https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2018.07.001Obțineți drepturi și conținut
Sub o licență Creative CommonsAcces deschis
Repere
• Acidul selenios (5000 μg Se) poate fi combinat în siguranță cu carboplatină/paclitaxel.
• Farmacocinetica carboplatinei în ziua 3 nu este afectată de acidul selenios în ziua 1.
•Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al Se administrat ca acid selenios este de 25 de ore.
•Acidul selenios administrat cu carboplatină poate regla în jos RAD51AP1 .
Abstract
Scop
Studiile preclinice efectuate în laboratorul nostru au arătat că seleniul în doze mari inhibă dezvoltarea rezistenței la carboplatină la medicamente într-un model de xenogrefă de șoarece cu cancer ovarian . Pe baza acestor date, precum și a potențialelor toxicități grave ale dozelor supranutriționale de seleniu, a fost conceput un studiu de fază I a unei combinații de seleniu/carboplatină/paclitaxel pentru a determina doza maximă tolerată, siguranța și efectele seleniului asupra farmacocineticii carboplatinei în tratamentul femeilor chimio-naive cu cancer ginecologic . Au fost efectuate studii corelative pentru a identifica ținte genetice ale seleniului.
Metode
Pacienții tratați anterior cu chimioterapie cu malignitate ginecologică au primit acid selenios IV în ziua 1, urmat de carboplatină IV și paclitaxel IV în ziua 3. A fost utilizat un design standard de creștere a dozei 3 + 3 pentru adăugarea de seleniu la doza standard de chimioterapie. Au fost analizate concentrațiile de seleniu în plasmă și carboplatină în ultrafiltrat de plasmă.
Rezultate
Au fost înrolați patruzeci și cinci de pacienți și au fost administrate 291 de cicluri de tratament. Seleniul a fost administrat ca acid selenios la 9 cohorte de pacienți cu doze de seleniu cuprinse între 50 μg și 5000 μg. Toxicitățile de gradul 3/4 au inclus neutropenie (66,7%), neutropenie febrilă (2,2%), durere (20,0%), infecție (13,3%), neurologice (11,1%) și efecte adverse pulmonare (11,1%). Doza maximă tolerată de seleniu nu a fost atinsă. Seleniul nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii carboplatinei. Studiile corelative au arătat o reglare în jos post-tratament a RAD51AP1, o proteină implicată în repararea ADN-ului, atât în liniile de celule canceroase , cât și în tumorile pacientului.
Concluzie
În general, adăugarea de seleniu la chimioterapia carboplatină/paclitaxel este sigură și bine tolerată și nu modifică farmacocinetica carboplatinei. O doză de 5000 μg de seleniu elementar sub formă de acid selenios este sugerată ca doză care trebuie evaluată într-un studiu de fază II.
Cuvinte cheie
Rezistența la chimioterapie
Cancer ginecologic
Seleniu
Chimioterapia
Carboplatină
1 . Introducere
Chimioterapia eficientă este esențială în tratamentul malignităților ginecologice avansate. Cu toate acestea, rezistența dobândită la schemele de chimioterapie pe bază de platină , standardul de îngrijire în tratamentul multor dintre aceste boli, apare în cele din urmă la majoritatea pacienților [ [1] , [2] , [3] ]. Prin urmare, sunt necesare urgent noi abordări pentru a depăși rezistența la terapiile citotoxice [ 4 ].
Se crede că atât agenții de platină, cât și taxanii exercită efecte anticancerigene prin mecanisme multiple [ [5] , [6] , [7 ] . Unele dintre cele mai bine descrise moduri de acțiune ale acestor 2 clase de medicamente implică oprirea ciclului celular care duce la moartea celulelor apoptotice [ 6 , 7 ]. Aceste evenimente sunt declanșate fie de generarea de leziuni/legături încrucișate care implică de preferință bazele purinice ale ADN-ului dublu catenar în cazul agenților de platină, fie stabilizarea microtubulilor indusă de taxani.
Se crede, de asemenea, că mecanismele de rezistență la acești agenți anticancerigen sunt de natură multifactorială. În cazul terapiei pe bază de platină, s-a propus ca aceste mecanisme de rezistență să fie clasificate ca „pre-țintă” (de exemplu, niveluri intracelulare reduse de medicament mediate de proteinele transportoare; niveluri crescute de glutation care poate reduce ROS), „ la țintă” (de exemplu, competență crescută a recombinării omoloage și a altor mecanisme de reparare a ADN-ului), „post-țintă” (de exemplu, interferență în componentele mecanismelor apoptotice) și „în afara țintă” (de exemplu, creșterea proceselor autofagice citoprotectoare) [ 6 ]. Multe dintre aceste procese sunt, de asemenea, probabil să interfereze cu activitatea clinică a taxanilor [ 7 ].
Seleniul este un oligoelement esențial din punct de vedere nutrițional care formează o varietate de compuși organici activi biologic (de exemplu, selenometionină , selenocisteină) și anorganici (de exemplu, selenit, selenat) și este încorporat cotranslațional ca selenocisteină în diferite selenoproteine , inclusiv glutation peroxidaze [8]. Au existat multe studii privind utilizarea seleniului pentru prevenirea cancerului, dar așa cum se arată într-o meta-analiză recentă, nu a fost demonstrat un efect semnificativ [9,10]. În schimb, utilizarea compușilor care conțin seleniu în tratamentul pacienților cu cancer nu a făcut obiectul unei investigații ample. Cu toate acestea, există o serie de argumente pentru includerea seleniului în schemele de chimioterapie.
Interacțiuni sinergice între seleniu în doză mare și diferite medicamente citotoxice , inclusiv docetaxel , irinotecan , cisplatină , carboplatină, doxorubicină și fluorouracil au fost raportate într-un număr de investigații preclinice care implică studii in vivo ale xenogrefelor tumorale [ 11],[12],[13]]. Aceste constatări ar putea fi atribuite îmbunătățirii efectului terapeutic legat de seleniu sau interferenței în procesele de rezistență la medicamente. În ceea ce privește această din urmă posibilitate, studiile noastre au fost efectuate pe xenogrefe de șoarece nuda cancerului ovarian arată că dezvoltarea rezistenței la chimioterapia cu carboplatină este prevenită atunci când se administrează doze mari de selenit de sodiu înainte de terapia citotoxică. Mai mult, tumorile tratate cu selenit de sodiu înainte de carboplatină care au fost reimplantate la animale noi mențin chemosensibilitatea la carboplatină [ 12 ]. În plus, efectele proapoptotice ale selenitului de sodiu în doze mari au fost raportate în studiile unui număr de tipuri diferite de cancer [ 14 ]. De asemenea, s-a propus că caracteristicile prooxidante ale selenitului de sodiu în doză mare, deși este puțin probabil să provoace în mod direct leziuni ADN-ului, pot potența acțiunea altor agenți care dăunează ADN-ului prin inducerea stresului oxidativ [ 15 ].]. Interesant, tratamentul unui model de șoarece xenogrefă de cancer ovarian cu selenit de sodiu în doză mare nu a avut nici un efect asupra creșterii tumorii [ 4 ].
