Rolul promițător pentru Gc-MAF în imunoterapia cancerului -studii clinice cu 1st si 2nd generation GcMAF

Caspian J Intern Med. Toamna 2017; 8(4): 228–238. doi: 10.22088/cjim.8.4.228 PMC5686300PMID: 29201312

Ehsan Saburi , PhD, ^1, 2 Amin Saburi , MD, ³ and Mostafa Ghanei , MD ^*, 3

 Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Imunoterapia a fost folosită de ani de zile în multe tipuri de terapie a cancerului. Recent, imunoterapia cancerului s-a concentrat asupra mecanismelor care pot spori dezvoltarea imunității mediate celular. Medicamentele anticancer sunt administrate pentru a inhiba factorii imunosupresori, cum ar fi enzima nagalase, care este produsă de celulele neoplazice și distruge factorul de activare a macrofagelor (Gc-MAF). Medicamentele anti-neoplazice pot spori, de asemenea, activitatea celulelor imune împotriva tumorilor. Astfel de medicamente prezintă un mare potențial în imunoterapia cancerului folosind mecanisme umane naturale împotriva neoplasmelor.

Cancerul este una dintre cele mai frecvente și importante cauze de mortalitate și morbiditate la om. În țările dezvoltate, cancerul impune un cost uriaș în sistemul de sănătate. Deși terapia cancerului a avansat considerabil în ultimele decenii, rata mortalității prin cancer a continuat să crească ( 1 ). Tratamentele disponibile pentru cancer variază și includ chimioterapie (mitomizină, cisplatină), radioterapie și medicamente pe bază biologică (terapie genetică, tratament ARNi, tratament hormonal și imunoterapie) ( 2 – 4 ). Accentul actual al dezvoltării medicamentelor este pe medicamentele biologice. Aceste medicamente au fost concepute pentru a viza patofiziologia celulelor și țesuturilor canceroase. Angiogeneza, genele de supresie tumorală și antigenele de suprafață sunt câteva dintre țintele pentru aceste medicamente pe bază biologică (5 ). Imunoterapia cu peptide și imunoterapia celulară sunt două dintre cele mai interesante domenii în imunoterapia cancerului. Celulele T, celulele dendritice, celulele ucigașe naturale și macrofagele ca celule imunitare sunt în centrul imunoterapiei împotriva cancerului ( 6 ). Noi anticorpi, cum ar fi bevacizumab (Avastin), care inhibă factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și erlotinib (Tarceva), care este un inhibitor al kinazei care blochează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR) ( 7 ), au fost adăugați la chimioterapie. tratamente și au condus la o îmbunătățire modestă a ratelor de supraviețuire ( 6 – 8 ). Aceste tratamente se referă la derivați ai țesuturilor canceroase și previn extinderea și răspândirea tumorii, dar originea țesuturilor neoplazice rămâne ( 9 )., 10 ). Medicamentele anticancer nu sunt pe deplin eficiente pentru tratamentul tuturor pacienților. Histopatologia țesutului canceros relevă deficiențe în mecanismele defensive ale celulelor imune precum macrofagele și neutrofilele. Se pare că acumularea acestor celule ar putea fi eficientă în tratamentul acestor boli ( 9 ). Gc-MAF este un medicament promițător, nou, neaprobat ca factor de activare a macrofagelor (MAF) pentru tratarea cancerului. Există dovezi solide ale eficacității sale la pacienții cu cancer, dar un număr de cercetători rămân în îndoială. Studiul actual a investigat articole care conțin baze științifice credibile pentru a ajunge la o concluzie adecvată despre acest produs (tabelul 1).

tabelul 1

studii privind eficacitatea terapiei Gc-MAF asupra cancerelor specifice

	Autor	Tipul de cancer	Doza de Gc-MAF	Terapie suplimentară	Durată	Marime de mostra	Urmare	Raspuns
1	Yamamoto 2008, (21)	prostata	100 (din) IM, săptămânal	Nouă pacienți au primit prostatectomie cu sau fără terapie hormonală. Un total de 12 pacienți au primit terapie hormonală	14 până la 25 de săptămâni	16	Activitatea Nagalazei serice	fara recidiva timp de 7 ani
2	Bradstreet 2012, (41)	ASD	4 până la 100 (din) IM, săptămânal	nici unul	14 săptămâni (±4 SD)	40	Activitatea Nagalasei serice și manifestări	Răspunsul iCGI și scăderea activității Nagalase pe parcursul a 100 de zile (medie)
3	Rupte 2013, (43)	Cancer, SM, CFS, ALS, Autism	În diverse cantități și intervale de timp	Infuzie cu celule stem sau administrare de suplimente.	1 până la 6 luni	7	Teste diagnostice specializate	Tratament sau îmbunătățire aprobat de către specialist
4	Rupte 2013, (37)	diverse tipuri de cancere avansate	100 (din) IM, săptămânal	Terapii complementare la diferiți pacienți, cum ar fi injecții cu hormoni, iradiere și chimioterapie, terapia cu Herceptin și altele.	10 până la 88 de săptămâni	20	Activitatea Nagalazei serice	Tratament aprobat de specialist
5	Inui 2013, (36)	carcinom metastatic de ficat, prostată și timus	0,5 ml IM o dată sau de două ori pe săptămână SECOND GENERATION	Terapie cu celule hiper T/NK, radiații, acid alfa lipoic, terapie cu vitamina C în doze mari, vitamina D3 și terapie cu hipertermie	14 până la 25 de săptămâni	3	Teste diagnostice specializate	fara recidiva timp de 1 an
6	Inui 2014, (35)	carcinom ductal invaziv	0,5 ml, de două ori pe săptămână IM SECOND GENERATION	Terapia sonodinamică (TSD) și terapia hormonală	3 luni	1	PET/CT toracic	fara recidiva aproape 1 an
7	Secție 2014, (74)	tip avansat avansat de cancer în stadiul 4	OA-GcMAF (880 de) zilnic	Dietă specializată, suplimente cu D3, acid acetilsalicilic în doză mică	1 până la 4 săptămâni	7	Nagalaza serică sau activitate anecdotică, Teste diagnostice specializate	scăderea volumului tumorii cu aproximativ 25% într-o săptămână
8	Chaiyasit 2015, (38)	Cancer tiroidian	2200ng/0,5 ml IM, săptămânal SECOND GENERATION	nici unul	5 săptămâni	unu	Testul funcției tiroidiene (FT3, FT4, TSH)	Reducerea markerului CA19-9, 2 ani.
9	Inui 2015, (40)	cancer pancreatic (cu metastaze)	colostru MAF, de 2 ori, pe cale orală SECOND GENERATION	nici unul	< O lună	unu	Semne clinice (stadiul final)	săptămâni în comă, pacientul a început să vorbească și să mănânce
10	Inui 2015, (40)	CFS	colostru-MAF, zilnic, pe cale orală SECOND GENERATION	nici unul	Cateva zile	2	Semne clinice	a scăzut semnificativ Semnele clinice
11	ianuarie 2016 (42)	25 de ani. istoric Scleroza multipla	0,5 ml (1500 ng/0,5 ml) GcMAF, IM și SC, de două ori pe săptămână. SECOND GENERATION	nici unul	6 saptamani	unu	Semne clinice	mers cu asistență (după 4 ani), redobândirea controlului urinar
12	Inui 2016, (39)	Cancer pulmonar fără celule mici (stadiul 3B)	0,5 ml (1500 ng/0,5 ml), de două ori pe săptămână, IM SECOND GENERATION	SDT, TTF și terapie cu ozon	9 luni	unu	enolază specifică neuronului (NSE) și tomografie computerizată cu contrast (CT)	a scăzut la intervalul normal (<16,3 ng/ml)

