Aplicații locoregionale în doze mici de IL-2 pentru tumorile gastrointestinale

World J Gastroenterol. 21 septembrie 2005; 11(35): 5525–5529. doi: 10.3748/wjg.v11.i35.5525

PMC4320365PMID: 16222748

Zachary Krastev , V Koltchakov , R Tomova , S Deredjian , A Alexiev , D Popov , B Tomov , Jan-Willem Koten , John Jacobs și

Willem Den Otter

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

SCOP: Să exploreze fezabilitatea interleukinei 2 locale (IL-2) la pacienții cu diferite forme de cancer abdominal. Acest lucru a necesitat experimentarea cu intervalul de timp dintre aplicațiile IL-2 și metodele de aplicare.

METODE: Șaisprezece pacienți cu stadii III și IV de malignități gastrointestinale (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul nostru de Gastroenterologie au fost tratați cu IL-2 aplicat locoregional în doze mici.

REZULTATE: Nu au fost întâlnite probleme majore în aplicarea IL-2 locoregională. La 6 din 16 pacienți, s-a obținut o îmbunătățire modestă, dar utilă clinic. Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă.

CONCLUZIE: Acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat. Terapia locală cu IL-2 dă numai efecte adverse neglijabile. Rezultatele sugerează că este important să se aplice intratumoral. IL-2 locală poate fi administrată adjuvant la regimurile terapeutice standard și nu implică intervenții chirurgicale complexe. Aceste rezultate inițiale sunt încurajatoare.

INTRODUCERE

Tratamentul cancerului cu aplicare intratumorală sau peritumorală de IL-2 este foarte eficient la șoarecii cu, de exemplu, limfom[ 1 ] transplantat și carcinom[ 2 ] de colon și la cobai cu carcinom hepatic transplantat[ 3 ]. În practica veterinară, este, de asemenea, foarte eficient în carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine[ 4 , 5 ] și în sarcoizii ecvine (tumori fibro-epiteliale)[ 6 ]. În cele din urmă, este eficient la pacienții umani cu carcinom urinar superficial recurent după rezecția tumorii transuretrale[ 7 , 8 ], la pacienții cu carcinom nazofaringian avansat[ 9 ] și la pacienții cu metastaze pulmonare ale carcinomului cu celule renale [9]10 ]. Evident, tratamentul local cu IL-2 nu vindecă toate tumorile. Adică, într-un experiment sau într-un studiu, de obicei, doar 50-70% dintre animalele cu tumori mari, metastazate sunt vindecate sau prezintă o regresie completă a tumorii, în timp ce unele tumori precum limfomul EL4 și carcinomul MOT nu sunt sensibile[ 11 ].

Un efect binecunoscut al IL-2 este scurgerea vasculară. Acest efect secundar limitează sever aplicarea sistemică a IL-2. Cu toate acestea, la nivel local, această scurgere vasculară pare a fi crucială pentru efectul terapeutic [ 2 , 12 , 13 ]. IL-2 aplicat local induce scurgeri vasculare locale și edem local, ceea ce duce la necroză tumorală masivă, o trăsătură caracteristică la majoritatea animalelor de experiment după 5-20 zile de tratament local cu IL-2. IL-2 aplicată local induce, de asemenea, angiogeneza și atrage numeroase macrofage și limfocite care invadează resturile tumorale și sporesc imunitatea specifică împotriva tumorii[ 2 , 14 ]. Animalele care sunt vindecate de o tumoare transplantată sunt imune la această tumoare[ 1 , 3, 15 ], sugerând că un răspuns imun este esențial pentru vindecare.