Mai multe studii clinice au arătat că adăugarea de compuși care conțin seleniu la anumite regimuri de medicamente citotoxice poate scădea toxicitatea și poate îmbunătăți tolerabilitatea tratamentului, deși dovezile cu privire la această constatare sunt mixte [ [16] , [17] , [18] , [19 ] ] ]. În plus, rezultatele unui studiu randomizat de chimioterapie standard cu sau fără selenit de sodiu în doză mare la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin au arătat rezultate îmbunătățite în grupul care a primit seleniu [ 20 ]. Cu toate acestea, dovezile clinice care susțin siguranța administrării compușilor anorganici de seleniu la doze relativ mari sunt limitate [ 9 , 13 ,[20] , [21] , [22] ], iar aceste studii sunt extrem de importante, având în vedere toxicitățile grave care au fost raportate atunci când cantități mari de seleniu sunt ingerate accidental [ 23 ]. Obiectivul principal al acestui studiu de fază I este de a investiga siguranța seleniului ca parte a unui regim terapeutic pentru tratamentul femeilor cu cancer ginecologic .
2 . Materiale și metode
2.1 . Eligibilitatea pacientului
Pacienții eligibili aveau malignitate ginecologică dovedită histologic sau citologic. Au fost chimio-naivi și un regim de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel a fost considerat a fi o opțiune standard pentru tratamentul lor. Alte criterii de includere au inclus vârsta > 18 ani, speranța de viață estimată de cel puțin 6 luni, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 și funcție hematologică, renală și hepatică adecvată.
2.2 . Design de studiu
A fost urmat un studiu standard de fază I cu 3 + 3 doze care evaluează administrarea de acid selenios urmată de chimioterapie la cohorte de pacienți eligibili. Creșterea dozei a fost precedată în cohorte de trei pacienți până când a fost raportată o toxicitate limitatoare de doză (DLT) în timpul primului ciclu de terapie. Dacă un pacient din trei a experimentat un DLT, trei pacienți suplimentari au fost înrolați la acel nivel de doză. Doza maximă tolerată (MTD) a fost definită ca nivelul de doză la care ≥2 din 6 pacienți au prezentat DLT.
Protocolul de studiu și modificările pentru acest studiu investigațional au fost aprobate de un comitet de revizuire instituțional (IRB) de la Rutgers Cancer Institute din New Jersey, în conformitate cu Raportul Belmont . Pacienții înscriși în acest studiu au furnizat consimțământul informat scris înainte de tratamentul din studiu.
2.3 . Studiul obiectivelor
Scopul principal al acestui studiu a fost de a determina siguranța seleniului, administrat intravenos (IV) sub formă de acid selenios, cu carboplatină/paclitaxel la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice pentru care a fost planificată terapia standard cu carboplatină/paclitaxel. Aceasta include determinarea DLT și MTD a acidului selenios în combinație cu carboplatină/paclitaxel. Un scop secundar a fost de a descrie dacă administrarea concomitentă de acid selenios modifică farmacocinetica carboplatinei .
O măsură exploratorie a rezultatului a inclus evaluarea răspunsului clinic și a supraviețuirii fără progresie (PFS) în subgrupul de pacienți cu cancer ovarian avansat. În plus, au fost efectuate studii corelative care evaluează efectele administrării de acid selenios plus chimioterapie asupra expresiei genelor în specimenele tumorale și liniile celulare de cancer ovarian și mamar .
2.4 . Protocolul de tratament și cohortele de doze
Selenium Injection (acid selenios) a fost achiziționat de la American Regent, Inc. (Shirley, NY). Soluțiile care conțin acid selenios au fost administrate într-un volum total de 500 mL și au fost preparate prin diluarea unor volume specifice de acid selenios apos (65,5 μg/mL acid selenios corespunzând la 40 μg/mL seleniu elementar [Se]) cu 5% dextroză în apă.
Având în vedere cele două pK a s ale acidului selenios (2,7, 8,3) și pH-ul sângelui (7,4), acest compus din sânge are ca rezultat un amestec de forme parțial și complet ionizate ale compusului. Tratamentul a constat în administrarea IV a acestor soluții timp de 5 ore în ziua 1, urmată de paclitaxel 175 mg/m 2 IV și carboplatină (aria sub concentrație [ASC] 5 pentru primul ciclu; ASC 6 pentru ciclurile următoare) în ziua 3. Un timp a fost aleasă o întârziere de două zile între administrarea de acid selenios și chimioterapie pentru a aproxima întârzierea dintre administrarea de seleniu și carboplatină, care sa dovedit a fi cea mai eficientă în studiile de xenogrefă la șoarece [ 12 ].]. Pacienții au fost repartizați la 1 din 9 cohorte de doze de escaladare Se variind de la 50 μg/doză la 5000 μg/doză. (Pentru referință, doza zilnică recomandată de seleniu oral pentru adulți este de 55 μg/zi [ 24 ].)
2.5 . Evaluarea toxicității clinice
Toți pacienții care au primit 1 ciclu de terapie de protocol au fost evaluați pentru toxicitate. Evenimentele adverse au fost evaluate săptămânal conform Criteriilor de terminologie pentru evenimentele adverse (CTCAE) versiunea 3.0 a Institutului Național al Cancerului (NCI). Toxicitatea limitatoare de doză (DLT) a fost definită ca un eveniment advers apărut în ciclul 1, care a îndeplinit unul dintre următoarele criterii: 1) toxicitate non-hematologică de grad 3 sau mai mare asociată tratamentului, excluzând alopecia , reacțiile de hipersensibilitate, reacțiile la locul injectării și dispepsie sau 2) neutropenie de gradul 4 timp de cel puțin 7 zile, neutropenie febrilă , trombocitopenie însoțită de sângerare sau toxicitate hematologică de grad 3 sau mai mare, excluzând anemie și limfocitopenie. MTD a fost definită ca doza sub doza la care cel puțin 2 pacienți din 6 au prezentat DLT.
2.6 . Evaluarea răspunsului clinic
Pacienții au fost evaluați pentru răspunsul bolii măsurabile folosind CT a abdomenului/pelvisului la momentul inițial și după 3 cicluri de terapie de protocol și la fiecare 3 cicluri ulterior, conform criteriilor RECIST versiunea 1.1. Supraviețuirea fără progresie (PFS) a fost definită ca data înregistrării până la progresia bolii sau la deces, oricare dintre acestea a apărut mai întâi (cenzurată de data ultimului contact înainte de analiza datelor).
2.7 . analize statistice
Rezultatele farmacocinetice au fost analizate și parametrii au fost rezumați cu media ± SD; Au fost comparate intervalele de încredere (IC) de 95% ai parametrilor farmacocinetici din ciclul 1 și ciclul 2. Intervalele de încredere la 95% din medie au fost determinate folosind software-ul statistic OriginPro (Northampton, MA).
3 . Materiale și metode suplimentare
Consultați Materiale și metode suplimentare pentru informații suplimentare legate de eligibilitatea pacientului, justificarea utilizării acidului selenios/selenit de sodiu, protocolul de tratament și cohortele de doze, determinarea statusului BRCA1/2 , evaluarea toxicității clinice, evaluarea răspunsului clinic, farmacocinetica seleniului și carboplatină , celule . linii , culturi celulare, viabilitate celulară și specimene de tumoră, analiză cu microarray și experimente de imunoblot și determinarea nivelurilor de selenoproteină P plasmatică și a activității glutation peroxidazei în plasmă .
4 . Rezultate
4.1 . Caracteristicile pacientului
Patruzeci și cinci de pacienți au fost înrolați în studiu; 38 de paciente au avut un diagnostic de cancer ovarian epitelial sau cancer al trompelor uterine sau al peritoneului , 28 de paciente din acel grup diagnosticate cu boală în stadiul III sau IV. Caracteristicile de bază ale pacientului sunt reprezentate în Tabelul 1 .
