TOSHIO INUI , KAORI MAKITA , HIRONA MIURA , AKIKO MATSUDA , DAISUKE KUCHIIKE , KENTARO KUBO , MARTIN METTE , YOSHIHIRO UTO , TAKAHITO NISHIKATA , HITOSHI HORI și NORIHIRO SAKAMOTO
Anticancer Research August 2014, 34 (8) 4589-4593;
Acest articol are o corectare. Te rog vezi: Errata – 01 aprilie 2015
Abstract
Context: factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF) apare în mod natural în corpul uman. Are diverse funcții, cum ar fi activarea macrofagelor și activități antitumorale. Recent, imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului. Imunoterapia pe bază de GcMAF poate fi combinată cu multe alte terapii. Terapia sonodinamică (TSD) folosind ultrasunete de intensitate scăzută este o modalitate terapeutică nouă. S-a demonstrat că ultrasunetele activează o serie de agenți sonosensibili, permițând posibilitatea unui tratament țintit non-invaziv atât pentru tumorile superficiale, cât și pentru cele profunde. Studiul de caz actual demonstrează că GcMAF și SDT pot fi utilizate în combinație cu terapiile convenționale la pacienții cu cancer metastatic, în special acolo unde opțiunile de tratament sunt limitate din cauza unor factori precum toxicitatea.
Imunoterapia a devenit o nouă strategie atractivă în tratamentul cancerului, în parte datorită toxicității minime și unui profil de siguranță excelent în comparație cu terapiile convenționale, cum ar fi chimioterapia și radiațiile.
Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc (GcMAF). Macrofagele sunt celule fagocitare importante care internalizează și distrug agenții patogeni și eliberează citokine. În plus, se știe că macrofagele joacă roluri critice în imunitatea antitumorală. Ele se pot infiltra în tumori și se găsesc în majoritatea locurilor tumorale. GcMAF a fost dezvoltat pentru prima dată de Dr. Nobuto Yamamoto în 1991 ( 1 ), sugerând că poate fi folosit ca o imunoterapie importantă pentru tratamentul cancerului ( 2 – 7 ). În studiile anterioare, proteina Gc (subtip 1f1f) a fost izolată din ser uman utilizând o coloană de afinitate modificată cu 25-hidroxivitamina D3 . GcMAF a fost apoi preparat din această proteină Gc izolată printr-o metodă enzimatică artificială ( 8). Procesul de separare a proteinei Gc de ser duce la o concentrație, stabilitate și activitate mult mai scăzută a GcMAF final care este produs. În plus, reutilizarea coloanei de afinitate trebuie evitată din cauza contaminării încrucișate între diferite probe de ser. Pentru a depăși problemele asociate cu izolarea proteinei Gc din ser în producția de GcMAF, am preparat ser uman degalactozilat/desialilat, pe care l-am inventat GcMAF ser sau GcMAF de a doua generație. GcMAF de a doua generație are o concentrație mai mare (1.500 ng/0,5 ml) și o stabilitate mai lungă datorită acestui nou proces de fabricație, demonstrând că coloana de afinitate cu vitamina D 25-OH nu este necesară ( Tabelul I). Saisei Mirai a dezvoltat un GcMAF de a doua generație în 2011, în colaborare cu Dr. Hitoshi Hori și Dr. Yoshihiro Uto de la Universitatea Tokushima ( 9 ). În plus față de concentrația și stabilitatea mai mare, are câteva alte proprietăți importante, care includ creșterea activității fagocitare a macrofagelor ( 10 ), generarea de radicali superoxid ( 11 ), efecte anti-angiogenice ( 12 ) și efecte antitumorale ( 13 ). Creșteri ale numărului de monocite și procentului de monocite din sânge au fost observate la mulți pacienți în timpul terapiei GcMAF. În plus, s-a demonstrat că GcMAF seric crește maturarea celulelor dendritice in vitro(date nepublicate). Până în martie 2014, Saisei Mirai va fi tratat peste 1.000 de pacienți cu GcMAF, atât cu, cât și fără terapii convenționale, dovedind siguranța sa ca terapie.
