Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF

TOSHIO INUI , DAISUKE KUCHIIKE , KENTARO KUBO , MARTIN METTE , YOSHIHIRO UTO , HITOSHI HORI și NORIHIRO SAKAMOTO

Anticancer Research iulie 2013, 33 (7) 2917-2919;

Abstract

Context: Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei cancerului avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate. Prin urmare, susținem că imunoterapia cancerului ar trebui să fie personalizată pentru fiecare pacient în mod individual, în funcție de statutul său imunitar și propunem o abordare integrativă a imunoterapiei cu ser uman care conține factor de activare a macrofagelor (GcMAF) specific grupului de a doua generație. Pacienți și metode: Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative împotriva cancerului este următorul: i) 0,5 ml de ser uman care conține GcMAF este administrat intramuscular sau subcutanat o dată sau de două ori pe săptămână, pe durata terapiei pentru cancer, până când toate celulele canceroase sunt eradicate; ii) terapia cu celule hiper T/natural killer (NK) este administrată o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează zilnic pe cale orală. Rezultate: Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.> Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat peste 345 de pacienți cu GcMAF. Printre aceștia prezentăm aici cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă. Concluzie: Rezultatele imunoterapiei noastre integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să realizăm un studiu clinic comparativ.

Cancerul este o boală complexă caracterizată prin creșterea și extinderea necontrolată a celulelor canceroase. Sunt cunoscute peste 200 de tipuri de cancer. Deoarece cauzele patologice și starea clinică a fiecărui cancer variază semnificativ, terapia multimodală care combină chirurgia, chimioterapia, radioterapia și imunoterapia este considerată a fi mai eficientă.

Imunoterapia cancerului este utilizarea sistemului imunitar pentru eradicarea cancerului. În special, implică stimularea sistemului imunitar al pacientului pentru a localiza și elimina celulele care sunt canceroase. Mecanismele de protecție se împart în două mari categorii – imunitatea înnăscută și imunitatea adaptivă. Există mai multe tipuri de celule în sistemul imunitar înnăscut: neutrofile fagocitare, macrofage, celule dendritice, mastocite și celule natural killer (NK). Sistemul imunitar adaptiv este format din limfocite, celule T și celule B. Aceștia sunt capabili să recunoască și să-și amintească agenții patogeni specifici și produsele lor, inclusiv anticorpii.

Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului ( 1 ). Studiul de laborator și clinic al imunoterapiei canceroase – cum ar fi celulele dendritice, celulele autologe ucigașe activate de limfocite (LAK), celulele NK autologe, anticorpii monoclonali, vaccinurile cu peptide canceroase, citokinele și modificatorii răspunsului biologic (BRM) – avansează rapid. Cu toate acestea, în cadrul clinic, rezultatele imunoterapiei pentru cancer sunt amestecate.

Prin urmare, susținem că imunoterapia pentru cancer ar trebui să fie multimodală și personalizată pentru fiecare pacient în parte. Propunem o imunoterapie integrativă a cancerului bazată pe factorul de activare a macrofagelor componente specifice grupului de a doua generație (GcMAF) ca un candidat promițător pentru o imunoterapie împotriva cancerului prietenoasă cu pacientul.

Pacienți și Metode

La Saisei Mirai tratăm în prezent pacienți cu cancer cu imunoterapie pentru cancer pe bază de GcMAF. Folosim GcMAF în combinație cu alte terapii legate de sistemul imunitar, cum ar fi terapia cu celule hiper T/NK, terapia intravenoasă cu doze mari de vitamina C și acid alfa lipoic. Toate aceste terapii urmăresc să întărească și să activeze sistemul imunitar și să adopte o abordare holistică pentru combaterea cancerului, mai degrabă decât o abordare localizată, care este comună cu terapiile convenționale, cum ar fi radiațiile și chirurgia. Cu toate acestea, în cazurile în care există o încărcătură tumorală mare, terapiile localizate, de preferință cele cu efecte negative minime asupra sistemului imunitar, pot fi necesare pentru a reduce sarcina tumorală.

GcMAF. GcMAF este derivat din proteina componentă specifică grupului (Gc), un membru al superfamiliei albuminei ( 2 ). GcMAF, cunoscut și sub denumirea de factor de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf), este un activator de macrofage endogen puternic găsit în mod natural în sânge. Până de curând, GcMAF nu a fost utilizat în imunoterapia cancerului, în ciuda faptului că este un jucător cheie al sistemului imunitar înnăscut uman.

GcMAF activează macrofagele prin generarea de radicali superoxid și activarea fagocitară ( 3 , 4 ) și s-a demonstrat că are activitate antiangiogenă și antitumorală in vivo ( 5 ). De asemenea, GcMAF inhibă în mod direct proliferarea și migrarea celulelor umane de cancer de prostată, precum și a celulelor umane de cancer de sân, independent de capacitatea sa de activare a macrofagelor ( 6 ).

