Cancer (Basel). doi: 10.3390/cancers14153669 PMC9367615PMID: 35954334
Xiaopeng Guo , 1, † Xin Yang , 2, † Jiaming Wu , 1, 3 Huiyu Yang , 1, 3 Yilin Li , 1, 3 Junlin Li , 1, 3 Qianshu Liu , 1, 3 Chen Wu , 1, 3 Hao Xing , 1 Penghao Liu , 1, 3 Yu Wang , 1, * Chunhua Hu , 2, * și Wenbin Ma 1Sheila K. Singh,
editor academic
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Rezumat simplu
Glioblastomul (GBM) este cea mai frecventă tumoare malignă primară a creierului. Deși standardul de îngrijire, inclusiv rezecția maximă, radioterapia concomitentă cu temozolomidă (TMZ) și TMZ adjuvant, a îmbunătățit în mare măsură prognosticul acestor pacienți, rata de supraviețuire la 5 ani este încă < 10%. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields), o modalitate terapeutică neinvazivă anticancer, a crescut ca a patra opțiune de tratament pentru GBM, așa cum au confirmat recentele studii randomizate de fază 3 la scară mare și datele ulterioare din lumea reală, prelungind supraviețuirea globală a pacientului de la 16. luni până la 21 de luni. Cu toate acestea, mecanismele eficacității antitumorale, siguranța sa clinică și beneficiile potențiale atunci când sunt combinate cu alte modalități de tratament sunt departe de a fi complet elucidate. Deoarece un număr tot mai mare de studii au fost publicate recent pe această temă,
Abstract
Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields), o abordare terapeutică neinvazivă și inovatoare, a apărut ca a patra cea mai eficientă opțiune de tratament pentru gestionarea glioblastoamelor (GBM), cel mai mortal cancer cerebral primar. Conform studiilor randomizate recente și a datelor observaționale ulterioare, terapia TTFields duce la supraviețuirea substanțial prelungită a pacientului și la evenimente adverse acceptabile. Studiile clinice sunt în desfășurare pentru a evalua în continuare siguranța și eficacitatea TTFields în tratarea GBMs și a corelațiilor sale biologice și radiologice. TTFields este administrat prin furnizarea de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută, cu frecvență intermediară, la funcția GBM umană prin diferite mecanisme de acțiune, inclusiv prin perturbarea mitozei celulare, întârzierea reparării ADN-ului, îmbunătățirea autofagiei, inhibarea metabolismului celular și angiogeneza, și limitarea migrației celulelor canceroase. Abilitățile TTFields de a întări imunitatea antitumorală intratumorală, de a crește permeabilitatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice și de a perturba procesele de reparare a deteriorării ADN-ului îl fac o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalitățile de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM. și întrerup procesele de reparare a deteriorării ADN-ului fac din aceasta o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalități de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM. și întrerup procesele de reparare a deteriorării ADN-ului fac din aceasta o terapie promițătoare atunci când este combinată cu modalități de tratament convenționale. Cu toate acestea, acceptarea generală a TTFields în practica clinică reală este încă scăzută. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect promițător, am efectuat această revizuire actualizată privind trecutul, prezentul și viitorul TTFields în GBM.
1. Introducere
Glioblastomul (GBM) este cel mai malign tip de tumoare cerebrală primară, cu o rată de supraviețuire la 5 ani postdiagnostic extrem de nefastă de <10% [ 1 , 2 ]. Rata anuală de incidență ajustată în funcție de vârstă a GBM în Statele Unite este de 3,23 la 100.000 de persoane [ 1 ]. De la faza 3, studiul Organizației Europene pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului (EORTC) publicat în 2005 de Stupp și colab. [ 3 ], rezecție maximă sigură urmată de radioterapie concomitentă cu temozolomidă (TMZ, 75 mg/m 2 ) și TMZ adjuvant ulterior (150–200 mg/m 2 ).) a fost adoptat ca protocol standard de îngrijire la nivel mondial pentru pacienții GBM nou diagnosticați (ndGBM). Cu toate acestea, chiar și cu aceste terapii multimodale, GBM rămâne incurabil, cu o rată de recurență de 100%. Prognosticul pacientului este sumbru, cu o supraviețuire globală (SG) mediană de 14,6 luni până la 16,0 luni și supraviețuire fără progresie (PFS) de numai 4,0 luni [ 3 , 4 , 5 ]. Având în vedere dezvoltarea rapidă a modalităților de tratament și îmbunătățirea cu succes a prognosticului pacientului cu alte boli maligne solide, inclusiv adenocarcinomul pancreatic și mezoteliom, GBM a devenit, din păcate, cel mai letal tip de cancer uman [ 6 ].
Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) este o modalitate de tratament neinvazivă care aplică câmpuri electrice alternative de intensitate scăzută, frecvență intermediară, peste regiunile corpului în care sunt localizate tumorile. Utilizarea TTFields inhibă mitoza și ciclul celular, induce autofagia celulelor canceroase, perturbă repararea ADN-ului, subminează migrația celulară și, astfel, suprimă creșterea și invazia tumorii [ 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 ]]. Terapia TTFields abate, de asemenea, cilii primari de pe celulele GBM care promovează creșterea tumorii și chimiorezistența la TMZ și induce întreruperea anvelopei nucleare și eliberarea ulterioară a clusterelor de micronuclee goale, care activează mai multe tipuri de inflamazomi pentru a induce imunitatea anticancer în GBMs [ 13 , 14 , 15 ] ]. Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) din Statele Unite a aprobat utilizarea TTFields pentru tratamentul GBM recurente (rGBMs) în 2011 și pentru ndGBMs în 2015, datorită rezultatelor promițătoare că a avut efecte comparabile cu utilizarea celor mai bune medicamente ale medicului. alegere (PBC) pentru rGBMs (EF-11) și a promovat supraviețuirea îmbunătățită în raport cu protocolul Stupp standardizat pentru ndGBMs (EF-14) [ 4 , 5 ,16 ]. În ultimii ani, eficacitatea și siguranța TTFields în tratarea GBMs au fost confirmate în diferite studii observaționale și randomizate și a fost stabilită ca a patra opțiune de tratament în plus față de chirurgie, radioterapie și chimioterapie [ 17 ]. Terapia TTFields a primit recomandarea de „categoria 1” pentru tratamentul ndGBMs de către ghidurile National Comprehensive Cancer Network (NCCN), precum și recomandarea de „categoria 2B” pentru tratamentul rGBMs.
Cu toate acestea, este de netăgăduit faptul că utilizarea TTFields în practica clinică din lumea reală rămâne rară (<12% în ndGBMs și <16% în rGBMs) [ 9 ]. Dezbaterile sunt în desfășurare cu privire la mecanismele de bază de acțiune și utilizarea clinică a TTFields în GBM. Mecanismele eficacității antitumorale, siguranța și beneficiile clinice atunci când sunt combinate cu alte modalități de tratament sunt departe de a fi complet elucidate. Având în vedere că au fost publicate recent studii în creștere pe acest subiect, am efectuat această revizuire actualizată.
2. Mecanisme de acțiune care stau la baza efectelor TTFields
2.1. Electromagnetismul și impactul intensității și frecvenței electrice
2.1.1. Electromagnetismul câmpurilor TTF
Țesuturile biologice au proprietăți dielectrice și proprietăți conductoare, iar stimularea electrică aplicată poate excita câmpuri electrice în țesuturile biologice, afectând astfel activitățile fiziologice ale țesuturilor. Stimularea electrică de joasă frecvență afectează în principal potențialul membranei celulare al țesuturilor excitabile, determinând depolarizarea să producă potențiale de acțiune, cum ar fi în timpul stimulării electrice nervoase și stimularea cardiacă [ 18 , 19 , 20 , 21 , 22 ]. Stimularea electrică de înaltă frecvență generează în principal pierderi dielectrice, provocând efecte semnificative de încălzire în țesuturi. Este utilizat în mod obișnuit în ablația tumorii cu radiofrecvență și în alte contexte [ 23 , 24], în timp ce stimularea electrică de frecvență medie, cum ar fi cea efectuată în timpul utilizării câmpurilor electrice care tratează tumorile, se bazează în principal pe forța câmpului electric, care afectează mișcarea moleculelor polare și macromoleculelor din celule printr-un câmp electric neuniform și interferează cu mitoza și alte procese ale celulelor [ 25 ].
Dispozitivele pentru terapia TTFields pentru gliom se bazează pe o rețea externă de două perechi de electrozi pentru a excita un câmp electric în țesutul capului uman, așa cum se arată înfigura 1A.
Electromagnetismul TTFfields și aparate utilizate în practica clinică. ( a ) Modelul dispozitivului TTFields pentru tratamentul GBM. ( b ) Moleculele electropolare tind să fie paralele cu direcția câmpului electric într-un câmp electric alternativ. ( c ) Mișcarea macromoleculelor într-un câmp electric neomogen rezultat din efectul dielectroforetic. ( d ) Sistemul Novocure Optune® de prima generație . ( e ) Sistemul Novocure Optune ® de a doua generație . ( d , e ) Reproducere cu permisiunea Novocure GmbH © 2021 Novocure GmbH—Toate drepturile rezervate. ( f) Dispozitivul Electro-Capacitive Cancer Therapy dezvoltat de Warsito la Universitatea Shizuoka din Japonia; Folosit cu permisiunea.
TTFields se bazează pe două mecanisme electromagnetice principale pentru a produce efecte:
(1) Forța câmpului electric: mișcarea moleculelor electrodinamice, cum ar fi subunitățile de microtubuline, este afectată de câmpul electric, așa cum se arată înfigura 1b. În câmpul electric, moleculele electrodinamice sunt atrase din cauza forței câmpului electric și tind să fie poziționate paralel cu direcția câmpului electric și astfel nu pot fi aliniate corespunzător. Pe baza legii lui Ohm și a unei versiuni simplificate a ecuațiilor lui Maxwell în condiții cvasistatice, distribuția câmpului electric în țesut poate fi calculată folosind următoarea ecuație:J = σE(1)E = −∇V(2)
unde J este densitatea de curent, σ este conductivitatea electrică, E este intensitatea câmpului și V este potențialul electric.
(2) Dielectroforeza: La sfârșitul procesului de diviziune celulară, câmpul electric intracelular nu este distribuit uniform, iar densitatea câmpului electric în brazda de clivaj este mai mare, ceea ce induce dielectroforeza (DEP), determinând macromoleculele polare și organelele polare. se deplasează spre regiunea brazdei de clivaj sub acțiunea forțelor electroforetice, așa cum se arată înfigura 1c; aceste forțe sunt calculate ca [ 11 ]:F
DEP (ω) = 2πε
m r
3 Re[(ε
p * − ε
m *)/(ε
p * + 2ε
m *)]∇|E
rms |
2(3)
unde ε m este constanta dielectrică absolută a lichidului în care se efectuează operația de dielectroforeză, r este raza particulelor sferice și E rms este valoarea pătrată medie a câmpului electric aplicat. Constanta dielectrică complexă din ecuația de mai sus poate fi exprimată astfel:ε* = ε − jσ/ω(4)
Unde σ este conductivitatea și ε este constanta dielectrică. În ecuația (3), indicele p și m indică faptul că în mediul de particule și, respectiv, lichid, și ω este frecvența câmpului electric aplicat. Mărimea forței dielectroforetice este dependentă de frecvență, câmpul electric de tratament tumoral este, de asemenea, selectiv de frecvență, iar cele două pot fi corelate.
2.1.2. Impactul intensității și frecvenței electrice asupra eficacității câmpurilor TTF
Moartea celulelor canceroase indusă de TTFields este dependentă de doză; dependent de frecvență; și asociat cu poziția tumorii, omogenitatea țesuturilor și distribuția conductibilității țesuturilor înconjurătoare [ 25 , 26 , 27 , 28 ]. Densitatea electrică ridicată este asociată cu supraviețuirea mai lungă și cu o calitate îmbunătățită a vieții (QoL), în timp ce intensitatea scăzută în afara câmpurilor electrice duce la o posibilă progresie tumorală [ 29 , 30 , 31 ].]. Monitorizarea longitudinală a tumorii și relocarea promptă a rețelelor electrice sunt esențiale pentru controlul progresiei bolii. Poziționarea rețelelor electrice trebuie personalizată pentru a asigura intensitatea maximă a câmpului la patul tumoral. Subțierea craniului și formarea de găuri de bavuri ale craniului peste tumoră au fost încercate pentru a reduce rezistivitatea ridicată a craniului la TTFfields, ceea ce crește doza electrică focală în tumoră și promovează supraviețuirea prelungită [ 32 , 33 ].]. Tratamentul TTFields atinge cea mai bună eficacitate la frecvențe cuprinse între 100 kHz și 400 kHz atunci când este utilizat pentru a trata GBM. În timp ce în practica clinică, TTFields este utilizat la frecvența intermediară de 200 kHz la adulții cu GBM, studiile preclinice arată că diferite linii celulare GBM au frecvențe electrice optime diferite, cea pentru celulele KNS42 și GIN-31 fiind de 200 kHz, cea pentru SF188. fiind de 400 kHz, iar asta pentru U87 fiind de 100 kHz [ 34 , 35 , 36 ]. Acest fenomen evidențiază necesitatea unei investigații suplimentare a frecvenței optime pentru pacienții cu diferite biocaracteristici tumorale pentru a îndeplini o „rețetă TFields” individualizată, care ar putea fi bazată pe analiza in vitro a specimenelor chirurgicale.