Recent am aplicat cu succes terapia locală cu IL-2 unui pacient cu carcinom hepatocelular[ 16 ] și unui pacient cu mezoteliom[ 17]. Aceste rezultate au justificat continuarea terapiei locale cu IL-2. În studiul de față, am aplicat terapia IL-2 locoregională la 16 pacienți cu cancer cu afecțiuni gastrointestinale maligne (primare sau metastatice) care au fost internați în Departamentul de Gastroenterologie Universitară din Sofia, Bulgaria. Nu a fost disponibil un tratament alternativ pentru acești pacienți. Scopul nostru principal a fost de a studia fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în cancerul abdominal avansat. În al doilea rând, am dorit să stabilim dacă s-ar putea obține o îmbunătățire clinică cu acest tratament. Prezentăm rezultatele tratamentului local IL-2 al pacienților cu o varietate de cancere abdominale avansate.

Mergi la:

MATERIALE ȘI METODE

Pacienții

Toți cei 16 pacienți au fost internați la Clinica de Gastroenterologie pentru cancer gastrointestinal primar sau metastatic. Toți pacienții care au fost internați în acest studiu IL-2 au fost cazuri avansate cu boală progresivă (PD, stadiile III și IV), fie inoperabili, fie nepotriviți pentru chimioterapie sau radioterapie standard la momentul admiterii. Întotdeauna un medic oncolog clinic a fost consultat pentru a exclude faptul că radioterapie sau chimioterapie ulterioară ar fi încă o opțiune valabilă. În toate cazurile a existat un diagnostic histopatologic. Chimioterapia sau radioterapia anterioară a fost oprită cu cel puțin 3 luni înainte de tratamentul cu IL-2. Pacienții au fost admiși în studiu, numai în cazul în care afecțiunile grave non-tumorale au fost absente, cum ar fi bolile cardiace, pulmonare, endocrine sau de rinichi. IL-2 a fost aplicat numai în urma unor informații extinse ale pacienților și cu acordul deplin al acestora. Toți pacienții au fost tratați în perioada 1999-2003. În tabelTabelul 11sunt rezumate caracteristicile acestor pacienţi.

tabelul 1

Caracteristicile pacientilor. A. Aplicare locală de IL-2 o dată pe săptămână. B . Aplicare locală IL-2 o dată pe lună

Nu.	Sex	Tumora primara	Metastaze	Ascita neoplazica	Calea și doza de aplicare a IL-2	Inducerea necrozei
W1	M	Pancreatic Ca	Ficat, ganglioni limfatici abdominali	–	1,5 MIU ip	–
W2	F	Stomacul Ca	Ficat, ganglioni limfatici abdominali	–	4,5 MIU ip	–
W3	F	colorectal Ca	Ficat, plămân	–	4,5 MIU ip+it	da
W4	F	colorectal Ca	Ficat, ganglioni limfatici abdominali	–	4,5 MIU-l	da
W5	M	colorectal Ca	Peritoneu	+	1,5 MIU ip+it	–
W6	F	Ca ovarian	Plămân, peritoneu, splină	+	4,5 MIU-l	–
W7	F	Mama Ca	Ficat, plămân, peritoneu	+	4,5 MIU ip	–
W8	M	Hemangiosarcom	Ficat, peritoneu, ganglioni limfatici abdominali	+revărsat pleural	4,5 MIU ip+it	–
Nu.	Sex	Tumora primara	Metastaze	Ascita neoplazica	Calea de aplicare a IL-2	Inducerea necrozei
M1	M	HCC, ciroză hepatică		–	4,5/9 MIU-l	–
M2	M	HCC, ciroză hepatică		–	4,5 MIU-l	da
M3	M	Mezoteliom abdominal	Peritoneu	–	9 MIU it+ip	–
M4	F	colorectal Ca	Ficat	–	9 MIU-l	da
M5	F	Mama Ca	Ficat, oase, piele	–	1,5 MIU-l	–
M6	F	Mama Ca	Ficat	–	4,5/9 MIU-l	–
M7	M	HCC, ciroză hepatică		–	4,5 MIU-l	da

Deschide într-o fereastră separată

Ca, carcinom; HCC, carcinom hepatocelular; ip, intraperitoneal; it, intratumoral; W, aplicare săptămânală de IL-2; M, aplicare lunară IL-2.

