinică a artemisininelor în terapia cancerului
Câteva studii clinice efectuate au folosit ART pentru a înțelege eficacitatea artemisininelor în cancerul de sân, cancerul colorectal și alte tumori solide (Tabelul 3) ( Krishna și colab., 2015 ; von Hagens și colab., 2017 ; Deeken și colab., 2018 ). Doza eficientă de ART a variat până la 200 mg/zi, ceea ce a fost sigur și bine tolerat ( von Hagens și colab., 2017 ; von Hagens și colab., 2019 ).
TABELUL 3
Studii clinice umane cu artemisinine.
| Designul studiului și populația | Regimul de dozare | Date de eficacitate | Date de siguranță | Ref |
|---|---|---|---|---|
| Studiu deschis de fază 1 pe 23 de pacienți cu cancer de sân metastatic | ART oral 100 mg OD SAU 150 mg OD SAU 200 mg OD Adăugați la terapia oncologică bazată pe ghid 4 săptămâni | Fără remisie totală sau parțială | ART oral 200 mg/zi (2,2–3,9 mg/kg/zi) a fost bine tolerat și sigur | ARTIC M33/2 ( von Hagens et al., 2017 ) |
| S-a constatat că 10 pacienți au boala stabilă (considerată ca un beneficiu clinic) | ||||
| Au fost înregistrate 72 de EA care au fost posibil legate de ART | ||||
| 5 pacienți au prezentat progresie | ||||
| 86,1% dintre reacțiile adverse posibil legate de TAR au fost rezolvate la momentul ultimei vizite de studiu | ||||
| Studiu prospectiv monocentric și deschis necontrolat de fază I de determinare a dozei pe 13 pacienți cu cancer de sân metastatic pentru utilizare pe termen lung cu compasiune | ART oral 100 mg OD SAU 150 mg OD SAU 200 mg OD Terapia suplimentară la terapia oncologică bazată pe ghid | 6 pacienți cu 150 sau 200 mg OD (1,8–3,3 mg/kg BW/zi) au avut boala stabilă până la ultima urmărire | Fără probleme majore de siguranță | von Hagens şi colab. (2019) |
| 6 pacienți au prezentat evenimente adverse de gradul 3 posibil legate de TAR. | ||||
| 4 pacienți care au luat 100 mg OD (<2 mg/kg/zi) au prezentat progresie | ||||
| 2 pacienți care au luat 150 mg OD (2,1–2,7/kg/zi) au prezentat progresie | ||||
| 1 pacient care a luat 200 mg OD (3,9–4,1 mg/kg/zi) a prezentat progresie | ||||
| Cea mai lungă perioadă de tratament a fost atinsă cu 150 mg OD (1,8–2,7 mg/kg/zi) | ||||
| Studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo 23 de pacienți cu cancer colorectal 12 au primit tratament, 11 au primit placebo | ART oral 200 mg/zi timp de 14 zile | Scăderea expresiei Ki-67 (probabilitate = 97%) | 6 pacienți au avut evenimente adverse, 2 au fost posibil legați de TAR. | Krishna și colab. (2015) |
| Expresie crescută a CD31 (probabilitate = 79%) | ||||
Creșterea probabilității de supraviețuire fără recidivă comparativ cu placebo după 3 ani (0,89 vs 0,5) | ||||
| Niciun pacient care a primit ART nu a avut niveluri crescute de antigen carcinoembrionar (CEA) în comparație cu grupul placebo în care 3 pacienți au avut niveluri crescute de CEA | ||||
| 2 pacienți care se aflau la limita inferioară a greutății de includere au dezvoltat leucopenie | ||||
| Faza I 19 pacienți adulți cu tumori solide refractare | IV ART 8, 12, 18, 25, 34 și 45 mg/kg administrate în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile administrate sub formă de împingere IV de 5 minute | Niciun pacient nu a avut răspuns complet sau parțial | 18 mg/kg într-un ciclu de administrare de 3 săptămâni Zi 1/Zi 8 s-a dovedit a fi doza maximă tolerată | Deeken și colab. (2018) |
| C max la doza maximă tolerată a fost de 415 ng/ml | ||||
| Toxicitățile limitatoare ale dozei au inclus mielosupresie, disfuncție hepatică, greață și vărsături necontrolate, hipersensibilitate | ||||
| Au fost raportate efecte secundare ale anemiei, oboselii, N&V, anorexiei, amețelii | ||||
| 4 pacienți aveau boală stabilă, dintre care 3 aveau cancer ampular, renal și ovarian. Au fost la nivelurile de doză de 18, 12 și, respectiv, 8 mg/kg | ||||
| Celălalt cu boală stabilă a fost la doza de 18 mg/kg și a experimentat o reducere cu 10% a măsurilor tumorale | ||||
| Faza I de creștere a dozei studiul 28 de femei cu neoplazie intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3) | ART intravaginal Grupa 1: un ciclu de tratament de inserții de 50 mg. Următoarele 3 grupuri: 1, 2 sau 3 cicluri de tratament de inserție(e) de 200 mg, în săptămânile 0, 2 și 4 ale studiului Fiecare ciclu de tratament a inclus o singură doză de insert vaginal timp de 5 nopți la rând | Regresia histologică la CIN1 sau mai puțin observată la 68% dintre subiecți | Fără efecte secundare intolerabile care să ducă la retragere | Trimble și colab. (2020) |
| Nu au fost raportate evenimente adverse de gradul 3 sau 4 | ||||
| >60% regresie histologică în toate cele 4 grupuri de dozare | ||||
| 3 participanți nu au raportat efecte secundare vizibile | ||||
| Timpul mediu până la regresie mai scurt la subiecții care au primit mai multe cicluri de tratament, comparativ cu unul singur | ||||
| Tratament în general sigur și bine tolerat | ||||
| Faza I 120 de pacienți cu NSCLC avansat | Martor: vinorelbină + cisplatină (NP) Tratament: NP + artesunat 120 mg/zi | Nicio diferență semnificativă în rata de supraviețuire pe termen scurt, timpul mediu de supraviețuire | Toxicitatea între grupul de tratament și grupul de control nu diferă semnificativ | Zhang şi colab. (2008) |
| rata controlată a bolii semnificativ mai mare în grupul de tratament | ||||
| Timp până la progresie semnificativ mai lung în grupul de tratament | ||||
| 2 pacienți cu melanom uveal metastatic în plus față de chimioterapia standard | Artesunate pe bază de utilizare compasivă | Un pacient a prezentat un răspuns temporar la adăugarea ART la Fotemustine | Bine tolerat, fără experiență de efecte secundare suplimentare | Berger şi colab. (2005) |
| Celălalt pacient a prezentat stabilizarea și regresia metastazelor splinei și pulmonare | ||||
| Adjuvant promițător în tratamentul melanomului |
Deschide într-o fereastră separată
Un studiu clinic efectuat la pacienți cu tumori solide a evidențiat doza maximă tolerată de ART IV ca 18 mg/kg într-un regim de Zi 1/Ziua 8 cu un ciclu de administrare de 3 săptămâni cu toxicități limitatoare de doză, cum ar fi mielosupresia, disfuncția hepatică și necontrolată. greață și vărsături ( Deeken și colab., 2018 ). Alte efecte secundare au inclus anemie, oboseală, amețeli și anorexie ( Deeken și colab., 2018 ) la o doză mult mai mică decât doza eficientă utilizată în studiile in vivo . Acest rezultat indică faptul că studiile in vivo nu reprezintă cu exactitate date de toxicitate la om. În timp ce gama terapeutică eficientă in vivo poate fi de până la 200 mg/kg/zi, aceeași doză nu poate fi utilizată la om. Trebuie avută prudență în continuarea cu doze mai mari de ART, care sunt probabil să fie mai eficiente, dar mai puțin sigure.
Un alt studiu a arătat activitatea anticanceroasă a ART la pacienții cu cancer colorectal, ceea ce este în concordanță cu studiile anterioare in vitro și in vivo ( Li și colab., 2008 ; Chen GQ. și colab., 2020 ). Tratamentul cu 200 mg ART oral a crescut rata de supraviețuire fără recurență comparativ cu placebo după 3 ani ( Krishna și colab., 2015 ), dar doi pacienți la limita inferioară a greutății au dezvoltat leucopenie.
Studiul ARCTIC M33/2 efectuat la pacienții cu cancer de sân metastatic a folosit TAR ca adjuvant pentru tratamentul cancerului bazat pe ghidul pacienților timp de 4 săptămâni; 10 din 23 de pacienți au avut boală stabilă, în timp ce cinci pacienți au prezentat progresia bolii ( von Hagens și colab., 2017 ). Prin urmare, în timp ce 200 mg ART oral a fost stabilită ca o doză relativ sigură, eficacitatea acestei doze rămâne neconcludentă. Studiul ARCTIC M33/2 a fost extins pentru utilizare pe termen lung cu compasiune la 13 pacienți care nu au prezentat niciun eveniment advers relevant din punct de vedere clinic în studiul original de fază I. Rezultatele studiului de urmărire au sugerat efectele dependente de doză ale ART; un număr mai mare de pacienți cărora li sa administrat doze mai mici (100 mg/kg/zi) au prezentat progresie a bolii decât pacienții cărora li s-a administrat doze mai mari (von Hagens și colab., 2019 ). La unii pacienți, au fost raportate până la 37 de luni de utilizare a ART, demonstrând siguranța utilizării pe termen lung a ART oral la acest interval de doze.
Puține studii clinice care au fost efectuate până în prezent sunt limitate la studiile de fază I care au implicat populații de studiu relativ mici. Prin urmare, studii mai bine concepute sunt asteptate
Introducere
Cancerul a reprezentat o provocare din ce în ce mai mare în sistemul de sănătate și este una dintre cele mai mari probleme de sănătate la nivel mondial. Este a doua cauză de deces la nivel mondial după boala cardiacă ischemică. În 2018, boala a dus la aproximativ 9,6 milioane de decese ( Organizația 2018 ). O creștere a cazurilor de cancer asociate cu îmbătrânirea populației poate crește presiunea asupra sistemului de sănătate și este cu siguranță un motiv de îngrijorare ( Board, 2015 ).
În ciuda progresului semnificativ în terapia cancerului în ultimul deceniu, chimioterapia este încă principalul tratament ( Institutul Național al Cancerului, 2015 ). Terapiile noi, cum ar fi terapia țintită și imunoterapia, nu sunt ușor accesibile din cauza costului lor ridicat. În plus, terapia țintită arată adesea eficacitate în anumite tipuri de cancer care prezintă biomarkeri selectați la un grup mic de pacienți, iar majoritatea pacienților cu cancer nu răspund la imunoterapie ( Ventola, 2017 ). Prin urmare, există încă o cerere nesatisfăcută de a dezvolta medicamente anticancer mai eficiente și mai ieftine și de a identifica compușii principali pentru dezvoltarea acestor medicamente.
Costul dezvoltării unui nou medicament împotriva cancerului este extrem de mare, iar procesul de la identificarea țintei până la studiile clinice de fază III necesită timp. Prin urmare, reutilizarea medicamentelor devine o abordare alternativă din ce în ce mai explorată la conducta tradițională de descoperire și dezvoltare a medicamentelor ( Lim et al., 2021 ; Ren et al., 2021 ). Deoarece datele despre medicamentele existente sunt disponibile în mare măsură, nu sunt necesare studii suplimentare privind farmacologia, farmacocinetica și siguranța acestora ( Sleire et al., 2017 ). Astfel, reutilizarea medicamentelor poate reduce foarte mult durata procesului de dezvoltare a medicamentelor și timpul de a ajunge pe piață ca terapie oncologică ( Parvathaneni et al., 2019).), reducând considerabil costul și crescând accesul pacienților la tratament ( Parvathaneni et al., 2019 ).
Un grup de compuși care este în prezent explorat pentru reutilizarea medicamentelor este artemisinina (ARS) și derivații săi (denumite în continuare artemisinine). Artemisininele sunt trioxani sesquiterpenici (Figura 1A) care au fost utilizate clinic pentru tratarea malariei ( Augustin și colab., 2020 ; Wang și colab., 2020 ; Wang și colab., 2021 ). Doza maximă recomandată este de 200 mg pe zi timp de 3 zile pentru terapia orală a malariei necomplicate ( Organizația, 2015). Acest regim de dozare s-a dovedit a fi sigur și eficient pentru tratamentul malariei. Cu toate acestea, cancerul este o afecțiune cronică care poate necesita un tratament pe termen lung cu artemisinine, spre deosebire de o infecție acută precum malaria. În plus, tratamentul cancerului poate necesita o doză mai mare de medicament pentru a fi eficient, ceea ce duce la niveluri mai mari de toxicitate decât cea observată în tratamentul malariei. Pentru tratamentul malariei severe se recomandă 2,4 mg/kg de artesunat IV (ART) administrat la 0, 12 și 24 de ore timp de până la 7 zile, ceea ce este considerabil mai mare decât cel necesar pentru tratarea malariei necomplicate și a reacțiilor adverse întârziate. au fost raportate hemolize la această doză ( Prevention, 2020, 28 mai). Nu este clar dacă astfel de reacții adverse vor fi mai proeminente la dozele utilizate pentru tratamentul cancerului, deoarece nu a fost încă stabilit un regim de dozare pentru tratamentul cancerului. Prin urmare, siguranța artemisininelor în terapia cancerului pe termen lung necesită investigații suplimentare.
Structura chimică și activitatea anticanceroasă a artemisininelor. (A) Structura chimică a artemisininelor (B) Activitatea anticanceroasă multifuncțională a artemisininelor.
Artemisininele au demonstrat activitate anticanceroasă puternică în mai multe tipuri de cancer ( Wong et al., 2017 ) (Figura 1B). Artemisininele, ART și dihidroartemisinina (DHA) au prezentat efecte terapeutice împotriva mai multor tipuri de tumori, cum ar fi cancerul de sân ( Zhang et al., 2015 ; Yao Y. et al., 2018 ; Wen et al., 2018 ), cancerul de prostată ( Xu et al., 2018). al., 2016 ; Zhou et al., 2017 ), cancer ovarian ( Wu et al., 2012 ; Zhou et al., 2020 ), cancer pancreatic ( Zhou et al., 2013 ) și cancer pulmonar ( Zhou și colab., 2013) . , 2012 ; Zuo et al., 2014 ). Artemisininele acționează împotriva celulelor canceroase prin diferite căi, cum ar fi inducerea apoptozei ( Zhu și colab., 2014 ; Zuo și colab., 2014).) și ferroptoza prin generarea de specii reactive de oxigen (ROS) ( Zhu și colab., 2021 ) și provocând oprirea ciclului celular ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Tin și colab., 2012 ). Prin urmare, artemisininele pot funcționa pe mai multe ținte și pot afecta mai multe căi de semnalizare ( Wong și colab., 2017 ). Mai mult, se știe că ARS este bine tolerat și sigur la doze mici, reducând riscul de toxicitate intolerabilă ( Efferth, 2017 ). Astfel, artemisininele prezintă un mare potențial de reutilizare ca medicamente anticanceroase.
În timp ce majoritatea studiilor au arătat eficacitatea anticanceroasă in vitro și in vivo a artemisininelor, până în prezent au fost efectuate studii clinice limitate la subiecți umani. Prin urmare, caracterul practic al translației clinice a artemisininelor ca agenți anticancer este incert. Această recenzie subliniază activitatea potențială anticanceroasă a artemisininelor. În plus, sunt discutate în detaliu proprietățile farmacocinetice ale artemisininelor, unul dintre cele mai importante aspecte în dezvoltarea medicamentelor anticancer. Acest articol de revizuire va îmbunătăți înțelegerea noastră cu privire la limitările dezvoltării artemisininelor ca medicamente anticancer la subiecții umani și va sugera soluții potențiale și noi strategii pentru a depăși aceste provocări.
Strategia de căutare
Am efectuat o căutare în literatură pe PubMed, Scopus și embase. Prima căutare a avut ca scop identificarea studiilor privind efectul anticancer al artemisininelor; astfel au fost utilizați termenii de căutare („artemisinine” [Mesh] ȘI „Neoplasms” [Mesh]) SAU ((artemisinin [Titlu/Rezumat]) ȘI (cancer [Titlu/Rezumat]). Strategia de căutare este ilustrată înFigura 2.
Strategia de căutare primară pentru proprietățile anticanceroase ale artemisininelor.
S-a efectuat o altă căutare pentru a înțelege proprietățile farmacocinetice ale artemisininelor și au fost utilizați următorii termeni de căutare ((„artemisinins” [Mesh]) SAU ((artemisinin [Titlu/Rezumat]) ȘI ((„Farmacocinetics” [Mesh]) SAU (farmacocinetic [Titlu/Rezumat])). Dublatele au fost eliminate folosind Endnote și titlurile și rezumatele au fost verificate în conformitate cu criteriile de excludere, așa cum este ilustrat înFigura 2.
Farmacocinetica artemisininelor
Este important să înțelegem proprietățile farmacocinetice ale unui medicament pentru a determina potențialul său de utilizare clinică. Au fost efectuate multe studii pentru a determina parametrii farmacocinetici ai artemisininelor. Principalele caracteristici farmacocinetice ale artemisininelor și anume absorbția, distribuția, metabolismul și excreția sunt elaborate în Absorbția artemisininelor – Eliminarea artemisininelor .
Absorbția artemisininelor
O valoare ASC 0-∞ (aria sub curba de la momentul 0 extrapolată la timp infinit) de 657 μg h L −1 a fost observată într-un studiu pe voluntari sănătoși cărora li sa administrat oral 4 mg/kg de ART ( Na-Bangchang și colab., 2004 ). Pentru a calcula biodisponibilitatea absolută, această valoare a fost comparată cu cea a unui alt studiu pe voluntari sănătoși cărora li s-a administrat o doză IV de 4 mg/kg de ART (valoarea AUC 0-∞ de 3.038 μg h L −1 ) ( Li și colab., 2009 ). Prin urmare, biodisponibilitatea absolută a fost estimată la 21,6%. În schimb, valoarea ASC 0-∞ a unui grup de pacienți cu malarie necomplicată care au primit 200 mg de ART oral a fost considerabil mare (4868 μg h L -1), indicând faptul că starea bolii poate afecta absorbția ( Newton și colab., 2002 ) deoarece pacienții cu malarie experimentează o expunere mai mare decât cea a voluntarilor sănătoși, așa cum este indicat de valorile AUC 0-∞ .