2.2. Efectele biologice ale câmpurilor TTF asupra celulelor GBM
2.2.1. Mitoza și ciclul celular
Se crede că mecanismul terapeutic major de acțiune care stă la baza efectelor câmpurilor TTF utilizate la o intensitate scăzută (1–2 V/cm) și frecvență medie (100–400 kHz) are loc prin scăderea proliferării celulelor tumorale și, ulterior, prin promovarea morții celulare prin modificarea ciclul celular al celulelor aflate în mitoză (Figura 2). Utilizarea TTFields este eficientă în principal asupra celulelor canceroase cu proliferare ridicată, dar are un impact redus asupra celulelor neproliferante [ 25 ]. Mecanismele primare de acțiune prin care TTFields perturbă ciclul celular și mitoza includ următoarele:
Mecanismele biologice de acțiune ale câmpurilor TTF în GBM. ( a ) Terapia TTFields perturbă ciclul celular și mitoza GBM-urilor în mai multe faze, inclusiv (i) metafaza, (ii) anafaza și (iii) telofaza. ( b ) Terapia TTFields îmbunătățește autofagia și duce la moartea ulterioară a celulelor prin inducerea aneuploidiei în celulele fiice. ( c ) Terapia TTFields întârzie repararea ADN-ului și crește stresul de replicare a ADN-ului. ( d ) Metastaza celulară este inhibată de TTFields prin prevenirea angiogenezei, reglarea în jos a proteinelor legate de metastaze și suprimarea cililor primari. ( e ) Terapia TTFields inhibă expresia piruvat kinazei M2 și, prin urmare, reduce metabolismul celular. ( f) Integritatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice (BBB) este perturbată de TTFields, rezultând o absorbție crescută a acidului 5-aminolevulinic, canale de calciu activate pe membrană și transmitere crescută a agenților farmacologici nepermeabili prin BBB către tumori. ( g ) Terapia TTFields arată o eficacitate diversă la diferite intensități și frecvențe electrice și este influențată de conductivitatea craniului, poziția tumorii și omogenitatea țesutului. ( h ) Terapia TTFields schimbă micromediul imunitar al GBM-urilor de la „rece” la „fierbinte” prin reglarea în creștere a citokinelor proinflamatorii și activarea celulelor imune infiltrate intratumoral prin căile cGAS/STING și AIM2/caspaze-1.
(1) Macromoleculele și organelele care sunt responsabile de mitoză sunt extrem de polare. Sub acțiunea forțelor câmpului electric, dimerii de microtubuline din celulele canceroase se aliniază cu direcția câmpului electric, ceea ce interferează cu polimerizarea-depolimerizarea normală a microtubulilor și are ca rezultat formarea anormală a fusului și, ulterior, mitoza prelungită și senescența celulară [ 10 , 25 , 37 , 38 ].
(2) TTFields perturbă localizarea septinelor în timpul anafazei, perturbă diviziunea celulară și duce la o catastrofă mitotică [ 39 ].
(3) La sfârșitul mitozei, când celula este restrânsă în două celule fiice, ea prezintă o structură „clepsidră” și distribuie neuniform câmpul electric pe celula care se divide. În acest context, macromoleculele și organelele sunt atrase către brazda de clivaj de către forțele electroforetice, provocând o greșită segregare cromozomială în timpul telofazei și producând celule de diviziune anormală cu un număr neuniform de cromozomi, ceea ce duce la ruptura membranei celulare și moartea celulară în consecință [ 37 , 40 , 41 ].
2.2.2. Autofagia celulară
Autofagia este un mecanism care suprimă creșterea tumorii în stadiul incipient al tumorigenezei [ 42 ]. Aneuploidia formată în celulele fiice cauzată de terapia TTFields este asociată cu inducerea activității regulatorilor autofagiei și expresiei genelor lizozomale [ 43 , 44 ]. Autofagia este o cale critică de moarte celulară ca răspuns la mitoza aberantă declanșată de TTFields, care s-a observat că apar în mai multe linii de celule canceroase [ 11 , 45 ]. Autofagia ca răspuns la terapia TTFields în diferite linii celulare se poate prezenta în moduri diferite [ 46]. Prezentările morfologice legate de autofagie includ pierderea integrității membranei plasmatice, acumularea de lizozomi, formarea aparentă de vacuole, apariția unui autofagozom cu membrană dublă și creșterea fluxului de adenozin trifosfat.
2.2.3. Repararea și replicarea daunelor ADN
TTFields încetinește, de asemenea, proliferarea tumorii prin întârzierea reparării ADN-ului și creșterea stresului în timpul replicării ADN-ului. Genele de susceptibilitate la cancerul de sân BRCA1 și BRCA2 funcționează în răspunsul la deteriorarea ADN-ului prin medierea recombinării omoloage în timpul fazelor S și G2 ale ciclului celular pentru a menține fidelitatea replicării [ 47 ]. S-a constatat că răspunsul la deteriorarea ADN-ului BRCA a fost inhibat semnificativ în timpul tratamentului cu TTFields, iar nivelurile focarelor de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar și aberațiilor de tip cromatide au fost semnificativ crescute în celulele expuse la TTFields [ 48 ].]. În plus față de perturbarea reparației daunelor ADN, TTFields induce, de asemenea, stres în timpul replicării ADN-ului, cauzând scăderea vitezei de replicare a furcii, creșterea erorilor de replicare, dezvoltarea buclelor R cu structuri de acid nucleic cu trei catene și rupturi cu un singur sau dublu caten [ 49 ]. ].
Perturbarea procesului de reparare a ADN-ului este mecanismul cheie care stă la baza utilizării terapiei combinate cu TTFields și alte modalități de tratament. Studii recente au arătat că terapia TTFields poate spori sinergic efectele antitumorale ale radioterapiei și chimioterapiei, posibil prin blocarea reparării recombinării omoloage în celulele tumorale iradiate care adăpostesc leziuni ADN-ului induse de iradiere sau chimic [ 46 , 48 , 50 ]. Descoperiri recente în mai multe tipuri de cancer sugerează utilizarea TTFields ca terapie sinergică cu radiații sau medicamente care dăunează ADN-ului pentru a promova apoptoza celulelor canceroase [ 50 , 51 , 52 , 53 , 54 ]]. În plus, TTFields poate fi folosit pentru a depăși celulele canceroase rezistente la mai multe medicamente cu supraexpresia transportorului ABC [ 55 ] și chiar pentru a sensibiliza terapia țintită pentru receptorul 2 al factorului de creștere epidermică uman în cancerele de sân rezistente la trastuzumab [ 56 ]. Aceste descoperiri încurajează utilizarea sporită a TTFields în combinație cu metode suplimentare de tratament clinic – așa-numita terapie cocktail pentru cancer – pentru a maximiza beneficiul antitumoral.
2.2.4. Migrația celulară și metastaza
Unul dintre motivele cheie pentru care GBM-urile nu pot fi rezecate total este caracteristicile lor extrem de invazive și metastatice, care este unul dintre cele mai importante semne distinctive ale cancerului [ 57 , 58 ]. Mai multe studii care utilizează diverse modele tumorale au dovedit că TTFields pot extinde supraviețuirea prin inhibarea răspândirii, însămânțarii și creșterii metastatice a tumorii prin prevenirea angiogenezei și reglarea în jos a expresiei proteinelor asociate tranziției epitelial-mezenchimale, inclusiv actina, vimentina și cadherina [ 12 , 59 ]. , 60 ]. TTFields interferează, de asemenea, cu direcționalitatea migrației cancerului prin inducerea unor modificări în organizarea și dinamica microtubulilor și a actinei [ 7 ].]. În plus, TTFields reglează în jos nivelurile de expresie ale VEGF, HIF1-α, MMP2 și MMP9, care sunt baza creșterii tumorii, invaziei, metastazelor și, respectiv, recidivei [ 12 ]. Cilii sunt prezenți în mai mult de 30% din celulele gliomului și joacă un rol în promovarea creșterii cancerului, migrației, diferențierii și chimiorezistenței TMZ [ 14 , 61 , 62 ]. Shi şi colab. [ 15 ] a constatat că TTFields exercită efecte de suprimare asupra cililor primari atât în liniile celulare de gliom de grad scăzut, cât și înalt, dar efecte mai puține asupra astrocitelor și neuronilor normali.
2.2.5. Metabolismul celular
Un alt semn distinctiv al cancerului este consumul crescut dramatic de nutrienți datorită reprogramării metabolismului celular care are loc pentru a susține creșterea necontrolată [ 63 ]. Chiar și în condiții de oxigen abundent, celulele canceroase prezintă un nivel crescut de consum de glucoză și produc mai mult lactat decât celulele normale [ 64 ]. S-a descoperit că TTFields inhibă expresia piruvat kinazei M2, care este asociată cu absorbția crescută de glucoză, producția crescută de lactat și consumul redus de oxigen, ceea ce duce la reducerea metabolismului celular [ 65 , 66 ].
2.2.6. Integritatea membranei celulare și a barierei hematoencefalice (BBB)
Deși intensitatea câmpului electric utilizat în TTFields este doar o sutime din ceea ce se aplică de obicei pentru electroporare, utilizarea TTFields poate deteriora integritatea membranei celulelor canceroase prin cauzarea unor găuri de dimensiuni nanometrice [ 67 ], făcând posibilă celulele GBM. pentru a fi mai permeabil la particulele cu dimensiuni de la 4 kDa la 20 kDa. În acest fel, TTFields pot crește nivelurile de absorbție a acidului 5-aminolevulinic de către celulele GBM și pot ajuta la delimitarea graniței tumorii-creier în timpul rezecției tumorii [ 68 , 69 , 70 ]]. Acest efect nu a fost observat la fibroblastele normale și a fost reversibil după 24 de ore. Mai mult, aplicarea TTFields perturbă, de asemenea, integritatea BBB, eliminând obstacolele de livrare a medicamentelor chimioterapeutice în miezul tumorii [ 71 , 72 ]. În timpul tratamentului cu TTFields, s-a raportat că nivelurile de absorbție a mai multor medicamente chimioterapeutice au fost crescute, ceea ce ar putea fi un alt mecanism care stă la baza efectului sinergic al TTFields cu chimioterapie [ 73 ]. TTFields activează canalele de calciu de pe membrana celulară, interferând cu electrosemnalizarea celulelor gliomului [ 74 ], care s-a raportat că promovează formarea gliomului [ 75 ].]. Aceste efecte ale TTFields în creșterea permeabilității membranei și BBB sugerează o nouă metodă promițătoare de aplicare în tratamentul GBMs; această abordare ar putea fi utilizată pentru a ajuta la furnizarea de agenți farmacologici nepermeabili la tumori și, potențial, pentru a promova rezultatele antitumorale.