Tabelul I.
Comparație între factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc de prima și a doua generație.
Terapia sonodinamică (TSD). Există o cantitate din ce în ce mai mare de date care arată că SDT, care se referă la utilizarea ultrasunetelor de intensitate scăzută cu un sonosensibilizator, poate fi folosit pentru a produce oxigen cu radicali liberi ( 14 ) pentru a distruge selectiv celulele canceroase ( 15 , 16 , 17 ) . Conceptul de SDT constă în introducerea în organism a unei substanțe care se acumulează de preferință în celulele canceroase ( 15). Această substanță este apoi activată prin vibrație cu ultrasunete în loc de stimularea luminii, spre deosebire de terapia fotodinamică tradițională care utilizează un sensibilizator activat de lumină. Deoarece ultrasunetele sunt capabile să treacă complet prin corp, conceptul de distrugere a celulelor canceroase fără a utiliza proceduri invazive dăunătoare devine posibil. De asemenea, are capacitatea de a distruge metastazele în majoritatea locurilor din organism, ceea ce o face o terapie foarte versatilă și importantă. SDT este considerată a fi o nouă modalitate promițătoare pentru tratamentul cancerului, fără a provoca efecte secundare grave. Numeroși sensibilizatori cu proprietăți diferite sunt dezvoltați într-un număr de țări din întreaga lume. Recent, în Japonia au fost dezvoltate noi sonosensibilizatori care răspund doar la ultrasunete ( 14). Acest lucru permite tratamentul pacienților fără toxicitate luminoasă, care poate fi susținută în timpul expunerii la lumina naturală a soarelui, în timp ce sensibilizatorul rămâne în organism.
Autohemoterapie cu ozon și oxigenoterapie hiperbară. Hipoxia tumorală, în care tumora este lipsită de un aport adecvat de oxigen, este un factor bine-cunoscut în rezistența la tratamentul cancerului la chimioterapie și radioterapie, precum și la SDT, care necesită producerea de radicali liberi de oxigen pentru a fi eficace ( 15 ) . Prin urmare, orice metodă de creștere a aportului de oxigen în mediul tumoral ar trebui să mărească eficacitatea SDT ( 15). Terapia cu ozon este un tratament medical care este utilizat pentru a crește cantitatea de oxigen din sânge. Se realizează prin ozonarea sângelui propriu al pacientului în afara corpului și injectarea lui înapoi în organism într-un interval de timp relativ scurt. Terapia cu oxigen hiperbaric este utilizarea medicală a oxigenului la niveluri mai mari decât presiunea atmosferică. Echipamentul utilizat pentru terapia cu oxigen hiperbaric constă dintr-o cameră de presiune și un mijloc de furnizare a oxigenului pur. În situații clinice, SDT este de obicei combinat cu autohemoterapia cu ozon pentru a îmbunătăți hipoxia locală în mediul tumoral.
Raport de caz
O femeie de 55 de ani a fost diagnosticată cu cancer de sân (partea stângă, cu invazie cutanată) în august 2009. A fost tratată prin tumorectomie, fără chimioterapie sau radioterapie. Ea a refuzat continuarea tratamentului standard după operație. Tumora a fost pozitivă pentru estrogen (ER), progesteron (PR) și receptor Herceptin (HER2). În octombrie 2011, ea a observat o tumoare la axila dreaptă. La acel moment nu se întreprinsese tratamente. Tumora a continuat să crească și markerii tumorali au crescut. În iulie 2012, a fost efectuată o biopsie prin aspirare cu ac pentru a confirma reapariția tumorii. Pacienta a refuzat în continuare tratamentul standard și a suferit hipertermie (în total de 24 de ori cu Thermotron RF-8) și ivdoză mare de vitamina C (în total de 10 ori). S-a prezentat la clinica noastră în ianuarie 2013. Simptomele ei la prezentare au fost tuse, dureri de spate și umflare severă a brațului drept (edem), iar constatările patologice au fost carcinom ductal invaziv, N0 (nu au fost implicați ganglioni), margine chirurgicală negativă. , nota 3, ER+, PR+, HER2+. Tomografia cu emisie de pozitroni toracice și tomografia computerizată (PET CT) la 6 iunie 2013 ( Figura 1 ) au evidențiat o tumoare axilară dreaptă, metastaze spinale, tumoră nodulară intrapleurală și revărsat pleural drept.
