Chin Med J (Engl). 20 noiembrie 2021; 134(22): 2700–2709.. doi: 10.1097/CM9.0000000000001819 PMC8631386PMID: 34732663
Cheng-Lin Guo , 1 , 2 Jian-Dong Mei , 1 , 2 Yu-Long Jia , 3 Fan-Yi Gan , 1 , 2 Yu-Dong Tang , 1 , 2 Cheng-Wu Liu , 1 , 2 Zhen Zeng , 1 , 2 Zhen-Yu Yang , 1 , 2 Sen-Yi Deng , 1 , 2 Xing Sun , 3 și Lun-Xu Liu 1 , 2Editor de monitorizare: Jing Ni
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Materiale suplimentare
Abstract
Fundal:
Există informații limitate despre timozina α1 (Tα1) ca terapie imunomodulatoare adjuvantă, fie utilizată singură, fie combinată cu alte tratamente, la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC). Acest studiu și-a propus să evalueze efectul tratamentului adjuvant cu Tα1 asupra supraviețuirii pe termen lung la pacienții cu NSCLC fără margini (R0) rezecate în stadiul IA-IIIA.
Metode:
Au fost incluși un total de 5746 de pacienți cu NSCLC în stadiu patologic IA-IIIA care au suferit rezecție R0. Pacienții au fost împărțiți în grupul Tα1 și grupul de control în funcție de faptul că au primit sau nu Tα1. A fost efectuată o analiză de potrivire a scorului de înclinație (PSM) pentru a reduce părtinirea, rezultând 1027 de perechi de pacienți.
Rezultate:
După PSM, caracteristicile clinicopatologice inițiale au fost similare între cele două grupuri. Ratele de supraviețuire fără boală (DFS) pe 5 ani și supraviețuirea globală (OS) au fost semnificativ mai mari în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control. Analiza multivariabilă a arătat că tratamentul cu Tα1 a fost asociat în mod independent cu un prognostic îmbunătățit. O durată mai lungă a tratamentului cu Tα1 a fost asociată cu îmbunătățirea OS și DFS. Analizele subgrupurilor au arătat că terapia cu Tα1 ar putea îmbunătăți DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, indicele de comorbiditate Charlson (CCI), statutul de fumat și stadiul patologic de metastază tumorală-nodul (TNM), în special pentru pacienții cu non -NSCLC cu celule scuamoase și fără terapie țintită.
Concluzie:
Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă poate îmbunătăți semnificativ DFS și OS la pacienții cu NSCLC după rezecția R0, cu excepția pacienților cu carcinom cu celule scuamoase și a celor care primesc terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.
Introducere
Cancerul pulmonar este principala cauză a deceselor cauzate de cancer pentru bărbați și femei la nivel global. [ 1 ] Cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 85% din cazuri. [ 2 ] Selecția opțiunilor terapeutice pentru NSCLC se bazează pe sistemul de clasificare tumoral-nod-metastaza (TNM). Rezecția chirurgicală completă este cel mai eficient tratament pentru pacienții cu boală în stadiul I și II și boala în stadiul IIIA rezecabil. [ 3 ]Recidiva postoperatorie este cea mai importantă problemă care afectează supraviețuirea pacientului. Deși terapia adjuvantă (cum ar fi chimioterapia, radioterapia și terapia țintită) a fost îmbunătățită în ultimele decenii, supraviețuirea globală (SG) rămâne slabă. Frecvența recidivelor postoperatorii crește odată cu stadiul tumoral, variind de la 15% în stadiul IA la 60% în stadiul IIIA, [ 3 ] rezultând o scădere a ratei de supraviețuire așteptată la 5 ani după intervenție chirurgicală de la 90% la 41%. [ 4 ] Prin urmare, explorarea tratamentelor adjuvante eficiente este importantă pentru a reduce riscul de recurență și pentru a îmbunătăți prognosticul.
Tratamentul cancerului intră în era imunoterapiei. Această terapie poate ajuta sistemul imunitar în atacarea și eradicarea celulelor canceroase prin îmbunătățirea răspunsului imun antitumoral și inversarea toleranței imune față de tumoră. Imunoterapia cancerului poate fi clasificată pe scară largă în două categorii generale: activă și pasivă. [ 5 ] Abordarea activă include inducerea unui răspuns imun direcționat către tumoră prin vaccinare cu antigene asociate tumorii. [ 6 ] Imunoterapiile pasive includ imunostimulare nespecifică, anticorpi monoclonali și inhibitori ai punctelor de control imun, precum și abordări adoptive de transfer de celule folosind limfocite care infiltrează tumori sau celule T modificate genetic. [6 ]
Terapia imunomodulatoare, ca tip de stimulare imună nespecifică, a fost utilizată pe scară largă ca terapie adjuvantă și poate îmbunătăți rezultatele pe termen lung ale pacienților cu cancer. [ 7 – 10 ] Timozina α1 (Tα1) este unul dintre imunomodulatoarele utilizate în mod obișnuit și constă dintr-o peptidă acidă acetilată N-terminală care conține 28 de aminoacizi cu o greutate moleculară de 3108 Da. [ 11 ] Tratamentul Tα1 combinat cu chimioterapie și/sau radioterapie pentru pacienții cu NSCLC nechirurgical este asociat cu parametrii imunitari îmbunătățiți și supraviețuirea prelungită fără progresie (PFS) și OS. [ 10 , 12 – 14 ]Cu toate acestea, nu a fost confirmat dacă Tα1 poate îmbunătăți prognosticul pe termen lung al pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă. Prezentul studiu și-a propus să evalueze impactul Tα1 ca terapie imunomodulatoare adjuvantă asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu NSCLC care au suferit rezecție chirurgicală completă.
Metode
Aprobare etică
Acest studiu retrospectiv a fost aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Spitalului din China de Vest, Universitatea Sichuan (nr. 2020-344). Consiliul de revizuire instituțional a renunțat la consimțământul informat din cauza naturii retrospective a studiului.
Pacienții
Pacienții consecutivi care au suferit o intervenție chirurgicală pentru NSCLC primar între mai 2005 și decembrie 2018 au fost identificați din Baza de date Western China Lung Cancer Database (WCLCD), West China Hospital, Universitatea Sichuan. Datele nu conțineau informații identificabile despre pacient. Pacienții au fost stadializați în conformitate cu cea de-a șaptea ediție a sistemului de stadializare TNM al Comitetului mixt american pentru cancer (AJCC) pentru cancerul pulmonar.