2.3. Efectele biologice ale câmpurilor TTF asupra micromediului tumoral (TME)
Pe lângă efectele inhibitoare directe asupra celulelor GBM, TTFields modifică, de asemenea, TME celulelor GBM, în special TME imun, pentru a regla progresia tumorii într-o manieră indirectă. Celulele GBM sunt înconjurate de un mediu profund imunosupresor sau imun-rece [ 76 ]. Spre deosebire de TMZ și radiații, care induc o suprimare imună puternică, s-a demonstrat că utilizarea terapiei TTFields activează TME imun. Chen şi colab. [ 13] a arătat că utilizarea TTFields ar putea duce la eliberarea citosolică a clusterelor mari de micronuclee prin perturbarea învelișului nuclear focal în celulele GBM. Aceste grupuri de micronuclee goale din citoplasmă ar putea recruta ulterior senzori ADN, inclusiv GMP-AMP sintaza ciclică (cGAS) și absenți în melanomul 2 (AIM2), activând inflamazomii lor corespunzători cGAS/STING și AIM2/caspază-1 și reglând nivelurile de expresie ale citokine proinflamatorii, interferoni de tip 1 (T1IFN) și gene care răspund la T1IFN. Ca urmare, numărul de celule dendritice activate (DC), macrofage și celule T care se infiltrează crește, transformând TME „rece” al GBM într-un TME „fierbinte” și generând o imunitate antitumorală eficientă împotriva celulelor GBM. În plus, imunitatea adaptivă, așa cum arată studiile asupra celulelor mononucleare din sângele periferic (PBMC),13 ]. Utilizarea TTFields recrutează DC din măduva osoasă, promovează înghițirea celulelor canceroase de către DC-uri derivate din măduva osoasă (BMDC) și ajută la maturarea DC. Celulele tratate cu TTFields pot promova, la rândul lor, maturarea DC prin reglarea în creștere a nivelurilor de expresie ale MHC clasa II, CD40 și CD80 atunci când sunt cocultivate cu BMDC [ 68 ]. Combinația dintre utilizarea TTFields și a terapiilor anti-PD-1 duce la o scădere semnificativă a volumului tumorii și la proporții remarcabil mai mari de celule T, macrofage, DC și citokine antitumorale care infiltrează tumora decât utilizarea monoterapiei [ 8 ]. TTFields induce, de asemenea, producerea de oxid nitric și specii reactive de oxigen și ridică nivelurile de expresie ale citokinelor proinflamatorii în macrofage prin căile de semnalizare MAPK și NF-kB.77 ].
Spre deosebire de monocite/macrofage, celulele T activate suferă o expansiune rapidă pentru a genera subclone, care sunt vitale pentru răspunsul imun specific la celulele canceroase. Un experiment in vitro a dezvăluit efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor T în proliferare [ 78 ], deși nu a fost găsită nicio dovadă a reducerii celulelor T în diferite studii clinice. În ciuda inhibării proliferării celulelor T, TTFields nu are un efect semnificativ asupra funcționalității generale a celulelor T, care prezintă păstrări în secreția de IFN-γ și degranulare citotoxică, făcând posibilă utilizarea în combinație cu celulele T ale receptorului antigen himeric. (CAR-T) imunoterapie [ 78 , 79 ].
Mai mult, utilizarea TTFields reduce temporar densitatea microvasculară pentru a suprima creșterea tumorii prin afectarea integrității BBB [ 80 ]. Aceste caracteristici ar putea facilita infiltrarea celulelor imune și, în cele din urmă, ar putea modifica TME imunosupresoare a GBM-urilor către un TME care activează imun.
3. Studii clinice ale tratamentului TTFields pe GBM
3.1. Aparatul TTFields aplicat în clinică
Optune ® de la Novocure este cel mai utilizat dispozitiv de terapie cu câmp electric la nivel mondial, constând dintr-un generator de câmp electric, două perechi de traductoare adezive pentru scalp, o pungă de mesagerie, cabluri de conectare, baterii și încărcătoare portabile și o sursă de alimentare (figura 1d). Cântărind doar 2,7 kilograme, Optune ® este ușor de purtat și portabil, permițând confortul la purtare și un tratament continuu aproape oriunde și oricând. A doua generație a sistemului Optune ® este îmbunătățită ergonomic față de dispozitivul din prima generație, cu o dimensiune semnificativ mai mică și o greutate mai mică (figura 1e). În domeniul terapiei GBM, Optune ® este conceput pentru a trata pacienții adulți cu vârsta de 22 de ani sau mai mult. Software-ul de planificare a tratamentului NovoTAL, care utilizează algoritmi generați de computer, optimizează intensitatea câmpului electric și locația matricei bazate pe imagistica prin rezonanță magnetică de la pacienți pentru a permite emanarea câmpului prin scalp și craniu către tumoră [ 81 ].
Optune ® este disponibil în prezent în multe țări, inclusiv în Statele Unite, Europa, Japonia și China. Peste 18.000 de pacienți au început terapia cu dispozitivul ( https://www.optune.com/ accesat pe: 1 iunie 2022). Cu toate acestea, distribuția dezechilibrată a dispozitivelor este încă o problemă, deoarece doar două cincimi din centrele chestionate din întreaga lume aveau TTFields disponibile pentru a le oferi pacienților GBM [ 82 ]. Dispozitive similare de terapie cu câmp electric sunt în curs de dezvoltare. De exemplu, în Japonia, dispozitivul Electro-Capacitive Cancer Therapy, dezvoltat de Dr. Warsito P. Taruno de la Universitatea Shizuoka în colaborare cu CTech Labs Edward Technology Company, a fost aprobat pentru utilizare prin Legea Medicină Regenerativă (figura 1f). În China, dispozitivul EFE-G100 a fost dezvoltat de Jiangsu Hailai Xinchuang Medical Technology Co. (Nanjing, China).
3.2. Studiile inițiale ale TTFields aplicate la pacienții umani GBM
Primul studiu de tratament cu TTFields în GBM uman a fost efectuat în 2002 (EF-02) ca studiu pilot folosind instrumentul NovoTTF-100A™ la șase pacienți cu tumori maligne avansate, inclusiv unul cu melanom, unul cu mezoteliom pleural, unul cu GBM. și trei cu cancer de sân [ 83 ]. Din păcate, pacientul cu GBM rezistent la TMZ și carmustină nu a prezentat niciun răspuns la tratamentul cu TTFields, posibil din cauza duratei scurte de tratament de numai 4 săptămâni. Totuși, acest studiu a confirmat profilul de siguranță al utilizării TTFields, cu o complianță ridicată a pacientului de > 80%, implicând potențialul TTFields ca o nouă opțiune de tratament pentru tumorile refractare, avansate (tabelul 1).
tabelul 1
Studii clinice de referință ale TTFields în tratarea glioblastomului.
| Studiu | An | Fază | Arme | Pacienții | Tipul tumorii | Protocolul de tratament | mOS | mPFS | AE sistemice | Toxicitate cutanată |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| EF-14 | 2017 [ 4 ] | 3 | 2 | 695 | ndGBM | Brațul 1 ( n = 466): TTFields plus chimioterapie de întreținere cu temozolomidă după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă | 20,9 luni | 6,7 luni | 48% | 52% |
| Brațul 2 ( n = 229): temozolomidă în monoterapie după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapie concomitentă | 16,0 luni | 4,0 luni | 44% | 0% | ||||||
| EF-14 | 2015 [ 5 ] | 3 | 2 | 315 | ndGBM | Brațul 1 ( n = 210): TTFields plus chimioterapie de întreținere cu temozolomidă după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă | 20,5 luni | 7,1 luni | 44% | 43% |
| Brațul 2 ( n = 105): temozolomidă în monoterapie după rezecția tumorii sau biopsie și radiochimioterapia concomitentă | 15,6 luni | 4,0 luni | 44% | 0% | ||||||
| EF-11 | 2012 [ 16 ] | 3 | 2 | 237 | RGBM | Arm1 ( n = 120): TTFfields singur | 6,6 luni | 2,2 luni | 0% | 16% |
| Brațul 2 ( n = 117): chimioterapie (cea mai bună alegere a medicului) | 6,0 luni | 2,1 luni | 16% | 0% | ||||||
| EF-07 | 2009 [ 85 ] | 1 | 1 | 10 | ndGBM | TTFields combinat cu temozolomidă de întreținere după intervenții chirurgicale și radioterapie | >39 de luni | 155 de săptămâni | 0% | 100% |
| EF-07 | 2007 [ 26 ] | 1 | 1 | 10 | RGBM | Câmpuri TTF continue după temozolomidă adjuvantă și intervenții chirurgicale pe creier și/sau radioterapie pentru tumora primară | 62,2 săptămâni | 26,1 săptămâni | 0% | 90% |
| EF-02 | 2008 [ 83 ] | 1 | 1 | 1 | RGBM | Tratament continuu TTFields timp de cel puțin 4 săptămâni după un pretratament intens cu mai multe linii de terapie | Nu e disponibil | Nu e disponibil | 0% | Nu e disponibil |
Deschide într-o fereastră separată
Kirson şi colab. [ 26 ] a efectuat al doilea studiu de referință al TTFields (EF-07) pe 10 pacienți cu rGBMs (tabelul 1). În acest studiu, cu utilizarea prelungită a TTFields, timpul median până la progresia bolii a fost de 26,1 săptămâni, iar OS mediană a fost de 62,2 săptămâni, ceea ce a fost mai mult decât dublu față de medianele observate la controalele istorice. Un raport de caz a arătat ulterior că doi pacienți cu rGBM erau încă în viață în 2012 [ 84 ]. În 2009, un al doilea grup de 10 pacienți ndGBM a fost inclus după succesul în tratamentul rGBMs (tabelul 1). Kirson şi colab. [ 85 ] au raportat că pacienții cu ndGBM care au fost tratați cu TTFields plus terapie de întreținere TMZ după radioterapie au avut un OS median mai lung de peste 39 de luni și o SSP mediană mai lungă de 155 săptămâni decât OS de 14,7 luni și SSP de 31 săptămâni observate în controale istorice potrivite care primesc întreținere numai TMZ. Aceste studii au pus bazele pentru studiile ulterioare randomizate, controlate, la scară largă, care implică aplicarea TTFields la pacienții cu rGBM și ndGBM.
3.3. Eficacitatea clinică a câmpurilor TTF la pacienții cu rGBM
Până în prezent, nu există un tratament standard pentru rGBM. Înainte de introducerea TTFields, studiile clinice, reoperarea, chimioterapia, radiațiile, terapia țintită și imunoterapia erau potențiale opțiuni de tratament. Dintre acestea, bevacizumab, un inhibitor al factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF), este cea mai promițătoare alegere de tratament. Cu toate acestea, s-a dovedit că bevacizumab oferă beneficii numai în PFS, fără o modificare semnificativă a OS al pacientului [ 86 ].
Utilizarea TTFields a fost aprobată de FDA pentru tratamentul rGBM în 2011 și a fost inclusă în ghidurile NCCN în 2013 datorită eficacității sale promițătoare demonstrate în studiul EF-11 [ 16 ]. Acest studiu controlat de fază 3 a demonstrat eficacitatea și siguranța TTFields în tratarea rGBMs (tabelul 1). Un total de 237 de pacienți au fost incluși în studiu, dintre care 120 au fost randomizați pentru a fi tratați numai cu TTFields (>18 h/zi), în timp ce ceilalți au fost tratați cu terapie PBC. OS mediană a fost de 6,6 luni și 6,0 luni ( p = 0,27) în grupurile TTFields și, respectiv, PBC, iar PFS la 6 luni a fost de 21,4% și, respectiv, 15,1% ( p = 0,13). Deși supraviețuirea pacientului cu rGBM nu a fost mai bună cu utilizarea TTFields decât cu utilizarea PBC, acest tratament fără chimioterapie a avut efecte care păreau a fi comparabile cu cele ale chimioterapiei; cel mai important, a indus mai puțină toxicitate și a îmbunătățit QoL [ 16 ].
3.4. Eficacitatea clinică a câmpurilor TTF în ndGBMs
Pentru ndGBMs, standardul de îngrijire este îndepărtarea chirurgicală maximă sigură, urmată de radiații plus TMZ concomitent, precum și terapia de întreținere ulterioară a TMZ. Acest protocol Stupp standard de îngrijire prelungește OS de la 12,1 luni obținute numai cu radiații postoperatorii la 14,6 luni la pacienții cu ndGBM [ 3 ].
Utilizarea TTFields a fost aprobată de FDA pentru ndGBM în 2015 și a fost inclusă în ghidurile NCCN ca recomandare de categoria 1 în 2018 datorită eficacității sale clinice ridicate. În 2009, a fost lansat un studiu controlat de fază 3 (EF-14) pentru a testa eficacitatea și siguranța TTFields în combinație cu terapia de întreținere TMZ pentru pacienții cu ndGBM (tabelul 1). Au fost incluși un total de 695 de pacienți care au finalizat intervenții chirurgicale și chimioradioterapie. Două treimi dintre subiecți au fost randomizați pentru a fi tratați cu TTFields (>18 h/zi) plus TMZ adjuvant, în timp ce celorlalți li s-a administrat terapie de întreținere adjuvantă standard TMZ. O analiză intermediară din 2015 a raportat că PFS mediană a grupului TTFields plus TMZ și a grupului TMZ singur a fost de 7,1 luni și, respectiv, 4,0 luni, iar OS mediană a fost raportată a fi de 20,5 luni și 15,6 luni [ 5 ]. Raportul final publicat în 2017 a demonstrat că adăugarea TTFields la terapia de întreținere TMZ după chimioradioterapie a crescut SG al pacientului de la 16,0 luni obținute folosind numai terapia TMZ la 20,9 luni și PFS de la 4,0 luni la 6,7 luni [ 4 ]]. Analizele de subgrup ale studiului EF-14 au arătat că complianța crescută cu terapia TTFields a fost un factor de prognostic independent pentru supraviețuirea îmbunătățită a pacientului. Pentru pacienții care utilizează TTFields > 22 de ore în fiecare zi, rata de supraviețuire la 5 ani a fost ridicată, ajungând la 29,3% [ 87 ].
