Transl Oncol. . doi: 10.1016/j.tranon.2019.08.006 PMC6717060 PMID:31454725
Susan J. Knox , *, * Priya Jayachandran , § Christine A. Keeling , † Kathryn J. Stevens ,† Navjot Sandhu , * Stacy Leanne Stamps-DeAnda , * Rada Savic , § Lei Shura , * Mark K. Buyyounouski , * și Kevin Grimes ‡
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
În studiile preclinice, selenitul a avut activitate cu un singur agent și tumori radiosensibilizate in vivo. Aici raportăm rezultatele unui studiu de fază 1 la 15 pacienți cu cancer metastatic tratați cu selenit (5,5 până la 49,5 mg) pe cale orală, în doză unică, cu 2 ore înainte de fiecare tratament de radioterapie (RT). Pacienții au primit regimuri RT care au fost standard de îngrijire. Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța acestei terapii combinate. Obiectivele secundare au inclus măsurarea farmacocineticii (PK) și evaluarea eficacității. Obiectivele au inclus evaluarea PK, toxicitatea, răspunsul tumoral și durerea înainte și după tratament. Timpul de înjumătățire al selenitului a fost de 18,5 ore. Nu au existat evenimente adverse atribuibile selenitului până la nivelul dozei de 33 mg, la care toxicitățile primare au fost efecte secundare GI de gradul 1. Un pacient tratat cu 49. 5 mg a avut toxicitate GI de gradul 2. Deși acesta nu a fost un DLT, s-a considerat că cea mai mare doză acceptabilă la această populație de pacienți a fost de 33 mg.
Majoritatea pacienților au avut stabilizarea bolii în câmpurile RT, unii demonstrând dovezi obiective ale regresiei tumorii.
Majoritatea pacienților au avut o îmbunătățire marcată a durerii și șapte din nouă pacienți cu cancer de prostată au avut o scădere a PSA variind de la 11 la 78%.
Dozele de până la 33 mg selenit au fost bine tolerate în combinație cu RT. Este necesar un studiu randomizat, bine controlat la nivelul dozei de 33 mg pentru a determina dacă selenitul are ca rezultat îmbunătățiri semnificative clinic în răspunsul la RT paliativă.
Introducere
Pacienții cu cancer metastatic primesc frecvent radioterapie paliativă pentru a trata zonele dureroase și simptomatice ale bolii. În ciuda progreselor recente în tratamentul sistemic și local al metastazelor, mulți pacienți au dureri persistente sau simptome în urma tratamentului. Sunt necesare terapii noi și îmbunătățite pentru a crește eficacitatea și durata răspunsului la radioterapia paliativă.
Deși există o mulțime de date din studiile privind utilitatea potențială a suplimentării cu seleniu (folosind o formă organică de seleniu) ca strategie de chimioprevenție, se cunosc puține lucruri cu privire la utilizarea seleniului, ca selenit de sodiu anorganic, ca terapie împotriva cancerului. Rezultatele noastre [1] , [2] , [3] , [4] , [5] , precum și cele ale altor grupuri [6], susțin ideea nouă că seleniul sub formă de selenit poate fi folosit pentru a trata prostată, precum și alte tipuri de cancer. Este important că selenitul este metabolizat diferit față de formele organice de seleniu, diferența cheie fiind că metabolismul selenitului epuizează celulele unui antioxidant important, glutationul (GSH), și are ca rezultat generarea de superoxid, un radical foarte reactiv și toxic care rezultă în generarea speciilor reactive de oxigen (ROS).
Munca noastră sa concentrat inițial pe cancerul de prostată. Motivul pentru utilizarea selenitului pentru a trata cancerul de prostată a venit din studiile noastre preclinice care arată că 1) celulele cancerului de prostată sunt mai sensibile la apoptoza indusă de seleniu (selenit de sodiu) decât celulele epiteliale normale de prostată, 2) Selenitul induce inhibarea semnificativă a creșterii tumori de cancer de prostată la șoareci la doze care nu au toxicitate detectabilă atunci când sunt administrate atât ip, cât și po, și 3) selenitul perturbă semnalizarea receptorului de androgeni (AR), cu inhibarea expresiei și activității AR de către selenit care are loc printr-un mecanism redox care implică GSH, superoxid, și factorul de transcripție Sp1. În total, aceste descoperiri sugerează că selenitul poate fi util într-o varietate de indicații potențiale în istoria naturală a cancerului de prostată,
Având în vedere că se știe că epuizarea GSH are efecte radiosensibilizante [7] , iar generarea de superoxid ar trebui să sporească eficacitatea ROS indusă de radiații, selenitul are potențialul de a sensibiliza o gamă largă de tipuri de tumori. Datele noastre sugerează că radiosensibilizarea selectivă tumorală mediată de selenit în cancerul de prostată se datorează, parțial, diferențelor dintre MnSOD și expresia membrului familiei Bcl-2 în tumoră față de țesutul normal [3] . Diferențele similare în alte tipuri de tumori, precum și supraexprimarea Nrf2 și a genelor sale țintă în aval în cancer [8] , pot contribui, de asemenea, la efectele de sensibilizare diferențiate ale selenitului.
În studiul de fază 1 descris aici, selenitul de sodiu (administrat oral în doze zilnice de 5,5, 11, 16,5, 33 și 49,5 mg) a fost administrat concomitent cu radioterapia paliativă la pacienții cu cancer metastatic. Obiectivul principal al studiului a fost de a evalua siguranța și tolerabilitatea acestei terapii combinate. Obiectivele secundare au inclus măsurarea farmacocineticii și evaluarea eficacității. Ipoteza de bază a acestui studiu a fost că combinația dintre selenit și radioterapie ar fi sigură și tolerabilă și ar putea avea potențialul de a îmbunătăți răspunsurile PSA la subgrupul de pacienți cu cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC) și răspunsul local la radioterapie. la pacientii cu cancer metastatic.