Pentru a înțelege mai bine potențialul translațional al artemisininelor ca agenți anticancerigen, au fost evaluate și valorile concentrației maxime (C max ). Valorile C max ale DHA au variat între 0,558–1,270 μM la voluntari sănătoși ( Teja-isavadharm și colab., 2001 ; Na-Bangchang și colab., 2004 ). La voluntarii sănătoși care au primit ART oral, valorile C max au variat între 0,174–1,830 μM ( Teja-isavadharm și colab., 2001 ; Batty și colab., 2002 ; Na-Bangchang și colab., 2004 ; Diem Thuy și colab., 2008; Li și colab., 2009 ). Mai mult, valorile C max au fost comparate cu IC50valorile liniilor celulare canceroase promițătoare obținute in vitro pentru a înțelege limitările în traducerea clinică. În comparație cu voluntarii sănătoși, pacienții cu malarie necomplicate au prezentat valori C max ridicate de 3,9–4,6 μM pentru utilizarea ART ( Binh și colab., 2001 ; Newton și colab., 2002 ) și 3,7–4,03 μM pentru DHA ( Binh și colab . ., 2001 ; Newton şi colab., 2002 ). Astfel, starea bolii afectează absorbția artemisininelor și sunt necesare studii suplimentare pentru a înțelege mai bine farmacocinetica artemisininelor la pacienții cu cancer.
Distribuția artemisininelor
S-a raportat că artesunatul are un volum mic de distribuție (Vd/F) de 0,0106–0,0920 L/kg, deoarece ART are o solubilitate bună și nu este lipofil [28]. Prin urmare, ART nu s-ar distribui bine în țesuturi și ar putea fi mai eficient în tratarea cancerelor precum leucemia, carcinomul hepatocelular (HCC) sau carcinomul cu celule renale, deoarece ficatul și rinichiul sunt organe foarte perfuzate. Artesunatul ar putea fi, de asemenea, util pentru tratamentul cancerelor metastatice. Un Vd/F scăzut implică, de asemenea, un timp scurt de înjumătățire prin eliminare (t 1/2 ). În contrast, s-a înregistrat că ARS are un Vd/F mult mai mare, variind de la 33,7 ± 16,1 la 38,4 ± 18,9 L/kg ( Ashton et al., 1998).) deoarece ARS este mai lipofil și mai puțin solubil în apă decât ART. Cu toate acestea, ARS este convertit în metabolitul activ DHA în organism, care are o solubilitate bună cu Vd/F de 1,46 L/kg raportat la pacienții cu cancer de sân metastatic ( Ericsson și colab., 2014 ).
Eliminarea artemisininelor
Studiile farmacocinetice au arătat un t 1/2 relativ scurt de artemisinine. Pentru ART, t 1/2 a fost de 0,41 ore ( Teja-isavadharm et al., 2001 ) după o doză orală de 100 mg la voluntari sănătoși. La o doză de 4 mg/kg, a fost raportată t 1/2 din 0,74 h ( Na-Bangchang şi colab., 2004 ). În general, t 1/2 a fost raportat a fi mai mic de 1 oră și dependent de doză; cu toate acestea, variațiile t 1/2 cu doza nu sunt drastice. Un t scăzut 1/2valoarea se aliniază cu o valoare scăzută a Vd/F, ceea ce implică faptul că este necesară o schemă de dozare mai frecventă pentru tratamentul anticancer cu ART, deoarece acesta este eliminat din organism relativ rapid. Clearance-ul oral al ART a fost raportat a fi de 20,6 ± 10,6 L/h/kg ( Teja-isavadharm et al., 2001 ) pentru o doză orală de 100 mg, care este considerabil mare. Datorită solubilității sale ridicate, ART este eliminată prin rinichi. Este important să înțelegeți metabolismul și clearance-ul unui medicament pentru a determina doza recomandată. Cu toate acestea, pentru a determina cu succes un regim de dozare, trebuie identificată valoarea C max dorită.
Provocările în reutilizarea artemisininelor ca medicamente anticancer pot fi depășite prin utilizarea diferitelor formulări și terapii combinate bazate pe proprietățile farmacocinetice ale acestor medicamente.
Mecanisme de acțiune care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor
Artemisininele posedă activitate anti-cancer, deși mecanismele de bază rămân neclare. În general, artemisininele acționează prin căi similare, deoarece au o structură specială numită punte de peroxid, care este puternic asociată cu citotoxicitatea necesară activităților lor antimalarice și anticanceroase ( Liao și colab., 2014 ; Tran și colab., 2014 ; Xu et al. , 2015 ; Tong et al., 2016 ). Un model de moarte celulară a dezvăluit un mecanism anticancer distins al artemisininelor prin inducerea morții celulare feroptotice ( Zhu și colab., 2021).). Alte mecanisme comune de acțiune includ inducerea autofagiei, oprirea ciclului celular și apoptoza. Inhibarea proliferării celulare și a metastazelor a fost observată atât în studiile in vitro , cât și in vivo ( Hou și colab., 2008 ; Michaelis și colab., 2010 ; Wang și colab., 2012 ; Tran și colab., 2014 ; Xu și colab ., 2014; 2015 ; Tong et al., 2016 ) (Figura 3). Prin urmare, căi multiple de semnalizare sunt implicate în activitățile anticancer ale artemisininelor în diferite tipuri de cancer. Această secțiune se concentrează pe mecanismele comune, care sunt detaliate în continuare întabelul 1.
Mecanisme de acțiune care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor. O vedere schematică a căilor de diafonie moleculară a implicat mecanisme anticanceroase ale artemisininelor, inclusiv (A) inducerea feroptozei, (B) inducerea autofagiei, (C) oprirea ciclului celular, (D) creșterea apoptozei, (E) inhibarea angiogenezei, și (F) invazie și metastază.
TABELUL 1
IC 50 și Mecanismele artemisininelor in vitro .
| Tipul de cancer | Linie celulara | Valoarea IC50 ( µM ) | Mecanism de acțiune | Ref | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 24 ore | 48H | 72H | ||||
| Artemisinina | ||||||
| Cancerul vezicii biliare | GBC-SD | — | 49,1 ± 1,69 | — | Reglați p16, reduceți CDK4 și ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1 | Jia și colab. (2016a) |
| NOZ | — | 58,6 ± 1,77 | — | |||
| Activați caspaza-3 pentru a induce apoptoza | ||||||
| Induce colapsul Δψm prin eliberarea citocromului c | ||||||
| Induce generarea de inhibarea ROS a motilității și migrării celulare | ||||||
| HCC | HepG2 | — | 10.4 | 250 | Depinde de doză și timp | Weifeng et al. (2011) |
| SMMC-7721 | — | — | 290 | |||
| HepG2 | — | 14.0 | — | Hou şi colab. (2008) | ||
| Inhiba invazia si metastaza celulelor HCC | ||||||
| BEL7407 | 9,90 | |||||
| Huh-7 | 8,90 | Suprima activarea p-p38, ERK1/2 în celulele HCC | ||||
| Inhibați invazia celulară prin modificarea echilibrului MMP2 și TIMP2 | ||||||
| Activați Cdc42 pentru a crește aderența și a reduce metastaza | ||||||
| Induce stoparea ciclului celular în faza G1 | ||||||
| Creșterea producției de Cip1/p21 și Kip1/p27 | ||||||
| Reglați în jos CDK-urile și ciclinele | ||||||
| Induce apoptoza prin inducerea modificării exprimării proteinelor legate de apoptoză | ||||||
| Cancer de plamani | A549 | — | — | — | Reglați metastazele, migrarea și invazia prin suprimarea EMT și CSC | Tong și colab. (2016) |
| Apăsați calea de semnalizare Wnt/β-catenina | ||||||
| Inhiba ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1 și pentru a suprima viabilitatea celulară | ||||||
| H1299 | — | — | — | |||
| NCI-H292 | — | — | — | Induceți privarea de cisteină și inhibați GPX4 pentru a crește sensibilitatea celulelor canceroase la ferroptoză într-o manieră dependentă de timp și doză | ||
| Cancer mamar | MDA-MB-453 | — | — | — | ( Yao și colab., 2018b ; Chen și colab., 2020a ) | |
| MCF7 | — | — | — | |||
| Cancer de colon | HCT116 | — | >80,0 | — | ||
| Induce producerea de ROS prin reacția cu fierul | ||||||
| SW480 | — | >80,0 | — | |||
| HT29 | — | >80,0 | — | |||
| Cancer endometrial | Ishikawa | — | — | — | Inhibați CDK-4 și induceți oprirea ciclului celular în faza G1 | Tran şi colab. (2014) |
| Întrerupe legarea NF-kB la regiunea sensibilă la artemisinina a promotorului CDK4 | ||||||
| Întrerupeți localizarea subunității p65 și p50 NF-kB în nucleele celulei | ||||||
| Promovează interacțiunea dintre p65-IkB-α și p50-IkB-α | ||||||
| rabdomiosarcom | TE671 | — | — | — | Generarea ROS | Beccafico și colab. (2015) |
| RD18 | — | — | — | |||
| Dihidroartemisinina | ||||||
| Leucemie mieloidă | K562 | — | 11.3 | — | Induce autofagia | Wang şi colab. (2012) |
| Reglează nivelul ROS intracelular | ||||||
| Induce apoptoza prin activarea cascadei de caspaze | ||||||
| Cancer pancreatic | BxPC-3 | — | — | 40,6 ± 6,8 | Induce stoparea ciclului celular G0/G1 într-o manieră dependentă de doză | ( Chen și colab., 2010 ; Wang și colab., 2011 ) |
| AsPC-1 | — | — | — | |||
| Scădeți expresia NF-kB/p65 | ||||||
| PANC-1 | — | — | 48,9 ± 6,1 | Inhibați NF-kB și reglați în jos VEGF, IL-8, COX-2 și MMP-9 | ||
| Reduce activitatea de legare a ADN-ului NF-kB/p65 și promovează activitatea antiangiogenă | ||||||
| Carcinom hepatocelular | HepG2 | — | 13.4 | — | Induce stoparea ciclului celular în faza G1 | Hou şi colab. (2008) |
| Hep3B | — | 10.3 | — | Creșterea producției de Cip1/p21 și Kip1/p27 | ||
| Huh-7 | — | 9.6 | — | |||
| BEL-7404 | — | 9.3 | — | Reglați în jos CDK-urile și ciclinele | ||
| Induce apoptoza prin inducerea modificării exprimării proteinelor legate de apoptoză | ||||||
| Cancer de plamani | A549 | — | — | — | Induce apoptoza | ( Liao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 ) |
| H1229 | — | — | — | Blocați progresia ciclului celular de la faza G1 la faza S prin suprimarea expresiei ciclinei D1 | ||
| Reglați metastazele, migrarea și invazia prin suprimarea EMT și CSC | ||||||
| Apăsați calea de semnalizare Wnt/β-catenina | ||||||
| Suprima viabilitatea celulară | ||||||
| Cancer ovarian | OVCA-420 | — | 5,64 ± 0,33 | — | Inhibați creșterea celulelor într-o manieră dependentă de doză și timp | ( Jiao și colab., 2007 ; Chen și colab., 2009b ) |
| OVCA-439 | — | 3,83 ± 0,14 | — | Induce apoptoza prin țintirea familiei Bcl-2 | ||
| OVCA-433 | — | 4,48 ± 0,21 | — | Scăderea expresiei Bcl-2 și Bcl-xL care sunt proteine antiapoptotice | ||
| OVCAR-10 | — | 5,72 ± 0,07 | — | |||
| Creșteți proteinele promotoare Bax și Bad | ||||||
| crește PARP | ||||||
| Activați caspazele | ||||||
| HEI | — | 5,51 ± 0,27 | — | |||
| Induce stoparea ciclului celular în faza G2 | ||||||
| OVCA-432 | — | 14,0 ± 0,50 | — | |||
| OVCAR-3 | — | 14,9 ± 0,28 | — | |||
| OCC-1 | — | 13,8 ± 0,53 | — | |||
| SK-OV-3 | — | 14,6 ± 0,42 | — | |||
| ALST | — | 15,2 ± 0,37 | — | |||
| Fibrosarcom | celule HT-1080 | — | — | — | Inhiba transcripția și expresia MMP-9 și MMP-2, prin urmare suprimând invazia și migrarea induse de PMA | Hwang şi colab. (2010) |
| Suprimă NF-kB și AP-1 stimulate de PMA | ||||||
| Lucrați prin calea de semnalizare PKC, ERK și JNK pentru a suprima invazia mediată de PMA | ||||||
| Blocați căile de semnalizare PKCα/Raf/MAPK și NF-κB/AP-1 | ||||||
| Carcinom cu celule scuamoase de cap și gât | Fadu | 85,4 | 25.7 | — | Inhiba fosforilarea constitutivă și activarea STAT3 | Jia și colab. (2016b) |
| HEp-2 | 41.4 | 24.5 | — | |||
| Blocați selectiv fosforilarea Jak2 | ||||||
| Cal-27 | 44,7 | 9,70 | — | |||
| rabdomiosarcom | TE671 | 50,0 | — | — | Generarea ROS | Beccafico și colab. (2015) |
| Induce apoptoza | ||||||
| RD18 | — | — | — | |||
| Neuroblastom | UKF-NB-3 | 4,50 ± 0,30 | — | — | Induce apoptoza prin activarea caspazei-3 | Michaelis și colab. (2010) |
| UKF-NB-6 | 6,24 ± 0,19 | — | — | |||
| Cancer de plamani | NCI-H292 | — | — | — | Crește degradarea feritinei de către lizozomi determinând o creștere a fierului liber în celule, ceea ce duce la sensibilizarea la ferroptoză | ( Yao și colab., 2018b ; Chen și colab., 2020a ) |
| Cancer de colon | HCT116 | — | 1.20 | — | ||
| HT29 | — | 1.25 | — | |||
| Reglează homeostazia fierului prin semnalizare între proteina de reglare a fierului (IRP) și elementul sensibil la fier (IRE) | ||||||
| SW480 | — | 1.25 | — | |||
| LOVO | — | 1.20 | — | |||
| RKO | — | 1,80 | — | |||
| Inhibă GPX4 și provoacă privarea de cisteină | ||||||
| Cancer mamar | MDA-MB-453 | — | — | — | Creșterea sensibilității celulelor la moartea celulară indusă de RSL3 | |
| Artesunate | ||||||
| Cancer cervical | HeLa | 5.47 | 25.7 | – | Induce citotoxicitate | Luo și colab. (2014) |
| Creșteți radiosensibilitatea HeLa, dar nu și SiHa | ||||||
| Induce apoptoza și necroza în HeLa | ||||||
| SiHa | 6.34 | 24.5 | — | |||
| Cancer mamar | MCF-7 | — | — | — | Supreglați expresia lui Beclin1 | ( Hamacher-Brady și colab., 2011 ; Chen și colab., 2014b ; Chen și colab., 2020a ) |
| MDA-MB-231 | — | — | — | Induce autofagia | ||
| Suprimă viabilitatea celulară prin autofagie | ||||||
| T47D | — | — | — | |||
| MDA-MB-453 | — | — | — | |||
| Induce stoparea ciclului celular in faza G2/M Cauza mitocondrial lizozomal | ||||||
| fragmentare | ||||||
| Activați moartea celulară a MCF-7 | ||||||
| Neuroblastom | UKF-NB-3 | 2,69 ± 0,10 | — | — | Activați caspaza-3 pentru a induce apoptoza | Michaelis și colab. (2010) |
| Induce stresul oxidativ | ||||||
| UKF-NB-6 | 3,54 ± 0,42 | — | — | |||
| Sarcomul lui Kaposi | KS-IMM | — | — | — | Induce apoptoza | Dell’Eva și colab. (2004) |
| Suprima angiogeneza | ||||||
| Cancer ovarian | HEY1 | — | — | 5,80 ± 1,62 | Induce ROS | Greenshields și colab. (2017) |
| Inhiba diviziunea celulara si induce oprirea ciclului celular | ||||||
| HEY2 | — | — | 7,34 ± 0,56 | |||
| IGROV-1 | — | — | 8,82 ± 1,18 | Modulați expresia proteinei de reglare a ciclului celular și semnalizarea mTOR | ||
| OVCAR8 | — | — | 5,51 ± 1,06 | |||
| ROS și citotoxicitate dependentă de fier | ||||||
| Cauza faza G2/M dependentă de ROS | ||||||
| OVCAR3 | — | — | 15,0 ± 6,38 | |||
| oprirea ciclului celular | ||||||
| SKOV-3 | — | — | 23,6 ± 3,86 | |||
| Cauza oprirea ciclului celular în faza G1 independentă de ROS | ||||||
| TOV-21G | — | — | 6,11 ± 0,64 | |||
| Interferează cu semnalizarea mTORC1 prin inhibarea fosforilării proteinei ribozomale p70 S6K1 și S6 din aval | ||||||
| OV-90 | — | — | 31,9 ± 4,15 | |||
| TOV-112D | — | — | 0,51 ± 0,03 | |||
| Lucrați prin căi dependente de caspază și independente de caspază | ||||||
| HO8910 | — | — | — | Induce ROS și ADN dublu catenar | ||
| A2780 | — | — | — | Reglați în jos RAD51 pentru a crește sensibilitatea la cisplatină | ||
| HEI | — | — | ||||
| Sensibilizează celulele la cisplatină acționând sinergic cu cisplatină pentru a induce rupturi dublu catenare | ||||||
| Inhibă formarea focarelor RAD51 induse de cisplatină | ||||||
| Cancer pancreatic | MiaPaCa-2 | — | — | — | Induce moartea celulară independentă de caspază și non-apoptică | ( Youns și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 ) |
| BxPC-3 | — | 279,3 | — | |||
| Induce modificarea potențialului membranei mitocondriale și moartea celulară mediată de ROS | ||||||
| Panc-1 | — | 26.8 | — | |||
| CFPAC-1 | — | 142,8 | — | |||
| Inhiba creșterea și proliferarea | ||||||
| Induce apoptoza | ||||||
| Induce activarea caspazei 3 și a caspazei 7 | ||||||
| Potenția efectul gemcitabinei în inhibarea creșterii | ||||||
| Carcinom cu celule renale | Caki-1 | — | — | 6,70 | Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M | Jeong şi colab. (2015) |
| 786-O | — | — | 11.0 | Induce moartea celulară prin generarea de ROS și epuizarea epuizării intracelulare a ATP | ||
| SN12C-GFP | — | — | 23.0 | |||
| rabdomiosarcom | TE671 | 10.0 | — | — | Induce apoptoza prin producerea de ROS | Beccafico și colab. (2015) |
| RD18 | 10.0 | — | — | |||
| Induce expresia myo-miRs, miR-133a și miR-206 care se bazează pe ROS și independent de p38 | ||||||
| Osteosarcom | HOS | 52,8 | Inhiba proliferarea | Xu și colab. (2011) | ||
| Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M | ||||||
| leucemie | J-Jhan | — | — | 1,33 ± 0,14 | Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M | Steinbrück şi colab. (2010) |
| J16 | — | — | 4,39 ± 0,44 | Induce apoptoza prin generarea de ROS | ( Efferth și colab., 2007 ; Steinbrück și colab., 2010 ) | |