Interleukina-2

S-a folosit IL-2 uman recombinant (rhIL-2; Proleukin; activitate specifică 18106 UI/mg) de la Chiron. RhIL-2 a fost dizolvat conform instrucțiunilor producătorului și, dacă este necesar, diluat în continuare cu 1% albumină și 0,9% NaCl.

Tratament

Intenția noastră principală a fost să aplicăm IL-2 cât mai aproape de tumoră (primară sau metastatică) și la locul reacției imune antitumorale. IL-2 intraperitoneal direct a fost aplicat în carcinoza peritoneului. La pacienții W5, W7 și W8, IL-2 ar putea fi instilat direct în ascita malignă. La pacienții W1, W2, W3 și M3, „ascita” a fost produsă artificial prin perfuzarea a 500 și 2 000 ml NaCl 0,9% în cavitatea peritoneală. Ulterior, IL-2 a fost injectată în această „ascita”, pentru a asigura o răspândire intraperitoneală a IL-2.

În tumorile hepatice (primare sau metastatice), IL-2 a fost injectată direct în tumoră folosind un ac fin sub control cu ultrasunete sau prin artera hepatică sub control cu raze X. La pacienții cu cancer de colon cu tumoră primară nerezectată, IL-2 a fost aplicată endoscopic direct în tumoră. Când a fost posibil, IL-2 a fost, de asemenea, injectată direct în tumorile peritoneale accesibile.

Am aplicat IL-2 săptămânal și lunar timp de 2 luni. La pacienții cu aplicații săptămânale, IL-2 a fost injectată în fiecare săptămână la interval de 7 zile, iar la pacienții cu aplicații lunare, IL-2 a fost aplicată în fiecare lună la intervale de 30 de zile. Aceasta a fost urmată de aplicarea IL-2 la intervale de 3 luni.

La începutul tratamentului, când a fost posibil, am indus artificial necroză pentru a stimula reactivitatea imună[ 18 , 19 ]. În acest scop, cu 10 zile înainte de începerea tratamentului cu IL-2, am aplicat proceduri unice de ablație locală-injectare percutanată cu etanol la cinci pacienți cu tumori hepatice (primare sau metastatice) și la un pacient cu cancer colorectal primar nerezectat-ablație endoscopica.

Comitetul de etică

Protocolul de tratament a fost acceptat de comitetul de etică al spitalului nostru din Sofia.

Efectul tratamentului

(1) Efectul terapiei a fost evaluat astfel: răspuns complet (RC: dispariția tuturor tumorilor și a semnelor de boală); răspuns parțial (PR: reducerea >50% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau pentru boala măsurabilă unidimensional o reducere de ≥50% în măsurarea tumorii liniare comparativ cu cele dinaintea tratamentului); boală stabilă (SD: <50% reducere sau o creștere cu <25% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau în măsurarea liniară a tumorii pentru boala măsurabilă unidimensional în comparație cu cele dinaintea tratamentului fără leziuni noi pentru cel puțin 4 săptămâni); sau PD (creștere cu ≥25% a sumei produselor diametrelor perpendiculare ale bolii măsurabile bidimensional sau în măsurarea liniară a tumorii pentru boala măsurabilă unidimensional comparativ cu cele anterioare tratamentului/sau apariția unor noi leziuni). Răspunsul la tratament a fost evaluat cu scanare CT și control cu ultrasunete; (2) Se crede că IL-2 este eficientă în terapia paliativă a efuziunilor neoplazice[20 ]. Din acest motiv, la pacienții cu ascită malignă, am evaluat și efectul tratamentului nostru asupra acumulării de lichid conform următoarelor criterii: dacă a existat o dispariție completă a ascitei fără reacumulare de lichid mai mult de 30 de zile, a fost definită ca CR. ; dacă ascita a scăzut, dar a existat totuși lichid asimptomatic minim, nefiind nevoie de drenaj suplimentar în 30 de zile, a fost un PR; dacă a existat o acumulare suplimentară de lichid care necesită paracenteze în decurs de 30 de zile, a fost considerată un eșec. Pacienții au fost evaluați prin control ecografic și numărul de paracenteze. Criteriile noastre de evaluare sunt similare cu cele raportate de Lissoni et al [ 20 ], dar nu am drenat lichidul ascitic înainte de aplicarea IL-2 pentru a permite o mai bună răspândire a IL-2.