Metode
Pacienții
Acest studiu a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente (IND 122151), Consiliul de examinare intern al Universității Stanford și Comitetul de evaluare științifică pentru Institutul de Cancer din Stanford. Cincisprezece pacienți cu o varietate de afecțiuni maligne au fost tratați în acest studiu. Studiul a fost inițial deschis doar pacienților cu cancer de prostată, dar apoi sa extins pentru a include o varietate de tipuri de tumori. Caracteristicile pacientului sunt rezumate întabelul 1, inclusiv histologia tumorii, rasa, sexul, vârsta, BSA și istoricul terapiei anterioare. Pacienții aveau vârste cuprinse între 37 și 92 de ani, 13 bărbați și două femei. Înainte de intrarea în studiu, pacienții trebuiau să îndeplinească o serie de criterii de eligibilitate. Criteriile de includere au inclus a) tumoră malignă a tumorii solide confirmată histologic cu confirmarea metastazei, mielom multiplu sau plasmocitom, b) necesitatea de radioterapie paliativă, c) pentru pacienții cu cancer de prostată, PSA de cel puțin 2 ng/mL, cu excepția pacienților care au avut a început recent terapia de privare de androgeni cu PSA mai mic de 2 ng/mL, d) vârsta ≥18 ani, e) speranța de viață mai mare de 3 luni, f) starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de zero sau unu sau starea de performanță Karnofsky ≥ 80% și g) interval QT corectat folosind metoda Fridericia (QTcF) <460 msec.9/L, creatinina serica >2,0 mg/dL, bilirubina totala >1,5 × limita superioara a normalului (ULN), AST si/sau ALT >2 × LSN, hemoglobina <9 g/dL, b) istoric de alte tumori maligne in 5 ani înainte de Ziua 1, cu excepția tumorilor care, în opinia anchetatorilor, prezintă un risc neglijabil de metastază sau deces, cum ar fi carcinomul bazocelular controlat adecvat, carcinomul cu celule scuamoase al pielii sau cancerul vezicii urinare în stadiu incipient, c) actual , sau recent (în termen de 4 săptămâni de la primul tratament al acestui studiu) chimioterapie citotoxică (de exemplu, cisplatină, Taxol) sau terapie medicamentoasă experimentală, d) boală intercurrentă necontrolată sau boală psihiatrică/situații sociale care ar limita conformitatea cu cerințele studiului e) antecedente de infarct miocardic sau angină instabilă cu 6 luni înainte de înscrierea la studiu;f) antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu în decurs de 6 luni înainte de înscrierea la studiu, g) pozitivitatea cunoscută la virusul imunodeficienței umane (HIV) în timpul tratamentului antiretroviral și i) femeile însărcinate sau care alăptează.
tabelul 1
Caracteristicile pacientului
| Pacientul nr. | Cohorta de doză (mg) | Histologie tumorală | Rasă | Sex | Vârsta (a) | BSA( m2 ) | Terapie prealabilă |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 5.5 | Prostata | alb | M | 92 | 1.8 | N / A |
| 2 | Prostata | afro-american | M | 76 | 2.2 | RT | |
| 3 | Prostata | alb | M | 79 | 2 | RT și ADT | |
| 4 | 11 | Prostata | alb | M | 75 | 2.3 | ADT |
| 5 | Prostata | afro-american | M | 71 | – | N / A | |
| 6 | Prostata | alb | M | 82 | 1.9 | N / A | |
| 7 | 16.5 | Prostata | alb | M | 68 | – | N / A |
| 8 | Prostata | alb | M | 68 | 1.7 | RT | |
| 9 | Prostata | alb | M | 65 | 1.7 | RT și ADT | |
| 10 | 33 | Prostata | alb | M | 91 | 1.8 | N / A |
| 11 | Mielom multiplu | alb | M | 57 | 2.4 | RT, RVD și CT | |
| 12 | MPNST | asiatic | M | 37 | 1.8 | RT și CT | |
| 13 | NSCLC | alb | M | 67 | 1.9 | RT și CT | |
| 14 | Mielom multiplu | alb | F | 37 | 1.6 | RVD | |
| 15 | 49,5 | NSCLC | afro-american | F | 56 | 1.7 | RT și CT |
Deschide într-o fereastră separată
Abrevieri: ADT = terapia de privare de androgeni, BSA = suprafața corporală calculată cu formula Du Bois, CT = chimioterapie, MPNST = tumoră malignă a tecii nervoase periferice, NSCLC = cancer pulmonar fără celule mici, RT = radioterapie, RVD = lenalidomidă, bortezomib și dexametazonă.
Design de studiu
Acesta a fost un studiu de fază 1, cu regula „3 + 3” utilizată pentru creșterea dozei de selenit de sodiu. Pacienții au fost tratați în grupuri de trei, fiecare primind aceeași doză. Selenit de sodiu (Biosyn, Germania) a fost administrat oral cu 2 ore înainte de tratamentele zilnice programate de radioterapie pe durata cursului de radioterapie. Schema inițială de creștere a dozei a fost de 5,5, 11, 16,5, 33, 49,5, 66, 99 și 121 mg pe zi. Creșterea dozei trebuia să se desfășoare după cum urmează: a) dacă niciunul dintre cei trei pacienți nu a prezentat o toxicitate limitatoare de doză (DLT), ar avea loc creșterea dozei la următorul nivel de doză, b) dacă unul dintre cei trei pacienți tratați la acel nivel de doză a prezentat un DLT , acel nivel de doză ar fi extins la șase subiecți; dacă niciun pacient suplimentar din acea cohortă nu a experimentat un DLT, ar avea loc creșterea dozei la următorul nivel de doză, c) dacă doi pacienți dintr-o cohortă au experimentat un DLT, creșterea dozei s-ar opri și doza anterioară ar fi considerată doza maximă tolerată (MTD). În acel moment, MTD urma să fie extins la un total de șase pacienți.