Deschide într-o fereastră separată

Funcția, proprietățile biologice și farmacologice ale Gc-globulinei și Gc-MAF: Proteina de legare a vitaminei D (DBP) Gc-globulina (componentă specifică grupului uman), pe lângă depozitarea și transportul vitaminei D, are un important rol fiziologic. funcționează ca un captator al G-actinei extracelulare pentru a crește chemotaxia neutrofilelor și activarea macrofagelor ( 11 ). Studiile au arătat că Gc-globulina este o proteină cu o structură similară albuminei, care este un receptor al vitaminei D3 active ( 12). Gc-globulina joacă un rol în reglarea sistemului imunitar, activitatea osteoclastică și ca apărare primară împotriva factorilor infecțioși, cum ar fi virusul imunodeficienței și sepsisul. Gc-globulina atunci când este modificată este capabilă să afecteze activarea și fortificarea celulelor imune care prezintă activitate anticanceroasă. Aceste molecule activează macrofagele după glicozilare prin β-galactozidază și sialidaza limfocitelor B și, respectiv, T. Acest produs susține activitatea fagocitelor, superoxidazei și imunopotențiatoare a Gc-MAF (factor de activare a macrofagului specific de grup;fig 1) ( 11 – 13 ).

figura 1

Cascadă generație Gc-MAF (11, 14)

Macrofagele activate de Gc-MAF oferă proprietăți diferite care sunt eficiente împotriva unei varietăți de cancere în modele umane și animale ( 14 , 15 ). Mai mult decât atât, fenotipurile de Gc-globuline influențează nivelurile MAF din ser ( 16 ) și activează macrofagele peritoneale de șoarece ( 17 ). Studiile anterioare au confirmat că Gc ca precursor al Gc-MAF este considerabil nespecific sau chiar complet glicozilat la pacienții cu cancer (fig 2) ( 18 – 20 ).

Figura 2

Mecanismul activităților Gc-MAF împotriva neoplasmului (8, 16).

Activitatea precursorului MAF a fost, de asemenea, pierdută sau redusă după tratamentul cu Gc-globulină în unele linii de celule canceroase. Acest lucru pare să rezulte din ɑ-N-acetilgalactosaminidaza (nagalaza) glicozilată secretată de celulele canceroase ( 18 ). Nagalase a fost detectat la mulți pacienți cu cancer, dar nu și la indivizi sănătoși ( 19 ). Studiile au arătat că producția de nagalază are o relație reciprocă cu nivelul Gc-MAF și cu imunosupresia ( 14 , 19 , 21 ). S-a demonstrat că nivelurile serice ale nagalazei sunt buni predictori ai unor tipuri de cancer ( 22). Nivelul nagalazei din ser se corelează cu sarcina tumorală și s-a demonstrat că terapia Gc-MAF progresează, activitatea nagalazei scade ( 21 ).

Gc-MAF și angiogeneza: Un aspect al imunoterapiei cancerului este inhibarea angiogenezei. Angiogeneza este un agent în progresia cancerului și au fost sugerați mulți agenți de chimioterapie sau imunoterapii pentru inhibarea acesteia ( 23 – 25 ). S-a demonstrat că Gc-MAF poate inhiba angiogeneza indusă de prostaglandina proinflamatoare E1 ( 26 ). Stimulează formarea 3’-5’-ciclic adenozin monofosfat (cAMP) în celulele mononucleare din sângele periferic uman (PBMC) ( 27 ) și o mediază prin receptorul CD36 ( 28 ). Efectul Gc-MAF asupra chemotaxiei sau activării macrofagelor tumoricide este probabil principalul mecanism împotriva angiogenezei.

Gc-MAF pentru tratamentul celulelor canceroase in vitro: Inflamația indusă de un adjuvant este esențială pentru scăderea timpului necesar și pentru optimizarea și dezvoltarea răspunsului imun ( 29 ). Fagocitoza și antigenele sunt prezente în macrofagele amorsate de inflamație și sunt cruciale pentru dezvoltarea anticorpilor facilitati de Gc-MAF ca adjuvant. Administrarea Gc-MAF stimulează progenitorii celulelor imune pentru mitogeneză extinsă, activează macrofagele și produce anticorpi. „Acest lucru indică faptul că Gc-MAF este un adjuvant puternic pentru imunizare.” Liniile de celule canceroase nu se dezvoltă în gene tumorale în modelele de șoarece după imunizarea inițiată cu Gc-MAF ( 29 – 31) și efectul Gc-MAF a fost aprobat pentru stimularea macrofagelor pentru angiogeneză, proliferare, migrare și inhibare metastatică asupra tumorilor induse de linia celulară de cancer de sân uman MCF-7 ( 15 , 32 ).

Un studiu anterior a verificat că tratamentul cu Gc-MAF în macrofagele derivate din autism moderează expresia genică dereglată ( 33 ) și are același efect pentru a contracara neurotoxicitatea oxaliplatinei, un medicament pentru chimioterapie pentru cancer ( 34 ).