Tabelul 1 . Caracteristicile inițiale ale pacientului și ale bolii.
| Vârsta, ani | |
|---|---|
| Median | 54 |
| Gamă | 36–74 |
| Grupe de vârstă, ani (n, %) | |
| 30–49 | 14 (31%) |
| 50–69 | 28 (62%) |
| 70–79 | 3 (7%) |
| Rasa (n, %) | |
| asiatic | 2 (4%) |
| Negru sau afro-american | 4 (9%) |
| alb | 39 (87%) |
| Starea de performanță ECOG (n, %) | |
| 0 | 29 (64%) |
| 1 | 14 (31%) |
| 2 | 2 (4%) |
| Cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal | |
| Nr de pacienti | 38 |
| Etapa (n, %) | |
| Etapa I | 2 (5,3%) |
| Etapa II | 6 (15,8%) |
| Etapa III | 18 a (47,4%) |
| Etapa IV | 10 (26,3%) |
| Scena indisponibilă | 2 (5,3%) |
| Cancer uterin | |
| Nr de pacienti | 6 |
| Etapa/clasificare (n, %) | |
| Etapa IV | 1 (16,6%) |
| Recurent | 5 (83,3%) |
| Cancer cervical | |
| Nr de pacienti | 1 |
| Etapa, (n, %) | |
| Etapa IV | 1 (100%) |
A
O pacientă a fost clasificată ca având cancer atât al ovarului, cât și al uterului.
Tabelul 2 . Schema de escaladare a dozei. A
| Nivelul dozei | Se ca acid selenios IV (μg) | Carboplatin IV (ASC) | Paclitaxel IV (mg/ m2 ) | nr de puncte b | Cicluri totale | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ciclul 1 | Cicluri ulterioare | |||||
| 1 | 50 | 5 | 6 | 175 | 3 | 14 |
| 2 | 100 | 5 | 6 | 175 | 6 | 35 |
| 3 | 200 | 5 | 6 | 175 | 4 | 25 |
| 4 | 400 | 5 | 6 | 175 | 3 | 24 |
| 5 | 800 | 5 | 6 | 175 | 7 | 42 |
| 6 | 1000 | 5 | 6 | 175 | 3 | 30 |
| 7 | 1200 | 5 | 6 | 175 | 7 | 52 |
| 8 | 2000 | 5 | 6 | 175 | 3 | 18 |
| 9 | 5000 | 5 | 6 | 175 | 9 | 51 |
A
IV-intravenos; AUC-aria sub curbă.b
Au existat patru excepții de la regulile de creștere a dozei (nivelurile de doză 2, 3, 5 și 7) care au fost aprobate de investigatorul principal înainte de tratament.
Tabelul 3 . Numărul de cicluri per se nivel de doză în care au avut loc evenimente adverse de gradul 3/4 (cel mai rău grad) A.
a Indiferent de atribuire. Mai mult de 1 dintre aceleași evenimente adverse care apar în timpul unui ciclu este raportat o singură dată la cel mai înalt nivel de clasă; b Cohorta de expansiune; c Un ciclu 1 DLT; d Evenimentele adverse constituționale includ oboseală, febră, anxietate; e Neliniștea este un eveniment neurologic advers; f A apărut în cohorta de expansiune.
Tabelul 4 . Parametrii farmacocinetici ai seleniului plasmatic. A
| Doza (μg) | Cmax (μg/L) | ASC (μg/mL∗h) | Timp de înjumătățire (T 1/2 h) | Clearance (L/h) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| C1 | C2 | C1 | C2 | C1 | C2 | C1 | C2 | |
| 800 | 101,3 ± 43,9 | 72,2 ± 18,6 | 2562,7 ± 2191 | 1038,9 ± 613,9 | 19,1 ± 9,3 | 23,2 ± 19,2 | 527,7 ± 575,8 | 841,5 ± 654,1 |
| 1000 | 101,6 ± 11,5 | 90,3 ± 5,5 | 2014,2 ± 602,1 | 1396,3 ± 1225,8 | 34,4 ± 7,4 | 17,5 ± 10,6 | 291,0 ± 114,1 | 976,9 ± 542,6 |
| 1200 | 162,8 ± 24,9 | 154,4 ± 47,4 | 3763,7 ± 2319,9 | 3000,4 ± 2133,5 | 35,1 ± 26,4 | 38,1 ± 25,8 | 432,8 ± 370,8 | 552,9 ± 450,3 |
| 2000 | 269,896,5± | 230,9 ± 43,9 | 5090,7 ± 1864,8 | 4578,5 ± 450,2 | 28,5 ± 0,1 | 18,8 ± 1,9 | 305,6 ± 115,1 | 390,8 ± 111,3 |
| 5000 | 537,4 ± 90,4 | 517,9 ± 92,6 | 10.950,2 ± 3614,7 | 9552,0 ± 1303,2 | 21,2 ± 6,7 | 19,3 ± 6,7 | 416,8 ± 198,8 | 443,8 ± 92,3 |
A
Parametrii farmacocinetici au fost estimați utilizând concentrațiile de Se derivate după ce valoarea inițială a fost scăzută din concentrația măsurată la fiecare moment de timp (n = 5, 800 μg); (n = 3, 1000 μg); (n = 5, 1200 μg); (n = 3, 2000 μg); (n = 4, 5000 μg). Cmax – concentrația maximă de Se; AUC – aria sub curbă; T1/2 – Timp de înjumătățire; C1 – Ciclul 1; C2 – Ciclul 2.
Tabelul 5 . Parametrii farmacocinetici ai carboplatinei plasmatice (ultrafiltrat). A
| Rabdator # | Se doza (μg) | ASC (mg/mL∗min) | Timp de înjumătățire (T 1/2 min) | Clearance (ml/min) | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| C1 | C2 | C1 | C2 | C1 | C2 | ||
| 1 | 50 | 3,93 | 6.24 | 288 | 245 | 187 | 149 |
| 2 | 50 | 5.23 | 4,92 | 263 | 257 | 120 | 128 |
| 4 | 100 | 5,65 | 5,95 | 383 | 259 | 99,8 | 140 |
| 5 | 100 | 5,73 | 4.9 | 660 | 344 | 99,4 | 107 |
| 6 | 100 | 6,89 | 5.51 | 823. | 1302 | 81,6 | 73 |
| 7 | 100 | 4,37 | 6,69 | 423 | 237 | 152,9 | 135 |
| 9 | 100 | 3,86 | 5.19 | 209 | 275 | 179,4 | 160 |
| 10 | 200 | 3,95 | 5.40 | 208 | 252 | 131.1 | 132 |
| 11 | 200 | 4.1 | 5.10 | 343 | 353 | 95,7 | 103 |
| 12 | 200 | 3.7 | 238 | 161 | |||
| 13 | 200 | 5.3 | 6.50 | 887 | 277 | 90 | 122 |
| 14 | 400 | 4.7 | 4.0 | 239 | 268 | 127 | 168 |
| 15 | 400 | 4.4 | 6.5 | 247 | 279 | 159 | 134 |
| 16 | 400 | 3.8 | 4.0 | 282 | 254 | 270 | 205 |
| 17 | 800 | 4.0 | 195 | 124 | |||
| 18 | 800 | 3.1 | 270 | 175 | |||
| 19 | 800 | 4.4 | 6.1 | 230 | 239 | 113 | 108 |
| 20 | 800 | 4.0 | 291 | 148 | |||
| 21 | 800 | 4.0 | 5.1 | 352 | 295 | 186 | 180 |
| 22 | 800 | 5.9 | 4.9 | 315 | 291 | 107 | 118 |
| 23 | 800 | 4.6 | 4.8 | 277 | 245 | 171 | 170 |
| 24 | 1000 | 5.4 | 5.7 | 290 | 266 | 182 | 158 |
| 25 | 1000 | 5.2 | 5.7 | 217 | 253 | 107 | 107 |
| 26 | 1000 | 5.1 | 8,99 | 266 | 274 | 92 | 82 |
| 27 | 1200 | 3,58 | 251 | 137 | |||
| 32 | 1200 | 4,47 | 250 | 104 | |||
| 33 | 1200 | 3.32 | 4,81 | 270 | 243 | 159 | 142 |
| 35 | 2000 | 4.2 | 4.8 | 280 | 257 | 241 | 211 |
| 36 | 2000 | 5.35 | 7.45 | 258 | 261 | 101 | 114 |
| 37 | 5000 | 4.36 | 6.9 | 172 | 242 | 109 | 98 |
| 38 | 5000 | 3,91 | 6.7 | 257 | 254 | 127 | 153 |
| 39 | 5000 | 4.11 | 6.23 | 173 | 247 | 129 | 113 |
| 40 | 5000 | 3,99 | 5,95 | 182 | 254 | 92 | 95 |
| Medie ± (SD) | 4,5 (0,8) | 5,74 (1,08) | 312 (166) | 305 (201) | 138 (44) | 134 (35) | |
| Median | 4.4 | 5.7 | 266 | 257 | 127 | 132 | |
| 95% CI din medie | (4,21–4,80) | (5.31–6.17) | (253–371) | (225–384) | (123–154) | (120–147) |
A
AUC – aria sub curbă; C1 – Ciclul 1; C2 – Ciclul 2. Carboplatin ASC = 5 în Ciclul 1 și ASC = 6 în Ciclul 2. SD – abatere standard, 95% CI – 95% interval de încredere (inferior, superior).