Evaluările inițiale au inclus EKG, PSA pentru pacienții cu cancer de prostată, CBC cu diferenţial, CMP, LDH, scintigrafie osoasă (BS) sau CT, PET/CT sau RMN, conform indicațiilor clinice pentru a monitoriza răspunsul la terapie. Radioterapia paliativă a utilizat regimuri standard de doză/fracționare paliativă de îngrijire. Un rezumat al parametrilor radioterapiei și al terapiei concomitente sunt rezumate înmasa 2. În săptămâna 1, pacienții din ziua 1 au fost supuși examenului fizic (EP), studii de laborator ca mai sus și EKG. Toți pacienții au completat un inventar al durerii, Brief Pain Inventory [9] , [10], înainte de terapie. Selenit de sodiu a fost început cu 2 ore înainte de ora programată pentru radioterapie. Săptămânal, în timpul radioterapiei, pacienților li s-au efectuat semne vitale, cu evaluarea evenimentelor adverse (AE), laboratoare și EKG dacă este indicat clinic. Inventarul durerii a fost finalizat din nou în ultima zi de radioterapie. După terminarea terapiei, prima vizită de urmărire a fost în 2-3 luni +/- 2 săptămâni, cu vizite de urmărire ulterioare opționale până la progresia bolii la locul radiației. La aceste vizite pacienții au avut un PE, laboratoare și imagistică. De asemenea, au completat un alt inventar al durerii.
masa 2
Parametrii tratamentului cu radiații
| Pacientul nr. | Câmp(e) de radiație | Doză/Fx † (cGy) | Număr de Fx † | Doza totala (cGy) | Terapie concomitentă |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Oasele pelvine bilaterale | 800 | 1 | 800 | Abiraterone |
| 2 | Umărul stâng și șoldul stâng | 400 | 5 | 2000 | Bicalutamidă, acetat de leuprolidă |
| 3 | Articulații sacroiliace bilaterale | 400 | 5 | 2000 | Abirateron, acetat de leuprolidă |
| 4 | Articulații sacroiliace bilaterale | 400 | 5 | 2000 | Bicalutamidă, acetat de leuprolidă |
| 5 | Bazinul stâng și femurul proximal | 300 | 10 | 3000 | Acetat de leuprolidă |
| 6 | T3-T6 | 400 | 5 | 2000 | N / A |
| 7 | C7-T4 și humerusul drept | 400 | 5 | 2000 | N / A |
| 8 | L2 | 800 | 3 | 2400 | Enzalutamidă |
| 9 | T11 | 2000 | 1 | 2000 | Bicalutamidă, acetat de leuprolidă |
| 10 | L1-L4 | 400 | 5 | 2000 | Enzalutamidă, acetat de leuprolidă |
| 11 | Brațul stâng, femurul stâng și drept, piciorul stâng | 300 | 10 | 3000 | N / A |
| 12 | Plămânul drept | 500 | 10 | 5000 | Olaratumab |
| 13 | Şoldul stâng | 300 | 10 | 3000 | Pembrolizumab |
| 14 | Sacroiliac drept și stern | 400 | 5 | 2000 | N / A |
| 15 | Sacrum și craniu/dura | 400 | 5 | 2000 | N / A |
Deschide într-o fereastră separată
† Fx = Fracție.
Analiza farmacocinetică
Studii farmacocinetice
Prelevarea de sânge farmacocinetică a fost efectuată în ziua 1 pre-doză, 15 minute +/- 2 minute, 1 oră +/- 5 minute, 2 ore +/- 10 minute, 4 ore +/- 15 minute și 24 de ore +/- 1 oră. În timpul săptămânii 2, în ziua 1 pre-doză, 1 oră +/- 5 minute și alte momente de timp opționale au fost obținute atunci când a fost fezabil.
Analiza farmacocinetică și simulări de modele
Profilul PK al selenitului a fost caracterizat folosind modelarea cu efecte mixte neliniare (NLME). Folosind software-ul NONMEM (versiunea 7.4; ICON PLC, Dublin, Irlanda), un model cu 1 compartiment cu absorbție orală a fost potrivit datelor. Estimările parametrilor PK obținute din model au inclus biodisponibilitatea (F), clearance-ul (CL/F) și volumul de distribuție (V/F). Aceste estimări au fost utilizate pentru a determina timpul de înjumătățire (t1/2) folosind relația t1/2 = 0,693/keliminare (keliminare = CL/V) și aria sub curbă (ASC) folosind relația AUC = (F*doză) /CL. O descriere completă a dezvoltării modelului structural și statistic va face obiectul unei lucrări separate.
Folosind modelul final și estimările parametrilor acestuia, a fost efectuată o simulare pentru fiecare nivel de doză (5,5 mg, 11 mg, 16,5 mg, 33 mg, 49,5 mg) presupunând o singură administrare a dozei. În plus, folosind dozele de 11 mg, 16,5 mg și 33 mg, a fost propus un regim de dozare (doză, frecvență) pentru a atinge o concentrație țintă de selenit de 5-10 μM (395-790 mcg/L). Acest interval terapeutic a fost determinat de concentrațiile de selenit/seleniu care au avut activitate in vitro, precum și de studii PK la șoareci cărora li sa administrat 2 mg/kg selenit de sodiu iv, care a fost o doză care a avut activitate semnificativă in vivo (date nepublicate). Pachetul PKPDsim în R a fost folosit pentru a efectua simulări.