Criteriile de excludere au fost stadiul patologic 0 (adică, carcinom in situ ), boala IIIB sau IV, marginea chirurgicală pozitivă (R1 sau R2), lipsa datelor privind stadializarea, antecedentele de malignitate, lipsa datelor privind utilizarea imunomodulatoare postoperatorii, terapia adjuvantă. utilizarea altor peptide timice sintetice (de exemplu, timozină sau timopentină) sau moartea în decurs de 90 de zile după operație, indiferent de cauze.
Pacienții au fost grupați în grupul Tα1 sau grupul de control, în funcție de faptul că Tα1 a fost utilizat sau nu după intervenție chirurgicală.
Colectare de date
Duratele tuturor prescripțiilor au fost calculate pentru a determina durata administrării Tα1. Au fost colectate date clinicopatologice, inclusiv anul intervenției chirurgicale, vârsta la intervenție chirurgicală (dihotomizată în funcție de vârsta medie de 59 de ani), sex, indicele de masă corporală (IMC), antecedente de comorbiditate conform Charlson Comorbidity Index (CCI), [ 15 . ] statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM, terapia neoadjuvantă, terapia adjuvantă și informațiile de urmărire.
Urmare
Toți pacienții au fost urmăriți conform standardelor instituționale stabilite, adică la fiecare 3 până la 6 luni în primii 5 ani după operație și anual după aceea. La fiecare urmărire au fost efectuate tomografie computerizată (CT) toracică și abdominală superioară și imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală (IRM) sau CT. Scintigrafia osoasă a întregului corp a fost efectuată anual. O urmărire telefonică a fost efectuată pentru pacienții din locații geografice îndepărtate și urmată la un spital local. OS a fost calculat ca timpul de la operație până la deces din orice cauză sau ultima urmărire. Supraviețuirea fără boală (DFS) a fost definită ca perioada de la data intervenției chirurgicale până la orice recidivă locală sau la distanță sau deces sau ultima urmărire. Datele de supraviețuire și terapie postoperatorie au fost înregistrate în WCLCD de la Spitalul West China, Universitatea Sichuan.
Analiza statistică
Caracteristicile de bază sunt prezentate sub formă de numărări și proporții. Testul chi-pătrat al lui Pearson sau testul exact al lui Fisher a fost folosit pentru a compara frecvențele măsurilor categorice. Pentru a minimiza distorsiunea de selecție între cele două grupuri, potrivirea scorului de înclinație (PSM) a fost efectuată folosind R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018) și pachetul MatchIt (Daniel Ho, 2018). Modelul de regresie logistică a fost folosit ca model de legătură. Pentru ca ajustarea regresiei să fie de încredere, diferențele medii standardizate ale tuturor variabilelor de confuzie incluse au fost solicitate în limitele recomandate de -0,25 și 0,25. [ 16 ]Au fost incluse următoarele variabile de confuzie statistic diferite: anul intervenției chirurgicale, sexul, CCI, statutul de fumat, abordarea chirurgicală, tipul de intervenție chirurgicală, subtipurile histologice, stadiul TNM patologic, terapia neoadjuvantă și terapia adjuvantă. În cele din urmă, pacienții au fost potriviți 1:1, fără înlocuire, utilizând o abordare a celui mai apropiat vecin fără o lățime prestabilită a șublerului. Metoda Kaplan-Meier a fost folosită pentru a genera curbele OS și DFS înainte și după PSM. Diferențele dintre curbe au fost analizate folosind testul log-rank. Analizele univariabile și multivariabile pentru OS și DFS au fost efectuate folosind modelul de regresie a hazardului proporțional Cox înainte și după PSM. Analizele de subgrup ale OS și DFS au fost, de asemenea, efectuate prin modelul de regresie a hazardului proporțional Cox după PSM. Nivelul de semnificație statistică a fost stabilit la 0,05. Toate comparațiile au fost cu două cozi. Testele statistice au fost efectuate folosind SAS pentru Windows (versiunea 9.4, SAS Institute Inc., Cary, NC, SUA) și R (versiunea 3.5.2, R Core Team, 2018).
Rezultate
Caracteristicile pacientilor
Au fost incluși un total de 5746 de pacienți (1027 în grupul Tα1 și 4719 în grupul de control) [Figura[Figura 1].1]. Dintre toți pacienții ( n = 5746), 2878 (50,1%) aveau vârsta ≥59 de ani și 3151 (54,8%) erau bărbați. În grupul Tα1 ( n = 1027), 513 (50,0%) aveau vârsta ≥59 de ani și 456 (44,4%) erau bărbați; aceste numere au fost de 50,1% (2365/4719) și respectiv 57,1% (2695/4719), în grupul de control. Toți pacienții din grupul Tα1 au început medicația Tα1 de la 1 lună la 3 luni după intervenție chirurgicală. Doza a fost de 1,6 mg subcutanat de două ori pe săptămână, dozele fiind separate de 3 până la 4 zile. Grupul de control a fost lipsit de orice imunomodulatori după intervenție chirurgicală. În grupul Tα1, cele mai multe operații au fost efectuate în perioada târzie a studiului (2012–2018) ( χ 2 = 48,907, P <0,0001). Raportul femei-bărbați a fost mai mare în grupul Tα1 ( χ2 = 55,002, P < 0,0001). Au fost mai mulți pacienți cu scoruri CCI mai mari (3 și 4–8) ( χ 2 = 31,749, P <0,0001), dar mai puțini fumători în grupul Tα1 ( χ 2 = 59,925, P < 0,0001). Chirurgia toracică asistată video (VATS) a fost efectuată mai frecvent în grupul Tα1 ( χ 2 = 75,341, P < 0,0001), precum și sublobectomia ( χ 2 = 18,921, P < 0,0001). Au existat mai mulți pacienți cu adenocarcinom în grupul Tα1 ( χ 2 = 62,459, P < 0,0001). Proporția pacienților cu un stadiu patologic mai precoce (IA și IB) a fost mai mare în grupul Tα1 comparativ cu grupul de control ( χ 2 = 104,796, P < 0,0001). Mai mulți pacienți au primit terapie neoadjuvantă în grupul de control ( χ 2 = 4,285, P = 0,0385). În grupul Tα1, 692 din 1027 de pacienți au fost tratați postoperator cu Tα1 singur, 164 cu Tα1 combinat cu chimioterapie, 58 combinat cu terapie țintită, 51 combinat cu chimioradioterapie, 27 combinat cu chimioterapie plus terapie țintită și 35 combinat cu chimioradioterapie plus terapie țintită . Dintre cei 4719 pacienți din grupul de control, 3297, 1207, 290, 534, 186 și 232 de pacienți nu au primit niciun tratament, chimioterapie, terapie țintită, chimioradioterapie, chimioterapie plus terapie țintită și, respectiv, chimioradioterapie plus terapie țintită după intervenție chirurgicală. Niciun pacient din niciunul dintre grupuri nu a primit inhibitori ai punctelor de control imun.