Gc-MAF pentru tratamentul cancerului: Inui et al. a raportat că Gc-MAF a dus la dispariția completă a tuturor simptomelor și complicațiilor la o femeie de 55 de ani cu cancer de sân prezentând ca o tumoare axilară dreaptă, metastază spinală, tumori nodulare intrapleurale și revărsat pleural drept. Protocolul a inclus: „o doză mare de Gc-MAF de a doua generație (0,5 ml) administrată de două ori pe săptămână intramuscular pentru un total de 21 de injecții”. Pentru a obține cele mai bune rezultate au fost utilizate terapii complementare precum terapia sonodinamică (TSD).În mai puțin de un an s-a observat o creștere semnificativă a procentului de monocite împreună cu o scădere rapidă a markerilor tumorali fără efecte secundare grave ( 35 ).

Yamamoto și colab. a arătat că administrarea de Gc-MAF la 16 pacienți cu cancer de prostată a condus la îmbunătățiri la toți pacienții fără recidivă ( 21 ). Inui et al. a raportat că un bărbat în vârstă de 74 de ani diagnosticat cu cancer de prostată cu metastaze osoase multiple era în remisie completă la nouă luni după inițierea terapiei GcMAF simultan cu hipercelule T/NK, vitamina C în doză mare și terapia cu acid alfa lipoic ( 36 ). Thyer și colab. au raportat că trei bărbați cu cancer de prostată au prezentat niveluri crescute de nagalase serice. La aproximativ un an de la debutul tratamentului cu GcMAF, acestea au arătat o scădere semnificativă a activității nagalazei serice ( 37 ).). Un studiu a evaluat o scădere a activității precursorului Gc-MAF la pacienții cu cancer oral cu carcinom cu celule scuamoase (SCC) și la pacienții cu cancer pancreatic și a arătat o îmbunătățire a sistemului imunitar ( 22 ). Inui et al. a studiat imunoterapia cancerului cu Gc-MAF de a doua generație ( 36 ). Pe lângă Gc-MAF, ei au administrat alternativ celule imunitare, acid alfa lipoic, vitamina C și vitamina D3 ( 36 ). Gc-MAF a fost verificat pentru utilizare în cancerul de colon, tiroida ( 38 ), plămân ( 39 ), ficat, timus ( 36 ), pancreas ( 40 ), vezică urinară și cancer ovarian și carcinom scuamos al limbii ( 37 ).). De asemenea, a fost aprobat pentru boli non-neoplazice precum autismul ( 41 ), scleroza multiplă ( 42 , 43 ), sindromul de oboseală cronică (SFC) ( 40 ), osteoporoza juvenilă ( 44 ) și lupusul eritematos sistemic ( 45 ).

Selectarea pacientului: este important să știm care pacienți și ce tipuri de cancer sunt cei mai buni candidați pentru terapia Gc-MAF. Cancerele de prostată, sân, colon, ficat, stomac, plămân (inclusiv mezoteliom), rinichi, vezică urinară, uter, ovarian, cap/gât și creier, fibrosarcoame și melanoame sunt tipurile de cancer testate până acum ( 37 ). Răspunsul tumoricid la terapia cu Gc-MAF a cancerului depinde de tipul acestuia și de stadiul actual. În primul rând, deoarece antigenele membranei celulare au fost prezentați macrofagelor activate, administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la cancer în diferite stadii și tipuri a arătat efecte curative la diferite perioade de urmărire ( 30 , 46 ).

Terapia Gc-MAF a fost raportată a fi mai eficientă și mai rapidă pentru tratamentul celulelor tumorale nediferențiate, cum ar fi adenocarcinomul de sân și celulele canceroase de prostată, decât cu celule diferențiate, cum ar fi celulele de carcinom scuamos. Această rată curativă pare să depindă atât de numărul de receptori pe un anumit antigen pentru macrofage, cât și de cantitatea de antigene prezente în fiecare celulă ( 37 ). Anemia și alte tulburări hematologice pot încurca eficacitatea Gc-MAF; prin urmare, acest tratament a fost sugerat pentru pacienții non-anemici. Studiile in vitro au arătat că celulele umane de prostată și cancer de sân sunt sensibile la efectele Gc-MAF, independent de activarea macrofagelor ( 15 , 47 ).). În aceste studii, celulele canceroase tratate in vitro cu Gc-MAF păreau să aibă efectele fenotipului lor neoplazic și ale potențialului metastatic, oferind astfel o bază biologică pentru a explica rezultatele obținute la pacienții cu cancer de prostată și de sân ( 11 , 12 ).

Doza, frecvența și durata tratamentului administrării Gc-MAF: Este important să se determine doza de Gc-MAF, frecvența administrării și durata de timp necesară pentru răspunsul la terapie înainte de a putea fi luate decizii cu privire la administrarea acestuia. Studiile au arătat că administrarea săptămânală a 100 ng Gc-MAF la pacienții cu cancer a avut efecte curative asupra unei varietăți de tipuri de cancer ( 30 , 46 ). Deoarece timpul de înjumătățire al macrofagelor activate este de aproximativ o săptămână, acesta trebuie administrat săptămânal. În studiile pe animale, doza pentru administrarea de Gc-MAF pentru activarea macrofagelor este considerată a fi 20-100 pg/șoarece ( 48 ).

Macrofagele umane activate in vitro cu Gc-MAF (100 pg/ml) au ucis 60% și 86% din liniile celulare de cancer de sân MCF-7 la un raport efector/țintă de 1,5 după 4 ore și, respectiv, 18 ore de incubare. Prin urmare, potența Gc-MAF este de 1.000 de ori mai mare decât cea a MAF derivat din lizo-alchilglicerol (BCG-tumoare). Administrarea intramusculară săptămânală in vivo de Gc-MAF (100 ng) timp de 16-22 săptămâni a fost utilizată pentru a trata pacienții cu cancer de sân ( 21 , 35-37 , 46 , 49 ) .

Este probabil ca frecvența administrării să depindă de răspunsul individual asociat cu polimorfismul receptorului de vitamina D (VDR). Ar trebui luată în considerare asocierea dintre polimorfismele genelor care codifică VDR. Răspunsuri diferențiate la Gc-MAF au fost observate în monocite umane ( 26 ), precum și în cancerul de sân metastatic ( 50 ). Aceste studii au demonstrat că indivizii care adăpostesc diferite genotipuri VDR au avut răspunsuri diferite la Gc-MAF și că unele genotipuri au fost mai receptive decât altele. . S-ar putea propune ca doza și durata tratamentului să fie modificate în funcție de genotipul individual VDR. Această observație ridică problema interacțiunii moleculare dintre Gc-MAF și VDR.