Această evaluare a fost efectuată la 3 și 6 luni după începerea tratamentului. Separat, am evaluat indicele Karnofsky la pacienți pentru a urmări schimbările în calitatea vieții.

Mergi la:

REZULTATE

Fezabilitate

Aplicarea IL-2 la locul tumorii a fost fezabilă la toți pacienții. Nu au fost întâlnite obstacole majore. Aplicarea IL-2 locoregională în doze de 1,5-9 MUI IL-2 nu a provocat disconfort nejustificat, chiar și la pacienții în stare generală proastă.

Efect terapeutic

Efectele clinice ale aplicării locale de IL-2 sunt prezentate în tabelMasa 2.2. (1) După tratamentul cu IL-2, majoritatea pacienților (12/16) au avut PD. Un pacient din schema „săptămânală” (W4) și trei pacienți din schema „lunară” (M2, M7 și M8) au avut SD. Acești patru pacienți aveau PD la începutul terapiei, iar stabilizarea bolii lor este un succes care a fost dovedit de supraviețuirea lor (Tabel(Masa 2).2). Pacientul W4 a fost cahectic la prima prezentare. După tratamentul cu IL-2, starea ei s-a îmbunătățit (indicele Karnofsky de 50 a devenit 80), a avut SD timp de 7 luni. Ulterior, metastazele hepatice au progresat lent, testele funcției hepatice s-au înrăutățit, dar tumora primară din colon nu a progresat. Supraviețuirea ei a fost de 28 de luni. Pacientul M2 a prezentat SD timp de 8 luni. Era într-o stare clinică relativ bună și așa a rămas. Pacientul M7 a avut SD de mai bine de 2 ani (la momentul diagnosticului de HCC era decompensat, avea ciroză Copil C și diabet) și s-a bucurat de o calitate a vieții îmbunătățită. Acest pacient nu a murit din cauza tumorii, ci din cauza cirozei hepatice. Pacientul M8 a avut SD timp de 23 luni. La momentul redactării acestei lucrări a fost înregistrată o progresie a tumorii, dar ea este încă în stare generală bună. (2). Ascita neoplazica. Toți pacienții cu efuziune malignă au fost din schema „săptămânală”. Două dintre ele au prezentat o reducere completă a ascitei (2/4) după tratamentul cu IL-2, iar celelalte două au prezentat eșec la tratamentul cu IL-2. Pacienții care au răspuns au fost pacienții S5 și S8. La acești doi pacienți, IL-2 a fost aplicată inițial direct în revărsatul neoplazic, dar odată cu reducerea ascitei, aplicațiile ulterioare de IL-2 au fost făcute în ascită artificială. Pacientul W8 a avut o reducere completă a ascitei și o reducere semnificativă a revărsatului pleural, deși metastazele hepatice au progresat. Calitatea vieții după tratamentul cu IL-2 sa îmbunătățit (indicele Karnofsky de 50% a devenit 80%). Pacientul W5 a avut o reducere completă a ascitei și o îmbunătățire a calității vieții (Karnofsky de 70% a devenit 90%), permițându-i să-și reia activitățile obișnuite. (3) În concluzie, 6 din 16 pacienți au părut să beneficieze mai mult sau mai puțin de aplicarea IL-2 la locul tumorii. Trei din opt pacienți din schema „săptămânală” s-au îmbunătățit – unul a avut SD și doi au avut o reducere a ascitei și, de asemenea, 3/8 pacienți din schema „lunară” au prezentat SD. Rezultatele terapeutice nu au fost diferite între programul de tratament „săptămânal” și „lunar”. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu. Comparația cu controalele istorice din studiul nostru nu a fost posibilă din cauza eterogenității pacienților noștri. În viitor, ar trebui efectuat un studiu prospectiv mai amplu.