Diagrama flux a selecției pacientului. NSCLC: cancer pulmonar fără celule mici; Tα1: Timozină α1.
După PSM, s-au obținut 1027 de perechi de pacienți și nu au existat diferențe semnificative în toate variabilele menționate mai sus. Caracteristicile clinice ale celor două grupuri, atât înainte, cât și după PSM, sunt prezentate în tabelTabelul 11.
tabelul 1
Caracteristicile inițiale în populația totală de studiu.
| Cohorta generală | Cohorta potrivită | |||||||||
| Variabile | Per total | Grupul de control | grupa Tα1 | χ 2 | Valoarea P | Per total | Grupul de control | grupa Tα1 | χ 2 | Valoarea P |
| ( N = 5746) | ( N = 4719) | ( N = 1027) | ( N = 2054) | ( N = 1027) | ( N = 1027) | |||||
| Anul intervenției chirurgicale | 48.907 | <0,0001 | – | >0,9999 | ||||||
| 2005–2011 | 1135 (19,8) | 1013 (21,5) | 122 (11,9) | 244 (11,9) | 122 (11,9) | 122 (11,9) | ||||
| 2012–2018 | 4611 (80,2) | 3706 (78,5) | 905 (88,1) | 1810 (88,1) | 905 (88,1) | 905 (88,1) | ||||
| Varsta (ani) | 0,009 | 0,9235 | 0,049 | 0,8254 | ||||||
| <59 | 2868 (49,9) | 2354 (49,9) | 514 (50,0) | 1023 (49,8) | 509 (49,6) | 514 (50,1) | ||||
| ≥59 | 2878 (50,1) | 2365 (50,1) | 513 (50,0) | 1031 (50,2) | 518 (50,4) | 513 (49,9) | ||||
| IMC (kg/ m2 ) | 2.566 | 0,2772 | 0,305 | 0,8584 | ||||||
| <24 | 3762 (65,5) | 3072 (65,1) | 690 (67,2) | 1385 (67,4) | 695 (67,7) | 690 (67,2) | ||||
| 24 până la <28 | 1678 (29,2) | 1387 (29,4) | 291 (28,3) | 582 (28,3) | 291 (28,3) | 291 (28,3) | ||||
| ≥28 | 306 (5,3) | 260 (5,5) | 46 (4,5) | 87 (4,3) | 41 (4,0) | 46 (4,5) | ||||
| Sex | 55.002 | <0,0001 | 0,002 | 0,9646 | ||||||
| Femeie | 2595 (45,2) | 2024 (42,9) | 571 (55,6) | 1141 (55,6) | 570 (55,5) | 571 (55,6) | ||||
| Masculin | 3151 (54,8) | 2695 (57,1) | 456 (44,4) | 913 (44,4) | 457 (44,5) | 456 (44,4) | ||||
| CCI | 31.749 | <0,0001 | 1.045 | 0,9029 | ||||||
| 0 | 1575 (27,4) | 1336 (28,3) | 239 (23,3) | 484 (23,6) | 245 (23,8) | 239 (23,3) | ||||
| 1 | 1439 (25,0) | 1188 (25,2) | 251 (24,4) | 494 (24,0) | 243 (23,7) | 251 (24,4) | ||||
| 2 | 1413 (24,6) | 1166 (24,7) | 247 (24,1) | 480 (23,4) | 233 (22,7) | 247 (24,1) | ||||
| 3 | 808 (14,1) | 650 (13,8) | 158 (15,4) | 324 (15,8) | 166 (16,2) | 158 (15,4) | ||||
| 4–8 | 511 (8,9) | 379 (8,0) | 132 (12,8) | 272 (13,2) | 140 (13,6) | 132 (12,8) | ||||
| Statutul de fumat | 59.925 | <0,0001 | 0,109 | 0,7415 | ||||||
| Actual/fost | 2469 (43,0) | 2139 (45,3) | 330 (32,1) | 667 (32,5) | 337 (32,8) | 330 (32,1) | ||||
| Nu | 3277 (57,0) | 2580 (54,7) | 697 (67,9) | 1387 (67,5) | 690 (67,2) | 697 (67,9) | ||||
| Abordarea chirurgicală | 75.341 | <0,0001 | 0,129 | 0,7198 | ||||||
| TVA | 4165 (72,5) | 3308 (70,1) | 857 (83,5) | 1720 (83,7) | 863 (84,0) | 857 (83,4) | ||||
| Toracotomie | 1581 (27,5) | 1411 (29,9) | 170 (16,5) | 334 (16,3) | 164 (16,0) | 170 (16,6) | ||||
| Tip de intervenție chirurgicală | 18.921 | <0,0001 | 0,338 | 0,8446 | ||||||
| Sublobectomie | 1018 (17,7) | 794 (16,8) | 224 (21,8) | 438 (21,3) | 214 (20,8) | 224 (21,8) | ||||
| Pneumonectomie | 93 (1,6) | 85 (1,8) | 8 (0,8) | 17 (0,8) | 9 (0,9) | 8 (0,8) | ||||
| Lobectomie | 4635 (80,7) | 3840 (81,4) | 795 (77,4) | 1599 (77,9) | 804 (78,3) | 795 (77,4) | ||||
| Subtipuri histologice | 62.459 | <0,0001 | 0,789 | 0,6739 | ||||||
| Adenocarcinom | 4177 (72,7) | 3329 (70,5) | 848 (82,6) | 1710 (83,3) | 862 (83,9) | 848 (82,6) | ||||
| Carcinom cu celule scuamoase | 1114 (19,4) | 980 (20,8) | 134 (13,0) | 260 (12,6) | 126 (12,3) | 134 (13,1) | ||||
| Alții | 455 (7,9) | 410 (8,7) | 45 (4,4) | 84 (4,1) | 39 (3,8) | 45 (4,3) | ||||
| Stadiul TNM patologic | 104.796 | <0,0001 | 4.839 | 0,3043 | ||||||
| in absenta | 1846 (32,1) | 1443 (30,6) | 403 (39,2) | 796 (38,8) | 393 (38,2) | 403 (39,3) | ||||
| IB | 2028 (35,3) | 1601 (33,9) | 427 (41,6) | 847 (41,2) | 420 (40,9) | 427 (41,6) | ||||
| IIA | 589 (10,3) | 516 (10,9) | 73 (7,1) | 153 (7,5) | 80 (7,8) | 73 (7,1) | ||||
| IIB | 236 (4,1) | 211 (4,5) | 25 (2,4) | 40 (1,9) | 15 (1,5) | 25 (2,4) | ||||
| IIIA | 1047 (18,2) | 948 (20,1) | 99 (9,6) | 218 (10,6) | 119 (11,6) | 99 (9,6) | ||||
| Terapie neoadjuvantă | 4.285 | 0,0385 | – | >0,9999 | ||||||
| da | 63 (1,1) | 58 (1,2) | 5 (0,5) | 10 (0,5) | 5 (0,5) | 5 (0,5) | ||||
| Nu | 5683 (98,9) | 4661 (98,8) | 1022 (99,5) | 2044 (99,5) | 1022 (99,5) | 1022 (99,5) | ||||
| Terapia postoperatorie | 65.654 | <0,0001 | 1.376 | 0,9269 | ||||||
| Nici unul | 3297 (57,4) | 2605 (55,2) | 692 (67,3) | 1380 (67,2) | 688 (67,0) | 692 (67,4) | ||||
| Chimioterapia | 1207 (21,0) | 1043 (22,1) | 164 (16,0) | 329 (16,0) | 165 (16,1) | 164 (16,0) | ||||
| Terapie țintită | 290 (5,1) | 232 (4,9) | 58 (5,7) | 113 (5,5) | 55 (5,4) | 58 (5,6) | ||||
| Chimioradioterapie | 534 (9,3) | 483 (10,2) | 51 (5,0) | 113 (5,5) | 62 (6,0) | 51 (5,0) | ||||
| Chimioterapia plus terapie țintită | 186 (3,2) | 159 (3,4) | 27 (2,6) | 52 (2,5) | 25 (2,4) | 27 (2,6) | ||||
| Chimioradioterapie plus terapie țintită | 232 (4,0) | 197 (4,2) | 35 (3,4) | 67 (3,3) | 32 (3,1) | 35 (3,4) |
Deschide într-o fereastră separată
Datele sunt afișate ca n (%). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis; VATS: Chirurgie toracică video-asistată.