Există dovezi că capacitatea VDR de a se transloca în membrana plasmatică exterioară induce o funcție nespecifică și rapidă în interacțiunea cu vitamina D ( 51 , 52 ). Alinierea moleculară între capătul amino terminal al Gc-MAF și capătul carboxil al VDR ( 37 ) este sugerată ca situs de interacțiune. Acidul oleic un acid gras nesaturat, legat de Gc-MAF și stabilizează și facilitează translocarea complexului în membrana plasmatică ( 53 , 54 ).). Se pare că Gc-MAF și VDR au mai multe locuri de interacțiune care sugerează interacțiune directă fără a fi nevoie de vitamina D, Gc-globulina împreună cu vitamina D pot fi internalizate în celule, iar interacțiunea cu VDR poate avea loc mai puternic și mai mult intracelular ( 11 , 55 , 56 ).

S-a demonstrat că macrofagele activate de Gc-MAF se leagă imediat (mai puțin de 30 min) de celulele neoplazice de prostată, sân, colon, oral și ovarian in vitro, dar există o lipsă de dovezi clinice despre acțiunea macrofagelor activate după Gc. Administrarea -MAF la celulele canceroase ( 21 ) De asemenea, la 48 h după administrarea a 50 pg Gc-MAF la şoareci, un număr mare de celule secretoare de anticorpi au fost observate prin testele pe plăci Jerne ( 48 ).

S-a raportat că celulele tumorale de ascită Ehrlich ucise prin căldură nu mai erau transplantabile la șoareci după șase zile de tratament cu Gc-MAF ( 29 ). În plus, ar trebui să se țină cont de faptul că răspunsul organismului care găzduiește un cancer trebuie să ia în considerare un factor important atunci când vine vorba de imunoterapie cu Gc-MAF. De fapt, rolul inflamației sistemice și al polimorfismelor genei VDR în prognosticul pacienților cu cancer avansat a fost demonstrat recent ( 57 ).

Medicamente adjuvante: în unele studii, medicamente adjuvante (INF-α și anti-trombină-3) sau imunoterapia suplimentară (terapie cu celule NK/T) au fost utilizate pentru a crește eficiența Gc-MAF ( 36 , 58 ). Gc-MAF poate fi eficient în prevenirea progresiei leziunilor prin factori însoțitori precum angiopoietina mediată de receptorul VEGF-A, FGF-2 și CD36 ( 27 , 28 ). Trebuie determinat rolul medicamentelor de chimioterapie în asociere cu terapia Gc-MAF. Administrarea Gc-MAF pentru pacienții cu cancer activează exclusiv macrofagele ca o celulă importantă în imunitatea adaptivă. S-a demonstrat că Gc-MAF nu activează direct alte celule imunitare, cum ar fi celulele dendritice ( 35), dar că macrofagele care contribuie la antigenele procesate prin medierea complexului antigen MHC-II la celulele T pare să fie implicate predominant celulele B ( 21 ). Gc-MAF susține imunitatea umorală prin producerea, dezvoltarea și eliberarea de cantități mari de anticorpi împotriva cancerului. Dovezile clinice dintr-un model uman de pacienți cu cancer de sân susțin această ipoteză ( 36 , 37 ). Există, de asemenea, dovezi care confirmă rolul tumoricid al Gc-MAF prin medierea receptorului Fc ( 59 ).

Când se explorează rolul altor tipuri de chimioterapie în combinație cu Gc-MAF, rolul nutriției nu poate fi trecut cu vederea. Un scor PINI favorabil este asociat cu supraviețuirea prelungită a pacienților cu cancer avansat și este logic să presupunem că pacienții cu cancer care pot preveni apariția sau prezența cașexiei vor avea un răspuns mult mai puternic la imunoterapia cu Gc-MAF ( 60 ). Complexitatea modificărilor sistemului imunitar ca răspuns la inflamația cronică asociată cu cașexia este mult mai mare decât se preconizase anterior. Este probabil ca cele mai bune răspunsuri terapeutice să fie observate atunci când aspectele nutriționale și inflamatorii sunt luate împreună cu stimularea sistemului imunitar ( 61 ).

Efecte secundare: Efectele secundare ale chimioterapiei în cancer sunt o complicație importantă. Deși activitatea anticanceroasă optimizată a Gc-MAF are loc la 100 ng/om, cu o creștere de 30 de ori a indicelui de digestie al capacității fagocitare și o creștere de 15 ori a capacității de generare de superoxid a monocitelor (macrofage) care aderă sângele periferic, se pare că administrarea a mai mult de 10 ori din acest interval de doze pentru o perioadă de 3-6 luni este sigură ( 48 , 62 ). Mecanismul natural de activare a macrofagelor de către Gc-MAF este atât de natural și nu ar trebui să aibă efecte secundare asupra oamenilor sau modelelor animale chiar și în cultura celulară ( 15 , 37 , 47 , 63 ).). În plus față de aceste considerații, trebuie remarcat faptul că nu au fost raportate efecte secundare nocive ale tratamentului cu Gc-MAF, chiar și atunci când a fost administrat cu succes copiilor cu autism ( 64 ).

Markeri pentru răspunsul la tratament: informațiile din investigațiile clinice anterioare privind eficacitatea Gc-MAF au evaluat răspunsul la tratament folosind metode clinice (cum ar fi măsurarea nivelului de nagalază). Alte metode valide sunt necesare pentru a dovedi afirmația de „a fi fără cancer în perioada de urmărire”, cum ar fi un studiu histopatologic. Dovezile demonstrează că nivelurile serice persistente de PSA la 24 de săptămâni după terapia cu Gc-MAF ar putea sugera contrariul ( 21 ). Pe lângă eficacitatea Gc-MAF asupra activității macrofagelor, acesta poate fi un potențial agent anti-angiogenic ( 28 ) și un inhibitor al migrării celulelor canceroase în absența macrofagelor ( 47 ).