Rezultate
Profil de toxicitate
Evenimentele adverse sunt rezumate înTabelul 3după nivelul dozei, în ceea ce privește clasificarea, tipul, gradul, numărul de subiecți afectați și relația cu selenitul. La dozele de 5,5, 11 și 16,5 mg, nu au existat efecte adverse atribuibile selenitului (datele nu sunt prezentate). La nivelul dozei de 33 mg, majoritatea pacienților au avut o varietate de toxicități gastro-intestinale de grad 1, care au variat în atribuire de la probabil la probabil/sigur. Acesta a fost primul nivel de doză la care au fost prescrise prn ondansetron și loperamidă-Hcl și au fost foarte eficiente la majoritatea pacienților. Un pacient, cu un prag scăzut pentru greață raportat, a avut greață și vărsături de gradul 2 care nu au fost bine controlate cu ondansetron și a oprit selenitul după 4 din 10 tratamente planificate, cu rezolvarea completă a simptomelor în 48 de ore. Efectele secundare non-GI au inclus un pacient cu oboseală de gradul 1, un pacient cu amețeli de gradul 1 și un pacient a avut oboseală de gradul 2, care au fost posibil legate de tratamentul cu selenit. În plus, doi pacienți au avut prelungiri QTcF ECG de gradul 1, calificate inițial ca fiind probabil legate de selenit. Un pacient a fost scos din studiu după prima doză de selenit când aceasta a avut loc, având în vedere vârsta lui de 91 de ani și starea relativ fragilă. ECG-urile pre și post tratament cu selenit au fost ulterior revizuite de Dr. Philip Sager (Departamentul de Medicină, Universitatea Stanford; Comitetul Executiv, Consorțiul de Cercetare pentru Siguranța Cardiacă; comunicare personală). Modificările observate de gradul 1 ECG au fost determinate a fi în intervalul variabilității așteptate intra-subiect, dar nu a fost posibil să se excludă un potențial efect QTc al selenitului. Unul pacient tratat cu doza de 49,5 mg a avut diaree de gradul 2, greață și vărsături care au fost probabil legate de selenit, precum și oboseală de gradul 1 care a fost posibil legată de tratament. Acest pacient a avut nevoie de ondansetron la fiecare 8 ore, precum și de loperamidă-Hcl, care a îmbunătățit simptomatologia, dar nu a controlat-o complet. În acel moment, deși acest nivel de toxicitate nu a îndeplinit definiția strictă a unui DLT, s-a considerat că acest profil de toxicitate la această populație de pacienți nu era acceptabil, iar cel mai mare nivel de doză care a fost rezonabil de bine tolerat cu ondansetron prn a fost de 33 mg. .
Tabelul 3
Evenimente adverse
| Cohorta-doza de selenit (mg) | Clasificare | Tip | Atribuirea notei | Numărul de apariții | Numărul de subiecți afectați | Relație cu selenitul |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 33 | Sânge și sistem limfatic | Anemie | 3 | 1 | 1 | Fără legătură |
| Gastrointestinal | Durere abdominală | 1 | 3 | 3 | 1-Posibil, 2-Probabil | |
| Diaree | 1 | 5 | 4 | 2-Posibil, 3-Probabil | ||
| Disfagie | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | ||
| Greaţă | 1 | 8 | 5 | 7-Probabil, 1-Fără legătură | ||
| Greaţă | 2 | 1 | 1 | Probabil/ Hotărât | ||
| Vărsături | 1 | 6 | 2 | 4-Probabil, 2-Improbabil | ||
| Vărsături | 2 | 1 | 1 | Probabil | ||
| General | Dureri faciale | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | |
| Oboseală | 1 | 2 | 2 | Posibil | ||
| 2 | 2 | 1 | Fără legătură, Posibil | |||
| Simptome asemănătoare gripei | 1 | 2 | 1 | Fără legătură | ||
| Infecție și infestare | Infecție respiratorie superioara | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | |
| rănire | Cădere (mecanic) | 2 | 2 | 1 | Fără legătură | |
| Investigatii | ECG QTcF prelungit | 1 | 2 | 2 | Probabil | |
| Țesutul musculo-scheletic și conjunctiv | Dureri osoase | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | |
| Dureri de spate | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | ||
| Sistem nervos | Ameţeală | 1 | 1 | 1 | Probabil | |
| Parestezii | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | ||
| Respirator, toracic și mediastinal | Dispneea | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | |
| Dispneea | 2 | 1 | 1 | Fără legătură | ||
| Durere de gât | 1 | 1 | 1 | Fără legătură | ||
| 49,5 | Gastrointestinal | Diaree | 2 | 1 | 1 | Posibil |
| Greaţă | 1 | 1 | 1 | Probabil | ||
| 2 | 1 | 1 | Probabil | |||
| Vărsături | 1 | 1 | 1 | Probabil | ||
| 2 | 1 | 1 | Probabil | |||
| General | Oboseală | 1 | 1 | 1 | Posibil | |
| Țesutul musculo-scheletic și conjunctiv | Dureri de spate | 2 | 1 | 1 | Fără legătură | |
| Durere în extremități | 2 | 1 | 1 | Fără legătură |
Deschide într-o fereastră separată
Farmacocinetica
Analiza farmacocinetică și simulări de modele
Folosind estimările parametrilor din modelul PK populației, timpul de înjumătățire a fost calculat a fi de aproximativ 18,5 ore.Tabelul 4furnizează aria de sub curbă, concentrația maximă (Cmax) și timpul până la concentrația maximă (tmax) pentru fiecare nivel de doză.figura 1A furnizează o simulare folosind estimările finale ale parametrilor din modelul PK pentru fiecare nivel de doză după administrarea unei singure doze, care este în concordanță cu datele care au fost colectate din studiu și modelate. Această simulare arată că numai dozele mai mari (33 mg și 49,5 mg) ating intervalul terapeutic dorit după o singură doză.figura 1B oferă o simulare pentru un nou regim de dozare propus de 11 mg dozat de două ori pe zi pentru a atinge și a rămâne în intervalul de concentrație dorit.