GcMAF de prima generație. GcMAF de prima generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al proteinei Gc umane nespecifice, care este purificată prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. Acesta poate fi făcut din ser combinat din sângele multor oameni, constând dintr-un amestec de subtipuri de proteine Gc.

Au fost efectuate studii clinice folosind GcMAF de prima generație la pacienții cu cancer de sân metastatic ( 7 ), cancer de prostată ( 8 ) și cancer colorectal metastatic ( 9 ). Cancerul nu a recidivat pe o perioadă de patru până la șapte ani la toți cei cărora li sa administrat doze săptămânale de 100 ng de GcMAF timp de șapte până la 19 săptămâni.

GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație este preparat prin tratamentul enzimatic artificial al serului uman fără purificare prin cromatografie de afinitate cu vitamina D. GcMAF este făcut din probe individuale de ser care nu sunt reunite.

Terapia GcMAF. Propunem o imunoterapie integrativă multimodală pe bază de GcMAF, care este caracterizată ca un preparat exogen artificial de GcMAF folosind o probă de ser care nu este purificată folosind o coloană de afinitate cu vitamina D.

Terapia cu celule hiper T/NK. Într-un studiu anterior, limfocitele cu infiltrare tumorală (TIL) au fost raportate a fi eficiente în cercetarea experimentală și clinică a cancerului avansat ( 10 , 11 ). TIL-urile recunosc antigenele specifice exprimate de celulele tumorale autologe. Sekine și colegii săi au dezvoltat o metodă fezabilă pentru a obține un număr mare de TIL-uri activate sau eficiente ( 12 ). Administrarea acestor TIL extinse demonstrează activitatea clinică la unii pacienți cu mai multe tipuri de cancer, ceea ce o face o imunoterapie adoptivă utilă.

Am dezvoltat o metodă de cultivare cu plasmă autologă de la pacienți cu anticorpi specifici pentru antigenele membranare ale celulelor NK pe baza tehnicilor lui Sekine și colab. și a propriilor rezultate clinice. Această metodă de cultivare este folosită nu numai pentru a obține limfocite T activate, ci și „hiper-celule T” și celule NK. Hyper-celulele T, un nume pe care l-am inventat, sunt celule T multipotente imature unice, cu diferite capacități. Hiper-celulele T au o specificitate mai largă pentru antigenele exprimate de celulele tumorale autologe, sunt capabile să prolifereze și să își mențină activitatea pe perioade lungi in vivo ( 13 ).). Prin urmare, extinderea celulelor hiper T are potențialul de a fi un factor adecvat și important în imunoterapia adoptivă împotriva cancerului. Celulele NK sunt un subset unic de limfocite, distinct de limfocitele T. Ele contribuie la sistemele imunitare esențiale, cum ar fi imunitatea antimicrobiană și antitumorală a gazdei, fără a fi necesară o sensibilizare imună prealabilă a gazdei ( 14). Celulele NK sunt celule efectoare promițătoare pentru imunoterapia împotriva cancerului. Pentru imunoterapie, trei tipuri de celule – limfocite T, celule hiper T și celule NK – sunt cultivate simultan. Am dezvoltat o metodă simplă de cultivare simultană a limfocitelor T, a celulelor hiper T și a celulelor NK, care împreună par a fi importante pentru o terapie imună eficientă. Utilizarea acestor celule în combinație oferă avantajul unui tip de celule pentru a compensa dezavantajul utilizării celuilalt singur – acțiunile lor sinergice contribuie la eradicarea celulelor tumorale.

Terapie cu doze mari de vitamina C. Doza alimentară recomandată (DZR) de vitamina C pentru femei este de 75 mg/zi, iar pentru bărbați este de 90 mg/zi. În timp ce doza obișnuită de vitamina C DZ este folosită ca supliment nutrițional, doza mare de vitamina C (50-100 g) este recomandată ca agent anticancer. Concentrațiile de 1.000-5.000 μmol/l sunt selectiv citotoxice pentru celulele tumorale in vitro ( 15 , 16 ). Concentrația plasmatică a vitaminei C după perfuzia intravenoasă a 50-100 g de vitamina C atinge aproximativ 3.000-4.000 μg/ml sau 17.000-22.700 μmol/l. Concentrațiile de ascorbat tumoricid pot fi atinse în corpul uman fără efecte secundare semnificative.