Utilizare ulterioară pentru tratamentul cancerului: deși multe tipuri de cancer sunt în centrul terapiei Gc-MAF, acesta nu a fost utilizat ca tratament clinic pentru cancerul pulmonar și cerebral. În studiul inițial a arătat un efect antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci ( 65 ). Gc-MAF a fost evaluat pentru nagalaza derivată din celulele adenocarcinomului glandei salivare, iar cercetătorii au concluzionat că „datele sugerează cu tărie că HSG alfa-nagalaza acționează ca un factor de imunodeficiență la pacienții cu cancer” ( 20 ). Neoplasmele faciale pot fi o țintă viitoare pentru terapia Gc-MAF.

Articolele despre imunoterapia cancerului se concentrează pe medicamentele care pot inhiba răspândirea neoplasmelor prin activarea celulelor imune, cum ar fi limfocitele celulelor T și celulele ucigașe naturale. Agoniştii receptorului asemănător Toll, tratamente pe bază de celule dendritice şi vaccinuri pe bază de microorganisme, cum ar fi Bacillus Calmette-Guerin (BCG) au fost sugerate pentru imunoterapia cancerului ( 5 , 66 ). Activarea sau modificarea celulelor ucigașe naturale, celulele dendritice, DC, CTL, INF și IL-2 au fost toate recomandate pentru imunoterapia cancerului ( 67). Majoritatea medicamentelor disponibile pe bază de imunitate pentru oncoterapie îndeplinesc o funcție specifică, cum ar fi inhibarea angiogenezei sau inducerea apoptozei, dar scopul este de a găsi un medicament care să poată acoperi toate aceste aspecte terapeutice. Imunoterapia pentru cancer ar trebui să aibă, de preferință, o eficacitate mai mare, cu mai puține efecte adverse. Această revizuire s-a concentrat pe un nou medicament care este adesea neglijat în proiectele și studiile de imunoterapie împotriva cancerului. Discuțiile în prezent ignoră activarea celulelor imune împotriva cancerului Gc-globuline și Gc-MAF. Investigațiile clinice au confirmat eficacitatea Gc-MAF la pacienții cu cancer. Deși Gc-MAF nu este un medicament de rutină în imunoterapia cancerului, mecanismul acestui medicament a fost pe deplin elucidat.

Țesuturile inflamate, cum ar fi cele infectate sau țesuturile agresate de celulele neoplazice, eliberează metaboliți lipidici ai membranei celulare, cum ar fi lizofosfotidilcolina (lyso-Pc) ( 67 – 69 ). Gc-globulina ca DBP este necesară pentru activarea macrofagelor. Când țesutul neoplazic este prezent, Gc-globulina ca precursor poate fi hidrolizată și activată cu sialidaza limfocitelor T și p-galactozidaza limfocitelor B amorsate cu lizo-Pc în mod treptat pentru a produce MAF puternic ( 11 ). Acest lucru are ca rezultat conversia Gc-globulinei în Gc-MAF, care activează macrofagele în celulele neoplazice fagocite. Când macrofagele nu pot fi activate corespunzător, infecția și neoplasmele pot forma o tumoare agresivă ( 11 ).

Dacă o sursă externă poate furniza cantitatea necesară de Gc-MAF pentru a activa macrofagele, se inițiază fagocitoza și tumora va scădea. S-a raportat că nagalaza nu poate glicozila Gc-MAF, deoarece are specificitate numai pentru globulina Gc ( 70 ).

Mai multe rapoarte au convenit asupra mecanismului funcției Gc-MAF. Sa demonstrat că activarea macrofagelor derivate din inflamație cu participarea limfocitelor B și T este mecanismul principal ( 71 ). Administrarea intra-tumorală a BCG sau a altor celule bacteriene prin inflamația indusă în țesuturile canceroase poate duce la regresia tumorilor locale și metastazate ( 72 ). Aceste rapoarte au clarificat dezvoltarea imunității specifice împotriva tumorilor și au furnizat termenul de antigen asociat tumorii (TAA); cu toate acestea, s-a dovedit că inflamația indusă de BCG în țesutul normal non-cancer nu are niciun efect asupra țesutului neoplazic ( 72 ).). Țesutul tumoral inflamat (tratat cu BCG) este capabil să elibereze metaboliți lipidici din membrana celulelor tumorale, cum ar fi alchilglicerolii și lizo-alchilfosfolipidele, deoarece membranele celulare neoplazice conțin alchilfosfolipide ( 35 ). Atât alchilglicerolii, cât și lizo-alchilfosfolipidele pot acționa ca agenți de activare a macrofagelor și sunt de cel puțin 400 de ori mai puternici decât lizofosfolipidele. Acest lucru indică faptul că macrofagele puternic activate prin adăugarea de Gc-MAF pot prezenta activitate tumoricidă. Acest lucru poate explica motivul pentru care inflamația are un efect direct asupra limitării țesutului canceros ( 35 ).

Investigațiile clinice anterioare au confirmat eficacitatea Gc-MAF. În plus față de activarea macrofagelor existente, Gc-MAF este un factor mitogen puternic care poate stimula celulele progenitoare mieloide pentru a crește numărul de celule macrofage sistemice de 40 de ori în patru zile ( 48 ). Disponibilitatea recentă a Gc-MAF pe bază de alimente, care este Gc-MAF produs în timpul fermentației produselor lactate, poate oferi noi domenii de cercetare și aplicare a acestei abordări promițătoare ( 73 ).

Deși Gc-MAF a fost utilizat cu succes pentru imunoterapia pacienților cu cancer, aspectul acestora ar trebui luat în considerare pentru cercetările viitoare.

În concluzie, activarea și contribuția celulelor (limfocite NK și T helper) și factorii legați de imunoterapie sunt mai complicate și mai costisitoare decât utilizarea terapiei Gc-MAF. Mai mult, aceste celule și factori au arătat o activitate puternică de aproximativ 10 ori mai mică decât macrofagele activate în mod natural (amorsate de inflamație). Există o nevoie de a proiecta studii suplimentare pentru a compara direct eficacitatea imunoterapiei de rutină a cancerului folosind terapia NK activată față de terapia Gc-MAF.

De asemenea, trebuie pusă întrebarea de ce acest medicament nu a fost încă aprobat de FDA. În ciuda îndoielilor ridicate ca urmare a unor studii clinice, eficacitatea acestui medicament a fost susținută de mai multe studii. Se pare că există motive non-științifice care împiedică aprobarea FDA.

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim Dr. Ashraf Karbasi și Dr. Marco Ruggiero pentru comentariile lor valoroase.

Mergi la:

Conflict de interese:

Nu există conflict de interese.