Tabelul 4
parametrii PK; parametri derivați din modelul final al populației PK pe nivel de doză
| Doza (mcg) | ASC (mcg • oră/l) | C max (mcg/L) | t max |
|---|---|---|---|
| (ora) | |||
| 5500 | 3629 | 214,9 | 3,65 |
| 1100 | 6160 | 300,8 | 4.05 |
| 16.500 | 8277 | 365,6 | 4.15 |
| 33.000 | 13.259 | 495,5 | 4.35 |
| 49.500 | 16.997 | 593,0 | 4.40 |
Deschide într-o fereastră separată
Simulări de dozare. (a) Simularea unei doze unice și (b) simularea dozei propuse utilizând modelul PK final al populației; intervalul de selenit de sodiu sistemic dorit delimitat de 395 și 790 mcg/L (linii punctate negre inferioare și, respectiv, superioare).
Răspunsuri clinice
Este important de menționat că numărul de pacienți a fost mic, iar populația de pacienți eterogenă, astfel încât nu este posibil să se tragă concluzii definitive cu privire la eficacitate. Cu toate acestea, au fost strânse date pentru PSA la subgrupul de pacienți cu cancer de prostată (Tabelul 5). Toți pacienții au completat un inventar al durerii înainte de tratament, în ultima zi de radioterapie și la prima vizită de urmărire (Tabelul 6). Răspunsul tumoral în câmpul iradiat a fost, de asemenea, evaluat (Tabelul 7). Un exemplu de răspuns observat la un pacient cu CRPC este prezentat înFig. 2. O comparație a scanărilor osoase pre și post-tratament demonstrează un răspuns aproape complet la șoldul stâng iradiat la pacientul 2.
Tabelul 5
PSA dat
| Cohorta-doza de selenit (mg) | Numărul pacientului | Valoarea PSA Ziua 1 (ng/ml) | Valoarea PSA FU (ng/ml) | Timp până la vizitarea FU (L) | % Schimbare | Schimbare |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 5.5 | 2 | 39,83 | 8,79 | 2 | −77,9 | ↓ |
| 3 | 225 | 239 | 2.25 | 6.2 | ↑ | |
| 11 | 4 | 131,83 | 35,77 | 3.25 | −72,9 | ↓ |
| 5 | 40,61 | 19.25 | 4 | −52,6 | ↓ | |
| 6 | 0,98 | 0,32 | 4 | −67,3 | ↓ | |
| 16.5 | 7 | 1,74 | 21.85 | 2.25 | 1155,7 | ↑↑ |
| 8 | 3.3 | 1.34 | 2,75 | −59,4 | ↓ | |
| 9 | 1 | 0,89 | 3.25 | −11 | ↓ | |
| 33 | 10 | 196 | 64,46 | 3 | −67,1 | ↓ |
Deschide într-o fereastră separată
Tabelul 6
Reducerea medie a durerii
| Modificarea medie a valorii numerice față de valoarea inițială | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cohorta de doză (mg) | Total (N = 15) | Timp de evaluare | Cea mai mare durere din ultimele 24 de ore medie ± SD | Cea mai mică durere în ultimele 24 de ore în medie ± SD | Medie medie a durerii ± SD | Durerea în acest moment înseamnă ± SD | ||||
| 5,5 mg | 3 | Sfârșitul RT | −4 | ± 1,4 | −1,5 | ± 2,1 | −2,5 | ± 0,7 | −2 | ± 0 |
| Prima urmărire | −2,5 | ± 0,7 | −1,5 | ± 1,4 | −1,5 | ± 0,7 | −2 | ± 0 | ||
| 11 mg | 3 | Sfârșitul RT | −1,7 | ± 1,5 | −2,7 | ± 3,8 | −2.3 | ± 4,0 | 1.7 | ± 2,9 |
| Prima urmărire | −0,7 | ± 5,0 | −1.3 | ± 4,9 | −0,7 | ± 4,6 | 1.7 | ± 1,2 | ||
| 16,5 mg | 3 | Sfârșitul RT | −1 | ± 1,4 | −1 | ± 2,8 | −1,5 | ± 3,5 | −0,5 | ± 2,1 |
| Prima urmărire | −0,7 | ± 0,6 | −2.3 | ± 2,1 | −2 | ± 2 | −2,7 | ± 3,8 | ||
| 33 mg | 5 | Sfârșitul RT | −1 | ± 2 | −0,2 | ± 0,5 | −1.2 | ± 1,3 | −0,6 | ± 1,1 |
| Prima urmărire | −2 | ± 2 | 0 | ± 1 | −1 | ± 1 | −0,8 | ± 1,3 | ||
| 49,5 mg | 1 | Sfârșitul RT | −6 | ± 0 | −5 | ± 0 | −4,5 | ± 0 | −4 | ± 0 |
| Prima urmărire | −10 | ± 0 | −9 | ± 0 | −8,5 | ± 0 | −8 | ± 0 |
Deschide într-o fereastră separată
Abreviere : RT = radioterapie.
Tabelul 7
Răspunsul tumoral în câmp iradiat
| Pacientul nr. | Răspunsul tumoral | Camp | Modalitate de imagistică (luni după tratament) |
|---|---|---|---|
| 1 | NU | Os | BS (N/A) |
| 2 | Câmpul 1: CR, Câmpul 2: PR | Os | BS (2 luni) |
| 3 | SD | Os | BS (1 lună) |
| 4 | CR | Os | BS (1 lună) |
| 5 | SD (↓ Intensitatea absorbției) | Os | BS (3 luni) |
| 6 | PR (schimbarea de la implicarea difuză la afectarea plasturelui cu ↓ intensitatea absorbției) | Os | BS (5 luni) |
| 7 | SD (↓ intensitatea absorbției) | Os | BS (1 lună) |
| 8 | SD | Os | RMN (2 luni) |
| 9 | SD | Os | CT și RMN (3 luni) |
| 10 | Câmpul 1: PD, Câmpul 2: SD | Os | CT (4 luni) |
| 11 | PR (rezoluție metabolică aproape completă) | Os | PET-CT (6 luni) |
| 12 | SD | Ganglionilor limfatici | CT (1 lună) |
| 13 | PD | Os | CT, RMN și PET-CT (1 lună) |
| 14 | NE (fără scanare FU din cauza progresiei clinice) | Os | PET-CT (N/A) |
| 15 | SD | Os | BS (2 luni) |
Deschide într-o fereastră separată
NE = neevaluat; fără imagistică de urmărire.