| SKM-1 | 61.2 | 38.4 | 28.6 | Inhiba proliferarea | Xu și colab. (2015) | |
| Induce apoptoza | ||||||
| Îmbunătățește aderența celulară și inhibă metastaza prin calea Wnt/β-catenină prin blocarea translocației subcelulare a β-cateninei și E-cadherinei la joncțiunile aderente ale membranei | ||||||
| Creșterea chimiosensibilității la alți agenți | ||||||
| CEM | ~0,10 | – | — | Generați ROS și induceți apoptoza prin calea intrinsecă | Efferth şi colab. (2007) | |
| Molt-4 | — | ~0,50 | — | |||
| Sinergizați cu doxorubicină pentru a | ||||||
| Cabana78 | — | ~6,0 | — | intensifică apoptoza | ||
| Jurkat parental A3 | — | ~2,0 | — | |||
| Cancer de plamani | H69 | — | — | 2,54 ± 0,23 | Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M | Steinbrück şi colab. (2010) |
| H1299 | — | — | — | Inhiba migrația, invazia și metastaza prin suprimarea EMT și CSC | Tong și colab. (2016) | |
| A549 | — | 100 | — | |||
| Suprima calea Wnt/β-cateninei | ||||||
| Inhibați ciclina D1 pentru a induce oprirea ciclului celular în faza G1 | ||||||
| Suprima viabilitatea celulară | ||||||
| H1395 | — | 150 | — | Inhiba proliferarea | Rasheed și colab. (2010) | |
| LXF289 | — | 60,0 | — | |||
| Inhibă activitatea u-PA, expresia proteinei și ARNm | ||||||
| H460 | — | 7.50 | — | Inhiba capacitatea de transactivare a NF-kB | ||
| Calu3 | — | 10.0 | — | |||
| Inhibați factorii de transcripție AP-1 | ||||||
| H1299 | — | 12.5 | — | Reglează transcripția MMP-2, MMP-7 și u-PA. | ||
| Reglează invazia și metastaza | ||||||
| NCI-H292 | — | — | — | Creșteți sensibilizarea la ferroptoză | Chen şi colab. (2020a) | |
| Cancer de colon | HCT116 | 2.20 | — | 29,9 ± 2,49 | Inhiba viabilitatea celulară | ( Steinbrück și colab., 2010 ; Chen și colab., 2017b ; Chen și colab., 2020a ) |
| Inhiba biosinteza acizilor grasi | ||||||
| Induce apoptoza prin activarea căii mitocondriale și producția de lipide ROS | ||||||
| Inhiba calea NF-kB | ||||||
| Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M | ||||||
| Inhiba activitatea u-PA, proteinele si | ||||||
| CLY | — | — | 20,3 ± 2,20 | Inhibă proliferarea cel mai puternic în CLY, urmat de Lovo, apoi HT-29 | ( Li și colab., 2008 ; Chen și colab., 2020a ) | |
| Lovo | — | — | 30,6 ± 0,73 | |||
| Promovarea apoptozei | ||||||
| Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M cel mai proeminent în HT-29 | ||||||
| HT-29 | — | — | 82,3 ± 3,74 | |||
| Induce stoparea ciclului celular în faza S cel mai proeminent în CLY. | ||||||
| SW480 | — | — | — | |||
| Inhiba calea Wnt hiperactivă | ||||||
| Creșteți sensibilizarea la ferroptoză | ||||||
| Carcinom hepatocelular | HepG2 | — | 20.5 | — | Huh-7 și Hep3B: induc apoptoza dependentă de ROS | ( Hou și colab., 2008 ; Zeng și Zhang, 2011 ; Pang și colab., 2016 ) |
| Hep3B | — | 39.4 | — | |||
| HepG2: induce apoptoza independentă de ROS | ||||||
| BEL7404 | — | 15.0 | — | |||
| Reduceți viabilitatea celulară | ||||||
| Huh-7 | — | 9.22 | — | Hem alchilat care găzduiește sintetaza de oxid nitric într-o manieră dependentă de doză pentru a atenua proliferarea | ||
| Glioblastom | U251 | — | — | 73,3 ± 1,32 | Induce apoptoza și necroza | ( Steinbrück și colab., 2010 ; Berdelle și colab., 2011 ) |
| Induce deteriorarea oxidativă a ADN-ului | ||||||
| LN-229 | — | — | — | Induce stoparea ciclului celular în faza G2/M | ||
| Melanomul | SK-Mel-28 | — | — | 94,4 ± 2,93 | Induce apoptoza | Steinbrück şi colab. (2010) |
| Cancer de prostată | DU145 | — | — | 70,5 ± 5,81 pM | Induce apoptoza | Steinbrück şi colab. (2010) |
Deschide într-o fereastră separată
Inducerea ferroptozei
Ferroptoza, o formă oxidativă, dependentă de fier, de moarte celulară reglată, este caracterizată prin acumularea de ROS și produse de peroxidare a lipidelor la niveluri letale ( Stockwell et al., 2017 ). Dovezile emergente sugerează că declanșarea ferroptozei este o strategie terapeutică promițătoare pentru a ucide celulele canceroase, în special pentru eradicarea afecțiunilor maligne agresive care sunt rezistente la terapiile tradiționale ( Liang et al., 2019 ). În comparație cu celulele normale, feritina, o proteină majoră de depozitare a fierului, esențială pentru homeostazia fierului, este supraexprimată în multe celule canceroase ( Buranrat și Connor, 2015). De obicei, nivelul ridicat de feritină în sânge este un marker de prognostic slab la pacienții cu cancer, ceea ce duce la o boală agresivă. Alte molecule endogene, cum ar fi glutationul, nicotinamida adenin dinucleotidă fosfat și glutation peroxidaza 4 (GPX4) au fost, de asemenea, strâns legate de reglarea feroptozei ( Stockwell și colab., 2017 ).
Dihidroartemisinina face celulele canceroase mai sensibile la ferroptoză prin creșterea acumulării celulare de ioni liberi datorită capacității sale de a induce degradarea lizozomală a feritinei într-o manieră independentă de autofagie ( Chen X. și colab., 2020 ). Dihidroartemisinina a crescut ferroptoza indusă de inhibarea GPX4 în unele celule canceroase atât în modele in vitro , cât și in vivo prin knockout-ul inductibil al GPX4 ( Chen X. și colab., 2020 ). Du şi colab. a dezvăluit că DHA, principalul metabolit activ al ART, ar putea fi un agent terapeutic promițător pentru a ținti în mod preferențial celulele de leucemie mieloidă acută prin inducerea ferroptozei ( Du și colab., 2019 ). Jiang şi colab.a demonstrat că ART ar putea regla bazinul de fier labil (LIP) prin promovarea degradării lizozomale a feritinei prin acidificarea lizozomală, inducând astfel moartea celulară dependentă de ROS în celulele HCC. Acumularea de fier labil în reticulul endoplasmatic a promovat producția excesivă de ROS și perturbarea severă a reticulului endoplasmatic, ducând la moartea celulelor. Aceste descoperiri sugerează că ART este un agent anti-HCC sigur care perturbă homeostazia fierului ( Jiang et al., 2021 ). În plus, artesunatul a îmbunătățit foarte mult efectele anticancer ale dozei mici de sorafenib împotriva HCC prin inducerea stresului oxidativ și feritinofagiei mediate de lizozomi, două aspecte esențiale ale ferroptozei ( Li ZJ. și colab., 2021 ). Mai mult, Hamacher-Brady et al.a demonstrat că ART ar putea declanșa moartea celulară programată (PCD) în celulele canceroase într-o manieră dependentă de nivelul de fier liber și de generarea de ROS ( Hamacher-Brady și colab., 2011 ). Mai mult, artesunatul ar putea inhiba turnover-ul autofagozomilor și ar putea cauza gruparea perinucleară a autofagozomilor, a endozomilor timpurii și târzii și a lizozomilor. Fierul lizozomal a fost sursa letală de ROS în amonte de permeabilizarea membranei exterioare mitocondriale, deoarece chelarea fierului lizozomal a blocat toți parametrii măsurați ai PCD indusă de ART, în timp ce încărcarea cu fier lizozomal a sporit moartea. Doi inhibitori lizozomali, clorochina și bafilomicina A1, au redus PCD indusă de ART, demonstrând că funcția lizozomală este necesară în procesul de semnalizare a PCD ( Hamacher-Brady și colab., 2011).). Efectul anticancer al ART poate fi atribuit, cel puțin parțial, feroptozei.
Inducerea autofagiei
Dovezile emergente sugerează că inducerea autofagiei este unul dintre mecanismele moleculare care stau la baza activității anticanceroase a artemisininelor ( Wang et al., 2012 ; Chen K. et al., 2014 ). Mitocondriile sunt organite moleculare importante care reglează atât apoptoza, cât și autofagia (PCD de tip II), iar generarea de ROS este unul dintre factorii declanșatori ai disfuncției mitocondriale. S-a observat că autofagia indusă de DHA în celulele leucemie K562, evidențiată de expresia proteinei LC3-II, este dependentă de ROS ( Wang et al., 2012 ). Efectul inhibitor al DHA asupra proliferării celulelor leucemie K562 a fost, de asemenea, dependent de nivelul de fier, indicând o asociere între autofagie și ferroptoză ( Wang et al., 2012 ).
Într-un studiu asupra celulelor canceroase de sân, ART ar putea inhiba proliferarea celulelor canceroase prin inducerea autofagiei [53]. Mai mult, ART a sensibilizat celulele canceroase de sân la chimioterapie cu epirubicină. Ca rezultat, ART a fost considerată un candidat terapeutic în terapia cancerului de sân [53]. Un studiu recent a evaluat efectele antineoplazice ale ART în celulele difuze de limfom cu celule B mari ( Chen et al., 2021 ). Rezultatele au arătat că ART a prezentat activitate anticancer prin multiple mecanisme de acțiune, inclusiv autofagie, așa cum este evidențiată de supraexprimarea LC3B-I/II, în timp ce expresia p62 a fost reglată în jos într-o manieră dependentă de doză după 24 de ore de tratament ART. În continuare, Chen și colab. investighează activitatea antitumorală a DHA în celulele canceroase ale esofagului ( Chen X. et al., 2020). Rezultatele au arătat că DHA ar putea inhiba capacitatea de migrare a celulelor Eca109 și TE-1 prin inducerea autofagiei. Ma și colab. de asemenea, au demonstrat rezultate similare că DHA a redus semnificativ viabilitatea celulelor Eca109 într-o manieră dependentă de doză și timp ( Ma et al., 2020 ). Împreună, aceste studii indică faptul că autofagia este unul dintre mecanismele cheie care stau la baza morții celulelor canceroase tratate cu artemisinina și derivații săi.
Inducerea opririi ciclului celular
Administrarea de artemisinine a dus la oprirea ciclului celular într-o manieră dependentă de doză ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Chen și colab., 2010 ; Wang și colab., 2011 ). Oprirea ciclului celular în faza G1 a fost observată în liniile celulare de cancer al vezicii biliare GBC-SD și NOZ ( Jia J. și colab., 2016 ), celulele LNCaP, PC3 și DU145 de cancer de prostată ( Steinbrück și colab., 2010 ), A549 și Celule de cancer pulmonar H1299 ( Liao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 ), celule de cancer pancreatic BxPC-3 și AsPC-1 ( Chen și colab., 2010 ), celule de hepatom uman ( Hou și colab., 2008 ) , celule de cancer ovarian ( Greenshields et al., 2017) și celulele umane de cancer endometrial Ishikawa ( Tran și colab., 2014 ).
Inducerea opririi ciclului celular în faza G1 de către artemisinine este mediată de mai multe căi, inclusiv reglarea în jos a kinazei 4 dependente de ciclină (CDK4) și expresiei ciclinei D1 ( Hou și colab., 2008 ; Liao și colab., 2014 ; Tran și colab. al., 2014 ; Jia J. et al., 2016 ; Tong et al., 2016 ), ambele promovând proliferarea celulară. Mai mult, artemisinina a îmbunătățit expresia p16 ( Jia J. și colab., 2016 ), un supresor tumoral care inhibă CDK și limitează progresia ciclului celular. Oprirea ciclului celular în faza G2 / M a fost observată și în alte linii celulare, inclusiv J-Jhan, HCT116, H69, U251 ( Steinbrück și colab., 2010).), celulele de osteosarcom uman ( Xu și colab., 2011 ), cancerul de sân ( Chen K. și colab., 2014 ) și celulele de carcinom renal ( Jeong și colab., 2015 ) în urma administrării ART. În celulele de carcinom renal și celulele de cancer ovarian, oprirea ciclului celular în faza G 2 / M mediată de ART a fost dependentă de generarea ROS ( Jeong și colab., 2015 ; Greenshields și colab., 2017 ). În celulele canceroase de sân, ART a provocat oprirea ciclului celular în faza G 2 / M prin reglarea autofagiei ( Chen K. și colab., 2014 ). Oprirea ciclului celular este unul dintre mecanismele moleculare cheie ale activității anticanceroase a artemisininelor.
Creșterea apoptozei
S-a raportat că artemisininele induc apoptoza în J16, DU145, SK-Mel-28 ( Steinbrück și colab., 2010 ), leucemie ( Efferth și colab., 2007 ; Zhou și colab., 2007 ), HepG2, hepatomul Hep3B ( Hou și colab., 2007). al., 2008 ), cancer ovarian ( Jiao et al., 2007 ), sarcom-IMM Kaposi ( Dell’Eva et al., 2004 ), cancer de col uterin ( Luo et al., 2014 ), SKM-1 ( Xu et al . ., 2015 ), glioblastom ( Berdelle et al., 2011 ), neuroblastom ( Michaelis et al., 2010 ), rabdomiosarcom embrionar ( Beccafico et al., 2015 ), cancer pancreatic ( Youns et al., 2009 ).), și celulele cancerului colorectal ( Li și colab., 2008 ; Chen X. și colab., 2017 ). Similar cu oprirea ciclului celular, inducerea apoptozei a fost cauzată de o multitudine de căi de semnalizare.
O cale comună prin care artemisininele au indus apoptoza este generarea de ROS care, la rândul său, dăunează organelelor, ADN-ului și proteinelor, ducând în cele din urmă la moartea celulelor canceroase ( Efferth și colab., 2007 ; Beccafico și colab., 2015 ; Pang și colab . ., 2016 ; Chen X. și colab., 2017 ). Apoptoza dependentă de ROS cauzată de calea intrinsecă mediată de Bax a fost observată în celulele Huh-7 și Hep3B după tratamentul cu ART ( Pang și colab., 2016).), în care a provocat activarea mitocondrială și eliberarea citocromului c și activarea ulterioară a caspazei-9. conducând la activarea caspazei-3, o caspază călău care distruge structurile celulare, cum ar fi poli (ADP-riboză) polimeraza, o enzimă implicată în repararea ADN-ului, care provoacă moartea celulelor ( Hou et al., 2008 ; Jia J. et al., 2016 ; Chen X. și colab., 2017 ). Într-un alt studiu, expunerea la artemisinine a condus la o creștere dependentă de doză a clivajului caspazei-3 în celulele HepG2 ( Hou și colab., 2008 ). Acest proces a fost evident și în leucemia K562 ( Zhou și colab., 2007 ) și celulele canceroase pancreatice ( Youns și colab., 2009 ). Cu toate acestea, activarea caspazei-3 nu este întotdeauna dependentă de ROS. Ambiistudiile in vitro și in vivo au arătat, de asemenea, că ART ar putea induce apoptoza independentă de ROS în celulele HepG2 ( Pang și colab., 2016 ).
Inhibarea angiogenezei
Angiogeneza este un factor cheie în creșterea tumorii, invazia și metastaza. Este parțial mediată de factorul de transcripție NF-kB și de factorii pro-angiogenici (inclusiv VEGF, IL-8, COX-2 și MMP-9) ( Ferrara și Kerbel, 2005 ; Liu și colab., 2021 ). Dihidroartemisinina a arătat efect anti-angiogenic atât în modelele de angiogeneză in vitro , cât și în modelele tumorale derivate din cancerul pancreatic in vivo ( Wang et al., 2011 ). Este posibil ca aceste efecte să fie mediate de inhibarea căii NF-kB și a factorilor de creștere pro-angiogenici din aval. În acest studiu, rezultatele au arătat că tratamentul celulelor endoteliale ale venei ombilicale umane cu DHA a dus la o inhibare dependentă de doză a proliferării celulare și a formării tubului capilar.
Factorul de transcripție pleiotrop NF-kB reglează expresia mai multor gene, inclusiv VEGF și IL-8 ( Huang și colab., 2000 ). Activitatea constitutivă NF-kB conduce la supraexprimarea constitutivă a VEGF și IL-8, care contribuie la fenotipul angiogenic al cancerului pancreatic uman. După tratamentul cu DHA, scăderea expresiei VEGF și IL-8 in vitro și in vivo este asociată cu scăderea proliferării și a neovascularizării.
Artesunatul poate inhiba expresia VEGF, care este strâns legată de nivelul de VEGF secretat în mediul condiționat. Artesunatul are potențiale efecte anti-leucemie pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice sau ca adjuvant la regimurile standard de chimioterapie ( Zhou et al., 2007 ). Folosind celule KS-IMM derivate din leziunile de sarcom Kaposi ale pacienților cu transplant de rinichi, Dell E’va și colab. a demonstrat că ART ar putea inhiba creșterea celulelor canceroase și a celulelor endoteliale normale ale cordonului ombilical uman ( Dell’Eva și colab., 2004 ) ART reduce, de asemenea, angiogeneza in vivoîn ceea ce privește vascularizarea dopurilor Matrigel injectate subcutanat în șoareci singenici. În rezumat, ART este un medicament candidat promițător cu costuri reduse pentru tratamentul sarcomului Kaposi hipervascularizat. și pentru prevenirea angiogenezei tumorale.