Pacienții au primit tratament fie în cadru neoadjuvant, fie după intervenția chirurgicală (vezi tabelul suplimentar S1 ). Pentru grupul de paciente cu cancer ovarian, trompelor uterine sau peritoneal , 12 au primit terapie neoadjuvantă , iar 15 și 11 au primit tratament adjuvant în urma unei intervenții chirurgicale citoreductoare optime sau suboptimale , respectiv. Prin urmare, 23 de pacienți din acest grup au avut boală măsurabilă la inițierea tratamentului.
4.2 . Doza maximă tolerată
Au fost administrate un total de 291 de cicluri de tratament (Tabelul 2). S-a administrat o medie de 6 cicluri, cu un interval de la unu la 13 cicluri per pacient. Treizeci și trei de pacienți (73%) au primit 6 sau mai multe cicluri. Nu au existat decese legate de tratament. Un rezumat al numărului de cicluri în care au fost experimentate evenimente adverse specifice de gradul 3/4 este prezentat în Tabelul 3 . Sunt prezentate toxicitățile de gradul 3 și 4, indiferent de atribuire, din toate cele 291 de cicluri. Au apărut doar trei DLT-uri legate de ciclul 1. Toxicitățile hematologice de cel mai rău grad per pacient, rezumate în tabelul suplimentar S2 , arată că neutropenia și trombocitopenia de gradul 3/4 au apărut la 66,7% și, respectiv, 0% dintre pacienți. Ratele de anemie și leucopenie de gradul 3/4 au fost foarte scăzute ( Tabelul suplimentar S2).
Relativ puțini pacienți au prezentat evenimente adverse non-hematologice de gradul 3 sau 4. Reacțiile la locul injectării sunt raportate ca evenimente adverse dermatologice și s-au observat că apar cu o rată mai mare la doza de 1200 μg Se de acid selenios. În consecință, doze mai mari de acid selenios au fost administrate ulterior printr-un cateter venos central .
Reducerea dozei a fost necesară la patru pacienți: doi pacienți au avut o reducere cu 25% a dozei de paclitaxel ; un pacient a avut o reducere de 25% a dozei de carboplatină; iar un pacient a primit ASC 5 pentru toate ciclurile. Tratamentul a fost întrerupt devreme la 6 pacienţi din cauza toxicităţii asociate tratamentului (2 evenimente legate de măduva osoasă, 3 neuropatie de gradul 3 , 1 reacţie de hipersensibilitate la carboplatină). Tabelul suplimentar S3 enumeră motivele pentru întreruperea tratamentului la toți pacienții care au întrerupt tratamentul din cauza toxicității asociate tratamentului sau a necesității tratamentului anticoagulant . Interesant, doar un pacient care a primit cea mai mare doză de seleniu a întrerupt tratamentul devreme (adică, după 4 cicluri) și acest lucru s-a datorat neuropatiei de gradul 3.
Doar unul dintre primii 6 pacienți care au primit acid selenios la doza de 5000 μg Se a experimentat un ciclu 1 DLT și nu a fost atins un MTD în acest studiu. Având în vedere profilul de siguranță favorabil observat cu doze de acid selenios până la și inclusiv 5000 μg Se, protocolul a fost modificat pentru a explora un regim de tratament care include doza de 5000 μg Se într-o cohortă de extindere a dozei (n = 9). Dintre cei 3 pacienți suplimentari înscriși în cohorta de expansiune, un pacient a prezentat un DLT de ciclul 1 (leucopenie de gradul 3). În lumina acestor rezultate, o doză de acid selenios de 5000 μg Se este sugerată ca doză care trebuie evaluată într-un studiu de fază II.
4.3 . Farmacocinetica seleniului
Acest studiu este primul care evaluează farmacocinetica acidului selenios la femeile cu cancer ginecologic tratate cu chimioterapie standard de paclitaxel și carboplatină. Pentru a descrie farmacocinetica, concentrația inițială de Se la momentul zero a fost scăzută din valorile măsurate și valorile rezultate au fost supuse estimărilor farmacocinetice. Utilizarea valorii de referință pentru estimarea nivelului de seleniu în plasmă pe parcursul mai multor zile este susținută de un studiu efectuat la femei sănătoase care arată variații minime ale nivelurilor de seleniu plasmatic pe parcursul mai multor săptămâni la femeile care nu sunt însărcinate și pe parcursul mai multor luni la femeile însărcinate [ 25 ] . Parametrii farmacocinetici estimați ai seleniului sunt enumerați în Tabelul 4. Concentrația plasmatică inițială a seleniului a variat între 76 și 141 μg/L, (medie ± SD 116,6 ± 21,2), ceea ce este similar cu valorile raportate anterior în literatură pentru o populație americană [ 26 ]. Nivelurile plasmatice de Se la dozele inițiale de 50, 100, 200 μg și 400 μg au fost „zgomotoase” și aproape în limitele fluctuațiilor inițiale. Prin urmare, farmacocinetica acidului selenios a fost efectuată numai la pacienții tratați cu doze de Se de 800, 1000, 1200, 2000 și 5000 μg. Nivelurile plasmatice medii de Se în diferite cohorte de doze de acid selenios sunt prezentate în Fig. S1 suplimentară. Concentrația de seleniu în plasmă a crescut constant până la sfârșitul perfuziei și ulterior a scăzut treptat, cu un timp mediu de înjumătățire plasmatică de 25 ore (interval 8,2-74,4 ore). Această constatare este similară cu timpul de înjumătățire plasmatică median de 18,25 ore raportat din analizele farmacocinetice ale datelor dintr-un studiu de fază I cu selenit de sodiu IV administrat la pacienți cu o varietate de cancere avansate [ 27 ]. Concentrația maximă de Se (Cmax) în plasmă a prezentat o creștere legată de doză ( Fig. S1 suplimentară ; Tabelul 4). Concentrația maximă de seleniu plasmatic observată la pacienții cărora li s-a administrat o doză de 5000 μg de Se sub formă de acid selenios a fost de 667 μg/L, deși această concentrație a scăzut cu aproximativ jumătate în decurs de 24 de ore. Timpul până la concentrația maximă (Tmax) a corespuns cu timpul de încheiere a perfuziei, care a fost de 5-5,2 ore. Zona sub curbele concentrație-timp (AUC) a arătat o creștere liniară dependentă de doză în timpul ciclului 1 și ciclului 2 ( Tabelul 4 ). Clearance-ul mediu și intervalele de încredere de 95% (inferior, superior) ale seleniului în ciclul 1 și ciclul 2 au fost de 478 (279,7, 623,0) L/h și, respectiv, 692,4 (416,4, 898,2) L/h.