Rezultatele supraviețuirii
Până în decembrie 2019, urmărirea mediană a fost de 25 (interval, 4-160) luni pentru pacienții nepotriviți și de 26 (interval, 4-159) luni pentru pacienții potriviți. Înainte de PSM, au existat 10 (1,0%) și 67 de pacienți (1,4%) pierduți la urmărire în grupurile Tα1 și, respectiv, de control. După PSM, 10 (1,0%) și, respectiv, 9 pacienți (0,9%) din grupul Tα1 și grupul de control au fost pierduți de urmărire. Atât înainte, cât și după PSM, DFS la 5 ani a fost mai mare în grupul Tα1 decât în grupul de control (înainte de potrivire: 77,3% vs. 57,9%, P < 0,0001; după potrivire: 77,3% vs. 64,7%, P < 0,0001 ). Diferențe similare au fost observate și pentru OS (înainte de potrivire: 83,3% vs. 65,6%, P < 0,0001; după potrivire: 83,3%vs. _ 72,7%, P <0,0001) [Figura[Figura 22].
Curbele Kaplan-Meier pentru DFS (A, B) și OS (C, D) ale pacienților dintre grupul Tα1 și grupul de control din cohorta nepotrivită și potrivită. DFS: Supraviețuire fără boală; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.
Analizele univariabile și multivariabile pentru DFS și OS înainte de PSM sunt prezentate în tabelele suplimentare 1 și 2. Rezultatele după PSM sunt prezentate în tabeleTabelele 22șiși3.3. În analizele univariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1, perioada ulterioară a intervenției chirurgicale (2012–2018), vârsta < 59 de ani, sexul feminin, scorurile CCI de 0, antecedentele de nefumat, adenocarcinomul și stadiul patologic incipient au fost asociate cu DFS și OS mai bune. . În analizele multivariabile, tratamentul adjuvant cu Tα1 (DFS: hazard ratio [HR], 0,655; 95% interval de încredere [IC], 0,533–0,805; P <0,0001; OS: HR, 0,548; 95% CI, 0,426–0,705; P < 0,0001) și stadiul patologic incipient (toate etapele, P < 0,0001 vs. IA pentru DFS și OS) au fost asociate în mod independent cu DFS și OS mai bune, în timp ce subtipurile non-adenocarcinom și non-squamous carcinom (DFS: HR, 1,706; 95). % CI, 1,188–2,449; P = 0,0038; OS: HR, 2,019; 95% CI, 1,333–3,058; P = 0,0009), au fost asociate independent cu DFS și OS mai proaste [Tabele[Tabelele 22șiși33].
masa 2
Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru DFS după PSM.
| Analiza univariabilă | Model multivariabil | |||||
| Variabile | HR | 95% CI | Valoarea P | HR | 95% CI | Valoarea P |
| Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu) | 0,618 | 0,505–0,758 | 0,0001 | 0,655 | 0,533–0,805 | <0,0001 |
| Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011) | 0,606 | 0,476–0,772 | <0,0001 | 0,884 | 0,692–1,131 | 0,3277 |
| Vârsta (ani, ≥59 vs. <59) | 1.420 | 1.155–1.745 | 0,0009 | 1.252 | 0,880–1,781 | 0,2108 |
| Sex (bărbat vs. femeie) | 1.828 | 1.489–2.245 | <0,0001 | 1.166 | 0,856–1,589 | 0,3297 |
| CCI ( vs. 0) | ||||||
| 1 | 1.145 | 0,814–1,610 | 0,4367 | 0,940 | 0,663–1,333 | 0,7292 |
| 2 | 1.341 | 0,968–1,859 | 0,0778 | 0,924 | 0,598–1,426 | 0,7204 |
| 3 | 1.327 | 0,935–1,884 | 0,1128 | 0,805 | 0,497–1,305 | 0,3794 |
| 4–8 | 1.668 | 1.173–2.371 | 0,0044 | 1.244 | 0,758–2,042 | 0,3883 |
| IMC (kg/m2 , față de ≤24 ) | ||||||
| 24 până la <28 | 0,941 | 0,750–1,182 | 0,6039 | 0,922 | 0,729–1,165 | 0,4961 |
| ≥28 | 1.259 | 0,780–2,031 | 0,3452 | 1.102 | 0,674–1,800 | 0,6995 |
| Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost) | 0,535 | 0,438–0,655 | <0,0001 | 0,886 | 0,646–1,213 | 0,4496 |
| Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom) | ||||||
| Carcinom cu celule scuamoase | 2.015 | 1.586–2.561 | <0,0001 | 0,892 | 0,673–1,183 | 0,4276 |
| Alții | 2.862 | 2.029–4.038 | <0,0001 | 1.706 | 1.188–2.449 | 0,0038 |
| Stadiul TNM patologic ( vs. IA) | ||||||
| IB | 3.999 | 2.666–5.999 | <0,0001 | 3.649 | 2.427–5.484 | <0,0001 |
| IIA | 11.661 | 7.470–18.204 | <0,0001 | 9.944 | 6.250–15.819 | <0,0001 |
| IIB | 10.845 | 5.993–19.625 | <0,0001 | 10.072 | 5.432–18.676 | <0,0001 |
| IIIA | 19.642 | 13.055–29.550 | <0,0001 | 17.510 | 11.546–26.555 | <0,0001 |
Deschide într-o fereastră separată
Numărul total de pacienți din regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027 fiecare grup). IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.