3.5. Terapie combinată cu TTFields
3.5.1. TTFields combinate cu chimioterapie
GBM-urile dezvoltă chimiorezistență datorită diferitelor mecanisme, inclusiv repararea ADN-ului activat, angiogeneza, TME hipoxică și acidoză, evadarea imună și dezvoltarea celulelor stem GBM [ 88 ]. În plus, BBB, un obstacol major pentru livrarea eficientă a agenților de chimioterapie, contribuie, de asemenea, la chimiorezistența GBM [ 89 ]. Identificarea modalităților de îmbunătățire a chimiorezistenței a devenit o problemă urgentă. Studiile anterioare asupra cancerului pulmonar non-microcelular au demonstrat că utilizarea TTFields a îmbunătățit eficacitatea tratamentului atunci când a fost combinat cu pemetrexed, cisplatină, paclitaxel, erlotinib, TMZ și 5-FU [ 53 ].]. Strategiile de îmbunătățire a rezultatelor terapeutice la pacienții cu GBM prin combinarea TTFields cu terapia TMZ au fost studiate pe larg. Datele preclinice au arătat că utilizarea TTFields și agenți de alchilare a condus la efecte aditive sau sinergice asupra pacienților cu GBM, iar celulele gliom rezistente la TMZ au răspuns bine la tratamentul TTFields, evidențiind potențialul clinic al acestei abordări de tratament combinat [ 27 ]. Kirson şi colab. [ 85] a arătat că utilizarea TTFields poate crește sensibilitatea celulelor GBM la TMZ, făcând posibilă obținerea de efecte terapeutice similare sau chiar îmbunătățite cu doze mai mici, reducând astfel toxicitatea generală. Mai mult, un studiu clinic pilot (EF-07) a raportat un efect terapeutic îmbunătățit semnificativ la cei care utilizează terapia combinată TTFields/TMZ decât la cei care utilizează numai TMZ de întreținere, ceea ce a coroborat și mai mult așteptările autorilor [ 85 ]. Rezultatul final al studiului EF-14 din 2017 a arătat, de asemenea, că utilizarea tratamentului combinat cu TTFields și TMZ a dus la PFS și OS semnificativ mai mari decât utilizarea terapiei de întreținere TMZ în monoterapie [ 4 ].]. Ulterior, cercetătorii din Coreea de Sud au efectuat o analiză de subgrup a 39 de pacienți în studiul EF-14, arătând că mediana PFS a fost de 6,2 luni în grupul de tratament combinat și de 4,2 luni în grupul tratat numai cu TMZ; OS mediană a fost de 27,2 luni în grupul de tratament combinat și de 15,2 luni în grupul tratat cu TMZ singur, similar cu rezultatele generale observate în studiul EF-14 [ 90 ].
Pe lângă utilizarea TMZ, utilizarea tratamentelor combinate cu TTFields și alți agenți chimioterapeutici a demonstrat eficacitate clinică. Studiile preclinice au arătat că TTFields și withaferina A inhibă sinergic proliferarea celulelor GBM2/GBM39/U87-MG [ 73 ]. Studiul NOA-09/CeTeG a constatat că combinația de lomustină și TMZ a fost superioară monoterapiei cu TMZ la pacienții cu ndGBM-uri ale promotorului de metilare a promotorului de metilare (mMGMT) O6-metilguanină ADN metiltransferaza (MGMT) [ 91 ]. În 2020, Lazaridis et al. [ 52 ] au raportat rezultatele unei analize retrospective a pacienților mMGMT ndGBM care au primit TTFields în combinație cu lomustina și TMZ, cu o PFS mediană de 20 de luni, dezvăluind un potențial beneficiu clinic.
3.5.2. TTFields combinate cu radioterapie
Terapia TTFields îmbunătățește în mod sinergic eficacitatea radiațiilor în celulele gliomului [ 46 ]. Dovezile preclinice sugerează că combinația dintre radiații și terapia TTFields previne migrarea și invadarea celulelor GBM și promovează apoptoza celulară, deteriorarea ADN-ului și anomaliile mitotice [ 92 , 93 ]. În 2020, a fost raportat un studiu cu scopul de a examina siguranța și eficacitatea TTFields în combinație cu TMZ și radioterapie [ 94 ]. Un total de 10 pacienți cu ndGBM au primit TTFields/radiation/TMZ urmat de TMZ/TTFields adjuvant, realizând o PFS mediană de 8,9 luni de la înscriere. În plus, Stein și colab. [ 95] au raportat un caz de GBM talamic, IDH de tip sălbatic, care arată un răspuns radiologic complet după chimioradierea cu TMZ, terapia de stimulare cu protoni și menținerea TMZ în combinație cu terapia TTFields. Recent, Miller et al. [ 96 ] a evaluat toxicitatea cutanată a chimioradierii care economisește scalpul plus TTFields, urmată de întreținere TMZ plus TTFields la 30 de pacienți cu ndGBM, arătând o toleranță bună la noul protocol fără a fi nevoie de îndepărtarea matricelor electrice în timpul procesului de radiație, precum și o mai mare toleranță. PFS la acești pacienți decât la controalele istorice.
3.5.3. TTFields combinate cu terapia țintită
Utilizarea TTFields combinată cu inhibitorul VEGF bevacizumab în tratamentul GBMs a atras o atenție considerabilă și sunt în curs de desfășurare multe studii de fază 2. Un astfel de studiu a fost un studiu retrospectiv pe 48 de pacienți cu rGBM. Cele două cohorte au primit TMZ, bevacizumab, irinotecan și TTFields (TBI + T) sau chimioterapie pe bază de bevacizumab cu TTFields. Mediana OS și PFS pentru pacienții tratați cu TBI + T au fost de 18,9 luni, respectiv 10,7 luni, comparativ cu 11,8 luni și 4,7 luni în grupul tratat cu bevacizumab [ 97 ].]. Un alt studiu a împărțit pacienții cu rGBM în două grupuri: pacienți tratați cu NovoTTF-100ATM și bevacizumab și pacienți tratați cu NovoTTF-100ATM, bevacizumab, 6-tioguină, lomustină, capecitabină și celecoxib (TCCC). Rezultatele au arătat că tumorile au fost mai mici la pacienții tratați cu NovoTTF-100ATM, bevacizumab și TCCC. Deși complianța cohortei care a primit NovoTTF-100ATM, bevacizumab și TCCC a fost slabă, aceștia au prezentat o OS mediană mai lungă (10,3 vs. 4,1 luni) și o PFS mediană mai lungă (8,1 vs. 2,8 luni) [ 98 ]. Elzinga și Wong [ 99 ] au raportat că adăugarea terapiei TTFields a condus la rezoluția GBM chistic recurent, precum și la majoritatea edemului cerebral din jur, la un pacient cu un răspuns nefavorabil la bevacizumab. Ansstas și Tran [100 ] au raportat că opt pacienți cu rGBM care au prezentat progresie a bolii pe bevacizumab au fost supuși tratamentului numai cu TTFields. După terapia TTFields, SG mediană a pacientului de la ultima doză de bevacizumab a fost de aproximativ 8 luni, ceea ce a fost aproape de două ori mai mare decât la controalele istorice cu eșecuri bevacizumab.
Au fost de asemenea explorați și alți agenți vizați combinați cu terapia TTFields. De exemplu, Meletath et al. [ 101 ] a raportat un caz în care TTFields a fost utilizat în combinație cu dabrafenib, un inhibitor al BRAFV600E, și a produs un răspuns clinic și radiologic semnificativ la pacienții cu glioame avansate cu mutații BRAFV600E. Kim şi colab. [ 102 ] a confirmat că sorafenib combinat cu utilizarea TTFields a îmbunătățit rezultatul tratamentului GBM-urilor prin reglarea în jos a nivelurilor de expresie STAT3 in vivo și in vitro. Kessler şi colab. [ 103 ] a demonstrat că inhibarea punctului de control al ansamblului fusului a crescut efectul TTFields asupra celulelor U-87MG și GaMG.
3.5.4. TTFields combinate cu imunoterapia
Recent, imunoterapia a devenit un punct fierbinte și un prim plan al cercetării cu succesul său în tratarea multor cancere solide și de sânge. Au fost investigate diferite imunoterapii pentru a trata GBM și au fost efectuate mai multe studii clinice, inclusiv cele pentru inhibitori ai punctelor de control, vaccinuri, transfer adoptiv de limfocite și terapia oncolitică, deși cu puține constatări încurajatoare [ 104 ]. Deși nu au fost publicate studii clinice care să implice utilizarea imunoterapiei în combinație cu TTFields, nu se poate nega că această nouă metodă poate produce unele descoperiri, având în vedere efectul TTFields asupra TME imună [ 8 , 13 , 77 ], ceea ce este promițător. .
3.5.5. TTFields combinate cu alte modalități de tratament
Craniul este unul dintre straturile dintre matricele electrice și patul tumoral care prezintă cea mai proeminentă atenuare a intensității electrice a TTFields [ 105 ]. Korshoej și colab. [ 32 ] a raportat un studiu care a testat combinația chirurgiei de remodelare a craniului (chirurgie SR) cu TTFields la pacienții cu rGBM de prima recădere. Intervenția chirurgicală SR a fost efectuată prin forarea a cinci găuri cu diametrul de 15 mm deasupra cavității de rezecție a tumorii pentru a reduce rezistența în TTFields. Acest studiu de fază 1 ( NCT02893137) au arătat că combinația dintre intervenția chirurgicală SR și tratamentul TTFields a fost sigură și fezabilă și a îmbunătățit OS pacientului, cu un OS median de 15,5 luni și o PFS mediană de 4,6 luni. Pe această bază, studiul de fază 2 OptimalTTF-2 (NCT0422399) a fost lansat în noiembrie 2020 și este în prezent în desfășurare. Jo și colab. [ 106 ] au evaluat efectele combinării utilizării hipertermiei și a TTFields asupra celulelor GBM, demonstrând că terapia combinată a indus inhibarea migrației celulare, rate mai mari de apoptoză și o reglare scăzută crescută a nivelurilor de expresie STAT3 decât utilizarea hipertermiei sau a TTFields în monoterapie.
3.5.6. Utilizarea TTFields la pacienții pediatrici GBM
Au fost efectuate mai puține studii folosind TTFields pentru a trata pacienții pediatrici cu GBM decât pacienții adulți cu GBM. Green şi colab. [ 107 ] au raportat utilizarea TTFields și chimioterapie și/sau radioterapie la copii și adolescenți cu glioame de grad înalt, arătând că toți pacienții au tolerat bine TTFields. Recent, Gott et al. [ 108 ] a raportat că utilizarea TTFields la un pacient de 3 ani cu gliom difuz de linie mediană cu mutație M H3K27 a fost fezabilă și sigură.
3.6. Identificarea răspunsului distinct la tratamentul TTFields
Au fost efectuate studii pentru a identifica biomarkeri predictivi ai eficacității utilizării TTFields la pacienții GBM. O revizuire retrospectivă a 149 de pacienți cu rGBM de tip sălbatic IDH, dintre care 29 au fost tratați cu TTFields, a constatat că mutația PTEN ar putea prezice mai bine supraviețuirea prelungită post-progresie în grupul tratat cu TTFields decât în grupurile supuse altor tratamente, în timp ce pacienții cu PTEN RGBM-urile de tip sălbatic nu au prezentat îmbunătățiri [ 109 ]. O analiză genomică recentă a arătat că modificările factorilor moleculari din NF1, precum și PIK3CA și EGFR de tip sălbatic, au fost asociate cu un răspuns îmbunătățit la TTFields [ 110 ].]. Radiological examinations were also applied to detect treatment response to TTFields as early as 2–3 months after the start of TTFields treatment, and the findings included metabolic change of the reduction in the choline/creatine ratio in ndGBMs using physiologic and metabolic MRI [111] and a decrease in tryptophan uptake in rGBMs based on amino acid PET scanning with alpha[C-11]-methyl-L-tryptophan [112], although more clinical studies are required for these potential applications in the future.