4.4 . Farmacocinetica carboplatinei
Parametrii farmacocinetici ai carboplatinei au fost determinați în timpul primelor două cicluri de terapie. ASC pentru prima doză a fost de 5 și a fost crescută la 6 pentru a doua doză. Parametrii farmacocinetici asociați cu carboplatină au fost evaluați la 33 de pacienți în timpul primului ciclu și la 27 de pacienți în timpul celui de-al doilea ciclu ( Tabelul 5 ). Au existat variații în ASC între pacienți; ASC medie observată în ciclul 1 a fost de 4,5 (IC 95%, 4,21, 4,80) și 5,74 în ciclul 2 (IC 95%, 5,31, 6,17) ( Tabelul 5). Între ciclul 1 (ASC = 5) și ciclul 2 (ASC = 6), parametrii farmacocinetici estimați, clearance-ul mediu și timpul de înjumătățire, au prezentat o diferență foarte mică (<5%) și IC de 95% pentru clearance și timp de înjumătățire. au fost (123, 154 mL/min) față de (120, 147 mL/min) și respectiv (253, 371 min) față de (225, 384 min), sugerând astfel că seleniul nu afectează farmacocinetica carboplatinei.
4.5 . Determinarea selenoproteinei P și a glutation peroxidazei
Nivelurile serice de glutation peroxidază nu s-au schimbat semnificativ după tratamentul cu seleniu, comparativ cu nivelurile pretratament. În mod similar, nu au fost detectate modificări ale nivelurilor selenoproteinei P după fiecare ciclu de seleniu în comparație cu valoarea inițială (datele nu sunt prezentate). Aceste rezultate, împreună cu nivelurile inițiale măsurate de seleniu ( Fig. S1 suplimentară ), sugerează că pacienții nu aveau deficit de seleniu înainte de înscrierea în studiu.
4.6 . Răspunsul clinic
Un rezumat al rezultatelor evaluării răspunsului clinic este prezentat în tabelul suplimentar S4 . Mediana PFS pentru 28 de pacienți cu afecțiuni maligne în stadiul III și IV a fost de 15 luni (IC 95%, 10,9-34,5 luni; Fig. S2 suplimentară ). La inițierea terapiei, treizeci și trei de pacienți aveau valori crescute ale CA-125 seric; 21/33 dintre acești pacienți au avut normalizarea CA-125 (<35 U/mL) după ciclul 2 [n = 14] și după ciclul 6 [n = 7]).
Doisprezece pacienți înscriși în studiu au fost testați pentru modificări BRCA dăunătoare liniei germinale . Dintre cei 3 pacienți care s-au dovedit a avea o mutație dăunătoare fie în BRCA1 , fie în BRCA2 , un pacient a prezentat un răspuns parțial cu o supraviețuire globală (SG) de 79 de luni, în timp ce doi pacienți care au primit terapie adjuvantă sunt în viață cu boală la 81 și 105 luni. Interesant, șapte dintre cei nouă pacienți din acest grup testat fără o linie germinală dăunătoare BRCA1/2mutația a experimentat OS prelungit, variind de la 60 la 120 de luni. Dintre acești șapte pacienți, trei pacienți rămân fără semne de boală la 62, 69 și 114 luni, în timp ce un pacient este în viață cu boală la 120 de luni. Doar un pacient înrolat în studiu a dezvoltat ulterior un alt cancer; această pacientă a dezvoltat cancer de sân în contextul unei mutații BRCA dăunătoare ale liniei germinale .
4.7 . Studii corelative
Au fost evaluate expresia diferențială a ARN-ului în liniile celulare de cancer de sân și ovarian , precum și două seturi de specimene tumorale pre și post-tratament de la pacienți. Dozele de acid selenios și carboplatin utilizate în studiile pe celule au fost selectate pe baza rezultatelor testelor MTT (a se vedea Materiale și metode suplimentare ; datele nu sunt prezentate). Analiza expresiei genelor a fost limitată la acele ARNm care au convergit fie cu supra- sau sub-expresie după expunerea la acid selenios plus chimioterapie atât în liniile celulare, cât și în tumorile pacientului, comparativ cu specimenele de control ( Fig. 1 A ). Reglarea în jos a mai multor gene a fost de un interes deosebit în contextul chimiosensibilității/chemorezistenței.
Rezultatele experimentelor de imunoblotting care evaluează expresia proteinei RAD51AP1 în lizate din celulele MCF-7/Adr pretratate cu acid selenios urmat de chimioterapie, în comparație cu niciun tratament sau chimioterapie cu carboplatină singură, au arătat o expresie substanțial mai mică a RAD51AP1 la concentrații mai mari de carboplatină atunci când acid selenios nu era prezent, comparativ cu absența unui tratament. . Fig. 1 B arată că celulele tratate cu cantități crescânde de carboplatină au răspuns cu o creștere a expresiei proteinei RAD51AP1. Cu toate acestea, atunci când au fost pretratați cu acid selenios, expresia RAD51AP1 a scăzut la concentrații mai mari de carboplatină. Acest rezultat este în concordanță cu rezultatele studiilor de profilare a expresiei genelor care arată o expresie scăzută a RAD51AP1când celulele canceroase de sân și ovarian sau tumorile pacienților au fost tratate cu o combinație de seleniu și chimioterapie în comparație cu martorii.
5 . Discuţie
Rezultatele acestui studiu de fază I demonstrează că acidul selenios în doze de până la 5000 ug Se poate fi administrat în siguranță la pacienții cu afecțiuni maligne ginecologice avansate care primesc chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel. Deși niciunul dintre pacienții înscriși în acest studiu nu a avut trombocitopenie de gradul 3 sau 4, 66,7% au prezentat neutropenie de gradul 3 sau 4. Spre comparație, toxicitățile hematologice observate în mai multe studii Gynecologic Oncology Group (GOG) ale pacienților tratați anterior cu cancer ovarian avansat care au primit chimioterapie combinată carboplatină/paclitaxel , ratele neutropeniei de gradul 3 sau 4 sau granulocitopeniei au fost de 89% dintre pacienții cu stadiul III rezecat optim.cancer ovarian care primește carboplatină/paclitaxel de trei ori pe săptămână, așa cum au raportat Ozols și colab. (GOG 0158) și 72% și 83% pentru pacienții înscriși în GOG 0262, așa cum au raportat Chan și colab. pentru pacienții care primesc regimuri săptămânale (doze-dense) față de fiecare 3 săptămâni, respectiv [ 1 , 3 ]. Burger și colab. au raportat (GOG 0218) rate de neutropenie de grad 4/5 de 63%, indiferent de utilizarea bevacizumab , pentru pacienții cărora li s-a administrat carboplatină/paclitaxel într-un program de o dată la 3 săptămâni [ 2 ]. Ratele raportate de trombocitopenie de gradul 3/4 în aceste studii GOG au variat între 16% și 39%, deși nu au fost incluse în raportul studiului GOG 0218 [ [1] , [2] , [3]]. Deși nu se poate concluziona din aceste date că pretratamentul cu acid selenios a ameliorat toxicitatea hematologică a chimioterapiei, ratele observate de neutropenie și trombocitopenie asociate chimioterapiei observate în acest studiu sunt oarecum mai mici în comparație cu controalele istorice din studiile mari randomizate GOG [ [1] , [2] , [3] ]. Interesant este că recent a fost raportat că administrarea de doze zilnice relativ mici de seleniu glicină pe o perioadă de o lună a fost asociată cu creșterea numărului de neutrofile la copiii cu cancere tumorale solide [ 28 ].]. S-a propus, de asemenea, că protecția simultană indusă de seleniu a celulelor normale împotriva daunelor citotoxice și îmbunătățirea indusă de seleniu a daunelor citotoxice a celulelor canceroase mutante TP53 poate fi legată de reglarea mediată de p53 a reparării ADN-ului [ 29 ]. O astfel de ipoteză poate fi rezonabilă în cazul cancerelor ginecologice, multe dintre ele fiind deficitare de p53 din cauza inactivării mutațiilor TP53 .