Tabelul 3
Regresia Cox univariabilă și multivariabilă pentru OS după PSM.
| Analiza univariabilă | Model multivariabil | |||||
| Variabile | HR | 95% CI | Valoarea P | HR | 95% CI | Valoarea P |
| Tratament adjuvant Tα1 (da vs. nu) | 0,505 | 0,394–0,646 | <0,0001 | 0,548 | 0,426–0,705 | <0,0001 |
| Anul intervenției chirurgicale (2012–2018 vs. 2005–2011) | 0,700 | 0,525–0,933 | 0,0149 | 0,911 | 0,681–1,218 | 0,5286 |
| Vârsta (ani, ≥59 vs. <59) | 1.769 | 1.366–2.289 | <0,0001 | 1.554 | 0,981–2,462 | 0,0604 |
| Sex (bărbat vs. femeie) | 2.031 | 1.576–2.617 | <0,0001 | 1.089 | 0,740–1,603 | 0,6641 |
| CCI ( vs. 0) | ||||||
| 1 | 0,861 | 0,552–1,341 | 0,5068 | 0,686 | 0,435–1,082 | 0,1052 |
| 2 | 1.249 | 0,836–1,867 | 0,2781 | 0,808 | 0,462–1,414 | 0,4551 |
| 3 | 1.499 | 0,987–2,277 | 0,0577 | 0,858 | 0,467–1,578 | 0,6226 |
| 4–8 | 1.853 | 1.216–2.821 | 0,0041 | 1.299 | 0,695–2,429 | 0,4123 |
| IMC (kg/m2 , față de ≤24 ) | ||||||
| 24 până la <28 | 0,945 | 0,720–1,239 | 0,6807 | 0,886 | 0,669–1,173 | 0,3964 |
| ≥28 | 0,676 | 0,317–1,440 | 0,3102 | 0,511 | 0,236–1,106 | 0,0881 |
| Statutul de fumat (niciodată vs. actual/fost) | 0,475 | 0,372–0,606 | <0,0001 | 0,772 | 0,526–1,132 | 0,1846 |
| Subtipuri histologice ( comparativ cu adenocarcinom) | ||||||
| Carcinom cu celule scuamoase | 2.248 | 1.703–2.968 | <0,0001 | 1.136 | 0,819–1,574 | 0,4454 |
| Alții | 2.972 | 2.006–4.405 | <0,0001 | 2.019 | 1.333–3.058 | 0,0009 |
| Stadiul TNM patologic ( vs. IA) | ||||||
| IB | 4.369 | 2.533–7.537 | <0,0001 | 3.819 | 2.210–6.598 | <0,0001 |
| IIA | 12.771 | 7.126–22.888 | <0,0001 | 9.966 | 5.451–18.219 | <0,0001 |
| IIB | 10.058 | 4.778–21.172 | <0,0001 | 7.808 | 3.627–16.809 | <0,0001 |
| IIIA | 19.327 | 11.201–33.348 | <0,0001 | 17.221 | 9.926–29.878 | <0,0001 |
Deschide într-o fereastră separată
Numărul total de pacienți în regresia Cox înainte de ajustare a fost de 2054 (1027/grup).
IMC: indicele de masă corporală; ICC: indicele de comorbiditate Charlson; CI: Interval de încredere; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; PSM: potrivirea scorului de propensie; Ta1: Timozină a1; TNM: Tumor-Nod-Metastasis.
Durata medicatiei
Pentru a investiga efectul duratei medicației asupra rezultatelor pe termen lung, pacienții din grupul Tα1 au fost împărțiți în trei grupuri: < 12 luni ( n = 375), 12 până la 24 luni ( n = 282) și > 24 de luni ( n = 370). Durata mediană a medicației a fost de 4, 18 și, respectiv, 36 de luni. Urmărirea mediană a fost de 20 (interval, 4-159) luni. Au existat diferențe semnificative în DFS și OS între cele trei subgrupuri. Ratele DFS pe 5 ani pentru cele trei grupuri au fost de 66,1%, 81,0% și, respectiv, 84,7%. Ratele OS pe 5 ani au fost de 64,5%, 83,7% și, respectiv, 92,2% [Figura[Figura 33].
Curbele Kaplan-Meier pentru (A) DFS și (B) OS bazate pe durata administrării. DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: Supraviețuire generală.
Analize de subgrup pentru OS și DFS
Pentru a identifica ce subgrupuri specifice au avut mai multe șanse de a beneficia de tratamentul adjuvant cu Tα1, analizele de subgrup pentru OS și DFS au fost efectuate după PSM. Pacienții au fost împărțiți în subgrupuri în funcție de vârsta medie, sex, IMC, ICC, statutul de fumat, subtipurile histologice, stadiul patologic TNM și terapia adjuvantă.
Pacienții din diferitele subgrupe de vârstă, sex, statutul de fumat și stadiul patologic TNM au beneficiat de tratament adjuvant cu Tα1 atunci când au luat în considerare DFS și OS [Figura[Figura 4].4]. În ceea ce privește comorbiditățile, deși numai acei pacienți cu CCI 0 și 1 au avut DFS îmbunătățit în grupul Tα1, toate subgrupurile au prezentat o OS mai bună. Pacienții cu IMC > 28 kg/m 2 și cei cu carcinom cu celule scuamoase ar putea să nu beneficieze de injecția postoperatorie cu Tα1. Mai mult, în ceea ce privește combinația cu alte medicamente adjuvante, pacienții fără terapie adjuvantă postoperatorie și cei care au primit chimioterapie singuri au avut DFS și OS mai bune în grupul Tα1, în timp ce cei care au primit chimioradioterapie au avut un OS mai bun. Pacienții care au primit terapie țintită nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1.
Analiza de subgrup a (A) DFS și (B) OS între grupul Tα1 și grupul de control din cohorta potrivită. CI: Interval de încredere; DFS: Supraviețuire fără boală; HR: Raport de risc; OS: supraviețuire generală; Tα1: Timozină α1.