Mergi la:

Abreviere

ASD ; Tulburări din spectrul autist, BCG ; Bacilul Calmette-Guerin, cAMP ; 3′-5′-adenozin monofosfat ciclic, CFS : sindrom de oboseală cronică, EGFR ; Receptor al factorului de creștere epidermică, FT3 ; Tri-iodotironină liberă, FT4 ; tiroxina liberă, Gc ; Componentă specifică grupului, Gc-MAF ; Componentă specifică grupului-Factor de activare a macrofagelor, HCT116 ; linie celulară de cancer colorectal , HepG2 ; linie celulară de hepatom uman, IM ; intramuscular, INF-a ; interferon-a, lizo-Pc ; lizofosfotidil colină, MAF; Factor de activare a macrofagelor, MCF-7 ; linie celulară de cancer de sân uman, MS ; Scleroza multiplă, Nagalase ; a-N-acetilgalactosaminidază, celulă NK ; celula ucigașă naturală, PBMC ; celule mononucleare din sângele periferic, ARNi ; ARN interferând, SC ; subcutanat, SCC ; carcinom cu celule scuamoase, SDT ; Terapia Sonodinamică, SRBC ; hematii de oaie, TSH ; hormon de stimulare a tiroidei, VDBP=DBP ; proteina de legare a vitaminei D, VDR ; receptor de vitamina D, VEGF ; Factorul de creștere a endoteliului vascular.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cheon S, Agarwal A, Popovic M, et al. Acuratețea predicțiilor clinicienilor privind supraviețuirea în cancerul avansat: o revizuire. Ann Palliat Med. 2016; 5 :22–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Gerber HP, Sapra P, Loganzo F, May C. Combinarea conjugatelor anticorpi-medicament și a terapiei împotriva cancerului mediată imun: la ce să vă așteptați? Biochem Pharmacol. 2016; 102 :1–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Ortiz R, Melguizo C, Prados J, et al. Noi strategii de terapie genetică pentru tratamentul cancerului: o revizuire a brevetelor recente. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2012; 7 :297–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Pergialiotis V, Pitsouni E, Prodromidou A, et al. Terapia hormonală pentru supraviețuitorii cancerului ovarian: revizuire sistematică și meta-analiză. Menopauza. 2016; 23 :335–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Kirkwood JM, Butterfield LH, Tarhini AA, et al. Imunoterapia cancerului în 2012. CA Cancer J Clin. 2012; 62 :309–35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Johnson BE, Kabbinavar F, Fehrenbacher L, et al. ATLAS: studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază IIIB, care compară terapia cu bevacizumab cu sau fără erlotinib, după terminarea chimioterapiei, cu bevacizumab pentru tratamentul de primă linie al cancerului pulmonar cu celule mici non-mici. J Clin Oncol. 2013; 31 :3926–34. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Dickler MN, Rugo HS, Eberle CA, et al. Un studiu de fază II cu erlotinib în combinație cu bevacizumab la pacienții cu cancer de sân metastatic. Clin Cancer Res. 2008; 14 :7878–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Nakade J, Takeuchi S, Nakagawa T, et al. Inhibarea triplă a EGFR, Met și VEGF suprimă recreșterea cancerului pulmonar declanșat de HGF, rezistent la erlotinib, care adăpostește o mutație EGFR. J Thorac Oncol. 2014; 9 :775–83. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Hudis CA. Implicațiile clinice ale terapiilor antiangiogene. Oncologie (Williston Park) 2005; 19 :26–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Toomey PG, Vohra NA, Ghansah T, Sarnaik AA, Pilon-Thomas SA. Imunoterapia pentru afecțiuni gastrointestinale maligne. Controlul cancerului. 2013; 20 :32–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Nagasawa H, Uto Y, Sasaki H, et al. Proteina Gc (proteina care leagă vitamina D): genotiparea Gc și activitatea precursorului GcMAF. Anticancer Res. 2005; 25 :3689–95. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Speeckaert M, Huang G, Delanghe JR, Taes YE. Aspecte biologice și clinice ale proteinei de legare a vitaminei D (Gc-globulina) și polimorfismul acesteia. Clin Chim Acta. 2006; 372 :33–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Naraparaju VR, Yamamoto N. Rolurile beta-galactozidazei limfocitelor B și sialidazei limfocitelor T în activarea macrofagelor provocată de inflamație. Immunol Lett. 1994; 43 :143–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Prepararea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc (GcMAF) și caracterizarea structurală și activitățile biologice ale acestuia. Anticancer Res. 2002; 22 :4297–300. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Gulisano M, Ruggiero M. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra celulelor cancerului de sân uman. Anticancer Res. 2012; 32 :45–52. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Debruyne E, Speeckaert M, Weygaerde YV, Delanghe J. Fenotipul Gc-globulinei influențează nivelurile de factor de activare a macrofagelor (MAF) în ser. Clin Chem Lab Med. 2011; 49 :1855–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Uto Y, Yamamoto S, Takeuchi R, et al. Efectul precursorului factorului de activare a macrofagelor derivat din Gc (preGcMAF) asupra activării fagocitare a macrofagelor peritoneale de șoarece. Anticancer Res. 2011; 31 :2489–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Mohamad SB, Nagasawa H, Uto Y, Hori H. Activitatea alfa-N-acetilgalactosaminidazei celulelor tumorale și implicarea acesteia în activarea macrofagelor legate de GcMAF. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2002; 132 :1–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Reddi AL, Sankaranarayanan K, Arulraj HS, Devaraj N, Devaraj H. Alfa-N-acetilgalactosaminidaza serică este asociată cu diagnosticul/prognosticul pacienților cu carcinom spinocelular al colului uterin. Rac Lett. 2000; 158 :61–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Matsuura T, Uematsu T, Yamaoka M, Furusawa K. Efectul alfa-N-acetilgalactosaminidazei derivate din celulele glandei salivare adenocarcinomului asupra bioactivității factorului de activare a macrofagelor. Int J Oncol. 2004; 24 :521–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Yamamoto N, Suyama H. ​​Imunoterapie pentru cancerul de prostată cu factor de activare a macrofagelor derivat din proteina Gc, GcMAF. Transl Oncol. 2008; 1 :65–72. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Rehder DS, Nelson RW, Borges CR. Starea de glicozilare a proteinei de legare a vitaminei D la pacienții cu cancer. Proteine ​​Sci. 2009; 18 :2036–42. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Allard B, Turcotte M, Spring K, et al. Terapia anti-CD73 afectează angiogeneza tumorii. Int J Cancer. 2014; 134 :1466–73. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Chowdhary S, Chamberlain M. Bevacizumab pentru tratamentul glioblastomului. Expert Rev Neurother. 2013; 13 :937–49. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Wang Q, Li T, Wu Z, et al. Noul concept de proteină de fuziune a receptorului momeală VEGF care vizează mai multe izoforme VEGF oferă un efect anti-angiogeneză remarcabil in vivo. Plus unu. 2013; 8 :e70544. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, et al. Efectul paricalcitolului și GcMAF asupra angiogenezei și proliferării și semnalizării celulelor mononucleare din sângele periferic uman. J Nephrol. 2012; 25 :577–81. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Pacini S, Morucci G, Punzi T, Gulisano M, Ruggiero M. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteine ​​Gc (GcMAF) stimulează formarea cAMP în celulele mononucleare umane și inhibă angiogeneza în analiza membranei corionallantoice embrionare de pui. Cancer Immunol Immunother. 2011; 60 :479–85. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Kanda S, Mochizuki Y, Miyata Y, Kanetake H, Yamamoto N. Efectele factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D(3) (GcMAF) asupra angiogenezei. J Natl Cancer Inst. 2002; 94 :1311–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Factorul de activare a macrofagelor bine definit din punct de vedere structural derivat din proteina de legare a vitaminei D3 are o activitate adjuvantă puternică pentru imunizare. Immunol Cell Biol. 1998; 76 :237–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Yamamoto N, Naraparaju VR. Imunoterapia șoarecilor BALB/c purtători de tumoare de ascită Ehrlich cu factor de activare a macrofagelor derivate din proteina de legare a vitaminei D. Cancer Res. 1997; 57 :2187–92. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Kuchiike D, Uto Y, Mukai H, et al. Ser uman degalactozilat/dezialilat care conține GcMAF induce activitate fagocitară a macrofagelor și activitate antitumorală in vivo. Anticancer Res. 2013; 33 :2881–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Un rol nou pentru o componentă majoră a axei vitaminei D: factorul de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D induce apoptoza celulelor canceroase de sân uman prin stimularea macrofagelor. Nutrienți. 2013; 5 :2577–89. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Siniscalco D, Bradstreet JJ, Cirillo A, Antonucci N. Efectele GcMAF in vitro asupra transcripției sistemului endocannabinoid, formarea receptorilor și activitatea celulară a macrofagelor derivate din autism. J Neuroinflamație. 2014; 11:78 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Morucci G, Branca JJ, Gulisano M, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc contracarează leziunile neuronale induse de oxaliplatină. Medicamente anticanceroase. 2015; 26 :197–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Inui T, Makita K, Miura H, et al. Raport de caz: O pacientă cu cancer de sân tratată cu GcMAF, terapie sonodinamică și terapie hormonală. Anticancer Res. 2014; 34 :4589–93. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Inui T, Kuchiike D, Kubo K, et al. Experiență clinică de imunoterapie integrativă a cancerului cu GcMAF. Anticancer Res. 2013; 33 :2917–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Factorul de activare a macrofagelor derivat din proteina GC scade nivelurile de alfa-acetilgalactosaminidaza la pacientii cu cancer avansat. Oncoimunologie. 2013; 2 :e25769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Chaiyasit K, Toshio I, Wiwanitkit V. Utilizarea factorului de activare a macrofagelor derivate din proteina Gc pentru managementul cancerului tiroidian. J Cancer Res Ther. 2015; 11 :1041. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39. 