Unele dintre efectele adverse raportate ale ingerării acute a cantităților foarte mari de seleniu includ hipotensiune arterială, tahicardie , anomalii cardiace, simptome abdominale cum ar fi greață, vărsături și durere, edem pulmonar și simptome neurologice [ 23 ]. Expunerea pe termen lung la niveluri alimentare ridicate de seleniu a fost, de asemenea, asociată cu fragilitatea și pierderea unghiilor și a părului, tulburări gastrointestinale și simptome neurologice [ 30 ]. În acest studiu, ratele majorității evenimentelor adverse de gradul 3/4 au fost similare cu cele raportate în mai multe studii care au evaluat pacienții cu afecțiuni ginecologice maligne avansate care au primit chimioterapie combinată cu carboplatin și paclitaxel [ 1 ,3 , 31 , 32 ]. Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca unele dintre evenimentele adverse observate în acest studiu să fi fost asociate cu administrarea de acid selenios.
În ceea ce privește măsurătorile farmacocinetice, adăugarea de acid selenios în ziua 1 nu a afectat farmacocinetica carboplatinei administrate în ziua 3. Având în vedere timpul de înjumătățire plasmatică estimat al acidului selenios/selenit plasmatic, nivelurile plasmatice ale seleniului în ziua 3 au fost substanțial mai mici decât cele concentraţiile maxime observate în ziua 1 de administrare. Cu toate acestea, administrarea de acid selenios în ziua 1 este, de asemenea, probabil să influențeze depozitele tisulare ale acestui element [ 33 ]. De remarcat, un studiu efectuat la pacienții cu limfom non-Hodgkin agresiv, supuși primului tratament cu chimioterapie, radioterapie sau ambele, a arătat că o concentrație mai mare de Se seric la prezentare a fost un predictor pozitiv pentru administrarea dozei, răspunsul la tratament și supraviețuirea pe termen lung [ 34 ] .
Pacienții cu cancer ovarian în stadiul III sau stadiul IV care au primit o combinație de acid selenios, carboplatină și paclitaxel au avut o PFS mediană de 15 luni, care este similară cu timpii mediani ai PFS de 14,1 și 14,9 luni observați pentru brațele care conțin bevacizumab ale GOG 0218 și studiile GOG-0262 (doză-densă), respectiv [ [1] , [2] , [3]], deși timpii PFS au fost mai scurti în brațele care nu conțin bevacizumab ale acestor studii (10,3 luni în ambele studii). Cu toate acestea, deși aceste date susțin concluzia că pretratamentul cu acid selenios urmat de administrarea de chimioterapie standard nu a avut un impact negativ asupra rezultatelor clinice, nu este posibil să se concluzioneze că seleniul a indus o creștere a PFS, având în vedere că studiul nu a fost capabil să răspundă la acest lucru. întrebare. Cu toate acestea, puținele cazuri de pacienți cu cancer ovarian care prezintă un răspuns pe termen lung în acest studiu sunt demne de remarcat. Deși această constatare ar trebui considerată anecdotică, este în concordanță cu o observație similară făcută într-un studiu de fază I cu selenometionina administrată în asociere cu irinotecan la pacienții cu tumori solide [ 17 ].] și un studiu de fază I cu selenit de sodiu la pacienții cu cancer avansat [ 27 ].
În acest context, este, de asemenea, de remarcat faptul că, în ciuda constatărilor anterioare, că pacienții cu mutații ale liniei germinale în BRCA sunt mai susceptibili de a fi sensibili la chimioterapia pe bază de platină și de a obține rezultate clinice mai bune datorită deficiențelor preexistente în procesul de recombinare omoloagă . 35 ], cei trei pacienți cu mutații germinale dăunătoare fie în BRCA1 , fie în BRCA2nu pare să primească beneficii mai mari de la chimioterapia pe bază de platină plus seleniu, comparativ cu grupul fără aceste mutații. Este tentant să sugerăm că seleniul poate interfera cu repararea ADN-ului într-un mod similar cu deficiența BRCA, în special în lumina modificărilor observate în expresia genelor legate de gena RAD51AP1 , eliminând astfel avantajul deficienței BRCA în cadrul chimioterapiei cu carboplatin. Cu toate acestea, numărul de pacienți cu cancere legate de BRCA1/2 înrolați în acest studiu este prea mic pentru a trage o astfel de concluzie.
Modurile de acțiune presupuse ale seleniului ca componentă a tratamentului cancerului sunt probabil să fie multifactoriale. Unele dintre modificările observate în expresia mai multor gene după expunerea la acid selenios și chimioterapie sunt în concordanță cu o îmbunătățire legată de seleniu a efectului terapeutic sau interferența acestuia în dezvoltarea chimiorezistenței. Genele arătate în acest studiu a fi reglate în jos cu pretratamentul cu seleniu, care pot crește sensibilitatea la chimioterapie și/sau pot reduce agresivitatea bolii în cancerul ovarian includ RAD51AP1 , ABCD3 și CCNE2 . RAD51AP1, proteina care este codificată de gena RAD51AP1, interacționează cu RAD51 și s-a demonstrat că are un rol în recombinarea omoloagă și repararea ruperii ADN-ului dublu catenar [ 36 ]. S-a raportat, de asemenea, că RAD51AP1 este supraregulat în cancerul ovarian [ 37 ]. Mai mult, s-a dovedit că distrugerea RAD51 crește sensibilitatea la agenții anticancer care provoacă leziuni ADN și/sau interferează în procesele de recombinare omoloagă [ 38 ]. O altă genă care s-a dovedit a fi reglată în jos în acest cadru este ABCD3 care codifică o proteină transportoare care sa arătat anterior a fi exprimată la niveluri mai ridicate în cancerul ovarian seros de grad înalt comparativ cu alte subtipuri de cancer ovarian epitelial [ 39 ]. În ceea ce privește CCNE2, o oncogenă cunoscută în multe tipuri de cancer care codifică proteinele ciclinei care reglează progresia ciclului celular , reglarea sa a fost asociată cu un prognostic slab în cancerul ovarian [ 40 ].
În concluzie, rezultatele acestui studiu susțin siguranța adăugării de acid selenios în doze mari la combinația de carboplatin și paclitaxel în tratamentul pacienților cu afecțiuni ginecologice maligne avansate. Este planificat un studiu de fază II folosind acid selenios sau selenit de sodiu la o doză de 5000 μg Se.