Inhibarea căilor de semnalizare cheie
NF-kB este un factor de transcripție care reglează apoptoza și promovează tumorigeneza, proliferarea celulară, metastaza și angiogeneza la activare ( Chen H. și colab., 2009 ). Prin urmare, inhibarea căii NF-kB poate bloca aceste procese și poate duce la apoptoza celulară. În celulele canceroase pancreatice BxPC-3 și PANC-1, DHA a inhibat NF-kB și a scăzut producția de factor de creștere endotelial vascular (VEGF), IL-8, COX-2 și MMP-9 ( Wang et al., 2011 ) , promovând angiogeneza. NF-kB activează transcripția ciclinei D1 și Bcl-2. DHA a inhibat atât Bcl-2, cât și ciclina D1 ( Chen H. și colab., 2009 ), care sunt produșii genici din aval ai NF-kB. Întreruperea căii NF-B în diferite puncte a fost, de asemenea, observată în HCT116 ( Chen X. et al., 2017) și celulele canceroase pulmonare ( Rasheed și colab., 2010 ), după administrarea de ART, celulele HT-1080 ( Hwang și colab., 2010 ) după administrarea de DHA și celulele umane de cancer endometrial Ishikawa ( Tran și colab., 2014 ) după ARS administrare.
Tong și colab. a demonstrat că ARS, DHA și ART au indus oprirea ciclului celular în faza G1, inhibând astfel proliferarea celulelor A549 și H1299. Mai mult, artemisininele au inhibat alți markeri tumorali maligni prin migrare, invazie, celule stem canceroase și tranziție eptelial-mezenchimală (EMT) și au scăzut creșterea tumorii în modelul de șoarece xenogrefă. Folosind IWP-2, inhibitorul căii Wnt/β-cateninei și ARNsi Wnt5a, Tong și colab. a arătat că efectul anticancer al artemisininelor depinde parțial de inactivarea semnalizării Wnt/β-cateninei. Artemisinina a redus semnificativ nivelurile de proteine ale Wnt5-a/b și a crescut nivelurile de NKD2 și Axin2 și, în cele din urmă, a inhibat calea Wnt/β-cateninei ( Tong și colab., 2016 ). Xu și colab.a demonstrat că ART a indus apoptoza celulei SKM-1 într-o manieră dependentă de doză și timp prin inhibarea căii de semnalizare hiperactivă a β-cateninei ( Xu și colab., 2015 ).
Artemisininele inhibă proliferarea celulară și metastaza ( Hou și colab., 2008 ; Xu și colab., 2015 ; Tong și colab., 2016 ). Inhibarea căii Wnt/β-cateninei în cancerul pulmonar de către celulele DHA și SKM-1 prin ART a condus la creșterea expresiei E-cadherinei ( Xu și colab., 2015 ; Tong și colab., 2016 ), care mediază adeziunea celulă-celulă. . Aderența crescută celulă-celulă a suprimat metastaza tumorii ( Xu și colab., 2015). Într-un model de celule de fibrosarcom uman HT-1080, efectul anti-invaziv al DHA a fost cauzat de inhibarea fosforilării PKCalpha/Raf/ERK și JNK și reducerea activării NF-kB și AP-1, conducând astfel la reglarea în jos. a expresiei MMP-9. Prin urmare, DHA este un agent anti-metastatic eficient care funcționează prin reglarea în jos a expresiei MMP-9 ( Hwang și colab., 2010 ). Într-un alt studiu asupra celulelor HepG2, ARS a activat Cdc42, promovând acțiunea E-cadherinei, care este necesară pentru aderența celulară ( Weifeng și colab., 2011).). În plus, administrarea de artemisinine a reglat în jos expresia genei antigenului nuclear al celulelor proliferative, MMP2, p-p38, p-ERK1/2, markerii CSC și proteinele legate de EMT, care promovează creșterea tumorii, proliferarea și metastaza în cancerul pulmonar și celulele HCC și ale acestora. reglarea în jos ar inhiba creșterea tumorii ( Rasheed și colab., 2010 ; Weifeng și colab., 2011 ; Liao și colab., 2014 ; Tong și colab., 2016 ). Artemisininele au inhibat proliferarea în cancerul de prostată, osteosarcomul uman, HepG2 și celulele canceroase pancreatice ( Willoughby Sr și colab., 2009 ; Youns și colab., 2009 ; Xu și colab., 2011 ; Zeng și Zhang, 2011 ).
În general, artemisininele acționează prin căi multiple prin reglarea țintelor cheie de suprimare a ciclului celular, inducerea apoptozei, inhibarea căii de semnalizare NF-κB și suprimarea semnalizării protein kinazei activate de mitogen (MAPK).
Eficacitatea anticanceroasă a artemisininelor in vitro și modele in vivo
Artemisininele au fost recunoscute ca antimalarice, dar au demonstrat un mare potențial anticancer în studii in vitro și in vivo (masa 2).
MASA 2
Doza și mecanismele de acțiune ale artemisininelor in vivo .
| Animal | Regimul de dozare | Modelul bolii | Mecanisme, siguranță și eficacitate | Referinţă |
|---|---|---|---|---|
| Medicamente: artemisinina | ||||
| Șoareci masculi BALB/c nuzi | 100 mg/kg pe zi pe cale orală timp de 30 de zile | Modele de șoarece cu xenogrefă pentru cancerul vezicii biliare GBC-SD și NOZ | Efect inhibitor asupra tumorilor derivate din celule GBC | Jia și colab. (2016b) |
| Reduceți volumul și greutatea tumorii | ||||
| Inhiba proliferarea celulara | ||||
| Șoareci masculi BALB/c nuzi atimici | 100 mg/kg pe zi pe cale orală | Model de xenogrefă de cancer de prostată LNCaP | Inhiba proliferarea celulelor LNCaP in vivo | Willoughby Sr și colab. (2009) |
| Creșterea inhibată a xenogrefelor LNCaP | ||||
| Reduceți dimensiunea și volumul tumorii | ||||
| Tumorile nu prezentau vascularizație grosieră și păreau galben pal, ca țesutul avascular | ||||
| Nu au fost observate efecte secundare adverse | ||||
| Șoareci nuzi BALB/c | C0: 0 mg/kg/zi C1: 50 mg/kg/zi C2: 100 mg/kg/zi cu creșterea treptată a dozei | Xenogrefă ortotopică de carcinom hepatocelular HepG2 | Inhiba metastazele | Weifeng et al. (2011) |
| Reduceți numărul de tumori găsite în plămâni în comparație cu grupul de control | ||||
| Rata de inhibiție a tumorii: | ||||
| C1: 51,8% | ||||
| C1: 51,8% | ||||
| Femele BALB/c-șoareci nud | 60 mg/kg/zi | Model de xenogrefă A549 NSCLC | Inhibarea creșterii tumorii | Tong și colab. (2016) |
| Reduce greutatea și volumul tumorii | ||||
| Nu a provocat o pierdere semnificativă în greutate | ||||
| Femele de șoareci nuzi atimici | 50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabină | Model de xenogrefă de carcinom hepatocelular HepG2 | Inhibați creșterea tumorii (30,0 și 39,4% pentru 50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi) | Hou şi colab. (2008) |
| crește efectul anticancer al gemcitabinei | ||||
| Nu există efecte toxice observabile | ||||
| Femele de șoareci nuzi atimici | 50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabină | Model de xenogrefă de carcinom hepatocelular Hep3B | Inhibați ușor creșterea tumorii | Hou şi colab. (2008) |
| Asocierea cu gemcitabina nu crește inhibarea creșterii tumorii | ||||
| Induce stoparea fazei G1 și apoptoza | ||||
| Medicamente: dihidroartemisinina | ||||
| Femele de șoareci Balb/c-nud | 60 mg/kg/zi | Model de xenogrefă A549 NSCLC | Scade semnificativ volumul si greutatea tumorii | Tong și colab. (2016) |
| Nicio pierdere semnificativă în greutate corporală | ||||
| Șoareci masculi nuzi BALB/c | 2 mg/kg/zi 10 mg/kg/zi 50 mg/kg/zi injectare ip timp de 21 de zile | Xenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3 | Creșterea lentă a tumorii | Wang şi colab. (2011) |
| Scade volumul tumorii | ||||
| 2 mg/kg/zi: 569 ± 69 mm 3 | ||||
| 5 mg/kg/zi: 389 ± 44 mm 3 | ||||
| 10 mg/kg/zi: 244 ± 36 mm 3 | ||||
| Control: 730 ± 90 mm 3 | ||||
| Reduceți semnificativ densitatea microvaselor | ||||
| Inhiba angiogeneza | ||||
| Femele de șoareci nuzi atimici | 50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabină | Model de xenogrefă de carcinom hepatocelular HepG2 | Inhiba creșterea tumorii (36,1 și 60,6% pentru 50 mg/kg/zi și 100 mg/kg/zi) | Hou şi colab. (2008) |
| Creșterea efectului anticancer al gemcitabinei | ||||
| Nu există efecte toxice observabile | ||||
| Femele de șoareci nuzi atimici | 50 mg/kg/zi SAU 100 mg/kg/zi SAU combinație cu gemcitabină | Model de xenogrefă de carcinom hepatocelular Hep3B | Inhiba creșterea tumorii | Hou şi colab. (2008) |
| Creșterea efectului antitumoral atunci când este combinată cu gemcitabină | ||||
| Induce stoparea ciclului celular în faza G1 | ||||
| Induce apoptoza | ||||
| Șoareci masculi nuzi BALB/c | 10 mg/kg/zi injecție ip SAU combinație cu gemcitabină 100 mg/kg BD | Model de xenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3 | Reduceți volumul tumorii și suprimați creșterea tumorii | Wang şi colab. (2010a) |
| Tratamentul combinat a redus volumul tumorii mai semnificativ | ||||
| Scăderea Ki-67 | ||||
| Suprimă activitatea de legare a ADN-ului NF-kB și reglează în jos produsele genetice înrudite | ||||
| Îmbunătățește efectul antitumoral al gemcitabinei | ||||
| BALB/c șoareci masculi | 50 mg/kg/zi, de 5 ori pe săptămână, timp de 4 săptămâni | Xenogrefă de carcinom cu celule scuamoase de cap și gât Cal-27 | Reduceți semnificativ dimensiunea, volumul și greutatea tumorii | Jia și colab. (2016b) |
| Nicio pierdere semnificativă în greutate corporală | ||||
| Femela nud atimic șoareci Foxn1nu/Foxn1+ | 5 mg/kg/zi SAU în combinație cu injecția intraperitoneală a dietei DOX | Model de xenogrefă de cancer pulmonar GPX4 iKO H292 | Suprima creșterea tumorii | Chen şi colab. (2020a) |
| Scăderea expresiei Ki-67 | ||||
| Îmbunătățiți efectul terapiei țintite GPX4 | ||||
| Medicamente: artesunat | ||||
| Femele de șoareci Balb/c-nud | 60 mg/kg/zi | Model de xenogrefă A549 NSCLC | Inhibați creșterea tumorii pentru a reduce semnificativ volumul și greutatea tumorii | Tong și colab. (2016) |
| Nu a provocat pierderi semnificative în greutate corporală | ||||
| Șoareci femele BALB/c-nu | 50 mg/kg/zi 100 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi injectare ip 18 zile | Model de xenogrefă de osteosarcom uman HOS | Inhibați creșterea tumorii în funcție de doză și reduceți volumul tumorii | Xu și colab. (2011) |
| A provocat o oarecare scădere a greutății corporale | ||||
| Femele BALB/c șoareci nuzi atimici | 25 mg/kg/zi 50 mg/kg/zi 100 mg/kg/zi | Model de xenogrefă de cancer pancreatic Panc-1 | Suprima creșterea tumorii | Du şi colab. (2010) |
| 25 mg/kg/zi: 33% | ||||
| 50 mg/kg/zi: 44% | ||||
| 100 mg/kg/zi: 65% | ||||
| Bine tolerat și fără toxicitate observabilă | ||||
| Șoareci femele C57BL/6 | 100 mg/kg injecție ip | Model ID8 de cancer ovarian murin | Inhibă creșterea tumorii și reduce dimensiunea tumorii | Greenshields și colab. (2017) |
| Fără toxicitate evidentă sau pierdere semnificativă a greutății corporale | ||||
| C57BL/6 și șoareci masculi (CD-1) BR nuzi | 167 mg/kg/zi | Model de xenogrefă KS-IMM | Suprimă creșterea tumorii și reduce greutatea tumorii în mod semnificativ | Dell’Eva și colab. (2004) |
| Șoareci masculi BALB/c | 100 mg/zi SAU în combinație cu radioterapie | Xenogrefă de cancer de col uterin HeLa și SiHa | Inhibați creșterea xenogrefelor HeLa în combinație cu iradierea | Luo și colab. (2014) |
| Creșterea radiosensibilității xenogrefei HeLa | ||||
| Nu a modificat semnificativ radiosensibilitatea xenogrefei SiHa | ||||
| Athymic BALB/c șoareci masculi nuzi | 50 mg/kg/zi oral | Model de xenogrefă pentru cancerul capului și gâtului HN9 | Inhiba creșterea tumorii | Roh și colab. (2017) |
| Sinergizați cu trigonelina pentru a suprima creșterea tumorii | ||||
| Scade GSH și crește γH2AX | ||||
| Femele BALB/c șoareci nuzi | 100 mg/kg/zi injecție ip | Model de xenogrefă de carcinom cu celule renale 786-O | Exercită efect antitumoral și inhibă creșterea tumorii | Jeong şi colab. (2015) |
| Prevenirea angiogenezei și a metastazelor | ||||
| reduce Ki-67 pentru a reduce proliferarea | ||||
| Femele de șoareci nuzi atimici | 50 mg/kg singur SAU în combinație cu cisplatină 2 mg/kg timp de 16 zile | Xenogrefe de cancer ovarian A2780 și HO8910 | Sinergizați cu cisplatina pentru a inhiba creșterea tumorii | Wang şi colab. (2015) |
| ARS singur nu a prezentat efect antitumoral semnificativ | ||||
| Femele de șoareci nu/nu atimici | 25 mg/kg/zi injecție ip | Model de xenogrefă pentru rabdomiosarcom embrionar TE671 | Inhibă semnificativ creșterea tumorii (reducere de 50% a masei) | Beccafico și colab. (2015) |
| Reduceți procentul de celule în faza mitotică (celule H3r + ve) | ||||
| Crește expresia pho-p38 și scad nivelurile de miogenină și PAX7 | ||||
| Nu a afectat greutatea corporală | ||||
| – | Artesunat iv injectat pentru eseu de metastază sau aplicat pe CAM superioară | Modelul metastazei embrionului de pui (CAM). | Inhibarea metastazelor (scăderea numărului de celule metastazate) | Rasheed și colab. (2010) |
| Suprima creșterea tumorii și reduce dimensiunea tumorii pe CAM superioară. | ||||
| Reglați în jos MMP-2, MMP-7 și ARNm u-PA. | ||||
| Inhiba invazia | ||||
| Femele de șoareci nuzi atimici | 300 mg/kg de două ori pe săptămână | Xenogrefe de cancer colorectal HT29, CLY și Lovo | Suprima creșterea tumorii | Li şi colab. (2008) |
| Rata inhibitoare a creșterii tumorii CLY = 50,5% | ||||
| Rata inhibitoare a creșterii tumorii Lovo = 52,2% | ||||
| HT29: inhibiție mai puțin semnificativă, HT29 mai puțin sensibil la artesunat | ||||
| Soareci femele nu/nu atimici | 50 mg/kg SAU 100 mg/kg SAU 200 mg/kg ip de 3 ori pe săptămână timp de 4 săptămâni | Model de xenogrefă de leucemie mieloidă cronică KBM-5 | Suprima creșterea tumorii | Kim şi colab. (2015) |
| Reglați în jos expresia Ki-67 | ||||
| Reglați în jos expresia VEGF | ||||
| Activați caspaza-3 | ||||
| Inhiba fosforilarea p38, ERK, CREB, STAT5 și JAK2 | ||||
| Suprima expresia proteinelor de apoptoză, cum ar fi bcl-2, bcl-xL, IAP-1/2 | ||||
| Induce expresia proteinelor bax și p21 |
Deschide într-o fereastră separată
Eficacitatea anticancer in vitro
Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua efectul artemisininelor împotriva diferitelor tipuri de cancer. Pentru DHA, valorile IC50 au variat între 1,20–15,2 μM ( Jiao și colab., 2007 ; Hou și colab., 2008 ; Chen T. și colab., 2009 ; Michaelis și colab., 2010 ; Wang și colab., 2012 ) . , cu excepția celulelor de cancer pancreatic BxPC-3 ( Chen și colab., 2010 ; Wang și colab., 2011 ), celulele de rabdomiosarcom TE671 ( Beccafico și colab., 2015 ) și capul Fadu, Hep-2 și Cal-27 și celulele canceroase scuamoase ale gâtului ( Jia L. et al., 2016 ) care au fost foarte rezistente. Acest IC 50intervalul a fost considerabil mai mare decât cel al C max la voluntarii sănătoși (0,558-1,27 μM). Numai liniile celulare de cancer de colon HCT116, HT29, SW480 și LOVO au prezentat valori IC50 în intervalul C max ( Yao Z. și colab., 2018 ; Chen GQ. și colab., 2020 ). Pentru ART, valorile IC50 variază între 2,0–39,4 μM ( Efferth și colab., 2007 ; Hou și colab., 2008 ; Li și colab., 2008 ; Youns și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 ; Michaelis și colab., 2008; al., 2010 ; Rasheed și colab., 2010 ; Steinbrück și colab., 2010 ; Zeng și Zhang, 2011; Luo și colab., 2014 ; Beccafico et al., 2015 ; Jeong și colab., 2015 ; Xu și colab., 2015 ; Pang și colab., 2016 ; Greenshields și colab., 2017 ; Chen GQ. et al., 2020 ). În concordanță cu intervalul valorilor C max (0,174–1,83 μM), cu excepția celulelor de leucemie CEM, J-Jhan și Molt-4 ( Efferth și colab., 2007 ; Steinbrück și colab., 2010 ) și celulele canceroase ovariane TOV-112D ( Greenshields et al., 2017 ) care se află în raza de acțiune. Valoarea ridicată a IC50 este o barieră semnificativă în aplicarea clinică a utilizării artemisininei la oameni, deoarece dozele mari in vivopoate duce la probleme de toxicitate. Terapia combinată poate fi, de asemenea, considerată o opțiune terapeutică, deoarece artemisininele pot face sinergie cu alte medicamente pentru a crește eficacitatea.