Discuţie
Acest studiu a arătat un avantaj semnificativ de supraviețuire al terapiei Tα1 la pacienții cu NSCLC și rezecție R0. A dat o rată de DFS pe 5 ani de 77,3% și o rată de OS pe 5 ani de 83,3%, în timp ce pacienții fără terapie cu Tα1 au avut rate DFS și OS de 64,7% și, respectiv, 72,7%. Combinând rezultatele analizelor de regresie Cox univariabile și multivariabile, sugerează în mod rezonabil că terapia cu Tα1 este un predictor independent al DFS și OS. În plus, analizele de subgrup au arătat că Tα1 ca terapie imunomodulatoare a îmbunătățit DFS și/sau OS în toate subgrupele de vârstă, sex, CCI, statutul de fumat și stadiul TNM patologic, în special pentru pacienții cu NSCLC non-squamous și fără terapie țintită.
Ca imunomodulator pentru terapia cancerului, Tα1 a fost utilizat în cancerul hepatic, melanom și cancer pulmonar de zeci de ani, [ 12 ] dar eficacitatea și siguranța sa în NSCLC nu au fost bine caracterizate. S-a confirmat că combinația de ciclofosfamidă, interferon murin α/β și Tα1 are un anumit efect asupra tratamentului cancerului pulmonar avansat la modele de șoarece [ 17 ] și, de asemenea, s-a demonstrat că Tα1 ar putea inhiba creșterea plămânului. celulele canceroase și prelungesc supraviețuirea la modelele de șoarece. [ 18 ] Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi clinice solide cu privire la efectele Tα1 la pacienții cu cancer pulmonar. Primul studiu clinic pentru tratamentul NSCLC cu Tα1 a fost raportat de Schulofet al [ 14 ] în 1985. Studiul respectiv a arătat că tratamentul cu Tα1 după radioterapie a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii fără recurență (RFS) și OS pentru pacienții cu NSCLC. Totuși, acel studiu a înrolat doar 42 de pacienți cu o scurtă urmărire (8-108 săptămâni). Mai multe mecanisme ar putea fi legate de eficacitatea Tα1 în îmbunătățirea rezultatelor. Tα1 poate declanșa diferențierea celulelor stem hematopoietice umane CD34 + în celule T CD3 + CD4 + , [ 19 ]care joacă un rol crucial în supravegherea imună a tumorii și în eliminarea agenților patogeni. Tα1 are efecte imunomodulatoare prin creșterea în primul rând a capacității celulelor T de a produce o varietate de citokine, cum ar fi interleukina (IL)-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, interferon-α și interferon -γ și creșterea în continuare a eficienței maturizării celulelor T. [ 20 ] Ta1 poate promova, de asemenea, celulele dendritice, celulele natural killer (NK) și activitatea macrofagelor. [ 21 – 23 ] Mai mult, Tα1 crește expresia complexului major de histocompatibilitate clasa I (MHC-I) în celulele limfoide. [ 24 ]Dereglarea sistemului imunitar joacă un rol semnificativ în progresia cancerului. Pe lângă aceste efecte imunomodulatoare, Tα1 poate exercita efecte antitumorale acționând direct asupra celulelor tumorale. Moody și colab . [ 25 ] au descoperit că receptorii Tα1 biologic activi au fost prezenți pe celulele NSCLC NCI-H1299, iar Tα1 ar putea inhiba creșterea cancerului pulmonar in vivo și in vitro prin stimularea eliberării acidului arahidonic. Giuliani și colab . [ 24 ] au arătat că tratamentul liniilor de celule tumorale murine și umane cu Tα1 ar putea crește expresia MHC-I. [ 25 ]Studiile au dezvăluit, de asemenea, efectele antiproliferative și apoptotice ale Tα1 asupra cancerului pulmonar, cancerului de sân și celulelor leucemice. [ 18 , 26 , 27 ] Efectul imunomodulator și acțiunea directă asupra celulelor tumorale ale Tα1 ar putea fi benefice în creșterea imunității antitumorale a gazdei purtătoare de tumoră, ceea ce îmbunătățește rezultatele de supraviețuire.
Cu toate acestea, care subgrupuri specifice de pacienți sunt mai susceptibile de a beneficia de terapia Tα1 rămâne o problemă. Acest studiu sugerează beneficiile prognostice ale terapiei Tα1 în toate subgrupele de vârstă, sex, istoric de fumat, CCI și cancer pulmonar în stadiul I-III. Pacienții care nu erau eligibili pentru terapie adjuvantă (de exemplu, boala în stadiul I care nu necesită terapie adjuvantă postoperatorie) și cei care au primit chimioterapie sau chimioradioterapie adjuvantă au avut, de asemenea, beneficii în OS. Pe de altă parte, nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire în urma terapiei cu Tα1 la pacienții cu un IMC > 28 kg/m 2. Ar putea fi pentru că o doză de numai 1,6 mg ar putea fi insuficientă la pacienții obezi. Rezultatele au arătat, de asemenea, că nu a existat niciun beneficiu de supraviețuire pentru carcinomul cu celule scuamoase. Pacienții care au primit terapie țintită (singur sau plus chimioterapie și chimioradioterapie) nu au avut nici beneficii DFS, nici OS în grupul Tα1. Aceste rezultate ar putea ajuta clinicienii să vizeze pacienții care ar putea beneficia de terapia Tα1.