3.7. Safety/Adverse Events
The use of TTFields promotes improved clinical outcomes and exhibits no known systemic toxicity. The most predominant local adverse events (AEs) associated with the use of TTFields treatment for GBMs are dermatologic events due to the continuous contact between the arrays and the shaved scalp. TTFields-associated skin reactions include allergic or irritant dermatitis; xerosis or pruritus; mechanical lesions; hyperhidrosis; and, more rarely, skin erosion, infections, and ulcers [113,114,115]. The causes of dermatologic AEs are diverse, including a moist occluded scalp environment, chronic use of steroidal medicine and systemic anticancer drugs, and irritation of the skin at the site of the previous surgical wound by the liquid medium of the electrode array [116,117,118,119,120,121].
Because survival benefits positively correlate with the continuity of TTFields treatment [87], continuous use is highly recommended, and skin events are somewhat inevitable. Concerns regarding skin reactions should not be a barrier to continuing TTFields therapy, as most of the dermatologic AEs are mild to moderate (grade 1/2), while very few patients (only 2% in EF-14) experience severe skin involvement (≥grade 3 AE) [4,114].
Although TTFields therapy results in dermatologic AEs in a large number of patients with GBMs, dermatologic AEs are mostly reversible and manageable [16]. Prophylactic interventions, in combination with early identification and prompt topical therapies, help maintain improved skin conditions, supporting patient compliance with continuous TTFields therapy. Recommendations for preventing TTFields-associated dermatologic AEs include patient and family education, proper shaving to avoid cuts, cleaning and drying of the scalp, prevention of skin infection, scar reduction, and timely array repositioning [114,120]. An increase in scalp dose was detected when patients were treated with radiation and concurrent TTFields, and a scalp-sparing protocol could optimally mitigate skin toxicity [122].
3.8. Health-Related Quality of Life
It is crucial to address the effect of TTFields treatment on patient well-being, as reflected by health-related QoL (HRQoL), in addition to the prolongation of life. As reported in EF-11, there were no differences observed in global health and social functioning domains between TTFields treatment and chemotherapy groups, as assessed using the EORTC QLQ-C30 questionnaire. The scores of cognitive, emotional, and role functioning were higher, whereas physical functioning was slightly worse in the TTFields group [16]. In EF-14, no significant differences were detected between the TTFields plus maintenance TMZ group and the group treated with TMZ alone with respect to HRQoL, except that more incidences of itchy skin were observed in the TTFields group [123]. Recently, a large-scale, real-world study of HRQoL in GBM patients using TTFields revealed that a longer duration of TTFields use was strongly associated with improved HRQoL, especially in progressed patients [124]. Because patients need to continuously carry the electric device, remain alopecic, and avoid wearing wigs, TTFields-related negative impacts on patient QoL, apart from the health-related aspects, also need to be investigated [125].
3.9. Real-World Cost-Effectiveness
Although TTFields technology is evolving and discount options are provided, it remains an extremely high-cost treatment, with prices that are far higher than those of the conventional treatment modalities for GBMs. Studies from France showed that the incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of TTFields is at approximately EUR 510,273 to EUR 549,909 per life year gained, which is largely outside the widely recognized willingness-to-pay thresholds [126,127], unlike the ICER of TMZ-assisted radiotherapy, at approximately USD 55,000 per life year gained [128]. However, researchers from the United States demonstrated that this value for TTFields was only USD 150,452 per life year gained, which is within the willingness-to-pay thresholds [129]. Because the existing results are conflicting, future studies concerning the cost-effectiveness of TTFields are still needed to acquire a more accurate assessment in real-world settings. Substantial price regulation by health administrations is urgent and may assist in making this promising therapy more affordable and accessible to GBM patients, especially in developing and less developed countries. It is also important to maintain incentives for innovation while managing product prices.
4. Ongoing Trials of TTFields Use in GBM Patients
The milestone clinical trials EF-11 and EF-14 laid the foundation for the use of TTFields as the standard of care in GBM patients. However, the optimal starting time of TTFields for ndGBM patients, clinical efficacy as a concurrent treatment modality for rGBM patients, detailed mechanism of action, radiological and pathological signatures after TTFields treatment, and possible ways to improve patient compliance are still under investigation. There are many ongoing trials aiming to settle these currently unsolved clinical questions (Table 2).
Table 2
Ongoing trials of TTFields in glioblastoma as of 15 May 2022.
| Study Identifier | Status | Arms | Sample Size | Tumor Type | Intervention/Treatment | OS | PFS | AE | QoL | Others | Duration |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT03501134 (ACTION) | Completed | 1 | 20 | ndGBM | TTFields | √ | 24w-MET-h/wk, 24w-sleep quality, 24w-mood state, 24w-functional capacity, 8/16/24w-average daily number of steps | 3 years | |||
| NCT03033992 | Recruiting | 1 | 25 | rGBM | TTFields | √ | ORR, EFS | 4 years | |||
| NCT03642080 | Recruiting | 1 | 48 | ndGBM, rGBM | TTFields | √ | 5 years | ||||
| NCT05086497 | Not yet recruiting | 2 | 155 | ndGBM, rGBM | TTFields + conventional/advanced MR imaging array mapping layout | √ | √ | 4 years | |||
| NCT05030298 | Not yet recruiting | 2 | 40 | ndGBM | TTFields + RT + TMZ + radiosurgery | √ | √ | √ | Toxicity | 3 years | |
| NCT02903069 | Completed | Multi | 66 | ndGBM | MRZ + TMZ ± RT ± TTFields | √ | √ | √ | MTD, drug serum concentrations | 5 years | |
| NCT04223999 (OptimalTTF-2) | Recruiting | 2 | 70 | rGBM | Skull-remodeling surgery ± TTFields | √ | √ | √ | √ | ORR, KPS | 4 years |
| NCT04218019 (GERAS) | Suspended | 2 | 68 | ndGBM | Early/late TTFields | √ | √ | √ | SCTR | 2 years | |
| NCT03223103 | Active, not recruiting | 1 | 13 | ndGBM | Poly-ICLC + TTFields + peptides | √ | √ | DLT, ORR | 5 years | ||
| NCT04469075 | Recruiting | 1 | 58 | ndGBM | Clindamycin phosphate + triamcinolone acetonide | √ | Grade 2 or higher skin toxicity | 3 years | |||
| NCT04474353 | Recruiting | 1 | 12 | ndGBM | TTFields + TMZ + SRS + gadolinium | √ | √ | DLT | 3 years | ||
| NCT04689087 | Recruiting | 1 | 40 | rGBM | TTFields + BPC | √ | √ | √ | 2 years | ||
| NCT04471844 (EF-32) | Recruiting | 2 | 950 | ndGBM | TTFields + TMZ + RT | √ | √ | √ | √ | ORR | 6 years |
| NCT04221503 | Recruiting | 2 | 30 | rGBM | Surgery + TTFields + niraparib | √ | √ | √ | Disease control, ORR | 6 years | |
| NCT03258021 (TIGER) | Active, not recruiting | 1 | 710 | ndGBM | TTFields | √ | √ | √ | √ | Compliance, reason for refusing TTFields | 4 years |
| NCT04671459 (TaRRGET) | Recruiting | 1 | 40 | rGBM | TTFields + SRS | √ | √ | Radiation necrosis range, steroid needs, ORR, patterns of failure | 3 years | ||
| NCT02893137 | Completed | 1 | 15 | ndGBM, rGBM | Craniectomy + TTFields | √ | √ | √ | √ | ORR | 3 years |
| NCT04717739 | Not yet recruiting | 1 | 500 | ndGBM, rGBM | TTFields | √ | √ | Compliance, sleep quality, neurocognitive functioning | 2 years | ||
| NCT04421378 | Recruiting | Multi | 474 | ndGBM, rGBM | Selinexor ± TTFields ± TMZ ± RT ± lomustine ± bevacizumab | √ | √ | √ | Phase 1a: maximum tolerated dose, recommended phase 2 dose; Phase 1a/1b: TTP, drug serum concentrations; Phase 2: ORR | 3 years | |
| NCT04757662 | Active, not recruiting | 1 | 18 | ndGBM | Tadalafil + TMZ + TTFields | √ | √ | √ | MDSC change, severe lymphopenia, HDI | 2 years | |
| NCT00916409 | Completed | 2 | 700 | ndGBM | TMZ ± TTFields | √ | √ | 8 years | |||
| NCT04492163 (EF-33) | Recruiting | 2 | 24 | rGBM | TTFields | √ | √ | √ | ORR | 2 years | |
| NCT01954576 | Terminated | 1 | 21 | rGBM | TTFields | √ | √ | ORR, genetic signature of response | 8 years | ||
| NCT03194971 | Recruiting | 2 | 20 | ndGBM, rGBM | TTFields | States of mitotically cells | 7 years | ||||
| NCT03405792 (2-THE-TOP) | Active, not recruiting | 1 | 31 | ndGBM | TMZ + TTFields + pembrolizumab | √ | √ | Toxicity and tolerability, immune reaction by pembrolizumab | 5 years |
This table includes only ongoing trials for glioblastomas with a minimal sample size of 10. Abbreviations: ndGBM, newly diagnosed GBM; rGBM, recurrent GBM; TMZ, temozolomide; SRS, stereotactic radiosurgery; RT, radiotherapy; BPC, best physician’s choice; DLT, dose-limiting toxicities; OS, overall survival; AE, adverse event; Qol, quality of life; PFS, progression-free survival; MRZ, marizomib; MTD, maximum tolerated dose; SCTR, safely conducted therapy rate; ORR, overall response rate; EFS, event-free survival; HDI, heterogeneity diffusion imaging; MET-h/wk, mean change between baseline and week 24 in total physical activity; SCTR, safely conducted therapy rate; KPS, Karnofsky score; TTP, time to progression.
In the NCT03258021 trial (TIGER) being conducted in Germany, researchers are attempting to include 710 patients with ndGBMs with clinical indication and set the use of TTFields as a routine clinical practice. Apart from OS, PFS, and serious AEs, researchers are aiming to collect data on the timing of the use of TTFields and reasons that patients are refusing, which may provide a possible reference for device promotion and elevate patient compliance. As a major follow-up study to the EF-11 [16] and EF-14 [4,5] trials, the aim of the EF-32 (NCT04471844) trial is to enroll a total of 950 ndGBM patients and assess whether the earlier application of TTFields at the time of concurrent chemoradiation improves patient survival more than the standard of care [4]. Similarly, in the NCT03705351 pilot trial, eligible patients are being recruited and receiving TTFields therapy starting < 2 weeks prior to the start of concurrent chemoradiation; the aim of the researchers is to assess the incidence rate and severity of AEs associated with trimodal therapy. Trial EF-33 (NCT04492163) is recruiting 25 patients with rGBMs and arranging for them to receive continuous TTFields treatment with high-intensity transducer arrays to assess its benefits in terms of patient survival.
Some ongoing trials are further exploring the mechanisms of action underlying the effects of TTFields. For instance, in trial NCT03194971, pathological information on tumor cellularity, apoptosis status, and tumor cell histomorphometry at biopsy of patients with either ndGBMs or rGBMs will be collected to identify pathological signatures and patterns of failure after TTFields treatment. In addition, preclinical studies have demonstrated that TTFields therapy enhances the damaging effects of radiotherapy in U118 cells by inhibiting DNA repair [46]. Ongoing trials are seeking to explore the therapeutic effect of combination treatment with TTFields and radiotherapy in rGBMs. For example, trial NCT04671459 is expected to evaluate the use of TTFields plus radiosurgery plus/minus FET-PET imaging to define tumor volume in 40 patients with rGBMs.
In addition, several trials have used MRI to examine, from a radiological angle, how TTFields therapy affects GBMs (NCT02441322, NCT03297125, and NCT03642080). These trials are intend to optimize treatment regimens and to establish reliable assessments to predict which groups of patients are most likely to achieve clinical benefits with the use of TTFields. Moreover, ongoing trials are exploring the clinical effects of the use of TTFields in patients receiving chemotherapy agents other than TMZ. Because TTFields can reduce DNA double-strand repair by downregulating the activity of the BRCA1 signaling pathway, tumor cells may be more sensitive to the blockade of DNA repair caused by poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibition [130]. Therefore, in trial NCT04221503, TTFields and niraparib, a PARP inhibitor, will be used to treat rGBMs. Selinexor is a nuclear export-selective inhibitor for multiple myeloma [131]. In trial NCT04421378, there was also a group of patients being treated with TTFields and combined selinexor.