Eficacitatea anticancer in vivo
Mai multe studii au demonstrat eficacitatea artemisininelor în modelele animale purtătoare de tumori. Tipurile de cancer identificate in vitro au fost tratate eficient cu artemisinine in vivo . Studiile in vivo au folosit regimuri de dozare mai agresive de artemisinine cu doze eficiente cuprinse între 50 și 100 mg/kg/dand au arătat o toxicitate redusă la animale ( Hou și colab., 2008 ; Willoughby Sr și colab., 2009 ; Du și colab., 2010 , Wang și colab., 2011 , Weifeng și colab., 2011 , Xu și colab., 2011 , Jeong și colab., 2015 , Jia L. și colab., 2016 , Jia și colab., 2016b ;Tong și colab., 2016 ). În xenogrefele HepG2 HCC, s-au observat rate de inhibare a tumorii de până la 79,6% după administrarea a 100 mg/kg/zi de ARS ( Weifeng et al., 2011 ). Un alt studiu a raportat o inhibare de 60,6% a creșterii tumorii după administrarea a 100 mg/kg/zi de DHA ( Hou și colab., 2008 ). Deoarece liniile celulare HCC nu au fost evidențiate în studiile in vitro anterioare , mecanismul de bază al eficacității DHA observat în xenogrefele HCC in vivo ar trebui explorat în continuare.
La acest interval de dozare, artemisininele au arătat un efect semnificativ și concludent asupra inhibării creșterii tumorii. Cu toate acestea, doza de 100 mg/kg/zi s-ar traduce la 3 g/zi pentru un adult de 60 kg, ceea ce este semnificativ mai mare decât doza sigură și eficientă stabilită pentru tratamentul malariei (200 mg/zi) ( Organization, 2015 ). Un alt rezultat promițător a fost observat în xenogrefele de cancer colorectal LOVO unde rata de inhibare a creșterii tumorii a fost de 52,2% ( Li și colab., 2008 ) la o doză de 300 mg/kg de două ori pe săptămână. Această discrepanță în regimurile de dozare între cazurile de malarie și studiile in vivo pe modele de șoareci xenogrefă poate face dificilă traducerea clinică.
În special, dintre mulți derivați ai artemisininei, ART are cele mai extinse date, astfel încât are cel mai mare potențial de a fi dezvoltat pentru utilizare ulterioară în tratamentul cancerului la om.
fază II sunt necesare pentru a investiga efectul artemisininelor asupra unui număr mai mare de pacienți și pentru a obține o perspectivă mai bună asupra siguranței și eficacității utilizării artemisininelor, în special a ART, ca agenți potențiali anticancer la populații mari.
Perspective de viitor
Artemisininele, în special ART, s-au dovedit a fi medicamente promițătoare pentru a fi reutilizate pentru tratamentul cancerului. În viitor, ar trebui efectuate studii suplimentare de fază II și III pentru a obține o mai bună înțelegere a profilului de siguranță și eficacitate pe termen lung al artemisininelor la populații mari. Ar trebui explorate strategii suplimentare pentru a accelera dezvoltarea artemisininelor ca agenți anticancerigen.
Terapia combinată
Terapia combinată folosește mai mulți agenți pentru a trata o singură afecțiune, o strategie care este folosită în mod obișnuit în tratamentul cancerului. Utilizarea terapiei combinate are avantaje ale efectelor sinergice și aditive, deoarece diferite medicamente pot lucra pe căi moleculare diferite pentru a exercita un efect anticancer mai mare, conducând astfel la o eficacitate mai mare. Deoarece valorile IC50 ale tratamentului cancerului cu artemisinine sunt relativ mari, terapia combinată poate fi utilizată pentru a profita de efectul sinergic și pentru a reduce IC50 și pentru a minimiza orice toxicitate legată de doză deoarece terapia combinată permite utilizarea de doze mai mici de agenți multipli.
sinergism.Tabelul 4
TABELUL 4 . Terapii combinate promițătoare de artemisinine.
TABELUL 4
Terapii combinate promițătoare de artemisinine.
| Agent combinat cu DHA/ART | Linie celulară/model de boală | Efect | Ref |
|---|---|---|---|
| Medicamente: dihidroartemisinina | |||
| Onconase | mezoteliom uman MSTO-211H | Efecte antitumorale sinergice semnificative cu onconaza | Shen şi colab. (2016) |
| Scăderea drastică a valorilor IC50 de la monoterapie cu onconază sau DHA la terapia combinată. În celulele SK-MES-1, valoarea IC50 a ambelor a scăzut de la ~1200 la ~10 uM. În celulele Spc-A-1, valoarea IC50 a onconazei a fost de până la 0,001 pM atunci când a fost administrată împreună cu DHA. | |||
| Celule NSCLC NCI-H661, SK-MES-1, SPC-A-1 și A549 | |||
| Doxorubicină | Celulele de carcinom hepatocelular Hep3b | crește efectele de inducere a apoptozei ale doxorubicinei | Yang şi colab. (2019b) |
| Inhibă expresia P-gp care provoacă rezistență la doxorubicină | |||
| Celulele canceroase de sân MCF-7 | Terapia combinată a activat cascadele de caspază mai mult decât monoterapia | Wu şi colab. (2013) | |
| Apoptoza sensibilizată cu DHA declanșată de doxorubicină | |||
| Cancer de col uterin HeLa, OVCAR-3 ovarian, MCF-7 de sân, PC-3 de prostată și celule de cancer pulmonar A549 | Scăderea viabilității celulare | Tai și colab. (2016) | |
| Efect sinergic pentru inducerea apoptozei | |||
| Gemcitabină | A2780 celule de cancer ovarian | Induce generarea de ROS și crește expresia HO-1, un marker al stresului oxidativ, deci suprimarea expresiei CDA | Yang şi colab. (2019a) |
| Reglarea în jos a CDA determină inhibarea inactivării metabolice a gemcitabinei și un efect sinergic general | |||
| CI variază de la 0,6–0,9, în funcție de raportul de concentrație al medicamentelor administrate, cu un valori aberanți de 1,3 când raportul dintre gemcitabină și DHA a fost de 1:1 | |||
| Celulele canceroase pancreatice Panc-1 și BxPC-3 | DHA blochează în mod semnificativ activarea NF-kB de către gemcitabină, sporind efectul antitumoral al gemcitabinei | Wang şi colab. (2010b) | |
| Cisplatină | Celulele NSCLC A549 și A549/DDP | Creșterea apoptozei în terapia combinată | Zhang şi colab. (2013b) |
| Efect sinergic asupra inhibării proliferării celulare | |||
| Terapia combinată are o valoare IC50 mai mică în comparație cu monoterapia | |||
| CI = 0,6706 în A549 și 0,5674 în A549/DDP. | |||
| Citarabina | Celule de leucemie mieloidă acută HEL92.1.7, MV4-11, U937, ML-2, M07e, MOLM-13, CMK, CMS, mFLT3, MOLM-13-RES și M07e | Potențarea activității citarabinei | Drenberg şi colab. (2016) |
| Efect sinergic în celulele MV4-11 și ML-2 | |||
| Efect sinergic mai bun observat atunci când DHA a fost administrat ca pre-tratament, urmat de citarabină | |||
| 5-fluorouracil | Celule de cancer colorectal HCT116, HCT116 TP53 -/- , SW480 și HT29 | DHA potențează activitatea antitumorală a 5-FU, terapia combinată provoacă efecte citotoxice mai puternice și scade valorile IC50 , chiar și pentru HCT116 TP53-/- care este rezistent la 5-FU. | Yao și colab. (2018b) |
| Terapia combinată reduce numărul de celule HCT116 TP53-/- care se reproduc | |||
| Crește generarea de ROS intracelular, inducând apoptoza | |||
| Carboplatină | Celulele de carcinom ovarian A2780 și OVCAR-3 | Scade viabilitatea atunci când este utilizat în combinație – cu 69% în celulele A2780 și cu 72% în celulele OVCAR-3 | Chen şi colab. (2009b) |
| Creșterea sinergică a apoptozei celulelor OVCAR-3 | |||
| Efectul aditiv al celulelor A2780 | |||
| Dictamnină | Celulele de cancer pulmonar A549 | DHA mărește citotoxicitatea indusă de dictamnină | An şi colab. (2013) |
| DHA mărește apoptoza indusă de dictamnină prin calea dependentă de caspază-3 | |||
| Apo2L/TRAIL | Celulele canceroase pancreatice PANC-1 și BxPC-3 | Inhibarea sinergică a creșterii | Kong şi colab. (2012) |
| DHA îmbunătățește apoptoza indusă de Apo2L/TRAIL prin calea ROS | |||
| Indicele de combinație <1 indicând efectul sinergic | |||
| Gefitinib | Celule NSCLC NCI-H1975 | Potențiază efectul apoptotic al gefitinibului | Jin şi colab. (2017) |
| Potențiază efectul gefitinibului asupra scăderii exprimării Cdk1 și ciclinei B1 | |||
| Efectul sporit al gefitinibului asupra inhibării migrației și invaziei celulare | |||
| Efectul sporit al gefitinibului asupra scăderii p-Akt, p-mTOR și p-STAT3 | |||
| Efectul îmbunătățit al gefitinibului asupra reglării în sus a Bax și a diminuării Bcl-2 | |||
| Trioxid de arsen | Celulele de cancer pulmonar A549 | Efect sinergic asupra viabilității celulare | Chen şi colab. (2017a) |
| Efect sinergic asupra leziunilor ADN | |||
| Efect sinergic asupra producției de ROS intracelular | |||
| Efect sinergic în inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular | |||
| Onconase | Xenogrefă A549 NSCLC | Șoarecii care au fost tratați cu combinație (onconază 3 mg/kg urmată de DHA 10 mg/ml a doua zi) au prezentat o suprimare îmbunătățită a creșterii tumorii și a angiogenezei | Shen şi colab. (2016) |
| Greutatea medie corporală s-a modificat doar ușor și nu au fost observate efecte adverse evidente | |||
| Gemcitabină | A2780 xenogrefă de cancer ovarian | Șoarecii care au fost tratați cu combinație (DHA 95 mg/kg și gemcitabină 10 mg/kg) injectați în zilele 0, 3, 6 și 9 au experimentat un efect sporit asupra inhibării creșterii tumorii, ducând la eliminarea completă a tumorii. | Yang şi colab. (2019a) |
| Nicio modificare a greutății corporale | |||
| Carboplatină | A2780 și xenogrefă de cancer ovarian OVCAR-3 | Șoarecii care au fost tratați cu combinația (DHA 10 sau 25 mg/kg/5 zile/săptămână timp de 3 săptămâni cu carboplatină la o doză unică de 120 mg/kg, o dată în ziua 0) au prezentat o inhibare sporită a creșterii tumorii (70%) în ambele modele A2780 și OVCAR-3, în comparație cu monoterapia cu DHA (41% în xenogrefa A2780 și 37% în xenogrefa OVCAR-3) cu modificare minimă a greutății corporale | Chen şi colab. (2009b) |
| Scăderea raportului Bcl-2/Bax și a pro-caspazei 8 | |||
| Cisplatină | Xenogrefe NSCLC A549 și A549/DDP | S-a demonstrat că șoarecii care au fost tratați cu o combinație de cisplatină (2 mg/kg/3 zile) și DHA (50, 100 sau 200 mg/kg/zi) au o suprimare mai mare a expresiei VEGF și o scădere semnificativă a numărului de vase de sânge în comparație. la monoterapie | Zhang şi colab. (2013b) |
| DHA a sporit efectul chimioterapeutic al cisplatinei, rezultând o regresie semnificativă în comparație cu monoterapia | |||
| Creșterea dozelor de DHA a crescut, de asemenea, concentrația de cisplatină în celulele tumorale | |||
| Doxorubicină | Model de tumoră heterologă a cancerului de col uterin HeLa | Șoarecii care au primit terapie combinată (15 mg/kg DHA și 15 mg/kg doxorubicină) au experimentat o inhibare sinergică a dimensiunii tumorii și o reducere mai semnificativă a dimensiunii | Tai și colab. (2016) |
| Nu s-a observat nicio toxicitate la inimă, splină, ficat și rinichi și nicio modificare a greutății | |||
| Apo2L/TRAIL | Xenogrefă de cancer pancreatic BxPC-3 | Șoarecii care au primit terapie combinată (DHA 10 mg/kg/zi și Apo2L/TRAIL 50 µg/zi) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a volumului tumorii în comparație cu cei care au primit DHA sau Apo2L/TRAIL în monoterapie | Kong şi colab. (2012) |
| DHA potențează efectul antitumoral al Apo2L/TRAIL. | |||
| Terapia combinată a avut o apoptoză mai mare și o expresie mai scăzută a PCNA, un marker de proliferare celulară, decât monoterapia | |||
| Medicamente: artesunatul | |||
| Cisplatină | Celulele de cancer pulmonar A549 | Efect sinergic asupra antiproliferării indusă de cisplatină | Li şi colab. (2021b) |
| Valorile CI < 1, valorile CI scad pe măsură ce concentrația de medicamente crește | |||
| ART a sensibilizat celulele canceroase A549 la apoptoză și oprirea ciclului celular G2/M indusă de cisplatină | |||
| Reglarea în creștere a expresiei P21, P53 și Bax și reglarea în jos a expresiei Bcl-2 în tratamentul combinat | |||
| Creșterea activității caspazei în terapia combinată | |||
| Bortezomib | Celulele de leucemie mieloidă acută MV4-11 | Efect sinergic asupra antiproliferării, apoptozei și autofagiei | Hu şi colab. (2019) |
| Reglarea în creștere a proteinei pro-apoptotice Bim și a proteinei legate de autofagie LC3B în terapia combinată | |||
| Creșterea activării caspazelor | |||
| Reglați în jos expresia Bcl-2 | |||
| Bromocriptina | Celule de adenom hipofizar de șobolan GH3 și MMQ | Efect sinergic asupra inhibării creșterii celulare și inducerea morții celulare Efect sinergic asupra reducerii viabilității celulare | Wang şi colab. (2017) |
| Inhiba proliferarea celulară și oprirea ciclului celular în faza G1 | |||
| Terapia combinată a indus apoptoza într-un mod dependent de caspază | |||
| Triptolide | PANC-1, CFPAC-1 celule canceroase pancreatice | Efecte inhibitoare sporite și efect sinergic asupra viabilității celulare | Liu și Cui, (2013) |
| Efect sinergic asupra activării caspazelor și, prin urmare, apoptozei | |||
| Efect sinergic asupra reglării în jos a proteinelor de șoc termic Hsp20 și Hsp27 | |||
| Doxorubicină | J16, CEM, Molt-4, Hut78, J-Neo, J-Bcl-2, J-caspase-8 -/- , Jurkat A3 FADD -/- , Jurkat A3 parental și CEM-Dox R celule de leucemie | Sinergizați pentru a îmbunătăți apoptoza | Efferth şi colab. (2007) |
| Sorafenib | Celule de carcinom cu celule renale metastatice Caki-1, 786-O și SN12C-GFP | Efect sinergic asupra citotoxicității | Jeong şi colab. (2015) |
| Sorafenib sensibilizează celulele RCC la stresul oxidativ mediat de ART. | |||
| Celulele de carcinom hepatocelular SK-hep1 și SM-7721 | Efect sinergic asupra apoptozei datorită efectelor inhibitorii duble asupra căilor RAF/MAPK și PI3K/AKT/mTOR | Yao și colab. (2020) | |
| Indicele de combinație <1 | |||
| Temozolomidă | Celule de glioblastom LN229, A172 și U87MG | ART crește moartea celulară indusă de temozolomidă | Berte și colab. (2016) |
| Alicina | Celulele de osteosarcom MG-63, U20S, 143-B, SaOS-2 și HOS | Efect sinergic asupra inhibării viabilității celulare | Jiang şi colab. (2013) |
| Efect sinergic asupra inducerii apoptozei | |||
| Supreglarea activării caspazei în terapia combinată | |||
| Oxaliplatina | Cancerul de sân MCF7, cancerul de colon HCT116 și celulele canceroase pulmonare A549 | ART exercită un efect aditiv pentru a reduce numărul de celule și viabilitatea celulelor | Liu și colab. (2011) |
| Lenalidomidă | |||
| Lenalidomida a îmbunătățit efectul ART asupra celulelor A549 și MCF7 | |||
| Gemcitabină | |||
| Rituximab | Celulele B maligne | Rituximabul crește susceptibilitatea apoptozei induse de ART | Sieber şi colab. (2009) |
| Citarabina | Celule de leucemie mieloidă acută HEL92.1.7, MV4-11, U937, ML-2, M07e, MOLM-13, CMK, CMS, mFLT3, MOLM-13-RES și M07e | Efect sinergic atunci când este administrat atât simultan, cât și secvenţial | Drenberg şi colab. (2016) |
| Terapia combinată a îmbunătățit activitatea antileucemică | |||
| Cisplatină | A549 xenogrefă de cancer pulmonar | ART sensibilizează celulele A549 la cisplatină și tratamentul combinat de cisplatină la 3 mg/kg/doză la fiecare 3 zile și ART la 200 mg/kg/doză zilnic pe cale orală timp de 3 săptămâni. a condus la o inhibare mai semnificativă a creșterii tumorii decât la monoterapie | Li şi colab. (2021b) |
| Nicio diferență în greutatea corporală în terapia combinată | |||
| Alicina | Xenogrefă de osteosarcom uman MG-63 | Șoarecii care au primit terapia combinată de ART 50 mg/kg OD și alicină 5 mg/kg OD au suprimat semnificativ creșterea tumorii în comparație cu monoterapia | Jiang şi colab. (2013) |
| Citarabina | Xenogrefe de leucemie mieloidă acută MV4-11-luc, ML-2 și MOLM-13 | Șoarecii care au primit terapia combinată cu ART 120 mg/kg/zi timp de 5 zile și citarabină 6,25 mg/kg/zi timp de 5 zile au prezentat o scădere a infiltrației leucemice, deși nu a existat o prelungire a ratei de supraviețuire globală. | Drenberg şi colab. (2016) |
| Sorafenib | Xenogrefă SK-7721 HCC | Tratamentul combinat cu sorafenib 2,5 mg/kg și ART 100 mg/kg a redus creșterea tumorii într-o măsură mai mare decât monoterapia | Jing şi colab. (2019) |
| Xenogrefă RCC metastatică 786-O | ART potențează efectele antitumorale ale sorafenibului | Jeong şi colab. (2015) | |
| Temozolomidă | Xenogrefă de glioblastom U87MG | Tratamentul concomitent repetat a prelungit perioada medie de supraviețuire | Berte și colab. (2016) |
| Tratamentul combinat cu temzolomidă 5 mg/kg de 5 ori pe săptămână timp de 6 săptămâni și ART 100 mg/kg timp de 9 săptămâni a inhibat creșterea tumorii mai eficient decât monoterapia | |||
| Triptolide | Xenogrefă de cancer pancreatic PANC-1 și CFPAC-1 | Șoareci care au primit terapie combinată (triptolidă 50 μg/kg și ART 50 mg/kg, SAU triptolidă 50 μg/kg și ART 100 mg/kg, SAU triptolidă 100 μg/kg și ART 50 mg/kg, SAU triptolidă 100 μg/kg și ART 100 mg/kg a experimentat un efect sinergic asupra inhibării creșterii tumorii, care a determinat o scădere mai mare a dimensiunii tumorii decât monoterapia. | Liu și Cui, (2013) |
| Nicio modificare semnificativă a greutății corporale în tratamentul combinat |
Deschide într-o fereastră separată
Modelele de xenogrefă animale au arătat că combinația de artemisinine cu onconază ( Shen și colab., 2016 ), gemcitabină ( Yang și colab., 2019a ), carboplatină ( Chen T. și colab., 2009 ), cisplatină ( Zhang YJ. și colab., 2009). , 2013 ; Li W. și colab., 2021 ), doxorubicină ( Tai și colab., 2016 ), Apo2L/TRAIL ( Kong și colab., 2012 ), alicină ( Jiang și colab., 2013 ), citarabină ( Drenberg și colab., 2013). ., 2016 ), sorafenib ( Jeong et al., 2015 ; Jing et al., 2019 ), triptolida [17] și temozolomida ( Berte și colab., 2016 ) pot exercita un efect sinergic asupra leucemiei (Drenberg și colab., 2016 ), carcinom cu celule renale ( Jeong și colab., 2015 ), glioblastom ( Berte și colab., 2016 ), plămân ( Zhang YJ. și colab., 2013 ; Shen și colab., 2016 ; Li W . și colab., 2021 ), ovarian ( Chen T. și colab., 2009 ; Yang și colab., 2019a ), cervical ( Tai și colab., 2016 ), pancreatic ( Kong și colab., 2012 ; Liu și Cui, 2013 ) și cancerul de ficat ( Jing și colab., 2019 ). Multe studii au raportat efectul sinergic al ART cu chimioterapia convențională asupra inhibării creșterii tumorii fără o scădere semnificativă a greutății corporale ( Kong et al., 2012; Liu și Cui, 2013 ; Shen și colab., 2016 ; Tai și colab., 2016 ; Yang şi colab., 2019a ; Li W. et al., 2021 ), sugerând o eficacitate îmbunătățită fără o creștere evidentă a toxicității. Eliminarea completă a unei tumori de cancer ovarian a fost observată într-un studiu care a folosit terapia combinată cu DHA și gemcitabină.