Următoarele sunt datele suplimentare legate de acest articol.Descărcare: descărcare document Word (50KB)
Materiale și metode suplimentare .Descărcare: Descărcați documentul Word (13KB)
Tabelul S1 . Evenimente adverse de cel mai rău grad de către pacient în toate ciclurile. ADescărcați: descărcați documentul Word (15KB)
Tabelul S2 . Motivele întreruperii tratamentului. ADescărcare: Descărcați documentul Word (13KB)
Tabelul S3 . Cel mai bun răspuns la pacienții cu cancer ovarian/tubei uterine/peritoneale în stadiul III/IV și boala măsurabilă.Descărcare: Descărcați documentul Word (12KB)
Tabelul S4 . Caracteristicile tratamentului pentru pacienții înscriși cu cancer ovarian.
Contribuții ale autorului
•
Studii preclinice: Gerald Frenkel, Paula Caffrey•
Proiectarea studiilor de cercetare clinică: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Gerald Frenkel, Paula Caffrey, Weichung Shih•
Experimente: Murugesan Gounder, Brian Buckley, Muthu Kumaran, Lorna Rodriguez-Rodriguez•
Obținerea datelor: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Darlene G. Gibbon, Wilberto-Snow-Neira, Ami Vaidya, Mira Hellmann•
Analizând date: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Mihae Song, Murugesan Gounder, Weichung Shih•
Furnizarea de reactivi: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Muthu Kumaran•
Manuscris de scriere: Lorna Rodriguez-Rodriguez, Mihae Song
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut de Comisia de Cercetare a Cancerului din New Jersey ( 03-1093-CCR-EO ) și de următoarele resurse comune: Servicii de asistență de laborator și biometrie , Serviciul de depozit de probe bio și Biroul Serviciilor de Cercetare Umană finanțat prin grantul NIH P30CA072720 .
Mulțumiri
Autorii ar dori să mulțumească lui Eric Rubin, MD, fost membru al Institutului de Cancer Rutgers din New Jersey și în prezent de la Merck Research Laboratories, Inc. din Kenilworth, NJ pentru discuțiile utile și pentru revizuirea unei schițe anterioare a manuscrisului, Raymond F. Burk , MD și Kristina E. Hill, dr. de la Universitatea Vanderbilt pentru ajutorul lor cu selenoproteina P și testele de glutation peroxidază, și Gunter Schemmann, dr. pentru asistența sa cu analizele microarray. În plus, autorii ar dori să mulțumească lui Susan Moench și Vaishali Kulkarni pentru asistența acordată la redactarea și editarea manuscrisului. Autorii ar dori să dedice această lucrare în memoria lui Merrill J. Egorin, MD, care a sfătuit cu generozitate PI în timpul conceperii studiului și analizelor timpurii ale datelor.
Conflicte de interes
Autorii au declarat că nu există conflict de interese.
Referințe
[1]JK Chan , MF Brady , RT Penson , H. Huang , MJ Birrer , JL Walker și
colab.
Paclitaxel și carboplatin săptămânal față de fiecare 3 săptămâni pentru cancerul ovarianN. Engl. J. Med. , 374 ( 2016 ) , p. 738 – 748 Se caută PDF…
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[2]RA Burger , MF Brady , MA Bookman , GF Fleming , BJ Monk , H. Huang și
colab.
Încorporarea bevacizumabului în tratamentul primar al cancerului ovarianN. Engl. J. Med. , 365 ( 2011 ) , p. 2473 – 2483 Se caută PDF…
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[3]RF Ozols , BN Bundy , BE Greer , JM Fowler , D. Clarke-Pearson , RA Burger și
colab.
Studiu de fază III cu carboplatină și paclitaxel în comparație cu cisplatină și paclitaxel la pacienții cu cancer ovarian în stadiul III rezecat optim: un studiu Gynecologic Oncology GroupJ. Clin. Oncol. , 21 ( 2003 ) , p. 3194 – 3200
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[4]GD Frenkel , PB Caffrey
O strategie de prevenire pentru eludarea rezistenței la medicamente în chimioterapia canceruluiCurr. Farmacia. Des. , 7 ( 2001 ) , p. 1595 – 1614
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[5]S. Dasari , PB Tchounwou
Cisplatina în terapia cancerului: mecanisme moleculare de acțiuneEURO. J. Pharmacol. , 740 ( 2014 ) , p. 364 – 378
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[6]L. Galluzzi , L. Senovilla , I. Vitale , J. Michels , I. Martins , O. Kepp ,
et al.
Mecanismele moleculare ale rezistenței la cisplatinăOncogene , 31 ( 2012 ) , p. 101-1 1869 – _ Se caută PDF…
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[7]JM Fitzpatrick , R. de Wit
Mecanisme de acțiune a taxanului: implicații potențiale pentru secvențierea tratamentului în cancerul de prostată metastatic rezistent la castrareEURO. Urol. , 65 ( 2014 ) , p. 101 – 10 . 1198 – 1204
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[8]S. Gromer , JK Eubel , BL Lee , J. Jacob
Selenoproteine umane dintr-o privireCelulă. Mol. Life Sci. , 62 ( 2005 ) , p. 2414 – 2437 Se caută PDF…
Accesul la acest articol este gratuit.
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[9]M. Vinceti , T. Filippini , S. Cilloni , CM Crespi
Epidemiologia seleniului și a cancerului umanAdv. Cancer Res. , 136 ( 2017 ) , p. 1 – 48
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[10]M. Vinceti , T. Filippini , C. Del Giovane , G. Dennert , M. Zwahlen , M. Brinkman ,
et al.
Seleniu pentru prevenirea canceruluiCochrane Database Syst. Rev. , 1 ( 2018 ) , Articolul CD005195
Google Academic[11]PB Caffrey , GD Frenkel
Compușii seleniului previn inducerea rezistenței la medicamente de către cisplatină în xenogrefele tumorale ovariene umane in vivoCancer Chemother. Pharmacol. , 46 ( 2000 ) , p. 74 – 78
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[12]PB Caffrey , GD Frenkel
Prevenirea rezistenței induse de carboplatină în xenogrefele tumorale ovariene umane prin selenitAnticancer Res. , 33 ( 2013 ) , p. 4249 – 4254
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[13]SO Evans , PF Khairuddin , MB Jameson
Optimizarea seleniului pentru modularea tratamentelor pentru cancerAnticancer Res. , 37 ( 2017 ) , p. 6497 – 6509 Se caută PDF…
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[14]J. Brozmanova , D. Manikova , V. Vlckova , M. Chovanec
Seleniu: o sabie cu două tăișuri pentru apărare și ofensă în cancerArc. Toxicol. , 84 ( 2010 ) , p. 919 – 938 Se caută PDF…
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[15]D. Manikova , LM Letavayova , D. Vlasakova , P. Kosik , EC Estevam , MJ Nasim ,
et al.
Diagnosticare intracelulară: căutarea modului de acțiune al compușilor seleniului cu modulare redox în sisteme model selectateMolecule , 19 ( 2014 ) , p. 12258 – 12279 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[16]MG Fakih , L. Pendyala , PF Smith , PJ Creaven , ME Reid , V. Badmaev ,
et al.
Un studiu de fază I și farmacocinetică al selenometioninei în doză fixă și irinotecanului în tumorile solideClin. Cancer Res. , 12 ( 2006 ) , p. 1237 – 1244 Vizualizați PDF
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[17]MG Fakih , L. Pendyala , W. Brady , PF Smith , ME Ross , PJ Creaven și
colab.