The increasing use of immunotherapy provides a direction for its combination with TTFields. The aim of the phase 1 trial NCT03223103 is to test the tolerability and safety of a mutation-derived tumor antigen vaccine combined with the use of TTFields in the maintenance phase of TMZ therapy in patients with ndGBMs. The phase 2 trial NCT03405792 (2-THE-TOP) investigates whether pembrolizumab, an anti-PD-1 monoclonal antibody, enhances TTFields-induced GBM-specific immune responses in ndGBM patients. The preliminary result showed an improved PFS of 12.1 months and an OS of 25.2 months compared with 7.9 months and 15.9 months, respectively, for matched control patients in the EF-14 trial (https://www.novocure.com/updated-2-the-top-data-suggest-improvements-in-progression-free-survival-overall-survival-compared-to-matched-control-patients-from-ef-14-trial/ accessed on: 1 June 2022). This exciting result further extends our understanding of the mechanisms by which TTFields enhances the immune TME of GBMs [13,132].
Given that TTFields is a new treatment method, its impacts on patient QoL in all domains deserve further attention. In many ongoing clinical trials, QoL and safety/AEs are important endpoints (NCT03258021, NCT04421378, NCT04218019, NCT03223103, NCT04469075, NCT04474353, NCT03705351, and NCT04397679).
5. Conclusions and Perspectives
TTFields therapy, a noninvasive and innovative therapeutic approach, has emerged as the fourth most effective treatment option for the management of GBMs in humans. According to milestone large-scale phase 3 randomized, controlled trials and the following real-world data, TTFields therapy leads to substantially prolonged patient survival and acceptable and reversible mild-to-moderate AEs (Table 3).
Table 3
Positive and negative characteristics of TTFields in treating glioblastomas.
| Positive Characteristics | Negative Characteristics |
|---|---|
| Mechanisms of action | Mechanisms of action |
| Disturbing mitosis and cell cycle | Still imperfectly unelucidated |
| Delaying DNA damage repair process | |
| Enhancing cell autophagy | Clinical efficacy |
| Inhibiting cell metabolism and angiogenesis | Phase 3 trials on combination therapy are needed |
| Limiting cancer cell migration and metastasis | |
| Increasing the permeability of cancer cell membrane and blood–brain barrier | Acceptance of the use of TTFields in the real world |
| Strengthening intratumoral immunity by turning the “cold” TME into “hot” | Very low (<12% to <16%) |
| Clinical efficacy | |
| Prolonged OS and PFS in ndGBM patients | Safety/adverse events |
| Prolonged OS and PFS in rGBM patients | Dermatologic events, mostly mild to moderate |
| Additional survival benefit when combined with other treatment modalities | |
| Quality of life | Real-world cost-effectiveness |
| No significant differences after adding TTFields to the standard protocol | Above the willingness-to-pay threshold |
Clinical trials are ongoing to further evaluate the safety and efficacy of TTFields in treating deadly tumors, as well as its biological and radiological influences. Major mechanisms of action underlying the effects of TTFields therapy performed by delivering low-intensity, intermediate-frequency, alternating electric fields to GBMs include disruptions in cancer cell mitosis, delays in the DNA-damage-repair process, enhancements in autophagy, and inhibition of tumor cell metabolism and tumor cell migration. The ability to use of TTFields to strengthen intratumoral immunity, increase the permeability of the tumor membrane and the BBB, and disrupt the repair process of radiation- or chemotherapy-induced DNA damage makes it a promising synergistic therapy for use with the existing standard-of-care treatment protocol for GBMs. However, the overall acceptance of the use of TTFields in the real world remains at a low level. One of the main reasons is the imperfectly elucidated mechanism of action among neurosurgeons and neuro-oncologists, leading to reluctance to recommend TTFields to patients with GBMs. Others include the high treatment cost beyond the willingness-to-pay threshold and severely low social acceptance, which is due to the persistence of visible sticky patches on the shaved head. Continuous research into the mechanisms of action, substantial price regulation, and development of skull-remodeling surgery or novel intracranial electrodes may assist in increasing the use and acceptance of TTFields among both healthcare workers and patients and in turn improve the prognosis of the deadliest brain malignancy.
Funding Statement
This work was funded by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 82151302) and Tsinghua University-Peking Union Medical College Hospital Initiative Scientific Research Program (20191080597, 2019ZLH101).
Author Contributions
Conceptualization, X.G., X.Y., Y.W. and C.H.; writing—original draft preparation, X.G., X.Y., J.W., H.Y., Y.L., J.L., Q.L., C.W., H.X. and P.L.; writing—review and editing, Y.W., C.H. and W.M. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
Conflicts of Interest
The funders had no role in the design of the study; in the collection, analyses, or interpretation of data; in the writing of the manuscript, or in the decision to publish the results.
Footnotes
Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
References
1. Ostrom Q.T., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. CBTRUS statistical report: Primary brain and other central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2014–2018. Neuro-Oncol. 2021;23:iii1–iii105. doi: 10.1093/neuonc/noab200. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., van den Bent M.J., Taphoorn M.J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Allgeier A., Fisher B., Belanger K., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10:459–466. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J., Belanger K., Brandes A.A., Marosi C., Bogdahn U., et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N. Engl. J. Med. 2005;352:987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Stupp R., Taillibert S., Kanner A., Read W., Steinberg D., Lhermitte B., Toms S., Idbaih A., Ahluwalia M.S., Fink K., et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318:2306–2316. doi: 10.1001/jama.2017.18718. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Stupp R., Taillibert S., Kanner A.A., Kesari S., Steinberg D.M., Toms S.A., Taylor L.P., Lieberman F., Silvani A., Fink K.L., et al. Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;314:2535–2543. doi: 10.1001/jama.2015.16669. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Chen F., Wendl M.C., Wyczalkowski M.A., Bailey M.H., Li Y., Ding L. Moving pan-cancer studies from basic research toward the clinic. Nat. Cancer. 2021;2:879–890. doi: 10.1038/s43018-021-00250-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Voloshin T., Schneiderman R.S., Volodin A., Shamir R.R., Kaynan N., Zeevi E., Koren L., Klein-Goldberg A., Paz R., Giladi M., et al. Tumor treating fields (TTFields) hinder cancer cell motility through regulation of microtubule and acting dynamics. Cancers. 2020;12:3016. doi: 10.3390/cancers12103016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Voloshin T., Kaynan N., Davidi S., Porat Y., Shteingauz A., Schneiderman R.S., Zeevi E., Munster M., Blat R., Tempel Brami C., et al. Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol. Immunother. 2020;69:1191–1204. doi: 10.1007/s00262-020-02534-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Lassman A.B., Joanta-Gomez A.E., Pan P.C., Wick W. Current usage of tumor treating fields for glioblastoma. Neurooncol. Adv. 2020;2:vdaa069. doi: 10.1093/noajnl/vdaa069. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Kissling C., Di Santo S. Tumor treating fields-behind and beyond inhibiting the cancer cell cycle. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2020;19:599–610. doi: 10.2174/1871527319666200702144749. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Kim E.H., Jo Y., Sai S., Park M.J., Kim J.Y., Kim J.S., Lee Y.J., Cho J.M., Kwak S.Y., Baek J.H., et al. Tumor-treating fields induce autophagy by blocking the Akt2/miR29b axis in glioblastoma cells. Oncogene. 2019;38:6630–6646. doi: 10.1038/s41388-019-0882-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Kim E.H., Song H.S., Yoo S.H., Yoon M. Tumor treating fields inhibit glioblastoma cell migration, invasion and angiogenesis. Oncotarget. 2016;7:65125–65136. doi: 10.18632/oncotarget.11372. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Chen D., Le S.B., Hutchinson T.E., Calinescu A.A., Sebastian M., Jin D., Liu T., Ghiaseddin A., Rahman M., Tran D.D. Tumor treating fields dually activate STING and AIM2 inflammasomes to induce adjuvant immunity in glioblastoma. J. Clin. Investig. 2022;132:e149258. doi: 10.1172/JCI149258. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Li M., Zhang J., Zhou H., Xiang R. Primary Cilia-Related Pathways Moderate the Development and Therapy Resistance of Glioblastoma. Front. Oncol. 2021;11:718995. doi: 10.3389/fonc.2021.718995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Shi P., Tian J., Ulm B.S., Mallinger J.C., Khoshbouei H., Deleyrolle L.P., Sarkisian M.R. Tumor Treating Fields Suppression of Ciliogenesis Enhances Temozolomide Toxicity. Front. Oncol. 2022;12:837589. doi: 10.3389/fonc.2022.837589. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Stupp R., Wong E.T., Kanner A.A., Steinberg D., Engelhard H., Heidecke V., Kirson E.D., Taillibert S., Liebermann F., Dbaly V., et al. NovoTTF-100A versus physician’s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: A randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur. J. Cancer. 2012;48:2192–2202. doi: 10.1016/j.ejca.2012.04.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Mun E.J., Babiker H.M., Weinberg U., Kirson E.D., Von Hoff D.D. Tumor-Treating Fields: A Fourth Modality in Cancer Treatment. Clin. Cancer Res. 2018;24:266–275. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1117. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Palti Y. Stimulation of muscles and nerves by means of externally applied electrodes. Bull. Res. Counc. Isr. Sect. E Exp. Med. 1962;10:54–56. [PubMed] [Google Scholar]
19. Palti Y. Stimulation of internal organs by means of externally applied electrodes. J. Appl. Physiol. 1966;21:1619–1623. doi: 10.1152/jappl.1966.21.5.1619. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Rotshenker S., Palti Y. Changes in fraction of current penetrating an axon as a function of duration of stimulating pulse. J. Theor. Biol. 1973;41:401–407. doi: 10.1016/0022-5193(73)90050-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Bostock H. The strength-duration relationship for excitation of myelinated nerve: Computed dependence on membrane parameters. J. Physiol. 1983;341:59–74. doi: 10.1113/jphysiol.1983.sp014792. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Ehrenberg B., Farkas D.L., Fluhler E.N., Lojewska Z., Loew L.M. Membrane potential induced by external electric field pulses can be followed with a potentiometric dye. Biophys. J. 1987;51:833–837. doi: 10.1016/S0006-3495(87)83410-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Siems L.L., Kosman A.J., Osborne S.L. A comparative study of short wave and microwave diathermy on blood flow; the role of the somatic and sympathetic nerves in the vascular response to deep tissue heating. Arch. Phys. Med. Rehabil. 1948;29:759–764. [PubMed] [Google Scholar]
24. Yang W.J., Wang J.H. Shortwave and microwave diathermy for deep-tissue heating. Med. Biol. Eng. Comput. 1979;17:518–524. doi: 10.1007/BF02447067. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Kirson E.D., Gurvich Z., Schneiderman R., Dekel E., Itzhaki A., Wasserman Y., Schatzberger R., Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Res. 2004;64:3288–3295. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0083. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Kirson E.D., Dbaly V., Tovarys F., Vymazal J., Soustiel J.F., Itzhaki A., Mordechovich D., Steinberg-Shapira S., Gurvich Z., Schneiderman R., et al. Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:10152–10157. doi: 10.1073/pnas.0702916104. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Silginer M., Weller M., Stupp R., Roth P. Biological activity of tumor-treating fields in preclinical glioma models. Cell Death Dis. 2017;8:e2753. doi: 10.1038/cddis.2017.171. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Korshoej A.R., Hansen F.L., Thielscher A., von Oettingen G.B., Sorensen J.C.H. Impact of tumor position, conductivity distribution and tissue homogeneity on the distribution of tumor treating fields in a human brain: A computer modeling study. PLoS ONE. 2017;12:e0179214. doi: 10.1371/journal.pone.0179214. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Ballo M.T., Urman N., Lavy-Shahaf G., Grewal J., Bomzon Z., Toms S. Correlation of Tumor Treating Fields Dosimetry to Survival Outcomes in Newly Diagnosed Glioblastoma: A Large-Scale Numerical Simulation-Based Analysis of Data from the Phase 3 EF-14 Randomized Trial. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2019;104:1106–1113. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.04.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Turner S.G., Gergel T., Wu H., Lacroix M., Toms S.A. The effect of field strength on glioblastoma multiforme response in patients treated with the NovoTTF™-100A system. World J. Surg. Oncol. 2014;12:162. doi: 10.1186/1477-7819-12-162. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Glas M., Ballo M.T., Bomzon Z., Urman N., Levi S., Lavy-Shahaf G., Jeyapalan S., Sio T.T., DeRose P.M., Misch M., et al. The Impact of Tumor Treating Fields on Glioblastoma Progression Patterns. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2022;112:1269–1278. doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.12.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Korshoej A.R., Lukacova S., Lassen-Ramshad Y., Rahbek C., Severinsen K.E., Guldberg T.L., Mikic N., Jensen M.H., Cortnum S.O.S., von Oettingen G., et al. OptimalTTF-1: Enhancing tumor treating fields therapy with skull remodeling surgery. A clinical phase I trial in adult recurrent glioblastoma. Neurooncol. Adv. 2020;2:vdaa121. doi: 10.1093/noajnl/vdaa121. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Korshoej A.R., Mikic N., Hansen F.L., Saturnino G.B., Thielscher A., Bomzon Z. Enhancing Tumor Treating Fields Therapy with Skull-Remodeling Surgery. The Role of Finite Element Methods in Surgery Planning. Annu. Int. Conf. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2019;2019:6995–6997. [PubMed] [Google Scholar]