În rezumat, terapia combinată este o strategie promițătoare pentru a avansa reutilizarea artemisininelor ca terapii anticanceroase. Deoarece s-au efectuat mai multe studii de terapie combinată pentru DHA decât pentru ART, utilizarea DHA în studiile clinice umane ar trebui, de asemenea, explorată în cercetările viitoare. Ar trebui de asemenea efectuate studii clinice care explorează ART sau DHA ca adjuvant la chimioterapia convențională.
Nanoformulare
Pentru a depăși limitările care rezultă din proprietățile farmacocinetice slabe ale artemisininelor, ar trebui explorate noi metode de administrare care ar putea îmbunătăți profilul de absorbție și eliminare al artemisininelor. Au fost efectuate mai multe studii in vitro și in vivo pentru a investiga utilizarea nanoparticulelor, nanopurtătorilor și lipozomilor ca purtători pentru ARS, ART și DHA pentru a îmbunătăți livrarea acestora către celulele canceroase. Aceste noi formulări au îmbunătățit solubilitatea, expunerea și stabilitatea, a crescut absorbția celulară și au îmbunătățit permeabilitatea și retenția în celulele canceroase de sân, colorectal, hepatic, pulmonar și de col uterin ( Chen J. et al., 2014 ; Chen et al., 2015 ; Tran și colab., 2015 ; Leto și colab., 2016; Liu și colab., 2016 ; Tran și colab., 2016 ; Tran și colab., 2017 ; Wang și colab., 2018 ; Wang şi colab., 2019 ; Phung și colab., 2020 ). Atât studiile in vitro , cât și in vivo au evidențiat rezultate promițătoare cu valori scăzute ale IC 50 ( Zhang et al., 2015 ; Leto și colab., 2016 ) și rate ridicate de inhibare a tumorii ( Jin și colab., 2013 ; Chen și colab., 2015). Wang şi colab., 2016b , Liu şi colab., 2016 , Dong şi colab., 2019 , Wang şi colab., 2019 ;Li și colab., 2020 ).
Într-un studiu efectuat pe celulele tumorale de sân BT474 (HER2+) realizate folosind nanoparticule lipozomale pentru administrarea medicamentelor, valorile IC50 au variat între 0,07–0,39 µM ( Zhang YJ. și colab., 2013 ), indicând o potență ridicată. Într-un alt studiu, valorile IC50 au scăzut de la 127 ± 8,5 µM când s-a administrat ARS liber la 69 ± 23 µM atunci când lipozomii au fost administrați ( Leto et al., 2016 ), demonstrând capacitatea lipozomilor de a crește eficacitatea ARS. Multe formulări au folosit eliberarea medicamentului dependentă de pH în mediul ușor acid al celulelor tumorale ( Wang și colab., 2016a ; Wang și colab., 2016b ; Dong și colab., 2019 ; Wan și colab., 2019 ; Wang și colab ., 2019; 2019) pentru livrarea țintită a medicamentului și acumularea crescută a medicamentului în celulele tumorale, reducând simultan interacțiunile neintenționate în afara țintei. Acest lucru ar fi putut contribui la o citotoxicitate mai mare observată cu utilizarea unor nanoformulări noi decât cu utilizarea medicamentelor libere ( Chen J. și colab., 2014 ; Chen și colab., 2015 ; Tran și colab., 2015 ; Wang și colab., 2015. , 2016b ; Tran și colab., 2017 ; Dong și colab., 2019 ).
După administrarea nanoformulării, aceeași eficacitate a fost demonstrată în studiile in vivo , în timp ce o creștere a efectului antitumoral a fost observată la modelele de șoareci purtători de tumori ( Jin și colab., 2013 ; Chen și colab., 2015 ; Zhang și colab., 2015 ); Wang și colab., 2016a ; Wang și colab., 2016b ; Liu și colab., 2016 ; Wang și colab., 2018 ; Dong și colab., 2019 ; Wang și colab., 2019 ; Li și colab., 2020 ; Phung et al., 2020). Efectul antitumoral a fost măsurat utilizând volumul tumorii și rata de inhibare a creșterii tumorii. Într-un studiu care a folosit nanoconjugate, volumul tumorii mamare a fost de 989 ± 164 mm 3 după tratamentul cu formula de nanoconjugat, comparativ cu 1.417 ± 148 mm 3 după tratamentul cu medicamentul liber ( Li et al., 2020 ). Un alt studiu efectuat pe modelul de șoareci purtători de tumoră cu carcinom pulmonar Lewis a raportat o rată de inhibare a creșterii tumorii de 84,6% după tratamentul cu nanoparticule de polietilenă DHA, comparativ cu 29,9% după tratamentul cu DHA liber. Rata de supraviețuire a fost, de asemenea, semnificativ mai mare (83,3%) decât cea a DHA liber (16,7%) ( Liu et al., 2016 ).
În cercetările viitoare, terapia combinată și nanotehnologia ar trebui explorate în continuare. Combinațiile de DHA cu oxaliplatină ( Duan și colab., 2019 ), DHA cu sorafenib ( Wang și colab., 2019 ), DHA cu docetaxel ( Li și colab., 2020 ) și DHA cu paclitaxel ( Phung și colab., 2020). ) împreună cu utilizarea nanoparticulelor au fost studiate, iar datele in vitro și in vivo sunt promițătoare, ceea ce implică viabilitatea lor pentru studiile pe oameni.
Concluzii finale
În ciuda provocărilor, este posibilă reutilizarea artemisininelor pentru tratamentul cancerului. Artemisinina și derivații săi au efecte anticancerigene împotriva mai multor tipuri de cancer. deoarece acţionează prin diferite căi, deşi potenţa lor variază în funcţie de tipurile de cancer. Eficacitatea lor a fost demonstrată și in vivostudii cu dovezi de inhibare a creșterii tumorii la modelele de șoareci purtători de tumori. Câteva studii pe oameni au arătat, de asemenea, rezultate promițătoare că artemisininele, în special ART, sunt sigure pentru utilizare, deși eficacitatea lor este încă relativ limitată. Limitările datorate proprietăților lor farmacocinetice, cum ar fi distribuția tisulară scăzută, timpul de înjumătățire scurt și toxicitatea imprevizibilă la doze mari împiedică translația clinică a acestora. Cu toate acestea, există opțiuni viabile, cum ar fi utilizarea terapiei combinate și a nanoformulărilor care pot depăși barierele farmacocinetice ale artemisininelor. La doze mari de artemisinine sunt utilizate în tratamentul cancerului, modelele de predicție a toxicității ar trebui utilizate pentru a se asigura că toxicitatea severă este controlată ( Li S. et al., 2021). Deși artemisininele au un potențial mare ca agenți anticancerigen, sunt necesare studii suplimentare extinse pe oameni înainte ca medicamentul să poată fi stabilit ca agent anticancerigen.
Declarație de disponibilitate a datelor
Datele brute care susțin concluziile acestui articol vor fi puse la dispoziție de către autori, fără rezerve nejustificate.
Contribuții ale autorului
ZM și CW au contribuit în egală măsură la redactarea articolului; C-GL, J-TC, MY, GS și AW au contribuit la achiziția datelor, pregătirea figurilor, analiza și interpretarea datelor și revizuirea manuscrisului. PH, DZ, PO, LW, B-CG au contribuit la proiectarea structurii și la conceperea și proiectarea studiului.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de următoarele granturi de cercetare de la Consiliul Național de Cercetare Medicală, Singapore (NMRC/CSASI/0006/2016 (B-CG) și NMRC/CG/M005/2017_NCIS (LW)). Granturi pentru finanțarea semințelor programului comun de cancer NCIS și NUS (NUHSRO/2020/122/MSC/07/Cancer) (B-CG și LW).
Conflict de interese
Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.
Nota editorului
Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.
Referințe
- An FF, Liu YC, Zhang WW, Liang L. (2013). Dihidroartemisinina îmbunătățește apoptoza indusă de dictamnină printr-o cale dependentă de caspază în celulele de adenocarcinom pulmonar uman A549 . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 10 ), 5895–5900. 10.7314/APJCP.2013.14.10.5895 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Ashton M., Gordi T., Trinh NH, Nguyen VH, Nguyen DS, Nguyen TN și colab. (1998). Farmacocinetica artemisininei la adulți sănătoși după doze orale unice de 250, 500 și 1000 mg . Biopharm. Drug Dispos 19 ( 4 ), 245–250. 10.1002/(sici)1099-081x(199805)19:4<245:aid-bdd99>3.0.co;2-z [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Augustin Y., Staines HM, Krishna S. (2020). Artemisinine ca o nouă terapie anti-cancer: țintirea unei pandemii globale de cancer prin reutilizarea medicamentelor . Pharmacol. Acolo. 216 , 107706. 10.1016/j.pharmthera.2020.107706 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Batty KT, Iletr KE, Powell SM, Martin J., Davis TM (2002). Biodisponibilitatea relativă a artesunatului și dihidroartemisininei: investigații în ficatul izolat de șobolan perfuzat și în voluntarii caucazieni sănătoși . A.m. J. Trop. Med. Hyg. 66 ( 2 ), 130–136. 10.4269/ajtmh.2002.66.130 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Beccafico S., Morozzi G., Marchetti MC, Riccardi C., Sidoni A., Donato R., et al. (2015). Artesunatul induce apoptoza mediată de ROS și P38 MAPK și contracarează creșterea tumorii in vivo în celulele de rabdomiosarcom embrionar . Carcinogeneza 36 ( 9 ), 1071–1083. 10.1093/carcin/bgv098 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Berdelle N., Nikolova T., Quiros S., Efferth T., Kaina B. (2011). Artesunatul induce leziuni oxidative ale ADN-ului, rupturi susținute ale ADN-ului dublu catenar și răspunsul la deteriorarea ATM/ATR în celulele canceroase . Mol. Cancer Ther. 10 ( 12 ), 2224–2233. 10.1158/1535-7163.MCT-11-0534 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Berger TG, Dieckmann D., Efferth T., Schultz ES, Funk JO, Baur A., și colab. (2005). Artesunatul în tratamentul melanomului uveal metastatic – Primele experiențe . Oncol. Rep. 14 ( 6 ), 1599–1603. 10.3892/or.14.6.1599 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Berte N., Lokan S., Eich M., Kim E., Kaina B. (2016). Artesunatul îmbunătățește răspunsul terapeutic al celulelor de gliom la Temozolomidă prin inhibarea recombinării omoloage și a senescenței . Oncotarget 7 ( 41 ), 67235–67250. 10.18632/oncotarget.11972 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Binh TQ, Ilett KF, Batty KT, Davis TM, Hung NC, Powell SM și colab. (2001). Biodisponibilitatea orală a dihidroartemisininei la voluntari vietnamezi și la pacienții cu malarie Falciparum . Br. J. Clin. Pharmacol. 51 ( 6 ), 541–546. 10.1046/j.1365-2125.2001.01395.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Board NRODONHP (2015). Singapore Cancer Registry Raport anual de registru 2015 . [ Google Scholar ]
- Buranrat B., Connor JR (2015). Efectele citoprotectoare ale feritinei asupra morții celulelor canceroase de sân induse de doxorubicină . Oncol. Rep. 34 ( 5 ), 2790–2796. 10.3892/or.2015.4250 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen GQ, Benthani FA, Wu J., Liang D., Bian ZX, Jiang X. (2020a). Compușii de artemisinină sensibilizează celulele canceroase la ferroptoză prin reglarea homeostaziei fierului . Cell Death Differ 27 ( 1 ), 242–254. 10.1038/s41418-019-0352-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen H., Gu S., Dai H., Li X., Zhang Z. (2017a). Dihidroartemisinina sensibilizează celulele de adenocarcinom pulmonar uman A549 la trioxidul de arsen prin apoptoză . Biol. Urmă Elem. Res. 179 ( 2 ), 203–212. 10.1007/s12011-017-0975-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., et al. (2010). Efectele inhibitoare ale creșterii dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: Implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-kappaB . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136 ( 6 ), 897–903. 10.1007/s00432-009-0731-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen H., Sun B., Wang S., Pan S., Gao Y., Bai X., et al. (2009a). Efectele de inhibiție a creșterii ale dihidroartemisininei asupra celulelor canceroase pancreatice: Implicarea opririi ciclului celular și inactivarea factorului nuclear-Κb . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 136 , 897–903. 10.1007/s00432-009-0731-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen J., Guo Z., Wang HB, Zhou JJ, Zhang WJ, Chen QW (2014a). Nanoparticule mezoporoase multifuncționale ca rezervoare Fe(2+) sensibile la pH și vehicule de artemisinină pentru inhibarea sinergică a creșterii tumorii . Biomateriale 35 ( 24 ), 6498–6507. 10.1016/j.biomaterials.2014.04.028 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen J., Zhang W., Zhang M., Guo Z., Wang H., He M., și colab. (2015). Degradarea artemisininei mediată de Mn(II) pe baza nanosferelor Fe3O4@MnSiO3-FA pentru terapia cancerului in vivo . Nanoscale 7 ( 29 ), 12542–12551. 10.1039/c5nr02402a [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen K., Shou LM, Lin F., Duan WM, Wu MY, Xie X. și colab. (2014b). Artesunatul induce oprirea ciclului celular G2/M prin inducerea autofagiei în celulele canceroase de sân . Medicamente anticancer 25 ( 6 ), 652–662. 10.1097/CAD.0000000000000089 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen T., Li M., Zhang R., Wang H. (2009b). Dihidroartemisinina induce apoptoza și sensibilizează celulele canceroase ovariene umane la terapia cu carboplatină . J. Cel Mol Med 13 ( 7 ), 1358–1370. 10.1111/j.1582-4934.2008.00360.x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen X., He LY, Lai S., He Y. (2020b). Dihidroartemisinina inhibă migrarea celulelor canceroase esofagiene prin inducerea autofagiei . Oncol. Lett. 20 ( 4 ), 94. 10.3892/ol.2020.11955 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen X., Wong YK, Lim TK, Lim WH, Lin Q., Wang J. și colab. (2017b). Artesunatul activează apoptoza intrinsecă a celulelor HCT116 prin suprimarea sintezei acizilor grași și a căii NF-Κb . Moleculele 22 ( 8 ). 10.3390/molecules22081272 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Chen Y., Wang F., Wu P., Gong S., Gao J., Tao H., et al. (2021). Artesunatul induce apoptoza, autofagia și ferroptoza în celulele difuze de limfom cu celule B mari prin afectarea semnalizării STAT3 . Cell Signal 88 , 110167. 10.1016/j.cellsig.2021.110167 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Deeken JF, Wang H., Hartley M., Cheema AK, Smaglo B., Hwang JJ, și colab. (2018). Un studiu de fază I al artesunatului intravenos la pacienții cu tumori maligne avansate ale tumorilor solide . Cancer Chemother. Pharmacol. 81 ( 3 ), 587–596. 10.1007/s00280-018-3533-8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Dell’Eva R., Pfeffer U., Vené R., Anfosso L., Forlani A., Albini A., et al. (2004). Inhibarea angiogenezei in vivo și creșterea tumorilor de xenogrefă a sarcomului Kaposi de către artesunatul anti-malaria . Biochim. Pharmacol. 68 ( 12 ), 2359–2366. 10.1016/j.bcp.2004.08.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Diem Thuy LT, Ngoc Hung L., Danh PT, Na-Bangchang K. (2008). Absența farmacocineticii artesunatului dependentă de timp la subiecții sănătoși în timpul administrării orale de 5 zile . EURO. J. Clin. Pharmacol. 64 ( 10 ), 993–998. 10.1007/s00228-008-0506-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Dong L., Wang C., Zhen W., Jia X., An S., Xu Z., și colab. (2019). Nanosfere de polidopamină goale coordonate cu fier biodegradabile pentru livrarea dihidroartemisininei și terapia îmbunătățită selectiv în celulele tumorale . J. Mater. Chim. B 7 ( 40 ), 6172–6180. 10.1039/c9tb01397k [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Drenberg CD, Buaboonnam J., Orwick SJ, Hu S., Li L., Fan Y., et al. (2016). Evaluarea artemisininelor pentru tratamentul leucemiei mieloide acute . Cancer Chemother. Pharmacol. 77 ( 6 ), 1231–1243. 