Un studiu de fază I și farmacocinetică al selenometioninei în combinație cu o doză fixă de irinotecan în tumorile solideCancer Chemother. Pharmacol. , 62 ( 2008 ) , p. 499 – 508 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[18]K. Sieja , M. Talerczyk
Seleniul ca element în tratamentul cancerului ovarian la femeile care primesc chimioterapieGinecol. Oncol. , 93 ( 2004 ) , p. 320 – 327
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[19]YJ Hu , Y. Chen , YQ Zhang , MZ Zhou , XM Song , BZ Zhang și
colab.
Rolul protector al seleniului asupra toxicității regimului de chimioterapie conținut de cisplatină la pacienții cu cancerBiol. Urmă Elem. Res. , 56 ( 1997 ) , p. 331 – 341
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[20]IA Asfour , M. Fayek , S. Raouf , M. Soliman , HM Hegab , H. El-Desoky ,
et al.
Impactul terapiei cu selenit de sodiu cu doze mari asupra expresiei Bcl-2 la pacienții adulți cu limfom non-Hodgkin: corelație cu răspunsul și supraviețuireaBiol. Urmă Elem. Res. , 120 ( 2007 ) , p. 1 – 10 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[21]NM Corcoran , CM Hovens , M. Michael , MA Rosenthal , AJ Costello
Studiu deschis, de fază I, de creștere a dozei de selenat de sodiu, un nou activator al PP2A, la pacienții cu cancer de prostată rezistent la castrareBr. J. Cancer , 103 ( 2010 ) , p. 462 – 468 Vizualizați PDF
Accesul la acest articol este gratuit.
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[22]X. Forceville , B. Laviolle , D. Annane , D. Vitoux , G. Bleichner , JM Korach și
colab.
Efectele dozelor mari de seleniu, ca selenitul de sodiu, în șoc septic: un studiu de fază II, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orbCrit. Care , 11 ( 2007 ) , p. R73 Vizualizați PDF
Accesul la acest articol este gratuit.
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[23]KL Nuttall
Evaluarea intoxicației cu seleniuAnn. Clin. laborator. Sci. , 36 ( 2006 ) , p. 409 – 420
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[24]
Seleniu
https://ods.od.nih.gov/factsheets/Selenium-Consumer/ , accesat la 30 iunie 2018
Google Academic[25]Karita K. , Takano T. , Satoh K. , Suzuki T
Variații ale nivelurilor de seleniu plasmatic ca urmare a ciclului menstrual și a sarcinii la femeile japoneze sănătoaseBiol. Urmă Elem. Res. , 99 ( 2004 ) , p. 83 – 91
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[26]J. Bleys , A. Navas- Acien , E. Guallar
Nivelurile serice de seleniu și toate cauzele, cancerul și mortalitatea cardiovasculară în rândul adulților din SUAArc. Intern. Med. , 168 ( 2008 ) , p. 404 – 410 Vizualizați PDF
Accesul la acest articol este gratuit.
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[27]O. Brodin , S. Eksborg , M. Wallenberg , C. Asker-Hagelberg , EH Larsen , D. Mohlkert ,
et al.
Farmacocinetica și toxicitatea selenitului de sodiu în tratamentul pacienților cu carcinom într-un studiu clinic de fază I: studiul SECARNutrienti , 7 ( 2015 ) , p. 4978 – 4994 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[28]KC Rocha , ML Vieira , RL Beltrame , J. Cartum , SI Alves , LA Azzalis ,
et al.
Impactul suplimentării cu seleniu în producția de neutropenie și imunoglobuline la pacienții cu cancer din copilărieJ. Med. Food , 19 ( 2016 ) , p. 560 – 568 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[29]JL Fischer , EM Mihelc , KE Pollok , ML Smith
Selectivitatea chimioterapeutică conferită de seleniu: un rol pentru repararea ADN-ului dependent de p53Mol. Cancer Ther. , 6 ( 2007 ) , p. 355 – 361
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[30]JS Morris , SB Crane
Toxicitatea seleniului de la un supliment alimentar formulat greșit, efecte adverse asupra sănătății și răspunsul temporal la monitorul biologic al unghiilorNutrienți , 5 ( 2013 ) , p. 1024 – 1057 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[31]S. Pignata , G. Scambia , D. Katsaros , C. Gallo , E. Pujade-Lauraine , S. De Placido ,
et al.
Carboplatin plus paclitaxel o dată pe săptămână față de fiecare 3 săptămâni la pacienții cu cancer ovarian avansat (MITO-7): un studiu randomizat, multicentric, deschis, de fază 3Lancet Oncol. , 15 ( 2014 ) , p. 396 – 405
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[32]N. Katsumata , M. Yasuda , F. Takahashi , S. Isonishi , T. Jobo , D. Aoki ,
et al.
Paclitaxel cu o doză densă o dată pe săptămână în combinație cu carboplatină la fiecare 3 săptămâni pentru cancerul ovarian avansat: un studiu de fază 3, deschis, controlat randomizatLancet , 374 ( 2009 ) , pp. 1331 – 1338
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[33]DJ Blodgett , RF Bevill
Toxicoza acută cu seleniu la oiVeterinar. Zumzet. Toxicol. , 29 ( 1987 ) , p. 233 – 236
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[34]KW Last , V. Cornelius , T. Delves , C. Sieniawska , J. Fitzgibbon , A. Norton ,
et al.
Seleniul seric de prezentare prezice supraviețuirea globală, livrarea dozei și primul răspuns la tratament în limfomul non-Hodgkin agresivJ. Clin. Oncol. , 21 ( 2003 ) , p. 2335 – 2341
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[35]Bolton KL , Chenevix -Trench G , Goh C , Sadetzki S , Ramus SJ , Karlan BY , et al.
Asocierea dintre mutațiile BRCA1 și BRCA2 și supraviețuirea la femeile cu cancer ovarian epitelial invazivJAMA , 307 ( 2012 ) , pp. 382-390 _ _ Vizualizați PDF
Accesul la acest articol este gratuit.
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[36]MH Dunlop , E. Dray , W. Zhao , J. San Filippo , MS Tsai , SG Leung ,
et al.
Perspective mecaniciste asupra acțiunii proteinei 1 asociate cu RAD51 (RAD51AP1) în repararea ADN-ului omoloageJ. Biol. Chim. , 287 ( 2012 ) , p. 12343 – 12347
ArticolDescărcați PDFVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[37]GD Miles , M. Seiler , L. Rodriguez , G. Rajagopal , G. Bhanot
Identificarea dereglărilor microARN/ARNm în cancerul ovarianBMC. Res. Note , 5 ( 2012 ) , p. 164 Vizualizați PDF
Accesul la acest articol este gratuit.
Vedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[38]Z. Yang , AS Waldman , MD Wyatt
Exprimarea și reglarea RAD51 mediază răspunsurile celulare la chimioterapiceBiochim. Pharmacol. , 83 ( 2012 ) , p. 741 – 746
ArticolDescărcați PDFCrossRefGoogle Academic[39]K. Elsnerova , B. Mohelnikova-Duchonova , E. Cerovska , M. Ehrlichova , I. Gut , L. Rob , et al.
Expresia genică a transportatorilor membranari: importanță pentru prognosticul și progresia carcinomului ovarianOncol. Rep. , 35 ( 2016 ) , p. 2159 – 2170 Vizualizați PDF
CrossRefVedeți înregistrarea în ScopusGoogle Academic[40]L. Xie , T. Li , LH Yang
E2F2 induce reglarea MCM4, CCNE2 și WHSC1 în cancerul ovarian și prezice o supraviețuire globală slabăEURO. Rev. Med. Pharmacol. Sci. , 21 ( 2017 ) , p. 2150 – 2156
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 