Inui T, Amitani H, Kubo K, et al. Raport de caz: un pacient cu cancer pulmonar fără celule mici tratat cu GcMAF, terapie sonodinamică și domenii de tratare a tumorii. Anticancer Res. 2016; 36 :3767–70. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40. 

Inui T, Kubo K, Kuchiike D, et al. Factorul de activare a macrofagelor de colostru oral pentru infecții grave și sindrom de oboseală cronică: trei rapoarte de caz. Anticancer Res. 2015; 35 :4545–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41. 

Bradstreet JJ, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale alfa-N-acetilgalactosaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu proteina Gc – factor de activare a macrofagelor. Autism Insights. 2012; 4:31 . [ Google Scholar ]42. 

Inui T, Katsuura G, Kubo K, et al. Raport de caz: Tratamentul GcMAF la un pacient cu scleroză multiplă. Anticancer Res. 2016; 36 :3771–4. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43. 

Thyer L, Ward E, Smith R, et al. Efectele terapeutice ale GcMAF deglicozilat înalt purificat în imunoterapia pacienților cu boli cronice. Am J Immunol. 2013; 9 :78–84. [ Google Scholar ]44. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Orchard PJ. Glicozidaze limfocitare defecte în cascada de activare a macrofagelor a osteopetrozei juvenile. Sânge. 1996; 88 :1473–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Moore M, Brent LH. Glicozilarea proteinei serice de legare a vitaminei D3 de către alfa-N-acetilgalactosaminidaza detectată în plasma pacienților cu lupus eritematos sistemic. Clin Immunol Immunopathol. 1997; 82 :290–8. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46. 

​​Koga Y, Naraparaju VR, Yamamoto N. Efectul antitumoral al factorului de activare a macrofagelor derivate din proteinele care leagă vitamina D asupra șoarecilor purtători de tumori de ascită Ehrlich. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 220 :20–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47. 

Gregory KJ, Zhao B, Bielenberg DR, et al. Factorul de activare proteină-macrofag care leagă vitamina D inhibă direct proliferarea, migrarea și exprimarea uPAR a celulelor canceroase de prostată. Plus unu. 2010; 5 :e13428. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48. 

Yamamoto N. Definiția structurală a unui factor puternic de activare a macrofagelor derivat din proteina de legare a vitaminei D3 cu activitate adjuvantă pentru producerea de anticorpi. Mol Immunol. 1996; 33 :1157–64. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49. 

Hashimoto Y. Un studiu asupra mecanismului de activare a macrofagelor exudatului peritoneal de la șoareci MRL/MpJ-lpr/lpr. Hokkaido Igaku Zasshi. 1988; 63 :781–90. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50. 

Ruggiero M, Pacini S, Aterini S, et al. Polimorfismul genei receptorului vitaminei D este asociat cu cancerul de sân metastatic. Oncol Res. 1998; 10 :43–6. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51. 