10.1007/s00280-016-3038-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Du J., Wang T., Li Y., Zhou Y., Wang X., Yu X., și colab. (2019). DHA inhibă proliferarea și induce ferroptoza celulelor leucemice prin degradarea feritinei dependentă de autofagie . Radic liber. Biol. Med. 131 , 356–369. 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Du JH, Zhang HD, Ma ZJ, Ji KM (2010). Artesunatul induce moartea celulelor asemănătoare oncozei in vitro și are activitate antitumorală împotriva xenogrefelor de cancer pancreatic in vivo . Cancer Chemother. Pharmacol. 65 ( 5 ), 895–902. 10.1007/s00280-009-1095-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Duan X., Chan C., Han W., Guo N., Weichselbaum RR, Lin W. (2019). Nanomedicamentele imunostimulatoare se sinergizează cu imunoterapia de blocare a punctelor de control pentru a eradica tumorile colorectale . Nat. comun. 10 ( 1 ), 1899. 10.1038/s41467-019-09221-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Efferth T. (2017). De la planta antică la medicamentul modern: Artemisia Annua și Artemisinin pentru terapia cancerului . Semin. Cancer Biol. 46 , 65–83. 10.1016/j.semcancer.2017.02.009 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Efferth T., Giaisi M., Merling A., Krammer PH, Li-Weber M. (2007). Artesunatul induce apoptoza mediată de ROS în celulele de leucemie T rezistente la doxorubicină . PLoS ONE 2 ( 8 ), e693. 10.1371/journal.pone.0000693 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Ericsson T., Blank A., von Hagens C., Ashton M., Äbelö A. (2014). Farmacocinetica populației a artesunatului și dihidroartemisininei în timpul administrării orale pe termen lung a artesunatului la pacienții cu cancer de sân metastatic . EURO. J. Clin. Pharmacol. 70 ( 12 ), 1453–1463. 10.1007/s00228-014-1754-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Ferrara N., Kerbel RS (2005). Angiogeneza ca țintă terapeutică . Natura 438 ( 7070 ), 967–974. 10.1038/nature04483 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Greenshields AL, Shepherd TG, Hoskin DW (2017). Contribuția speciilor reactive de oxigen la oprirea și uciderea creșterii celulelor canceroase ovariane de către medicamentul anti-malaria artesunat . Mol. Carcinog 56 ( 1 ), 75–93. 10.1002/mc.22474 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Hamacher-Brady A., Stein HA, Turschner S., Toegel I., Mora R., Jennewein N., et al. (2011). Artesunatul activează apoptoza mitocondrială în celulele canceroase de sân prin producerea de specii de oxigen lizozomal reactiv catalizat de fier . J. Biol. Chim. 286 ( 8 ), 6587–6601. 10.1074/jbc.M110.210047 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Hou J., Wang D., Zhang R., Wang H. (2008). Terapia experimentală a hepatomului cu artemisinină și derivații săi: activitate in vitro și in vivo , chemosensibilizare și mecanisme de acțiune . Clin. Cancer Res. 14 ( 17 ), 5519–5530. 10.1158/1078-0432.CCR-08-0197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Hu LJ, Jiang T., Wang FJ, Huang SH, Cheng XM, Jia YQ (2019). Efectele artesunatului combinat cu bortezomib asupra apoptozei și autofagiei celulelor de leucemie mieloidă acută in vitro și mecanismul acestuia . Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 40 ( 3 ), 204–208. 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.03.008 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Huang S., Robinson JB, Deguzman A., Bucana CD, Fidler IJ (2000). Blocarea semnalizării factorului nuclear-kappaB inhibă angiogeneza și tumorigenicitatea celulelor canceroase ovariene umane prin suprimarea expresiei factorului de creștere a endoteliului vascular și a interleukinei 8 . Cancer Res. 60 ( 19 ), 5334–5339. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- Hwang YP, Yun HJ, Kim HG, Han EH, Lee GW, Jeong HG (2010). Suprimarea invaziei celulelor tumorale induse de PMA de către dihidroartemisinină prin inhibarea mecanismelor dependente de PKCalpha/Raf/MAPK și NF-kappaB/AP-1 . Biochim. Pharmacol. 79 ( 12 ), 1714–1726. 10.1016/j.bcp.2010.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jeong DE, Song HJ, Lim S., Lee SJ, Lim JE, Nam DH și colab. (2015). Reutilizarea medicamentului anti-malaria Artesunatul ca agent terapeutic nou pentru carcinomul metastatic cu celule renale datorită atenuării creșterii tumorale, metastazei și angiogenezei . Oncotarget 6 ( 32 ), 33046–33064. 10.18632/oncotarget.5422 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jia J., Qin Y., Zhang L., Guo C., Wang Y., Yue X., și colab. (2016a). Artemisinina inhibă liniile celulare canceroase ale vezicii biliare prin declanșarea opririi ciclului celular și a apoptozei . Mol. Med. Rep. 13 ( 5 ), 4461–4468. 10.3892/mmr.2016.5073 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jia L., Song Q., Zhou C., Li X., Pi L., Ma X. și colab. (2016b). Dihidroartemisinina ca inhibitor presupus al STAT3, suprimă creșterea carcinomului cu celule scuamoase la cap și gât prin țintirea semnalizării Jak2/STAT3 . PLoS ONE 11 ( 1 ), e0147157. 10.1371/journal.pone.0147157 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jiang W., Huang Y., Wang JP, Yu XY, Zhang LY (2013). Efectul anticancerigen sinergic al artesunatului combinat cu alicina în linia celulară de osteosarcom in vitro și in vivo . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 8 ), 4615–4619. 10.7314/APJCP.2013.14.8.4615 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jiang Z., Wang Z., Chen L., Zhang C., Liao F., Wang Y., și colab. (2021). Artesunatul induce moartea celulară mediată de ROS derivată din ER prin perturbarea rezervorului de fier labil și redistribuirea fierului în celulele de carcinom hepatocelular . A.m. J. Cancer Res. 11 ( 3 ), 691–711. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- Jiao Y., Ge CM, Meng QH, Cao JP, Tong J., Fan SJ (2007). Dihidroartemisinina este un inhibitor al creșterii celulelor canceroase ovariane . Acta Pharmacol. Sin 28 ( 7 ), 1045–1056. 10.1111/j.1745-7254.2007.00612.x [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jin H., Jiang AY, Wang H., Cao Y., Wu Y., Jiang XF (2017). Dihidroartemisinina și Gefitinib inhibă sinergic creșterea celulelor NSCLC și promovează apoptoza prin calea Akt/mTOR/STAT3 . Mol. Med. Rep. 16 ( 3 ), 3475–3481. 10.3892/mmr.2017.6989 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jin M., Shen X., Zhao C., Qin X., Liu H., Huang L. și colab. (2013). Studiu in vivo al efectelor nanolipozomilor artesunat asupra xenogrefelor de carcinom hepatocelular uman la șoareci nuzi . Livrare droguri. 20 ( 3-4 ), 127–133. 10.3109/10717544.2013.801047 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Jing W., Shuo L., Yingru X., Min M., Runpeng Z., Jun X. și colab. (2019). Artesunatul promovează sensibilitatea la Sorafenib în carcinomul hepatocelular . Biochim. Biophys. Res. comun. 519 ( 1 ), 41–45. 10.1016/j.bbrc.2019.08.115 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Kim C., Lee JH, Kim SH, Sethi G., Ahn KS (2015). Artesunatul suprimă creșterea tumorii și induce apoptoza prin modularea mai multor cascade oncogene într-un model de șoarece cu xenogrefă de leucemie mieloidă cronică . Oncotarget 6 ( 6 ), 4020–4035. 10.18632/oncotarget.3004 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Kong R., Jia G., Cheng ZX, Wang YW, Mu M., Wang SJ și colab. (2012). Dihidroartemisinina îmbunătățește apoptoza mediată de Apo2l/TRAIL în celulele canceroase pancreatice prin reglarea în sus mediată de ROS a receptorului morții 5 . PLoS ONE 7 ( 5 ), e37222. 10.1371/journal.pone.0037222 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Krishna S., Ganapathi S., Ster IC, Saeed ME, Cowan M., Finlayson C., et al. (2015). Un studiu pilot randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo al terapiei orale cu artesunat pentru cancerul colorectal . EBioMedicine 2 ( 1 ), 82–90. 10.1016/j.ebiom.2014.11.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Leto I., Coronnello M., Righeschi C., Bergonzi MC, Mini E., Bilia AR (2016). Eficacitatea sporită a artemisininei încărcate în lipozomii conjugați cu transferină față de lipozomii stealth împotriva celulelor canceroase de colon HCT-8 . ChemMedChem 11 , 1745–1751. 10.1002/cmdc.201500586 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Li LN, Zhang HD, Yuan SJ, Yang DX, Wang L., Sun ZX (2008). Sensibilitatea diferențială a liniilor celulare de cancer colorectal la artesunat este asociată cu exprimarea beta-cateninei și a E-caderinei . EURO. J. Pharmacol. 588 ( 1 ), 1–8. 10.1016/j.ejphar.2008.03.041 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Li N., Guo W., Li Y., Zuo H., Zhang H., Wang Z., şi colab. (2020). Construcția și activitățile antitumorale ale nanoconjugatelor docetaxel-dihidroartemisinine legate de disulfură . Coloizii Surf. B Biointerfaces 191 , 111018. 10.1016/j.colsurfb.2020.111018 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Li Q., Cantilena LR, Leary KJ, Saviolakis GA, Miller RS, Melendez V., et al. (2009). Profilele farmacocinetice ale artesunatului după doze unice intravenoase la 0,5, 1, 2, 4 și 8 Mg/kg la voluntari sănătoși: un studiu de fază I. A.m. J. Trop. Med. Hyg. 81 ( 4 ), 615–621. 10.4269/ajtmh.2009.09-0150 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Li S., Yu Y., Bian X., Yao L., Li M., Lou YR, et al. (2021a). Predicția dozei hepatotoxice orale de produse naturale derivate din medicamentele tradiționale chinezești pe baza clasificatorului SVM și modelării PBPK . Arc. Toxicol. 95 ( 5 ), 1683–1701. 10.1007/s00204-021-03023-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Li W., Ma G., Deng Y., Wu Q., Wang Z., Zhou Q. (2021b). Artesunate prezintă efecte anti-cancer sinergice cu cisplatină asupra celulelor canceroase pulmonare A549 prin inhibarea căii MAPK . Gene 766 , 145134. 10.1016/j.gene.2020.145134 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Li ZJ, Dai HQ, Huang XW, Feng J., Deng JH, Wang ZX și colab. (2021c). Artesunatul face sinergie cu Sorafenib pentru a induce ferroptoza in carcinomul hepatocelular . Acta Pharmacol. Sin 42 ( 2 ), 301–310. 10.1038/s41401-020-0478-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Liang C., Zhang X., Yang M., Dong X. (2019). Progrese recente în inductorii de ferroptoză pentru terapia cancerului . Adv. Mater. 31 ( 51 ), e1904197. 10.1002/adma.201904197 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Liao K., Li J., Wang Z. (2014). Dihidroartemisinina inhibă proliferarea celulară prin calea AKT/GSK3β/cyclinD1 și induce apoptoza în celulele canceroase pulmonare A549 . Int. J. Clin. Exp. Pathol. 7 ( 12 ), 8684–8691. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- Lim HY, Ong PS, Wang L., Goel A., Ding L., Li-Ann Wong A., și colab. (2021). Celastrol în terapia cancerului: evoluții recente, provocări și perspective . Rac Lett. 521 , 252–267. 10.1016/j.canlet.2021.08.030 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Liu CG, Li J., Xu Y., Li W., Fang SX, Zhang Q., și colab. (2021). ARN-uri lungi necodificatoare și ARN-uri circulare în angiogeneza tumorală: de la mecanisme la semnificația clinică . Mol. Acolo. Oncolitici 22 , 336–354. 10.1016/j.omto.2021.07.001 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Liu K., Dai L., Li C., Liu J., Wang L., Lei J. (2016). Nanoparticule țintite auto-asamblate pe baza de conjugat de polietilen glicol-dihidroartemisinină cu opt brațe modificat cu transferină . Sci. Rep. 6 , 29461. 10.1038/srep29461 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Liu WM, Gravett AM, Dalgleish AG (2011). Agentul antimalaric Artesunatul posedă proprietăți anticanceroase care pot fi îmbunătățite prin strategii combinate . Int. J. Cancer 128 ( 6 ), 1471–1480. 10.1002/ijc.25707 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Liu Y., Cui YF (2013). Sinergismul efectelor citotoxicității ale tratamentului combinat cu triptolide și artesunat în liniile celulare de cancer pancreatic . Pac asiatic. J. Cancer Prev. 14 ( 9 ), 5243–5248. 10.7314/APJCP.2013.14.9.5243 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Luo J., Zhu W., Tang Y., Cao H., Zhou Y., Ji R., și colab. (2014). Artesunatul derivat al artemisininei induce radiosensibilitate în celulele canceroase de col uterin in vitro și in vivo . Radiat. Oncol. 9 ( 1 ), 84. 10.1186/1748-717X-9-84 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Ma Q., Liao H., Xu L., Li Q., Zou J., Sun R. și colab. (2020). Oprirea ciclului celular dependent de autofagie în celulele canceroase esofagiene expuse la dihidroartemisinină . Bărbie. Med. 15 , 37. 10.1186/s13020-020-00318-w [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Michaelis M., Kleinschmidt MC, Barth S., Rothweiler F., Geiler J., Breitling R., et al. (2010). Efectele anti-cancer ale artesunatului într-un panou de linii celulare de neuroblastom chimiorezistente . Biochim. Pharmacol. 79 ( 2 ), 130–136. 10.1016/j.bcp.2009.08.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Na-Bangchang K., Krudsood S., Silachamroon U., Molunto P., Tasanor O., Chalermrut K., et al. (2004). Farmacocinetica dihidroartemisininei și artesunatului oral la voluntari thailandezi sănătoși . Sud Est. Asian J. Trop. Med. Sănătate Publică 35 ( 3 ), 575–582. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- Institutul National al Cancerului. (2015). Chimioterapia pentru tratarea cancerului . Disponibil: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/chemotherapy .
- Newton PN, van Vugt M., Teja-Isavadharm P., Siriyanonda D., Rasameesoroj M., Teerapong P., et al. (2002). Comparația biodisponibilităților antimalarice ale artesunatului oral și dihidroartemisininei în malaria acută Falciparum . Antimicrobian. Agenti Chemother. 46 ( 4 ), 1125–1127. 10.1128/aac.46.4.1125-1127.2002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Organizația WH (2018). Cancer . Disponibil: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer .
- Organizația WH (2015). Ghid pentru tratamentul malariei . 3 ed. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- Pang Y., Qin G., Wu L., Wang X., Chen T. (2016). Artesunatul induce apoptoza dependentă de ROS printr-o cale intrinsecă mediată de Bax în celulele Huh-7 și Hep3B . Exp. Cel Res 347 ( 2 ), 251–260. 10.1016/j.yexcr.2016.06.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Parvathaneni V., Kulkarni NS, Muth A., Gupta V. (2019). Reutilizarea medicamentelor: un instrument promițător pentru a accelera procesul de descoperire a medicamentelor . Drug Discov. Astăzi 24 ( 10 ), 2076–2085. 10.1016/j.drudis.2019.06.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Phung CD, Le TG, Nguyen VH, Vu TT, Nguyen HQ, Kim JO și colab. (2020). Nanoparticule de paclitaxel PEGilat și dihidroartemisinin pentru eliberarea simultană de paclitaxel și dihidroartemisinin în cancerul colorectal . Farmacia. Res. 37 ( 7 ), 129. 10.1007/s11095-020-02819-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Prevenire CFDCA (2020). Aprobarea FDA a artesunatului pentru injecție pentru tratamentul malariei severe . Disponibil: https://www.cdc.gov/malaria/new_info/2020/artesunate_approval.html (Accesat 28 mai 2020).