Pentru imagistica CT sau RMN: PR ≥30% ↓ suma diametrelor.
PD ≥20% ↑ suma diametrelor
Pentru scanarea osoasă: rezoluția captării CR.
scăderea PR a gradului de implicare (numărul și dimensiunea leziunii ≥50% observate).
SD aceeași grad de implicare (numărul și dimensiunea leziunilor).
Pacientul #2, un bărbat de 76 de ani, cu carcinom de prostată diseminat, care a primit selenit de sodiu în combinație cu radioterapie pentru metastaze la umărul stâng și șoldul stâng. Scanările osoase Tc-99 m MDP înainte (A) și la 15 luni după (B) tratament demonstrează răspuns aproape complet în șoldul stâng (săgeți deschise) și răspuns parțial în umărul stâng (săgeți).
Tabelul 5afișează valorile PSA în ziua 1 înainte de inițierea terapiei cu selenit și radiații și valoarea PSA la momentul primei urmăriri, care a variat între 2-4 luni de la finalizarea terapiei cu radiații. Șapte din nouă pacienți au avut o scădere a PSA, cu magnitudinea schimbării variind de la o scădere de 11% la 77,9%. Nu a existat nicio dovadă a unei relații de răspuns la doză de selenit, dar numărul de pacienți a fost prea mic și pacienții prea eterogene pentru a trage o concluzie definitivă despre prezența sau absența unei relații de răspuns la doză. Aceste rezultate sunt confundate de utilizarea concomitentă a ADT la majoritatea pacienților cu CRPC. De notat, pacienții au fost menținuți pe orice ADT la care se aflau înainte de intrarea în studiu, deoarece întreruperea ADT ar fi putut fi și mai mult o variabilă de confuzie .Interesant, doi dintre cei trei pacienți care nu au primit ADT au avut o creștere a PSA.
Inventarul durerii a surprins patru categorii de durere, după cum urmează: durere cea mai mare din ultimele 24 de ore, durere cea mai mică din ultimele 24 de ore, durere medie și durere chiar acum. Durerea a fost notată folosind o scală de 10 puncte, pe care 0 nu a fost durere și 10 a fost durere severă.Tabelul 6arată modificarea medie a valorii numerice în comparație cu valoarea inițială pentru două momente, valoarea inițială în comparație cu ultima zi de radioterapie și valoarea inițială în comparație cu prima vizită de urmărire în funcție de nivelul dozei. O schimbare de cel puțin un punct a fost simțită a fi semnificativă din punct de vedere clinic. După cum se poate observa, a existat o ameliorare generalizată a durerii în toate cele patru categorii în ambele momente, cu sugestia unei relații de răspuns la doză cu o oarecare creștere a durerii (scăderea modificării față de valoarea inițială) în grupurile cu cea mai mică doză de 5,5 și 11 mg. , dar durere susținută sau îmbunătățită în grupurile cu doze mai mari. Aceste rezultate sunt potențial confundate de o varietate de factori, inclusiv amploarea bolii, terapia sistemică și utilizarea medicamentelor pentru durere.
În cele din urmă, răspunsurile tumorale în câmpul iradiat sunt rezumate înTabelul 7. Toți pacienții, cu excepția unui, au primit radioterapie paliativă pentru metastaze osoase simptomatice. Cuantificarea răspunsului în os este dificilă și imprecisă. În plus, pacienții au fost fotografiați conform standardului de îngrijire, folosind o varietate de modalități de imagistică, inclusiv scanarea osoasă, care nu este aplicabilă scorului RECIST. Recunoscând aceste limitări, dintre pacienții evaluabili (n = 13), opt pacienți au avut boală stabilă (SD) în câmpul iradiat (include pacientul 10 cu două locuri de boală iradiate, cu SD dependentă de situs și boală progresivă (PD) în cele două Un alt pacient a avut, de asemenea, PD.Pacienții rămași au avut o îmbunătățire semnificativă cu rezolvarea completă a anomaliilor de scanare osoasă în două câmpuri iradiate (pacienții doi și patru). Pacientul doi a avut, de asemenea, o scădere mai mare de 50% a numărului și mărimii leziunilor la scanarea osoasă, iar pacientul 11 a avut rezoluție metabolică aproape completă pe PET CT. Nu a existat o relație aparentă la doză-răspuns.
Discuţie
Având în vedere rezultatele promițătoare cu selenitul de sodiu anorganic în modelele tumorale preclinice și unele studii clinice timpurii, există un interes din ce în ce mai mare pentru utilizarea selenitului ca agent citotoxic și/sau ca sensibilizant. De exemplu, într-un studiu al pacienților nou diagnosticați cu limfom non-Hodgkin tratați cu chimioterapie standard cu sau fără selenit de sodiu adjuvant (0,2 mg/kg pe zi timp de 30 de zile), pacienții cărora li s-a administrat selenit au avut niveluri scăzute de Bcl-2 și rezultate clinice îmbunătățite [11] . Într-un alt studiu al selenitului (0,2 mg/kg pe zi timp de 7 zile) în combinație cu chimioterapie, adăugarea de selenit a dus la o creștere semnificativă a procentului de celule de limfom apoptotic și a răspunsului clinic în comparație cu pacienții tratați numai cu chimioterapie [12]. Selenitul de sodiu a fost studiat și într-o varietate de alte tipuri de tumori, inclusiv cancerul de colon [13] și cancerul de cap și gât [14] . În plus, pacienții cu mai multe tipuri de tumori au fost înrolați într-un studiu de fază unu: studiul SECAR, în care 34 de pacienți cu diferite tipuri de tumori rezistente au primit selenit de sodiu iv zilnic, timp de 5 zile consecutiv, fie timp de 2 sau 4 săptămâni [15] . MTD a fost definit ca 10,2 mg/m2 cu un timp de înjumătățire plasmatică median calculat de 18,25 ore. Cele mai frecvente efecte secundare au fost oboseala, greața și crampele la degete și picioare [15] .