34. Branter J., Estevez-Cebrero M., Diksin M., Griffin M., Castellanos-Uribe M., May S., Rahman R., Grundy R., Basu S., Smith S. Genome-wide expression and anti-proliferative effects of electric field therapy on pediatric and adult brain tumors. Int. J. Mol. Sci. 2022;23:1982. doi: 10.3390/ijms23041982. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Ahmadi-Zeidabadi M., Akbarnejad Z., Esmaeeli M., Masoumi-Ardakani Y., Mohammadipoor-Ghasemabad L., Eskandary H. Impact of extremely low-frequency electromagnetic field (100 Hz, 100 G) exposure on human glioblastoma U87 cells during Temozolomide administration. Electromagn. Biol. Med. 2019;38:198–209. doi: 10.1080/15368378.2019.1625784. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Akbarnejad Z., Eskandary H., Dini L., Vergallo C., Nematollahi-Mahani S.N., Farsinejad A., Abadi M.F.S., Ahmadi M. Cytotoxicity of temozolomide on human glioblastoma cells is enhanced by the concomitant exposure to an extremely low-frequency electromagnetic field (100 Hz, 100 G) Biomed. Pharmacother. 2017;92:254–264. doi: 10.1016/j.biopha.2017.05.050. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Giladi M., Schneiderman R.S., Voloshin T., Porat Y., Munster M., Blat R., Sherbo S., Bomzon Z., Urman N., Itzhaki A., et al. Mitotic spindle disruption by alternating electric fields leads to improper chromosome segregation and mitotic catastrophe in cancer cells. Sci. Rep. 2015;5:18046. doi: 10.1038/srep18046. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Li X., Yang F., Rubinsky B. A Theoretical Study on the Biophysical Mechanisms by Which Tumor Treating Fields Affect Tumor Cells During Mitosis. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2020;67:2594–2602. doi: 10.1109/TBME.2020.2965883. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Gera N., Yang A., Holtzman T.S., Lee S.X., Wong E.T., Swanson K.D. Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit. PLoS ONE. 2015;10:e0125269. doi: 10.1371/journal.pone.0125269. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Jo Y., Kim E.H., Sai S., Kim J.S., Cho J.M., Kim H., Baek J.H., Kim J.Y., Hwang S.G., Yoon M. Functional biological activity of sorafenib as a tumor-treating field sensitizer for glioblastoma therapy. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:3684. doi: 10.3390/ijms19113684. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Li X., Yang F., Rubinsky B. A Correlation Between Electric Fields That Target the Cell Membrane Potential and Dividing HeLa Cancer Cell Growth Inhibition. IEEE Trans. Biomed. Eng. 2021;68:1951–1956. doi: 10.1109/TBME.2020.3042650. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Levy J.M.M., Towers C.G., Thorburn A. Targeting autophagy in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2017;17:528–542. doi: 10.1038/nrc.2017.53. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Tang Y.C., Williams B.R., Siegel J.J., Amon A. Identification of aneuploidy-selective antiproliferation compounds. Cell. 2011;144:499–512. doi: 10.1016/j.cell.2011.01.017. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Stingele S., Stoehr G., Peplowska K., Cox J., Mann M., Storchova Z. Global analysis of genome, transcriptome and proteome reveals the response to aneuploidy in human cells. Mol. Syst. Biol. 2012;8:608. doi: 10.1038/msb.2012.40. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Shteingauz A., Porat Y., Voloshin T., Schneiderman R.S., Munster M., Zeevi E., Kaynan N., Gotlib K., Giladi M., Kirson E.D., et al. AMPK-dependent autophagy upregulation serves as a survival mechanism in response to Tumor Treating Fields (TTFields) Cell Death Dis. 2018;9:1074. doi: 10.1038/s41419-018-1085-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Giladi M., Munster M., Schneiderman R.S., Voloshin T., Porat Y., Blat R., Zielinska-Chomej K., Haag P., Bomzon Z., Kirson E.D., et al. Tumor treating fields (TTFields) delay DNA damage repair following radiation treatment of glioma cells. Radiat. Oncol. 2017;12:206. doi: 10.1186/s13014-017-0941-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Roy R., Chun J., Powell S.N. BRCA1 and BRCA2: Different roles in a common pathway of genome protection. Nat. Rev. Cancer. 2011;12:68–78. doi: 10.1038/nrc3181. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Karanam N.K., Srinivasan K., Ding L., Sishc B., Saha D., Story M.D. Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines. Cell Death Dis. 2017;8:e2711. doi: 10.1038/cddis.2017.136. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Karanam N.K., Ding L., Aroumougame A., Story M.D. Tumor treating fields cause replication stress and interfere with DNA replication fork maintenance: Implications for cancer therapy. Transl. Res. 2020;217:33–46. doi: 10.1016/j.trsl.2019.10.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Lee Y.J., Cho J.M., Sai S., Oh J.Y., Park J.A., Oh S.J., Park M., Kwon J., Shin U.S., Beak J.H., et al. 5-fluorouracil as a tumor-treating field-sensitizer in colon cancer therapy. Cancers. 2019;11:1999. doi: 10.3390/cancers11121999. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Wang M., Zhang C., Wang X., Yu H., Zhang H., Xu J., Zhao J., Jiang X. Tumor-treating fields (TTFields)-based cocktail therapy: A novel blueprint for glioblastoma treatment. Am. J. Cancer Res. 2021;11:1069–1086. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
52. Lazaridis L., Schafer N., Teuber-Hanselmann S., Blau T., Schmidt T., Oster C., Weller J., Tzaridis T., Pierscianek D., Keyvani K., et al. Tumour Treating Fields (TTFields) in combination with lomustine and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2020;146:787–792. doi: 10.1007/s00432-019-03106-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Giladi M., Weinberg U., Schneiderman R.S., Porat Y., Munster M., Voloshin T., Blatt R., Cahal S., Itzhaki A., Onn A., et al. Alternating electric fields (tumor-treating fields therapy) can improve chemotherapy treatment efficacy in non-small cell lung cancer both in vitro and in vivo. Semin. Oncol. 2014;41:S35–S41. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Jo Y., Oh G., Gi Y., Sung H., Joo E.B., Lee S., Yoon M. Tumor treating fields (TTF) treatment enhances radiation-induced apoptosis in pancreatic cancer cells. Int. J. Radiat. Biol. 2020;96:1528–1533. doi: 10.1080/09553002.2020.1838658. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Schneiderman R.S., Shmueli E., Kirson E.D., Palti Y. TTFields alone and in combination with chemotherapeutic agents effectively reduce the viability of MDR cell sub-lines that over-express ABC transporters. BMC Cancer. 2010;10:229. doi: 10.1186/1471-2407-10-229. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Kim J.S., Cho J.M., Kim H., Jeong Y.K., Kim J.K., Kim E.H. Tumor treating fields can effectively overcome trastuzumab resistant breast cancer multiplication. Am. J. Cancer Res. 2021;11:3935–3945. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
57. Weller M., Wick W., Aldape K., Brada M., Berger M., Pfister S.M., Nishikawa R., Rosenthal M., Wen P.Y., Stupp R., et al. Glioma. Nat. Rev. Dis. Primers. 2015;1:15017. doi: 10.1038/nrdp.2015.17. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011;144:646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Kirson E.D., Giladi M., Gurvich Z., Itzhaki A., Mordechovich D., Schneiderman R.S., Wasserman Y., Ryffel B., Goldsher D., Palti Y. Alternating electric fields (TTFields) inhibit metastatic spread of solid tumors to the lungs. Clin. Exp. Metastasis. 2009;26:633–640. doi: 10.1007/s10585-009-9262-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Oh J.Y., Lee Y.J., Kim E.H. Tumor-Treating Fields Inhibit the Metastatic Potential of Osteosarcoma Cells. Technol. Cancer Res. Treat. 2020;19:1–7. doi: 10.1177/1533033820947481. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Sarkisian M.R., Siebzehnrubl D., Hoang-Minh L., Deleyrolle L., Silver D.J., Siebzehnrubl F.A., Guadiana S.M., Srivinasan G., Semple-Rowland S., Harrison J.K., et al. Detection of primary cilia in human glioblastoma. J. Neurooncol. 2014;117:15–24. doi: 10.1007/s11060-013-1340-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Nishimura Y., Kasahara K., Shiromizu T., Watanabe M., Inagaki M. Primary Cilia as Signaling Hubs in Health and Disease. Adv. Sci. 2019;6:1801138. doi: 10.1002/advs.201801138. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022;12:31–46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Pavlova N.N., Zhu J., Thompson C.B. The hallmarks of cancer metabolism: Still emerging. Cell Metab. 2022;34:355–377. doi: 10.1016/j.cmet.2022.01.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Patel C.B., Beinat C., Xie Y., Chang E., Gambhir S.S. Tumor treating fields (TTFields) impairs aberrant glycolysis in glioblastoma as evaluated by [(18)F]DASA-23, a non-invasive probe of pyruvate kinase M2 (PKM2) expression. Neoplasia. 2021;23:58–67. doi: 10.1016/j.neo.2020.11.003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Dayton T.L., Jacks T., Vander Heiden M.G. PKM2, cancer metabolism, and the road ahead. EMBO Rep. 2016;17:1721–1730. doi: 10.15252/embr.201643300. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Chang E., Patel C.B., Pohling C., Young C., Song J., Flores T.A., Zeng Y., Joubert L.M., Arami H., Natarajan A., et al. Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells. Cell Death Discov. 2018;4:113. doi: 10.1038/s41420-018-0130-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Hong P., Kudulaiti N., Wu S., Nie J., Zhuang D. Tumor treating fields: A comprehensive overview of the underlying molecular mechanism. Expert Rev. Mol. Diagn. 2022;22:19–28. doi: 10.1080/14737159.2022.2017283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Yamada S., Muragaki Y., Maruyama T., Komori T., Okada Y. Role of neurochemical navigation with 5-aminolevulinic acid during intraoperative MRI-guided resection of intracranial malignant gliomas. Clin. Neurol. Neurosurg. 2015;130:134–139. doi: 10.1016/j.clineuro.2015.01.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Hadjipanayis C.G., Widhalm G., Stummer W. What is the Surgical Benefit of Utilizing 5-Aminolevulinic Acid for Fluorescence-Guided Surgery of Malignant Gliomas? Neurosurgery. 2015;77:663–673. doi: 10.1227/NEU.0000000000000929. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Sharabi S., Bresler Y., Ravid O., Shemesh C., Atrakchi D., Schnaider-Beeri M., Gosselet F., Dehouck L., Last D., Guez D., et al. Transient blood-brain barrier disruption is induced by low pulsed electrical fields in vitro: An analysis of permeability and trans-endothelial electric resistivity. Drug Deliv. 2019;26:459–469. doi: 10.1080/10717544.2019.1571123. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Li K., Zhang K., Xu S., Wang X., Zhou Y., Zhou Y., Gao P., Lin J., Ding G., Guo G. EMP-induced BBB-disruption enhances drug delivery to glioma and increases treatment efficacy in rats. Bioelectromagnetics. 2018;39:60–67. doi: 10.1002/bem.22090. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Chang E., Pohling C., Beygui N., Patel C.B., Rosenberg J., Ha D.H., Gambhir S.S. Synergistic inhibition of glioma cell proliferation by Withaferin A and tumor treating fields. J. Neurooncol. 2017;134:259–268. doi: 10.1007/s11060-017-2534-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Neuhaus E., Zirjacks L., Ganser K., Klumpp L., Schuler U., Zips D., Eckert F., Huber S.M. Alternating Electric Fields (TTFields) Activate Cav1.2 Channels in Human Glioblastoma Cells. Cancers. 2019;11:110. doi: 10.3390/cancers11010110. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