Mai important, tratamentul cu Tα1 a condus la un beneficiu de supraviețuire în stadiile incipiente (stadiul I) și local avansat (stadiul II și IIIA). Pentru pacienții cu NSCLC stadiul I, intervenția chirurgicală cu intenție curativă este tratamentul standard, dar aproximativ 30% până la 40% dintre pacienții postoperatori mor din cauza bolii recurente. [ 28 ] Indicația tratamentului adjuvant rămâne o chestiune de dezbatere, [ 29 ]și încă nu există un regim standard de tratament adjuvant pentru pacienții în stadiul I. Rezultatele studiului nostru au o valoare orientativă pentru tratamentul adjuvant al NSCLC stadiul I și ar putea oferi o opțiune de tratament adjuvant pentru acești pacienți. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină este recomandată pentru NSCLC în stadiul II și IIIA rezecat cu R0 pentru a eradica orice celule canceroase rămase și a prelungi supraviețuirea. [ 30 ] Au fost raportate mai multe studii clinice care evaluează Tα1 cu chimioterapie. Garaci și colab . [ 31 ]a demonstrat că chimioimunoterapia secvenţială bazată pe cisplatină, etoposidă, Tα1 şi interferon-α2a ar putea îmbunătăţi rata de răspuns la chimioterapie. În mod similar, tratamentul combinat cu Tα1 și interferon-α în doză mică după ifosfamidă a sporit ratele de răspuns în comparație cu chimioterapia în monoterapie (33% față de 10%). [ 13 ] O meta-analiză recentă a 27 de studii randomizate controlate, incluzând 1925 de pacienți cu NSCLC în stadiu avansat din China, a evaluat Tα1 și terapia combinată cu chimioterapie în comparație cu chimioterapia în monoterapie și a arătat că adăugarea de Tα1 ar putea îmbunătăți imunitatea antitumorală, răspunsul tumoral, calitatea. de viață și rata de SO pe 1 an. [ 10 ]Rezultatele acestui studiu sunt în concordanță cu studiile anterioare, iar OS a fost semnificativ mai lung la pacienții cu chimioterapie combinată cu Tα1. Ar putea beneficia de rata de răspuns crescută a chimioterapiei. Pe lângă chimioterapie, terapia țintită adjuvantă postoperatorie este una dintre modalitățile alternative de tratament pentru pacienții cu mutații genetice sensibile. [ 32 ]Cu toate acestea, nu există studii clinice anterioare despre eficacitatea Tα1 combinată cu terapia țintită pentru cancerul pulmonar. Descoperirile acestui studiu sugerează că nu există beneficii DFS la pacienții tratați cu terapie țintită și terapie țintită plus alte terapii combinate cu Tα1. Indică faptul că Tα1 ar putea să nu fie sinergic cu terapia țintită sau că efectul terapiei țintite în tumorile sensibile este mai puternic și maschează efectul Tα1.
O altă problemă care îi deranjează pe clinicieni este cât timp trebuie administrat Tα1. Acest studiu sugerează diferențe semnificative în DFS și OS între <12 luni, 12 până la 24 luni și >24 luni de terapie cu Tα1. Prin urmare, recomandăm ca durata medicației să fie de preferință > 24 de luni. Totuși, ar trebui confirmat prin studii prospective.
În acest studiu, nu au existat evenimente adverse grave legate de medicament care să afecteze supraviețuirea pacienților și nici evenimente adverse care să ducă la întreruperea tratamentului cu Tα1. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță. Tα1 a fost bine tolerat de toți pacienții.
Există mai multe limitări ale acestui studiu. În primul rând, deși am încercat să echilibrăm variabilele dintre cele două grupuri folosind PSM, distorsiunea de selecție și confuzia neobservată asociate cu natura retrospectivă a studiului nu pot fi eliminate. În al doilea rând, generalizarea rezultatelor observate în analizele de subgrup la practica clinică trebuie analizată cu atenție deoarece dimensiunea eșantionului pentru unele subseturi din această serie a fost mică. În al treilea rând, starea de performanță a Eastern Cooperative Oncology Group a lipsit la majoritatea pacienților. În cele din urmă, datele au fost obținute de la o singură instituție. Astfel, sunt încurajate mai multe studii din alte instituții, de preferință studii multicentrice, pentru a ne valida rezultatele.
În concluzie, studiul de față sugerează că Tα1 ca terapie adjuvantă ar putea întârzia recurența și prelungi OS la pacienții cu NSCLC în stadiul I-III după rezecție fără margini, cu excepția pacienților cu carcinom scuamos și a celor care au primit terapie țintită. Se recomandă ca durata tratamentului cu Tα1 să fie > 24 de luni.
Finanțarea
Acest studiu a fost susținut de granturi din proiectul 1.3.5 pentru discipline de excelență, West China Hospital, Universitatea Sichuan (nr. ZYGD18021 și ZYJC18009).
Conflicte de interes
Nici unul.
Material suplimentar
Conținut digital suplimentar:
Click aici pentru a vizualiza. (19K, docx)
Note de subsol
Cum să citez acest articol: Guo CL, Mei JD, Jia YL, Gan FY, Tang YD, Liu CW, Zeng Z, Yang ZY, Deng SY, Sun X, Liu LX. Impactul timozinei α1 ca terapie imunomodulatoare asupra supraviețuirii pe termen lung a pacienților cu cancer pulmonar fără celule mici după rezecția R0: o analiză de potrivire a scorului de propensitate. Chin Med J 2021;134:2700–2709. doi: 10.1097/CM9.0000000000001819
Conținut digital suplimentar este disponibil pentru acest articol.
Referințe
1.
Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries . CA Cancer J Clin 2018; 68 :394–424. doi: 10.3322/caac.21492. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.
Molina JR, Yang P, Cassivi SD, Schild SE, Adjei AA. Cancer pulmonar fără celule mici: epidemiologie, factori de risc, tratament și supraviețuire . Mayo Clin Proc 2008; 83 :584–594. doi: 10.4065/83.5.584. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.
Ghysen K, Vansteenkiste J. Imunoterapia la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecabil în stadiu incipient . Curr Opin Oncol 2019; 31 :13–17. doi: 10.1097/CCO.0000000000000497. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al.. Proiectul de stadializare a cancerului pulmonar IASLC: propuneri pentru revizuirea grupărilor de etape TNM în următoarea (a șaptea) ediție a clasificarea TNM a tumorilor maligne . J Thorac Oncol 2007; 2 :706–714. doi: 10.1097/JTO.0b013e31812f3c1a. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Sambi M, Bagheri L, Szewczuk MR. Provocări actuale în imunoterapia cancerului: abordări multimodale pentru a îmbunătăți eficacitatea și ratele de răspuns ale pacienților . J Oncol 2019; 2019 :4508794.doi: 10.1155/2019/4508794. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Goel G, Sun W. Imunoterapia cancerului în practica clinică – trecut, prezent și viitor . Chin J Cancer 2014; 33 :445–457. doi: 10.5732/cjc.014.10123. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Danielli R, Fonsatti E, Calabro L, Di Giacomo AM, Maio M. Thymosin alpha1 in melanom: from the clinical trial setting to the daily practice and beyond . Ann NY Acad Sci 2012; 1270 :8–12. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06757.x. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Maio M, Mackiewicz A, Testori A, Trefzer U, Ferraresi V, Jassem J, et al.. Studiu randomizat mare de timozină alfa 1, interferon alfa sau ambele în combinație cu dacarbazină la pacienții cu melanom metastatic . J Clin Oncol 2010; 28 :1780–1787. doi: 10.1200/jco.2009.25.5208. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Danielli R, Cisternino F, Giannarelli D, Calabro L, Camerini R, Savelli V, et al.. Urmărirea pe termen lung a pacienților cu melanom metastatic tratați cu Thymosin alfa-1: investigarea sinergiei punctelor de control imun . Expert Opin Biol Ther 2018; 18 :77–83. doi: 10.1080/14712598.2018.1494717. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Zeng FL, Xiao Z, Wang CQ, Jiang Y, Shan JL, Hu SS și colab.. Eficacitatea clinică și siguranța peptidelor timice sintetice cu chimioterapie pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici în China: o revizuire sistematică și meta- analiza a 27 de studii randomizate controlate urmând ghidurile PRISMA . Int Immunopharmacol 2019; 75 :105747.doi: 10.1016/j.intimp.2019.105747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