Deși până în prezent nu au existat studii clinice care să studieze selenitul de sodiu ca potențial radiosensibilizant, un studiu randomizat de fază a treia a studiat capacitatea seleniului de a funcționa ca un radioprotector al țesuturilor normale presupus a fi secundar capacității antioxidante îmbunătățite, deoarece seleniul organic este utilizat pentru sinteza enzimelor antioxidante. Acest studiu a comparat suplimentarea cu seleniu (500 μg po în zilele de radioterapie și 300 μg în zilele fără radiații) cu observația la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice tratați cu radioterapie [16] . Interesant este că a existat o reducere a numărului de episoade și a severității diareei induse de radiații.
Mai relevant pentru studiul nostru este studiul lui Corcoran et al. [17] , folosind forma anorganică a seleniului, selenatul de sodiu (SeO4-, care nu este la fel de reactiv cu tiolii ca selenitul, SeO32-). În acest studiu, pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare au primit doze crescânde de selenat pe cale orală. MTD a fost de 60 mg pe zi. Toxicitatea limitatoare de doză (oboseală și diaree) a apărut la 90 mg pe zi, fără toxicitate de gradul 4. Un pacient tratat cu 60 mg/zi a avut un răspuns PSA mai mare de 50% timp de 11 săptămâni, iar timpul mediu de dublare a PSA aproape sa dublat la pacienții după tratament.
Având în vedere că selenitul de sodiu epuizează GSH și generează radicali superoxid atunci când este metabolizat, are potențialul de a radiosensibiliza mai multe tipuri de tumori. Deoarece în studiile noastre preclinice, a radiosensibilizat tumorile in vivo și nu a sensibilizat epiteliul gastrointestinal la radiații (de fapt a avut un efect protector ușor), are potențialul teoretic de a crește semnificativ fereastra terapeutică pentru radioterapie. Acestea și alte date preclinice până în prezent, precum și datele clinice timpurii pentru alte indicații, au oferit o justificare convingătoare pentru studiul selenitului de sodiu în combinație cu terapia cu radiații. În studiul descris aici, siguranța, tolerabilitatea și PK ale selenitului de sodiu au fost studiate la 15 pacienți cu tumori avansate/metastatice care au primit concomitent selenit de sodiu cu radioterapie paliativă. Nivelul dozei de 33 mg a avut o tolerabilitate acceptabilă, toxicitatea primară fiind efectele secundare GI de gradul 1. Aceste reacții adverse au fost bine controlate cu ondansetron și loperamidă-Hcl prn. S-a ajuns la concluzia că 33 mg ar fi o doză rezonabilă pentru studiile viitoare atunci când sunt administrate oral, o dată pe zi, fără aport oral cu cel puțin 2 ore înainte.
Timpul de înjumătățire obținut din estimările parametrilor modelului PK este în acord cu ceea ce este raportat în literatură. Studiul SECAR a raportat un timp de înjumătățire mediu de aproximativ 18 ore la pacienții cu boală malignă care au primit selenit de sodiu IV ca agent unic [15] . Corcoran și colab. a observat o acumulare semnificativă de selenit, metabolitul activ al selenatului, în urma administrării selenatului la pacienții de sex masculin diagnosticați cu cancer de prostată rezistent la castrare [17] . Modelul PK pe care l-am dezvoltat pentru acest studiu surprinde acumularea de selenit și caracterizează în mod corespunzător datele rare și variabilitatea populației de pacienți.
Din simulările pentru modelul PK, este nevoie de aproximativ 1 zi pentru a intra în intervalul terapeutic dorit pentru nivelul de doză de 11 mg atunci când este administrat de două ori pe zi. Deși sunt posibile câteva regimuri de dozare, au fost alese 11 mg pentru a minimiza greața.
S-au făcut eforturi pentru a evalua semnalele potențiale de eficacitate. Având în vedere limitările inerente ale numărului mic și populația eterogenă de pacienți în ceea ce privește tipul tumorii, locul de iradiere, doza/fracționarea radiațiilor, terapiile sistemice anterioare și concomitente și lipsa randomizării, nu este posibil să se tragă concluzii definitive. Cu toate acestea, majoritatea pacienților cu cancer de prostată au prezentat o scădere a PSA după tratament, iar majoritatea pacienților din studiu au prezentat o scădere a indicilor de durere. În cele din urmă, majoritatea pacienților au avut stabilizarea bolii în domeniul (domenii) radioterapiei, unii demonstrând dovezi obiective ale regresiei tumorii. Descoperiri similare pot fi observate la pacienții tratați cu radioterapie fără selenit și un tratament randomizat, bine controlat,
Mulțumiri
Mulțumim Dr. Philip Sager pentru revizuirea sa de experți a ECG-urilor și următorilor medici pentru facilitarea înscrierii pacienților lor în acest studiu: Drs. Beth Kidd, Susan Hiniker, Wendy Hara și Steven Hancock. De asemenea, îi mulțumim lui Rie von Eyben pentru asistența cu planul statistic pentru protocol. Programul de cercetare translațională SPARK de la Institutul de Cancer Stanford a oferit finanțare pentru studiul clinic. Biroul de Tehnologie și Licențiere de la Universitatea Stanford a oferit finanțare pentru fabricarea medicamentului de studiu, selenitul de sodiu. În cele din urmă, Centrul Național de Avansare a Științelor Translaționale NIH (Grant ULI-TR001085) a oferit finanțare pentru Unitatea de Cercetare a Studiilor Clinice de Cancer Institute de la Universitatea Stanford.