masa 2

Efect terapeutic după luna a 3 ^-a și supraviețuire. A. Aplicare locală de IL-2 o dată pe săptămână. B . Aplicare locală IL-2 o dată pe lună

Nu.	Sex	Tumora primara	Efect clinic	Revărsat neoplazic	Karnofsky înainte și după tratament (%)	*Supraviețuire mo
W1	M	Pancreatic Ca	PD	–	30-30	4
W2	F	Stomacul Ca	PD	–	80-60	3
W3	F	colorectal Ca	PD	–	80-60	L
W4	F	colorectal Ca	SD	–	50-80	28
W5	M	colorectal Ca	PD	Reducere totală	70-90	10
W6	F	Ca ovarian	PD	Eșec	60-50	2
W7	F	Mama Ca	PD	Eșec	60-40	1
W8	M	Hemangiosarcom	PD	Reducere totală	50-80	12
Nu.	Sex	Tumora primara	Efect clinic	Karnofsky înainte și după tratament (%)	*Supraviețuire mo
M1	M	HCC Ciroza hepatică	PD	70-70	4
M2	M	HCC Ciroza hepatică	SD	80-80	24A
M3	M	Mezoteliom abdominal	PD	80-50	6
M4	F	colorectal Ca	PD	80-70	L
M5	F	Mama Ca	PD	40-40	1
M6	F	Mama Ca	PD	80-80	L
M7	M	HCC Ciroza hepatică	SD	90-90	27
M8	F	HCC Ciroza hepatică	SD	80-90	24A

Deschide într-o fereastră separată

Am supraviețuit de la începutul terapiei cu IL-2 până la moarte; W, aplicare săptămânală de IL-2; M, aplicare lunară IL-2; A, viu; L, pierdut pentru urmărire; Ca, carcinom; HCC, carcinom hepatocelular; PD, boală progresivă; SD, boala stabila.

Efecte adverse

Efectele adverse au fost minime. Schema terapeutică a fost bine tolerată, chiar și la pacienții în stare proastă. Adesea a fost observată febră moderată, deși rar peste 38,2 °C. O erupție cutanată locală tranzitorie a fost observată la un pacient după aplicarea intraperitoneală a IL-2.

Mergi la:

DISCUŢIE

Acest studiu arată că tratamentul cancerului, prezentat la o clinică gastro-intestinală, cu IL-2 aplicată locoregional în doze de 1,5-9 MUI a fost fezabil. Nu au apărut probleme majore. Tratamentul locoregional cu IL-2 a indus un câștig clinic modest, dar util: 6/16 pacienți au beneficiat de acest tratament. Patru pacienți au avut SD de ceva timp după tratamentul cu IL-2 și doi au prezentat o reducere a ascitei. Patru pacienți au avut un indice Karnofsky îmbunătățit. Doi pacienți au trăit considerabil mai mult decât era de așteptat clinic (>24 și 27 luni).

Probabil scurgerile vasculare care cauzează edem și necroza tumorală ulterioară sunt efecte indirecte ale aplicării locale de IL-2. IL-2 are efecte imune pleiotrope in vivo și duce probabil la reacția macrofagelor și la homing a limfocitelor specifice. Inducerea necrozei tumorale prin iradiere[ 19 ] sau Cisplatin[6,18 ] îmbunătățește în continuare efectul terapeutic al următoarelor injecții locale de IL-2 . Prin urmare, necroza a fost indusă la cinci dintre pacienții noștri. Am aplicat o singură procedură de ablație locală, care nu poate crea necroză semnificativă și, prin urmare, nu poate duce la efectul terapeutic observat numai la pacienții noștri.