King R, Tuthill C. Modularea imunității cu tratament cu timozină alfa 1 . Vitam Horm 2016; 102 :151–178. doi: 10.1016/bs.vh.2016.04.003. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Costantini C, Bellet MM, Pariano M, Renga G, Stincardini C, Goldstein AL și colab.. A reappraisal of thymosin alpha1 in cancer therapy . Front Oncol 2019; 9 :873.doi: 10.3389/fonc.2019.00873. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Salvati F, Rasi G, Portalone L, Antilli A, Garaci E. Tratament combinat cu timozin-alfa1 și interferon-alfa în doză mică după ifosfamidă în cancerul pulmonar non-small cell: a phase-II controlled trial . Anticancer Res 1996; 16 :1001–1004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Schulof RS, Lloyd MJ, Cleary PA, Palaszynski SR, Mai DA, Cox JW, Jr, și colab.. Un studiu randomizat pentru a evalua proprietățile imunorestauratoare ale timozin-alfa 1 sintetic la pacienții cu cancer pulmonar . J Biol Response Mod 1985; 4 :147–158. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. O nouă metodă de clasificare a comorbidității prognostice în studii longitudinale: dezvoltare și validare . J Chronic Dis 1987; 40 :373–383. doi: 10.1016/0021-9681(87)90171-8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Stuart EA. Metode de potrivire pentru inferența cauzală: o revizuire și o privire înainte . Stat Sci 2010; 25 :1–21. doi: 10.1214/09-STS313. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Garaci E, Mastino A, Pica F, Favalli C. Tratamentul combinat folosind timozină alfa 1 și interferon după ciclofosfamidă este capabil să vindece carcinomul pulmonar Lewis la șoareci . Cancer Immunol Immunother 1990; 32 :154–160. doi: 10.1007/BF01771450. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Moody TW. Timozina alfa1 ca agent chimiopreventiv în cancerul pulmonar și mamar . Ann NY Acad Sci 2007; 1112 :297–304. doi: 10.1196/annals.1415.040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Knutsen AP, Freeman JJ, Mueller KR, Roodman ST, Bouhasin JD. Thymosin-alfa1 stimulează maturarea celulelor stem CD34+ în celule CD3+4+ într-un model in vitro de cocultură a organelor epiteliului timic . Int J Immunopharmacol 1999; 21 :15–26. doi: 10.1016/s0192-0561(98)00060-5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Goldstein AL, Goldstein AL. De la laborator la pat: aplicații clinice emergente ale timozinului alfa 1 . Expert Opin Biol Ther 2009; 9 :593–608. doi: 10.1517/14712590902911412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Serrate SA, Schulof RS, Leondaridis L, Goldstein AL, Sztein MB. Modularea activității citotoxice a celulelor ucigașe naturale umane, a producției de limfokine și a expresiei receptorului de interleukină 2 de către hormonii timici . J Immunol 1987; 139 :2338–2343. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Umeda Y, Sakamoto A, Nakamura J, Ishitsuka H, Yagi Y. Timozina alfa 1 restabilește activitatea celulelor NK și previne progresia tumorii la șoarecii imunodeprimați de citostatice sau raze X. Cancer Immunol Immunother 1983; 15 :78–83. doi: 10.1007/BF00199694. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Serafino A, Pica F, Andreola F, Gaziano R, Moroni N, Moroni G și colab.. Timozina alfa1 activează fagocitoza mediată de receptorul complementului în macrofagele umane derivate din monocite . J Innate Immun 2014; 6 :72–88. doi: 10.1159/000351587. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Giuliani C, Napolitano G, Mastino A, Di Vincenzo S, D’Agostini C, Grelli S și colab.. Thymosin-alpha1 reglează expresia MHC clasa I în celulele FRTL-5 la nivel transcripțional . Eur J Immunol 2000; 30 :778–786. doi: 10.1002/1521-4141(200003)30:3<778::aid-immu778>3.0.co;2-i. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Moody TW, Fagarasan M, Zia F, Cesnjaj M, Goldstein AL. Thymosin alfa 1 reglează în jos creșterea celulelor umane de cancer pulmonar fără celule mici in vitro și in vivo . Cancer Res 1993; 53 :5214–5218. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Fan YZ, Chang H, Yu Y, Liu J, Wang R. Thymosin alpha1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în liniile celulare de leucemie umană . Peptide 2006; 27 :2165–2173. doi: 10.1016/j.peptides.2006.03.012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Guo Y, Chang H, Li J, Xu XY, Shen L, Yu ZB și colab.. Timozina alfa 1 suprimă proliferarea și induce apoptoza în celulele cancerului de sân prin inhibarea mediată de PTEN a căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR . Apoptoza 2015; 20 :1109–1121. doi: 10.1007/s10495-015-1138-9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E, Han Y, Guo M, Ames S și colab.. Markeri de metilare ADN și recurență precoce în cancerul pulmonar în stadiul I. N Engl J Med 2008; 358 :1118–1128. doi: 10.1056/NEJMoa0706550. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Martinez-Terroba E, Behrens C, de Miguel FJ, Agorreta J, Monso E, Millares L, et al.. O nouă semnătură prognostică bazată pe proteine îmbunătățește stratificarea riscului pentru a ghida managementul clinic la pacienții cu adenocarcinom pulmonar în stadiu incipient . J Pathol 2018; 245 :421–432. doi: 10.1002/path.5096. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J, et al.. Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici rezecat complet . N Engl J Med 2004; 350 :351–360. doi: 10.1056/NEJMoa031644. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Garaci E, Lopez M, Bonsignore G, Giulia MD, D’Aprile M, Favalli C, et al.. Chimioimunoterapie secvenţială pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate folosind cisplatină, etoposidă, timozin-alfa 1 şi interferon-alfa 2a . Eur J Cancer 1995; 31A :2403–2405. doi: 10.1016/0959-8049(95)00477-7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Wu YL, Herbst RS, Mann H, Rukazenkov Y, Marotti M, Tsuboi M. ADAURA: Studiu de fază III, dublu-orb, randomizat al osimertinib versus placebo în NSCLC în stadiu incipient pozitiv pentru mutația EGFR după rezecția chirurgicală completă . Clin Lung Cancer 2018; 19 :e533–e536. doi: 10.1016/j.cllc.2018.04.004. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