- Rasheed SA, Efferth T., Asangani IA, Allgayer H. (2010). Prima dovadă că medicamentul antimalaric artesunatul inhibă invazia și metastaza in vivo în cancerul pulmonar prin țintirea proteazelor extracelulare esențiale . Int. J. Cancer 127 ( 6 ), 1475–1485. 10.1002/ijc.25315 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Ren B., Kwah MX, Liu C., Ma Z., Shanmugam MK, Ding L., et al. (2021). Resveratrol pentru terapia cancerului: provocări și perspective de viitor . Rac Lett. 515 , 63–72. 10.1016/j.canlet.2021.05.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Roh JL, Kim EH, Jang H., Shin D. (2017). Inhibarea Nrf2 inversează rezistența celulelor canceroase de cap și gât rezistente la cisplatină la ferroptoza indusă de artesunat . Redox Biol. 11 , 254–262. 10.1016/j.redox.2016.12.010 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Shen R., Li J., Ye D., Wang Q., Fei J. (2016). Combinația de onconază și dihidroartemisinin suprimă sinergic creșterea și angiogeneza carcinomului pulmonar fără celule mici și mezoteliomului malign . Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai) 48 ( 10 ), 894–901. 10.1093/abbs/gmw082 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Sieber S., Gdynia G., Roth W., Bonavida B., Efferth T. (2009). Tratamentul combinat al celulelor B maligne folosind anticorpul anti-CD20 Rituximab și artesunatul anti-malaria . Int. J. Oncol. 35 ( 1 ), 149–158. 10.3892/ijo_00000323 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Reutilizarea medicamentelor în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016/j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Steinbrück L., Pereira G., Efferth T. (2010). Efectele artesunatului asupra citokinezei și progresiei ciclului celular G₂/M a celulelor tumorale și a drojdiei în devenire . Cancer Genomics Proteomics 7 ( 6 ), 337–346. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H., Bush AI, Conrad M., Dixon SJ și colab. (2017). Ferroptoza: un nexus reglat al morții celulare care leagă metabolismul, biologia redox și boala . Celula 171 ( 2 ), 273–285. 10.1016/j.cell.2017.09.021 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tai X., Cai XB, Zhang Z., Wei R. (2016). Inhibarea in vitro și in vivo a viabilității celulelor tumorale prin tratamentul combinat cu dihidroartemisinină și doxorubicină și mecanismul de bază . Oncol. Lett. 12 ( 5 ), 3701–3706. 10.3892/ol.2016.5187 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Teja-isavadharm P., Watt G., Eamsila C., Jongsakul K., Li Q., Keeratithakul G., și colab. (2001). Farmacocinetica comparativă și cinetica efectului artesunatului administrat pe cale orală la voluntari sănătoși și la pacienții cu malarie Falciparum necomplicate . A.m. J. Trop. Med. Hyg. 65 ( 6 ), 717–721. 10.4269/ajtmh.2001.65.717 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tin AS, Sundar SN, Tran KQ, Park AH, Poindexter KM, Firestone GL (2012). Efectele antiproliferative ale artemisininei asupra celulelor canceroase de sân umane necesită expresia reglată în jos a factorului de transcripție E2F1 și pierderea genelor ciclului celular țintă E2F1 . Medicamente anticanceroase 23 ( 4 ), 370–379. 10.1097/CAD.0b013e32834f6ea8 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tong Y., Liu Y., Zheng H., Zheng L., Liu W., Wu J. și colab. (2016). Artemisinina și derivații săi pot inhiba în mod semnificativ tumorigeneza pulmonară și metastaza tumorală prin semnalizarea Wnt/β-catenină . Oncotarget 7 ( 21 ), 31413–31428. 10.18632/oncotarget.8920 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tran BN, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN (2017). Dezvoltarea combinației de artesunat cu paclitaxel încărcat în nanoparticule de acid poli-D,l-lactic-co-glicolic pentru livrare sistemică pentru a prezenta un răspuns chimioterapeutic sinergic . Drug Dev. Ind. Pharm. 43 ( 12 ), 1952–1962. 10.1080/03639045.2017.1357729 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tran KQ, Tin AS, Firestone GL (2014). Artemisinina declanșează o oprire a ciclului celular G1 a celulelor canceroase endometriale umane Ishikawa și inhibă activitatea și expresia promotorului kinazei-4 dependente de ciclină prin perturbarea semnalizării transcripționale a factorului nuclear-Κb . Medicamente anticanceroase 25 ( 3 ), 270–281. 10.1097/CAD.0000000000000054 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tran TH, Nguyen AN, Kim JO, Yong CS, Nguyen CN (2016). Îmbunătățirea activității artesunatului împotriva celulelor canceroase de sân prin calea de apoptoză indusă prin încărcare în purtătorii de lipide . Artif. Cell Nanomed Biotechnol 44 ( 8 ), 1979–1987. 10.3109/21691401.2015.1129616 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Tran TH, Nguyen TD, Poudel BK, Nguyen HT, Kim JO, Yong CS și colab. (2015). Dezvoltarea și evaluarea nanocapsulelor lipidice acoperite cu chitosan încărcate cu artesunat ca sistem potențial de livrare a medicamentelor împotriva cancerului de sân . AAPS PharmSciTech 16 ( 6 ), 1307–1316. 10.1208/s12249-015-0311-3 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Trimble CL, Levinson K., Maldonado L., Donovan MJ, Clark KT, Fu J. și colab. (2020). Un prim studiu de dovadă a conceptului la om de artesunat intravaginal pentru a trata neoplazia intraepitelială cervicală 2/3 (CIN2/3) . Ginecol. Oncol. 157 ( 1 ), 188–194. 10.1016/j.ygyno.2019.12.035 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Ventola CL (2017). Imunoterapia cancerului, partea 3: provocări și tendințe viitoare . P t 42 ( 8 ), 514–521. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
- von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M., Osburg J., Storch-Hagenlocher B., Sertel S., et al. (2017). Studiu prospectiv de fază I necontrolat, deschis, pentru a defini o doză bine tolerată de artesunat oral ca terapie suplimentară la pacienții cu cancer de sân metastatic (ARTIC M33/2) . Cancer mamar Res. Trata. 164 ( 2 ), 359–369. 10.1007/s10549-017-4261-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- von Hagens C., Walter-Sack I., Goeckenjan M., Storch-Hagenlocher B., Sertel S., Elsässer M., et al. (2019). Terapie suplimentară pe termen lung (utilizare cu compasiune) cu artesunat oral la pacienții cu cancer de sân metastatic după participarea la un studiu de fază I (ARTIC M33/2) . Fitomedicină 54 , 140–148. 10.1016/j.phymed.2018.09.178 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wan X., Zhong H., Pan W., Li Y., Chen Y., Li N., şi colab. (2019). Eliberarea programată a dihidroartemisininei pentru terapia sinergică a cancerului utilizând un cadru metalo-organic mineralizat CaCO3 . Angew. Chim. Int. Ed. Engl. 58 ( 40 ), 14134–14139. 10.1002/anie.201907388 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wang B., Hou D., Liu Q., Wu T., Guo H., Zhang X. și colab. (2015). Artesunatul sensibilizează celulele canceroase ovariene la cisplatină prin reducerea RAD51 . Cancer Biol. Acolo. 16 ( 10 ), 1548–1556. 10.1080/15384047.2015.1071738 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wang D., Zhou J., Chen R., Shi R., Xia G., Zhou S., și colab. (2016a). Livrarea ghidată magnetic de DHA și ioni de Fe pentru terapia îmbunătățită a cancerului, bazată pe degradarea sensibilă la pH a nanoparticulelor Fe3O4@C@MIL-100(Fe) încărcate cu DHA . Biomateriale 107 , 88–101. 10.1016/j.biomaterials.2016.08.039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wang D., Zhou J., Chen R., Shi R., Zhao G., Xia G., et al. (2016b). Controllable Synthesis of Dual-MOFs Nanostructures for pH-Responsive Artemisinin Delivery, Magnetic Resonance and Optical Dual-Model Imaging-Guided Chemo/photothermal Combinational Cancer Therapy. Biomaterials 100, 27–40. 10.1016/j.biomaterials.2016.05.027 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang J., Xu C., Wong Y. K., Liao F. L., Jiang T., Tu Y. (2020). Malaria Eradication. Lancet 395 (10233), e69. 10.1016/S0140-6736(20)30223-3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang J., Xu C., Wong Y. K., Ma N., Liao F. L., Jiang T., et al. (2021). Triple Artemisinin-Based Combination Therapies for Malaria: Proceed with Caution. Lancet 396 (10267), 1976. 10.1016/S0140-6736(20)32400-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang L., Hu Y., Hao Y., Li L., Zheng C., Zhao H., et al. (2018). Tumor-targeting Core-Shell Structured Nanoparticles for Drug Procedural Controlled Release and Cancer Sonodynamic Combined Therapy. J. Control. Release 286, 74–84. 10.1016/j.jconrel.2018.07.028 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang S. J., Gao Y., Chen H., Kong R., Jiang H. C., Pan S. H., et al. (2010a). Dihydroartemisinin Inactivates NF-kappaB and Potentiates the Anti-tumor Effect of Gemcitabine on Pancreatic Cancer Both In Vitro and In Vivo . Cancer Lett. 293 (1), 99–108. 10.1016/j.canlet.2010.01.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang S. J., Sun B., Cheng Z. X., Zhou H. X., Gao Y., Kong R., et al. (2011). Dihydroartemisinin Inhibits Angiogenesis in Pancreatic Cancer by Targeting the NF-Κb Pathway. Cancer Chemother. Pharmacol. 68 (6), 1421–1430. 10.1007/s00280-011-1643-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang S. J., Sun B., Pan S. H., Chen H., Kong R., Li J., et al. (2010b). Experimental Study of the Function and Mechanism Combining Dihydroartemisinin and Gemcitabine in Treating Pancreatic Cancer. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 48 (7), 530–534. [PubMed] [Google Scholar]
- Wang X., Du Q., Mao Z., Fan X., Hu B., Wang Z., et al. (2017). Combined Treatment with Artesunate and Bromocriptine Has Synergistic Anticancer Effects in Pituitary Adenoma Cell Lines. Oncotarget 8 (28), 45874–45887. 10.18632/oncotarget.17437 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang Z., Duan X., Lv Y., Zhao Y. (2019). Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR)-targeted Lipid Nanoparticles for the Delivery of Sorafenib and Dihydroartemisinin in Liver Cancers. Life Sci. 239, 117013. 10.1016/j.lfs.2019.117013 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
- Wang Z., Hu W., Zhang JL, Wu XH, Zhou HJ (2012). Dihidroartemisinina induce autofagia și inhibă creșterea celulelor K562 de leucemie mieloidă umană încărcate cu fier prin toxicitatea ROS . FEBS Open Bio 2 , 103–112. 10.1016/j.fob.2012.05.002 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Weifeng T., Feng S., Xiangji L., Changqing S., Zhiquan Q., Huazhong Z., și colab. (2011). Artemisinina inhibă invazia și metastaza in vitro și in vivo a celulelor de carcinom hepatocelular uman . Fitomedicină 18 ( 2-3 ), 158–162. 10.1016/j.phymed.2010.07.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wen L., Liu L., Wen L., Yu T., Wei F. (2018). Artesunate promovează oprirea ciclului celular G2/M în celulele canceroase de sân MCF7 prin activarea ATM . Cancerul de sân 25 ( 6 ), 681–686. 10.1007/s12282-018-0873-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Willoughby JA, Sundar SN, Cheung M., Tin AS, Modiano J., Firestone GL (2009). Artemisinina blochează creșterea cancerului de prostată și progresia ciclului celular prin întreruperea interacțiunilor Sp1 cu promotorul kinazei-4 dependente de ciclină (CDK4) și inhibând expresia genei CDK4 . J. Biol. Chim. 284 ( 4 ), 2203–2213. 10.1074/jbc.M804491200 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wong YK, Xu C., Kalesh KA, He Y., Lin Q., Wong WSF și colab. (2017). Artemisinina ca medicament anticancer: progrese recente în profilarea țintei și mecanismele de acțiune . Med. Res. Apoc. 37 ( 6 ), 1492–1517. 10.1002/med.21446 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wu B., Hu K., Li S., Zhu J., Gu L., Shen H., și colab. (2012). Dihidroartiminisina inhibă creșterea și metastaza cancerului ovarian epitelial . Oncol. Rep. 27 ( 1 ), 101–108. 10.3892/or.2011.1505 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Wu GS, Lu JJ, Guo JJ, Huang MQ, Gan L., Chen XP și colab. (2013). Activitatea anti-cancer sinergică a combinației de dihidroartemisinină și doxorubicină în celulele canceroase de sân . Pharmacol. Rep. 65 ( 2 ), 453–459. 10.1016/s1734-1140(13)71021-1 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Xu G., Zou WQ, Du SJ, Wu MJ, Xiang TX, Luo ZG (2016). Mecanismul de apoptoză indusă de dihidroartemisinină în celulele PC3 de cancer de prostată: o analiză proteomică bazată pe iTRAQ . Life Sci. 157 , 1–11. 10.1016/j.lfs.2016.05.033 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Xu N., Zhou X., Wang S., Xu LL, Zhou HS, Liu XL (2015). Artesunatul induce apoptoza celulelor SKM-1 prin inhibarea căii de semnalizare hiperactive a β-cateninei . Int. J. Med. Sci. 12 ( 6 ), 524–529. 10.7150/ijms.11352 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Xu Q., Li ZX, Peng HQ, Sun ZW, Cheng RL, Ye ZM și colab. (2011). Artesunatul inhibă creșterea și induce apoptoza în linia celulară HOS de osteosarcom uman in vitro și in vivo . J. Zhejiang Univ. Sci. B 12 ( 4 ), 247–255. 10.1631/jzus.B1000373 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Yang S., Zhang D., Shen N., Wang G., Tang Z., Chen X. (2019a). Dihidroartemisinina crește eficacitatea terapeutică a gemcitabinei în cancerul ovarian prin inducerea speciilor reactive de oxigen . J. Cel Biochem 120 ( 1 ), 634–644. 10.1002/jcb.27421 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Yang Y., He J., Chen J., Lin L., Liu Y., Zhou C., și colab. (2019b2019). Dihidroartemisinina sensibilizează celulele de carcinom hepatocelular care exprimă mutante P53 (R248Q) la doxorubicină prin inhibarea expresiei P-Gp . Biomed. Res. Int. 2019 , 1–10. 10.1155/2019/8207056 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Yao X., Zhao CR, Yin H., Wang K., Gao JJ (2020). Activitatea antitumorală sinergică a sorafenibului și a artesunatului în celulele de carcinom hepatocelular . Acta Pharmacol. Sin 41 ( 12 ), 1609–1620. 10.1038/s41401-020-0395-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Yao Y., Guo Q., Cao Y., Qiu Y., Tan R., Yu Z., și colab. (2018a). Derivații de artemisinină inactivează fibroblastele asociate cancerului prin suprimarea semnalizării TGF-β în cancerul de sân . J. Exp. Clin. Cancer Res. 37 ( 1 ), 282–314. 10.1186/s13046-018-0960-7 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Yao Z., Bhandari A., Wang Y., Pan Y., Yang F., Chen R., și colab. (2018b). Dihidroartemisinina potențează activitatea antitumorală a 5-fluorouracilului împotriva unei linii celulare rezistente de cancer colorectal . Biochim. Biophys. Res. comun. 501 ( 3 ), 636–642. 10.1016/j.bbrc.2018.05.026 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Youns M., Efferth T., Reichling J., Fellenberg K., Bauer A., Hoheisel JD (2009). Profilul expresiei genetice identifică actori cheie noi implicați în efectul citotoxic al artesunatului asupra celulelor canceroase pancreatice . Biochim. Pharmacol. 78 ( 3 ), 273–283. 10.1016/j.bcp.2009.04.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zeng QP, Zhang PZ (2011). Artesunatul atenuează proliferarea celulelor tumorale prin alchilarea sintaza de oxid nitric care adăpostește hemul . Oxid nitric 24 ( 2 ), 110–112. 10.1016/j.niox.2010.12.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhang JL, Wang Z., Hu W., Chen SS, Lou XE, Zhou HJ (2013a). DHA reglează angiogeneza și îmbunătățește eficiența CDDP pentru tratamentul carcinomului pulmonar . Microvasc. Res. 87 , 14–24. 10.1016/j.mvr.2013.02.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhang YJ, Gallis B., Taya M., Wang S., Ho RJ, Sasaki T. (2013b). Derivații de artemisinină sensibili la pH și formulările de nanoparticule lipidice inhibă creșterea celulelor canceroase de sân in vitro și induc o reglare în jos a membrilor familiei HER . PLoS ONE 8 ( 3 ), e59086. 10.1371/journal.pone.0059086 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhang YJ, Zhan X., Wang L., Ho RJ, Sasaki T. (2015). Dimerul de artemisinină sensibil la pH din nanoparticulele lipidice este eficient împotriva cancerului de sân uman într-un model de xenogrefă . J. Pharm. Sci. 104 ( 5 ), 1815–1824. 10.1002/jps.24407 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhang ZY, Yu SQ, Miao LY, Huang XY, Zhang XP, Zhu YP și colab. (2008). Artesunatul combinat cu vinorelbină plus cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar cu celule non-mici avansate: un studiu controlat randomizat . Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 6 ( 2 ), 134–138. 10.3736/jcim20080206 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhou C., Pan W., Wang XP, Chen TS (2012). Artesunatul induce apoptoza printr-o cale intrinsecă independentă de caspază mediată de Bak în celulele de adenocarcinom pulmonar uman . J. Cel Physiol 227 ( 12 ), 3778–3786. 10.1002/jcp.24086 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhou HJ, Wang WQ, Wu GD, Lee J., Li A. (2007). Artesunatul inhibă angiogeneza și reglează în jos expresia factorului de creștere endotelial vascular în celulele K562 de leucemie mieloidă cronică . Vascul Pharmacol. 47 ( 2-3 ), 131–138. 10.1016/j.vph.2007.05.002 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhou Y., Wang X., Zhang J., He A., Wang YL, Han K., și colab. (2017). Artesunatul suprimă viabilitatea și mobilitatea celulelor canceroase de prostată prin UCA1, buretele miR-184 . Oncotarget 8 ( 11 ), 18260–18270. 10.18632/oncotarget.15353 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhou Y., Li X., Chen K., Ba Q., Zhang X., Li J., și colab. (2021). Optimizare structurală și evaluare biologică pentru noi derivați de artemisinin împotriva cancerelor hepatice și ovariene . EURO. J. Med. Chim. 211 , 113000. 10.1016/j.ejmech.2020.113000 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhou ZH, Chen FX, Xu WR, Qian H., Sun LQ, Lü XT și colab. (2013). Efectul de îmbunătățire al dihidroartemisininei asupra proliferării celulelor T γδ umane și uciderii celulelor canceroase pancreatice . Int. Imunofarmacol 17 ( 3 ), 850–857. 10.1016/j.intimp.2013.09.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhu S., Liu W., Ke X., Li J., Hu R., Cui H., și colab. (2014). Artemisinina reduce proliferarea celulară și induce apoptoza în neuroblastom . Oncol. Rep. 32 ( 3 ), 1094–1100. 10.3892/or.2014.3323 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zhu S., Yu Q., Huo C., Li Y., He L., Ran B. și colab. (2021). Ferroptoza: un mecanism nou al artemisininei și derivaților săi în terapia cancerului . Curr. Med. Chim. 28 ( 2 ), 329–345. 10.2174/0929867327666200121124404 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
- Zuo ZJ, Wang ST, Jiang LX, Xin YX, Li W., Xu ZH și colab. (2014). Efectul iradierii combinate cu dihidroartemisinina asupra apoptozei celulelor GLC-82 ale cancerului pulmonar uman și studiul mecanismului său . Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi 34 ( 10 ), 1220–1224. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Articole din
Frontiers in Pharmacology sunt oferite aici prin amabilitatea
Frontiers Media SA
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