În timp ce chimioterapia cancerului este de obicei asociată cu reacții adverse grave, cum ar fi greață și oboseală extinsă, leucopenie și legate de aceste infecții, astfel de caracteristici nu au fost observate la pacienții tratați cu aplicații locale de IL-2 în aceste doze. Un alt avantaj al acestui tratament este că IL-2 poate fi aplicată de obicei fără intervenții chirurgicale complexe. În plus, acest tratament este ieftin, deoarece sunt necesare doar cantități limitate de IL-2.

Câștigul terapeutic ar putea fi chiar mai bun dacă ne putem ajusta protocolul. Rezultatele acestui studiu de fezabilitate justifică, astfel, continuarea cu un studiu mai amplu pentru a stabili în continuare efectul aplicării locale de IL-2 în cancerul gastro-intestinal avansat în combinație cu tratamentul anti-cancer standard.

În concluzie, acest studiu demonstrează fezabilitatea aplicării IL-2 locoregionale în doze mici în cancerul abdominal avansat.

Aplicarea locală a IL-2 la pacienții cu malignități GI avansate a condus la o îmbunătățire clinică modestă, dar utilă la 6 din 16 pacienți.

Importante sunt absența efectelor adverse sau a disconfortului grav și cheltuielile limitate.

Mergi la:

Note de subsol

Editor științific Guo SY Editor de limbă Elsevier HK

Mergi la:

Referințe

Maas RA, Dullens HF, De Jong WH, Den Otter W. Imunoterapia șoarecilor cu o povară mare de limfom diseminat cu interleukină în doză mică 2. Cancer Res. 1989; 49 :7037–7040. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2.

Kusnierczyk H, Pajtasz-Piasecka E, Koten JW, Bijleveld C, Krawczyk K, Den Otter W. Dezvoltarea ulterioară a terapiei locale IL-2 a cancerului: tratamentul cu IL-2 multiplu versus unic al carcinomului de colon murin transplantat. Cancer Immunol Immunother. 2004; 53 :445–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3.

Balemans LTM, Mattijssen V, Steerenberg PA, Van Driel BE, De Mulder PHM, Den Otter W. Terapia locoregională cu interleukina 2 modificată cu polietilenglicol a unui carcinom hepatocelular cu creștere intradermică la cobai induce activitate antitumorală mediată de celule T. Cancer Immunol Immunother. 1993; 37 :7. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.

Den Otter W, Hill FW, Klein WR, Koten JW, Steerenberg PA, De Mulder PH, Rutten VP, Ruitenberg EJ. Dozele mici de interleukină-2 pot vindeca carcinomul cu celule scuamoase oculare bovine mari. Anticancer Res. 1993; 13 :2453–2455. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.

Den Otter W, Hill FW, Klein WR, Koten JW, Steerenberg PA, De Mulder PH, Rhode C, Stewart R, Faber JA, Ruitenberg EJ. Terapia carcinomului cu celule scuamoase oculare bovine cu doze locale de interleukină-2: 67% regresii complete după 20 de luni de urmărire. Cancer Immunol Immunother. 1995; 41 :10–14. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.

Spoormakers TJ, Klein WR, Jacobs JJ, Van Den Ingh TS, Koten JW, Den Otter W. Comparația eficacității tratamentului local al sarcoizilor ecvine cu IL-2 sau cisplatină/IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2003; 52 :179–184. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.

Den Otter W, Dobrowolski Z, Bugajski A, Papla B, Van der Meijden APM, Koten JW, Boon TA, Siedlar M, Zembala M. Interleukin-2 intravezical în carcinomul vezicii urinare papilare T1: regresia leziunii marker în 8 din 10 pacienti. J Urol. 1998; 159 :1183. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.