GcMAF cu doză mare de a doua generație a fost administrată la 0,5 ml, de două ori pe săptămână, intramuscular, pentru un total de 21 de ori. Sensibilizatorii pentru SDT au fost modificați în clor e6 la 25 mg iv și acid 5-aminolevulinic la 10 mg/kg oral. Un total de 19 tratamente de SDT au fost efectuate din iunie până în septembrie 2013. Inhibitorul de aromatază Exemestane (Aromasin) a fost administrat și pacientului în doză de 25 mg/zi pe cale orală.
Până la începutul lunii octombrie 2013, pacientul a prezentat o îmbunătățire dramatică a simptomelor, cum ar fi tuse, dureri de spate și edem la mâna dreaptă, din terapia combinată cu SDT, GcMAF și terapia hormonală. Tumora ei axilară ( Figura 1A ) a scăzut în dimensiune și a dispărut complet.
Figura 1.
Tomografia toracică a unei paciente de 55 de ani la 6 iunie 2013, evidențiind o tumoare axilară dreaptă (A), metastaze spinale (B), tumoră nodulară intrapleurală și revărsat pleural drept (C).
Figura 2.
A: Tomografie cu emisie de pozitroni toracici și tomografie computerizată (PET CT) în plan orizontal al unei paciente de 55 de ani, 6 iunie 2013, care arată revărsat pleural pulmonar și tumoră nodulară intrapleurală înainte de tratamentul cu terapia sonodinamică SDT. B: CT toracic în plan orizontal la 9 septembrie 2013 care arată dispariția completă a revărsat pleural pulmonar și a umbrei nodulare în plămânul drept după tratament cu SDT și terapie hormonală.
CT PET toracic din 6 iunie 2013 ( Figura 2A ) a arătat revărsat pleural pulmonar și tumoră nodulară intrapleurală înainte de tratamentul cu SDT. O CT toracică ulterioară din 9 septembrie 2013 ( Figura 2B ) a arătat dispariția completă a efuziunii pleurale și a tumorii nodulare intrapleurale în plămânul drept după tratamentul cu SDT, GcMAF și terapie hormonală.
A existat o creștere semnificativă a procentului de monocite și a numărului de monocite ( Figura 3 ) și o scădere rapidă a markerilor tumorali ( Figura 4 ) în perioada de tratament din ianuarie 2013 până în octombrie 2013. Nu au existat efecte secundare grave ale tratamentelor, cu excepția articulațiilor ușoare. durere de la terapia hormonală cu inhibitor al exemestanului aromatază.
Discuţie
Cancerul este un grup larg de boli care implică creșterea dereglată a celulelor, formând tumori maligne care invadează părțile din apropiere ale corpului și se pot metastaza și se pot răspândi în părți mai îndepărtate. Prin urmare, este important să se distrugă țesutul canceros local folosind terapii cu efecte secundare minime, stimulând în același timp sistemul imunitar și permițând celulelor prezentatoare de antigen să afișeze antigene asociate tumorii la celulele T ajutătoare. Acest concept de bază de recunoaștere a antigenelor asociate tumorilor și de învățare a sistemului imunitar să atace celulele canceroase din interiorul corpului este o idee foarte asemănătoare cu cea a unui vaccin împotriva cancerului, chiar dacă un vaccin împotriva cancerului în sine este creat întotdeauna în afara corpului. Imunoterapia este atât o terapie locală, cât și una sistemică care poate fi utilizată în combinație cu distrugerea locală a tumorii în cazul unei sarcini tumorale mari.
Figura 3.
Modificarea procentului de monocite din sânge și a numărului de monocite la o femeie de 55 de ani în timpul terapiei cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF). Numărul de monocite al pacientului a crescut în timpul tratamentului cu GcMAF cu doze mari, indicând un răspuns bun la terapie.