Declarație de interes
Susan J. Knox este co-fondatorul RadioRx, Inc. (acum EpicentRx) și servește ca consultant pentru EpicentRX. Stacy L. Stamps-DeAnda este acționar la GlaxoSmithKline și AbbVie. Rada Savic servește ca consultant plătit pentru Medimmune, Sanofi, Aventis și UNITAID; ea este, de asemenea, fondatoarea Insight Rx și consilier științific al TB Alliance. Lei Shura este angajat de Pharmacyclics an AbbVie Company. Autorii nu au alte conflicte de raportat.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de SPARK de la Universitatea Stanford, precum și de National Institutes of Health [Grant ULITR001085].
Rolul sursei de finanțare
Acest studiu a fost inițiat de Dr. Susan J. Knox, care a servit atât ca PI cât și ca sponsor. Dr. Knox a fost implicat în toate aspectele studiului și a avut acces deplin la toate datele, precum și întreaga responsabilitate pentru decizia de publicare. SPARK de la Universitatea Stanford și National Institutes of Health au oferit finanțare, dar nu au avut o astfel de implicare.
Partajarea datelor
Datele dincolo de cele prezentate în manuscris nu vor fi puse la dispoziția altora. Acest manuscris oferă rezultate detaliate și cuprinzătoare. Protocolul studiului și formularul de consimțământ informat vor fi furnizate la cererea prin e-mail din partea autorului corespunzător ( sknox@stanford.edu ).
Referințe
1.
Husbeck B, Bhattacharyya RS, Feldman D, Knox SJ. Inhibarea semnalizării receptorilor de androgeni de către selenit și acid metilseleninic în celulele canceroase de prostată: două mecanisme distincte de acțiune. Mol Cancer Ther. 2006; 5 (8):2078–2085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Husbeck B, Peehl DM, Knox SJ. Modularea redox a celulelor de carcinom de prostată uman de către selenit crește uciderea celulelor indusă de radiații. Free Radic Biol Med. 2005; 38 (1):50–57. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Husbeck B, Nonn L, Peehl DM, Knox SJ. Uciderea selectivă a tumorii de către selenit în perechi de celule normale și maligne de prostată potrivite pentru pacient. Prostata. 2006; 66 (2):218–225. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Bhattacharyya RS, Husbeck B, Feldman D, Knox SJ. Tratamentul cu selenit inhibă creșterea tumorii LAPC-4 și secreția de antigen specific de prostată într-un model de xenogrefă de cancer de prostată uman. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72 (3):935–940. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Tian J, Ning S, Knox SJ. Selenitul de sodiu radiosensibilizează tumorile xenogrefe de cancer de prostată refractar la hormoni, dar nu și celulele criptei intestinale in vivo. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78 (1):230–236. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Corcoran NM, Najdovska M, Costello AJ. Seleniul anorganic întârzie progresia cancerului de prostată refractar hormonal experimental. J Urol. 2004; 171 (2):907–910. Pt 1. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Bump EA, Brown JM. Rolul glutationului în răspunsul la radiații al celulelor de mamifere in vitro și in vivo. Pharmacol Ther. 1990; 47 (1):117–136. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Lau A, Villeneuve NF, Sun Z. Dual roles of Nrf2 in cancer. Pharmacol Res. 2008; 58 (5–6):262–270. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Cleveland CS, Ryan KM. Evaluarea durerii: Utilizarea globală a Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore. 1994; 23 (2):129–138. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Wu JS, Beaton D, Smith PM, Hagen HA. Modele de durere și interferență la pacienții cu metastaze osoase dureroase: un scurt studiu de validare a inventarului durerii. J Gestionarea simptomelor durerii. 2010; 39 (2):230–240. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Asfour IA, Fayek M, Raouf S. Impactul terapiei cu selenit de sodiu cu doze mari asupra expresiei bcl-2 la pacienții adulți cu limfom non-hodgkin: corelație cu răspunsul și supraviețuirea. Biol Oligoelem Res. 2007; 120 (1–3):1–10. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Asfour IA, El-Tehewi MM, Ahmed MH. Selenit de sodiu în doză mare poate induce apoptoza celulelor limfomului la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin. Biol Oligoelem Res. 2009; 127 (3): 200–210. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Al-Taie OH, Seufert J, Karvar S. Suplimentarea cu seleniu mărește nivelurile scăzute de seleniu și stimulează activitatea glutation peroxidazei în sângele periferic și mucoasa distală a colonului în purtătorii trecuti și prezenti ai adenoamelor de colon. Nutr Cancer. 2003; 46 (2):125–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Büntzel J, Micke O, Kisters K. Substituția seleniului în timpul radioterapiei tumorilor solide – date de laborator din două studii de observație la pacienții cu cancer ginecologic și de cap și gât. Anticancer Res. 2010; 30 (5):1783–1786. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Brodin O, Eksborg S, Wallenberg M. Farmacocinetica și toxicitatea selenitului de sodiu în tratamentul pacienților cu carcinom într-un studiu clinic de fază I: Studiul SECAR. Nutrienți. 2015; 7 (6):4978–4994. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Muecke R, Schomburg L, Glatzel M. Trial multicentric de fază 3 care compară suplimentarea cu seleniu cu observarea în oncologia radiațiilor ginecologice. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2010; 78 (3):828–835. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Corcoran NM, Hovens CM, Michael M, Rosenthal MA, Costello AJ. Studiu deschis de fază I de escaladare a dozei de selenit de sodiu, un nou activator al PP2A, la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrare. Br J Cancer. 2010; 103 (4):462–468. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