Acidul alfa-lipoic. Acidul alfa-lipoic este aprobat în Germania ca medicament pentru tratamentul polineuropatiilor, cum ar fi polineuropatiile diabetice și alcoolice, și a bolilor hepatice. Acidul alfa-lipoic are efecte antioxidante. Este redus intracelular la acid dihidrolipoic, care în cultura celulară se regenerează prin reducerea radicalilor antioxidanti, precum vitamina C și vitamina E ( 17 ). Acidul alfa-lipoic îmbunătățește eficacitatea antitumorală a ascorbatului până la punctul în care poate avea loc distrugerea semnificativă a celulelor tumorale la concentrații realizabile prin perfuzie intravenoasă ( 18 ).

Imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Protocolul standard al imunoterapiei noastre integrative pentru cancer este următorul: i) GcMAF (0,5 ml) se administrează intramuscular o dată sau de două ori pe săptămână; ii) terapia cu celule hiper T/NK se administrează o dată pe săptămână timp de șase săptămâni; iii) doza mare de vitamina C se administrează intravenos de două ori pe săptămână; iv) acidul alfa lipoic (600 mg) se administrează pe cale orală zilnic; şi v) vitamina D3 (5.000-10.000 UI) se administrează pe cale orală zilnic.

Rezultate

La sfârșitul lunii aprilie 2011, Saisei Mirai a început să trateze pacienții cu cancer folosind GcMAF de a doua generație produs din ser uman. Până în martie 2013, Saisei Mirai au tratat 345 de pacienți folosind GcMAF. Printre acestea, prezentăm cazurile a trei pacienți pentru care imunoterapia noastră integrativă a fost remarcabil de eficientă.

Pacientul 1. Un bărbat de 71 de ani a fost diagnosticat cu carcinom timic cu metastaze pulmonare. Pacientul a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă. Nu a fost găsită nicio progresie a cancerului la 12 luni după terminarea terapiei.

Pacientul 2. Un bărbat de 74 de ani a fost diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple. A primit 12 săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu terapia de hipertermie. Rezultatele scintigramei osoase la nouă luni după inițierea terapiei au fost normale și tumorile metastatice au dispărut.

Pacienta 3. O femeie de 72 de ani a fost diagnosticată cu cancer hepatic metastatic după sigmoidectomie și ooforectomie bilaterală. Ea a primit 24 de săptămâni de imunoterapie integrativă combinată cu 55 Gy de radiații. Nu au existat dovezi de recidivă locală sau boli metastatice la tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și tomografie computerizată (CT) la 12 luni după inițierea terapiei.

Discuţie

Am folosit această abordare bazată pe imunoterapie integrativă multimodală la aproape 400 de pacienți cu cancer. Rezultatele acestei imunoterapii integrative par pline de speranță. De asemenea, intenționăm să efectuăm un studiu clinic comparativ pentru a clarifica eficacitatea acestuia în comparație cu cea a mai multor alte imunoterapii integrative folosind diferite subtipuri de proteine Gc, diferite concentrații de GcMAF și diferite stări de macrofage pentru a găsi relația dintre fiecare terapie și efectul curativ al GcMAF- conţinând ser uman. Ne propunem să determinăm combinația optimă a imunoterapiei integrative din rezultatele acestor studii clinice și analitice.

Acest tip de imunoterapie integrativă poate fi benefică pentru pacienți și este un tratament promițător. Ne așteptăm ca imunoterapia descrisă folosind GcMAF de a doua generație să joace un rol central în viitoarele tratamente împotriva cancerului uman, atât singură, cât și în combinație cu alte terapii, cum ar fi terapia sonodinamică și fotodinamică.

Mulțumiri

Mulțumim personalului de la Saisei Mirai.

Note de subsol

Acest articol este accesibil online gratuit.

Primit 4 aprilie 2013.
Revizie primită la 31 mai 2013.
Acceptat 3 iunie 2013.
Copyright© 2013 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate

Referințe

↵
1. Millman I ,
2. Coukos G ,
3. Dranoff G
: Imunoterapia cancerului ajunge la majoritate . Natura 480 : 480 – 489 , 2011 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Homma S
: Proteina care leagă vitamina D ₃ (componentă specifică grupului) este un precursor al factorului semnal de activare a macrofagelor din limfocitele tratate cu lizofosfatidilcolină . Proc Natl Acad Sci USA 88 : 8539-8543 , 1991 .Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Kumashiro R
: Conversia proteinei de legare a vitaminei D ₃ (componentă specifică grupului) într-un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol 151 : 2794-2802 , 1993 . _AbstractGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Lindsay DD ,
3. Naraparaju VR ,
4. Irlanda RA ,
5. Popoff SN
: Un defect în cascada de activare a macrofagelor provocată de inflamație la șobolanii osteopetrotici . J Immunol 15 : 5100-5107 , 1994 . _Google Academic
↵
1. Micul O_ _
2. Onizuka S ,
3. Becker CM ,
4. Fannon M ,
5. Flynn E ,
6. D’ Amato R.
7. Zetter B ,
8. Folkman J ,
9. Ray R ,
10. Swamy N. _
11. Pirie-Shepherd S
: Factorul de activare a proteinelor-macrofage de legare a vitaminei D (DBP-maf) inhibă angiogeneza și creșterea tumorii la șoareci . Neoplazia 5 : 32 – 40 , 2003 . PubMedGoogle Academic
↵
1. Pacini S ,
2. Punzi T ,
3. Morucci G ,
4. Gulisano M ,
5. Ruggiero M
: Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman . Anticancer Res 32 : 45 – 52 , 2012 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Yamamoto N ,
4. UshijimaN _
: Imunoterapia pacientilor cu cancer de san metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leaga vitamina D (GcMAF) . Int J Cancer 122 : 461 – 467 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Yamamoto N
: Imunoterapia pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF . Transl Oncol 1 : 65 – 72 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Yamamoto N ,
2. Suyama H. _
3. Nakazato H ,
4. Yamamoto N ,
5. Koga Y
: Imunoterapia cancerului colorectal metastatic cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D, GcMAF . Cancer Immunol Immunother 57 : 1007 – 1016 , 2008 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Rosenberg SA ,
2. spionii P ,
3. Lafreniere R
: O nouă abordare a imunoterapiei adoptive a cancerului cu limfocite infiltrante tumorale . Science 233 : 1318 – 1321 , 1986 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Rosenberg SA ,
2. Lotze MT ,
3. Alte LM ,
4. Chang AE ,
5. Avis FP ,
6. Leitman S ,
7. Linehan WM ,
8. Robertson CN ,
9. Lee RE ,
10. Rubin JT ,
11. Seipp CA ,
12. Simpson CG ,
13. Alb DE
: Un raport de progres privind tratamentul a 157 de pacienți cu cancer avansat folosind celule ucigașe activate de limfokine și numai interleukina-2 sau interleukina-2 în doză mare . N Engl J Med 316 : 889-897 , 1987 .CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. opri T_ _
2. Shiraiwa H_ _
3. Yamazaki T.
: O metodă fezabilă pentru extinderea limfocitelor din sângele periferic prin cultură cu anticorp monoclonal anti-CD3 imobilizat și interleukină-2 pentru utilizare în imunoterapia adoptivă a pacienților cu cancer . Biomed Pharamocother 47 : 73 – 78 , 1993 . Google Academic
↵
1. Utsuyama M ,
2. Hirokawa K ,
3. Kurashima C ,
4. Fukayama M ,
5. Inamatsu T ,
6. Suzuki K ,
7. Hashimoto W ,
8. Sato K
: Schimbarea diferențială a vârstei în numărul de subseturi de celule T CD4 ⁺ CD45RA ⁺ și CD4 ⁺ CD29 ⁺ din sângele periferic uman . Mech Aging Dev 63 : 57 – 68 , 1992 . CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Ljunggren HG ,
2. Malmberg KJ
: Perspective pentru utilizarea celulelor NK în imunoterapia cancerului uman . Imunologie 7 : 329 – 339 , 2007 . PubMedGoogle Academic
↵
1. Padayatty S.J. _
2. Riordan HD ,
3. Hewitt SM ,
4. Katz A ,
5. Hoffer LJ ,
6. Levine M
: Vitamina C administrată intravenos ca terapie împotriva cancerului: Trei cazuri . CMAJ 174 : 937 – 942 , 2006 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Chen Q ,
2. Espey MG ,
3. Krishna MC _
4. Mitchell JB ,
5. Corp. CP ,
6. Buettner GR ,
7. Shacter E ,
8. Levine M
: Concentrațiile farmacologice de acid ascorbic ucid în mod selectiv celulele canceroase: Acțiune ca pro-medicament pentru a furniza peroxid de hidrogen în țesuturi . Proc Natl Acad Sci USA 102 : 13604 – 13609 , 2005 . Rezumat / Text complet GRATUITGoogle Academic
↵
1. Ambalator L ,
2. Witt EH ,
3. Tritschler HJ
: acid α-lipoic ca antioxidant biologic . Free Rad Biol Med 19 : 227-250 , 1995 .CrossRefPubMedGoogle Academic
↵
1. Casciari JJ ,
2. Riordan NH ,
3. Schmidt TL ,
4. Meng XL ,
5. Jackson JA ,
6. Riordan HD
: Citotoxicitatea ascorbatului, acidului lipoic și a altor antioxidanți în tumorile in vitro cu fibre goale . Br J Cancer 84 : 1544-1550 , 2001 .CrossRefPubMedGoogle Academic