Pizza G, Severini G, Menniti D, De Vinci C, Corrado F. Regresia tumorală după injectarea intralezională de interleukină 2 (IL-2) în cancerul vezicii urinare. Raport preliminar. Int J Cancer. 1984; 34 :359–367. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.

Jacobs JJ, Hordijk GJ, Jürgenliemk-Schulz IM, Terhaard CH, Koten JW, Battermann JJ, Den Otter W. Tratamentul carcinoamelor nazofaringiene stadiul III-IV prin iradiere cu fascicul extern și doze mici locale de IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2005; 54 :792–798. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.

Huland E, Heinzer H, Huland H. Tratamentul carcinomului renal metastatic pulmonar la 116 pacienți care utilizează interleukin-2 inhalat (IL-2) Anticancer Res. 1999; 19 :2679–2683. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.

Den Otter W, De Groot JW, Bernsen MR, Heintz AP, Maas R, Hordijk GJ, Hill FW, Klein WR, Ruitenberg EJ, Rutten VP. Regimuri optime pentru terapia locală a tumorii IL-2. Int J Cancer. 1996; 66 :400–403. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.

Baselmans AH, Koten JW, Battermann JJ, Van Dijk JE, Den Otter W. Mecanismul de regresie a limfosarcomului SL2 solid după terapia locală cu IL-2. Cancer Immunol Immunother. 2002; 51 :492–498. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.

Jacobs JJ, Sparendam D, Den Otter W. Terapia locală cu interleukină 2 este cea mai eficientă împotriva cancerului atunci când este injectată intratumoral. Cancer Immunol Immunother. 2005; 54 :647–654. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.

Balemans LT, Steerenberg PA, Koppenhagen FJ, Kremer BH, De Mulder PH, Claessen AM, Scheper RJ, Den Otter W. Terapia PEG-IL-2 a cancerului avansat la cobai. Impactul tumorii primare și efectul benefic al ciclofosfamidei. Int J Cancer. 1994; 58 :871–876. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.

Van Es RJ, Baselmans AH, Koten JW, Van Dijk JE, Koole R, Den Otter W. Tratamentul IL-2 perilezional al unui model de cancer de cap și gât VX2 poate induce o activitate antitumorală sistemică. Anticancer Res. 2000; 20 :4163–4170. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.

Krastev Z, Koltchakov V, Popov D, Alexiev A, Koten JW, Den Otter W. Un caz de carcinom hepatocelular (HCC): tratament cu aplicare locală de alcool și interleukina 2 (IL-2) Hepatogastroenterologie. 2003; 50 :1647–1649. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.

Krastev Z, Koltchakov V, Vladov N, Popov D, Milev A, Koten JW, Den Otter W. Un mezoteliom care este sensibil la IL-2 aplicat local. Cancer Immunol Immunother. 2001; 50 :226–227. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.

Bernsen MR, Van Der Velden AW, Everse LA, Dullens HF, Den Otter W, Heintz AP. Interleukina-2: speranță în cazurile de tumori rezistente la cisplatină. Cancer Immunol Immunother. 1998; 46 :41–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.

Everse LA, Renes IB, Jürgenliemk-Schulz IM, Rutgers DH, Bernsen MR, Dullens HF, Den Otter W, Battermann JJ. Interleukina-2 locală în doză mică induce imunitatea sistemică atunci când este combinată cu radioterapia cancerului. Un studiu preclinic. Int J Cancer. 1997; 72 :1003–1007. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.

Lissoni P, Mandalà M, Curigliano G, Ferretti G, Moro C, Ardizzoia A, Malugani F, Tancini G, Tisi E, Arrigoni C, et al. Raport de progres privind terapia paliativă a 100 de pacienți cu revărsări neoplazice prin interleukină-2 intracavitară în doză mică. Oncologie. 2001; 60 :308–312. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

Articole din

World Journal of Gastroenterology sunt furnizate aici prin amabilitatea

Baishideng Publishing Group Inc