Capiati D, Benassati S, Boland RL. 1, 25(OH)2-vitamina D3 induce translocarea receptorului vitaminei D (VDR) la membrana plasmatică în celulele musculare scheletice. J Cell Biochim. 2002; 86 :128–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52. 

Ceglia L, Harris SS. Vitamina D și rolul său în mușchii scheletici. Calcif Tissue Int. 2013; 92 :151–62. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53. 

Williams MH, Van Alstyne EL, Galbraith RM. Dovezi ale unei noi asocieri a acizilor grași nesaturați cu Gc (proteina care leagă vitamina D) Biochem Biophys Res Commun. 1988; 153 :1019–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54. 

Ruggiero M, Ward E, Smith R, et al. Acid oleic, proteină de legare a vitaminei d glicozilate, oxid nitric: o triadă moleculară făcută letală pentru cancer. Anticancer Res. 2014; 34 :3569–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]55. 

Chlon TM, Taffany DA, Welsh J, Rowling MJ. Retinoizii modulează expresia partenerilor endocitari megalin, cubilin și disabled-2 și absorbția proteinei care leagă vitamina D în celulele mamare umane. J Nutr. 2008; 138 :1323–8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56. 

Karbasi A, Saburi A. Vitamina D și cancerul de sân. Indian J Endocrinol Metab. 2012; 16 :1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]57. 

Punzi T, Fabris A, Morucci G, et al. Nivelurile proteinei C-reactive și polimorfismele receptorilor de vitamina d ca markeri în prezicerea sindromului cahectic la pacienții cu cancer. Mol Diagn Ther. 2012; 16 :115–24. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58. 

Onizuka S, Kawakami S, Taniguchi K, Fujioka H, ​​Miyashita K. Carcinogeneza pancreatică: apoptoza și angiogeneza. Pancreas. 2004; 28 :317–9. [ PubMed ] [ Google Scholar ]59. 

Ngwenya BZ, Yamamoto N. Activarea macrofagelor peritoneale de către lizofosfatidilcolină. Biochim Biophys Acta. 1985; 839 :9–15. [ PubMed ] [ Google Scholar ]60. 

Fabris A, Biagioni P, Punzi T, et al. Rolul enzimei de conversie a angiotensinei și polimorfismelor genelor receptorului de vitamina D în sindromul de anorexie-cașexie canceroasă. Am J Immunol. 2012; 8 :65–70. [ Google Scholar ]61. 

Khatami M. Inflamație nerezolvată: „tsunami imunitar” sau eroziune a integrității în țesuturile imunoprivilegiate și sensibile la imun și boli inflamatorii acute și cronice sau cancer. Expert Opin Biol Ther. 2011; 11 :1419–32. [ PubMed ] [ Google Scholar ]62. 

Yamamoto N, Naraparaju VR, Asbell SO. Glicozilarea proteinei serice care leagă vitamina D3 duce la imunosupresie la pacienții cu cancer. Cancer Res. 1996; 56 :2827–31. [ PubMed ] [ Google Scholar ]63. 

Kalkunte S, Brard L, Granai CO, Swamy N. Inhibarea angiogenezei prin proteina de legare a vitaminei D: caracterizarea activității anti-endoteliale a DBP-maf. Angiogeneza. 2005; 8 :349–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]64. 

Bradstreet J, Vogelaar E, Thyer L. Observații inițiale ale activității crescute ale Alfa-N-acetilgalactozaminidazei asociate cu autism și reduceri observate de la injecțiile cu factor de activare a proteinei GC-macrofage. Autism Insights. 2012; 4 :31–8. [ Google Scholar ]65. 

Hirota K, Nakagawa Y, Takeuchi R, et al. Efectul antitumoral al gc-globulinei degalactozilate asupra cancerului pulmonar grefat ortotopic la șoareci. Anticancer Res. 2013; 33 :2911–5. [ PubMed ] [ Google Scholar ]66. 

Thomas A, Hassan R. Immunotherapies for non-small-cell pulmonar cancer and mezotheliom. Lancet Oncol. 2012; 13 :e301–10. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]67. 

Yamamoto N, Ngwenya BZ. Activarea macrofagelor peritoneale de șoarece de către lizofosfolipide și derivați eterici ai lipidelor și fosfolipidelor neutre. Cancer Res. 1987; 47 :2008–13. [ PubMed ] [ Google Scholar ]68. 

Fuchs B, Schiller J, Wagner U, Häntzschel H, Arnold K. Raportul fosfatidilcolină/lizofosfatidilcolină în plasma umană este un indicator al severității artritei reumatoide: investigații prin 31 P RMN și MALDI-TOF MS. Clin Biochem. 2005; 38 :925–33. [ PubMed ] [ Google Scholar ]69. 

Yamamoto N, Kumashiro R. Conversia proteinei de legare a vitaminei D3 (componentă specifică grupului) la un factor de activare a macrofagelor prin acțiunea treptată a beta-galactozidazei celulelor B și a sialidazei celulelor T. J Immunol. 1993; 151 :2794–802. [ PubMed ] [ Google Scholar ]70. 

Ruggiero M, Pacini S. Axa vitaminei D în boala renală cronică-State of the art and future perspectives. Eur Nephrol. 2011; 5 :15–9. [ Google Scholar ]71. 

Homma S, Yamamoto N. Procesul de activare a macrofagelor după tratamentul in vitro al limfocitelor de șoarece cu dodecilglicerol. Clin Exp Immunol. 1990; 79 :307–13. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]72. 

Zbar B, Tanaka T. Imunoterapia cancerului: regresia tumorilor după injectarea intralezională de Mycobacterium bovis viu. Ştiinţă. 1971; 172 :271–3. [ PubMed ] [ Google Scholar ]73. 

Pacini S, Punzi T, Morucci G, Ruggiero M. Macrofage ale țesutului limfoid asociat mucoasei (MALT) ca elemente cheie ale răspunsului imun la factorul de activare a proteinei-macrofag care leagă vitamina D. Ital J Anat Embryol. 2011; 116 :136. [ Google Scholar ]74. 

Ward E, Smith R, Branca JV, et al. Experiența clinică a imunoterapiei cancerului integrat cu acid oleic complexat cu proteina de legare a vitaminei D deglicozilate. Am J Immunol. 2014; 10 :23–32. [ Google Scholar ]

---

Articole din 

Caspian Journal of Internal Medicine sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Universității de Științe Medicale Babol