Figura 4.
Cursul temporal al markerilor tumorali, centrul cancerului național-stomac-439 (NCC-ST-439), antigenul carbohidrat 15-3 (CA15-3) și telopeptida carboxi terminală a colagenului de tip I (ICTP). Markerii tumorali ai pacientului au scăzut rapid în timpul perioadei de tratament.
Subliniem acest caz al unei paciente cu cancer de sân terminal care a avut efecte bune de la SDT, GcMAF și terapia hormonală. Acesta sugerează că SDT și GcMAF pot fi utilizate în combinație cu tratamente standard, în special terapii țintite, cu toxicitate minimă și fără efecte negative asupra sistemului imunitar, pentru a obține rezultate mai bune pentru pacienții cu cancer. SDT, GcMAF și terapiile hormonale sunt tratamente non-invazive, bine tolerate, care pot fi capabile să controleze progresia tumorii lucrând sinergic. În plus, SDT și GcMAF pot fi capabile să controleze progresia tumorii prin inducerea necrozei inflamatorii directe în interiorul tumorilor, producând imunitate antitumorală prin intermediul celulelor prezentatoare de antigen pentru a preveni scăparea imună într-o varietate de tumori profunde și superficiale.
Utilizarea acestor noi abordări oferă celor dintre noi care au tratat cancerul arme bune care ucid celulele canceroase în mod selectiv, eficient și prin mijloace non-toxice și nedureroase. Intenționăm să perfecționăm și să îmbunătățim în continuare protocoalele noastre cu SDT și GcMAF.
Note de subsol
- Acest articol este accesibil online gratuit.
- Primit 4 aprilie 2014.
- Revizie primită la 12 iunie 2014.
- Acceptat 13 iunie 2014.
- Copyright© 2014 Institutul Internațional de Cercetare Anticancer (Dr. John G. Delinassios), Toate drepturile rezervate
Referințe
- ↵
- Yamamoto N ,
- Homma S
- ↵
- Yamamoto N ,
- Suyama H. _
- Yamamoto N ,
- UshijimaN _
- Pacini S ,
- Punzi T ,
- Morucci G ,
- Gulisano M ,
- Ruggiero M
- Yamamoto N ,
- Suyama H. _
- Yamamoto N
- Yamamoto N ,
- Suyama H. _
- Nakazato H ,
- Yamamoto N ,
- Koga Y
- Yamamoto N ,
- Ushijima N ,
- Koga Y
- ↵
- Yamamoto N ,
- Naraparaju VR ,
- Srinivasula SM
- ↵
- Yamamoto N ,
- Kumashiro R
- ↵
- Prostul Y ,
- Hori H ,
- Kubo K ,
- Ichihashi M ,
- Sakamoto N ,
- pune M ,
- Inui T
- ↵
- Kuchiike D ,
- Prostul Y ,
- Mukai H ,
- Ishiyama N ,
- Abe C ,
- Tanaka D ,
- Categoria T ,
- Kubo K ,
- pune M ,
- Inui T ,
- Endo Y ,
- Hori H
- ↵
- Mohamad SB ,
- Nagasawa H ,
- Prostul Y ,
- Hori H
- ↵
- Micul O_ _
- Onizuka S ,
- Becker CM ,
- Fannon M ,
- Flynn E ,
- D’ Amato R.
- Zetter B ,
- Folkman J ,
- Ray R ,
- Swamy N. _
- Pirie-Shepherd S
- ↵
- Inui T ,
- Kuchiike D ,
- Kubo K ,
- pune M ,
- Prostul Y ,
- Hori H ,
- Sakamoto N
- ↵
- Kuroki M ,
- Hachimine K ,
- Abe H ,
- Shibaguchi H ,
- Kuroki M ,
- Maekawa S ,
- Yanagisawa J ,
- Kinugasa T ,
- Tanaka T_ _
- Yamashita Y
- ↵
- Kenyon J ,
- Fuller R
- ↵
- Huang Z
- ↵
- Roberts WG ,
- Hasan T
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