75. Pei Z., Lee K.C., Khan A., Erisnor G., Wang H.Y. Pathway analysis of glutamate-mediated, calcium-related signaling in glioma progression. Biochem. Pharmacol. 2020;176:113814. doi: 10.1016/j.bcp.2020.113814. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. Grabowski M.M., Sankey E.W., Ryan K.J., Chongsathidkiet P., Lorrey S.J., Wilkinson D.S., Fecci P.E. Immune suppression in gliomas. J. Neurooncol. 2021;151:3–12. doi: 10.1007/s11060-020-03483-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Park J.I., Song K.H., Jung S.Y., Ahn J., Hwang S.G., Kim J., Kim E.H., Song J.Y. Tumor-Treating Fields Induce RAW264.7 Macrophage Activation Via NK-kappaB/MAPK Signaling Pathways. Technol. Cancer. Res Treat. 2019;18:1–9. doi: 10.1177/1533033819868225. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Simchony H., Diamant D., Ram Z., Volovitz I. Evaluation of the Compatibility of Electric Tumor Treating Fields with Key Anti-tumoral T-Cell Functions. Isr. Med. Assoc. J. 2019;21:503. [PubMed] [Google Scholar]
79. Diamant G., Goldman H.S., Plotnitsky L.G., Roitman M., Shiloach T., Globerson-Levin A., Eshhar Z., Haim O., Pencovich N., Grossman R., et al. T cells retain pivotal antitumoral functions under tumor-treating electric fields. J. Immunol. 2021;207:709–719. doi: 10.4049/jimmunol.2100100. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Chen H., Liu R., Liu J., Tang J. Growth inhibition of malignant melanoma by intermediate frequency alternating electric fields, and the underlying mechanisms. J. Int. Med. Res. 2012;40:85–94. doi: 10.1177/147323001204000109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Trusheim J., Dunbar E., Battiste J., Iwamoto F., Mohile N., Damek D., Bota D.A., Connelly J. A state-of-the-art review and guidelines for tumor treating fields treatment planning and patient follow-up in glioblastoma. CNS Oncol. 2017;6:29–43. doi: 10.2217/cns-2016-0032. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Palmer J.D., Bhamidipati D., Mehta M., Williams N.L., Dicker A.P., Werner-Wasik M., Shi W. Treatment recommendations for elderly patients with newly diagnosed glioblastoma lack worldwide consensus. J. Neurooncol. 2018;140:421–426. doi: 10.1007/s11060-018-2969-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Salzberg M., Kirson E., Palti Y., Rochlitz C. A pilot study with very low-intensity, intermediate-frequency electric fields in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors. Onkologie. 2008;31:362–365. doi: 10.1159/000137713. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Rulseh A.M., Keller J., Klener J., Sroubek J., Dbaly V., Syrucek M., Tovarys F., Vymazal J. Long-term survival of patients suffering from glioblastoma multiforme treated with tumor-treating fields. World J. Surg. Oncol. 2012;10:220. doi: 10.1186/1477-7819-10-220. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Kirson E.D., Schneiderman R.S., Dbaly V., Tovarys F., Vymazal J., Itzhaki A., Mordechovich D., Gurvich Z., Shmueli E., Goldsher D., et al. Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields (TTFields) BMC Med. Phys. 2009;9:1. doi: 10.1186/1756-6649-9-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Zhang T., Xin Q., Kang J.M. Bevacizumab for recurrent glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2021;25:6480–6491. [PubMed] [Google Scholar]
87. Toms S.A., Kim C.Y., Nicholas G., Ram Z. Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma: A subgroup analysis of the EF-14 phase III trial. J. Neurooncol. 2019;141:467–473. doi: 10.1007/s11060-018-03057-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Hombach-Klonisch S., Mehrpour M., Shojaei S., Harlos C., Pitz M., Hamai A., Siemianowicz K., Likus W., Wiechec E., Toyota B.D., et al. Glioblastoma and chemoresistance to alkylating agents: Involvement of apoptosis, autophagy, and unfolded protein response. Pharmacol. Ther. 2018;184:13–41. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.10.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
89. Da Ros M., De Gregorio V., Iorio A.L., Giunti L., Guidi M., de Martino M., Genitori L., Sardi I. Glioblastoma chemoresistance: The double play by microenvironment and blood-brain barrier. Int. J. Mol. Sci. 2018;19:2879. doi: 10.3390/ijms19102879. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Kim C.Y., Paek S.H., Nam D.H., Chang J.H., Hong Y.K., Kim J.H., Kim O.L., Kim S.H. Tumor treating fields plus temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: A sub-group analysis of Korean patients in the EF-14 phase 3 trial. J. Neurooncol. 2020;146:399–406. doi: 10.1007/s11060-019-03361-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Herrlinger U., Tzaridis T., Mack F., Steinbach J.P., Schlegel U., Sabel M., Hau P., Kortmann R.D., Krex D., Grauer O., et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): A randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393:678–688. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31791-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Kim E.H., Kim Y.H., Song H.S., Jeong Y.K., Lee J.Y., Sung J., Yoo S.H., Yoon M. Biological effect of an alternating electric field on cell proliferation and synergistic antimitotic effect in combination with ionizing radiation. Oncotarget. 2016;7:62267–62279. doi: 10.18632/oncotarget.11407. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Lee W.S., Seo S.J., Chung H.K., Park J.W., Kim J.K., Kim E.H. Tumor-treating fields as a proton beam-sensitizer for glioblastoma therapy. Am. J. Cancer Res. 2021;11:4582–4594. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
94. Bokstein F., Blumenthal D., Limon D., Harosh C.B., Ram Z., Grossman R. Concurrent tumor treating fields (TTFields) and radiation therapy for newly diagnosed glioblastoma: A prospective safety and feasibility study. Front. Oncol. 2020;10:411. doi: 10.3389/fonc.2020.00411. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Stein M., Dohmen H., Wolk B., Eberle F., Kolodziej M., Acker T., Uhl E., Jensen A. Case Report of Complete Radiological Response of a Thalamic Glioblastoma After Treatment With Proton Therapy Followed by Temozolomide and Tumor-Treating Fields. Front. Oncol. 2020;10:477. doi: 10.3389/fonc.2020.00477. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Miller R., Song A., Ali A., Niazi M., Bar-Ad V., Martinez N., Glass J., Alnahhas I., Andrews D., Judy K., et al. Scalp-Sparing Radiation With Concurrent Temozolomide and Tumor Treating Fields (SPARE) for Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma. Front. Oncol. 2022;12:896246. doi: 10.3389/fonc.2022.896246. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Lu G., Rao M., Zhu P., Liang B., El-Nazer R.T., Fonkem E., Bhattacharjee M.B., Zhu J.J. Triple-drug Therapy With Bevacizumab, Irinotecan, and Temozolomide Plus Tumor Treating Fields for Recurrent Glioblastoma: A Retrospective Study. Front. Neurol. 2019;10:42. doi: 10.3389/fneur.2019.00042. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Wong E.T., Lok E., Swanson K.D. Clinical benefit in recurrent glioblastoma from adjuvant NovoTTF-100A and TCCC after temozolomide and bevacizumab failure: A preliminary observation. Cancer Med. 2015;4:383–391. doi: 10.1002/cam4.421. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Elzinga G., Wong E.T. Resolution of cystic enhancement to add-on tumor treating electric fields for recurrent glioblastoma after incomplete response to bevacizumab. Case Rep. Neurol. 2014;6:109–115. doi: 10.1159/000362264. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Ansstas G., Tran D.D. Treatment with Tumor-Treating Fields Therapy and Pulse Dose Bevacizumab in Patients with Bevacizumab-Refractory Recurrent Glioblastoma: A Case Series. Case Rep. Neurol. 2016;8:1–9. doi: 10.1159/000442196. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Meletath S.K., Pavlick D., Brennan T., Hamilton R., Chmielecki J., Elvin J.A., Palma N., Ross J.S., Miller V.A., Stephens P.J., et al. Personalized Treatment for a Patient With a BRAF V600E Mutation Using Dabrafenib and a Tumor Treatment Fields Device in a High-Grade Glioma Arising From Ganglioglioma. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2016;14:1345–1350. doi: 10.6004/jnccn.2016.0145. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Kim J.Y., Jo Y., Oh H.K., Kim E.H. Sorafenib increases tumor treating fields-induced cell death in glioblastoma by inhibiting STAT3. Am. J. Cancer Res. 2020;10:3475–3486. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
103. Kessler A.F., Frombling G.E., Gross F., Hahn M., Dzokou W., Ernestus R.I., Lohr M., Hagemann C. Effects of tumor treating fields (TTFields) on glioblastoma cells are augmented by mitotic checkpoint inhibition. Cell Death Discov. 2018;4:12. doi: 10.1038/s41420-018-0079-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Wang E.J., Chen J.S., Jain S., Morshed R.A., Haddad A.F., Gill S., Beniwal A.S., Aghi M.K. Immunotherapy resistance in glioblastoma. Front. Genet. 2021;12:750675. doi: 10.3389/fgene.2021.750675. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
105. Yang X., Liu P., Xing H., Wen X., Wang Y., Hu C., Li L., Ma W. Skull modulated strategies to intensify tumor treating fields on brain tumor: A finite element study. Biomech. Model. Mechanobiol. 2022;21:1133–1144. doi: 10.1007/s10237-022-01580-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Jo Y., Han Y.I., Lee E., Seo J., Oh G., Sung H., Gi Y., Kim H., Park S., Yoon M. The combination of tumor treating fields and hyperthermia has synergistic therapeutic effects in glioblastoma cells by downregulating STAT3. Am. J. Cancer Res. 2022;12:1423–1432. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
107. Green A.L., Mulcahy Levy J.M., Vibhakar R., Hemenway M., Madden J., Foreman N., Dorris K. Tumor treating fields in pediatric high-grade glioma. Child’s Nerv. Syst. 2017;33:1043–1045. doi: 10.1007/s00381-017-3431-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
108. Gott H., Kiez S., Dohmen H., Kolodziej M., Stein M. Tumor treating fields therapy is feasible and safe in a 3-year-old patient with diffuse midline glioma H3K27M-a case report. Child’s Nerv. Syst. 2022 doi: 10.1007/s00381-022-05465-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Dono A., Mitra S., Shah M., Takayasu T., Zhu J.J., Tandon N., Patel C.B., Esquenazi Y., Ballester L.Y. PTEN mutations predict benefit from tumor treating fields (TTFields) therapy in patients with recurrent glioblastoma. J. Neurooncol. 2021;153:153–160. doi: 10.1007/s11060-021-03755-1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. Pandey M., Xiu J., Mittal S., Zeng J., Saul M., Kesari S., Azadi A., Newton H., Deniz K., Ladner K. Molecular alterations associated with improved outcome in patients with glioblastoma treated with Tumor-Treating Fields. Neurooncol. Adv. 2022;4:vdaa069. doi: 10.1093/noajnl/vdac096. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
111. Mohan S., Chawla S., Wang S., Verma G., Skolnik A., Brem S., Peters K.B., Poptani H. Assessment of early response to tumor-treating fields in newly diagnosed glioblastoma using physiologic and metabolic MRI: Initial experience. CNS Oncol. 2016;5:137–144. doi: 10.2217/cns-2016-0003. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. Bosnyak E., Barger G.R., Michelhaugh S.K., Robinette N.L., Amit-Yousif A., Mittal S., Juhasz C. Amino Acid PET Imaging of the Early Metabolic Response During Tumor-Treating Fields (TTFields) Therapy in Recurrent Glioblastoma. Clin. Nucl. Med. 2018;43:176–179. doi: 10.1097/RLU.0000000000001942. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. Lacouture M.E., Anadkat M.J., Ballo M.T., Iwamoto F., Jeyapalan S.A., La Rocca R.V., Schwartz M., Serventi J.N., Glas M. Prevention and Management of Dermatologic Adverse Events Associated With Tumor Treating Fields in Patients With Glioblastoma. Front. Oncol. 2020;10:1045. doi: 10.3389/fonc.2020.01045. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. Lacouture M.E., Davis M.E., Elzinga G., Butowski N., Tran D., Villano J.L., DiMeglio L., Davies A.M., Wong E.T. Characterization and management of dermatologic adverse events with the NovoTTF-100A System, a novel anti-mitotic electric field device for the treatment of recurrent glioblastoma. Semin. Oncol. 2014;41:S1–S14. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.03.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. Mrugala M.M., Engelhard H.H., Dinh Tran D., Kew Y., Cavaliere R., Villano J.L., Annenelie Bota D., Rudnick J., Love Sumrall A., Zhu J.J., et al. Clinical practice experience with NovoTTF-100A system for glioblastoma: The patient registry dataset (PRiDe) Semin. Oncol. 2014;41:S4–S13. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Cruickshank C.N. The microanatomy of the epidermis in relation to trauma. J. Tissue Viability. 2006;16:16–19. doi: 10.1016/S0965-206X(06)62005-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Cowley K., Vanoosthuyze K. Insights into shaving and its impact on skin. Br. J. Dermatol. 2012;166:6–12. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10783.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Wolf R., Orion E., Ruocco E., Baroni A., Ruocco V. Contact dermatitis: Facts and controversies. Clin. Dermatol. 2013;31:467–478. doi: 10.1016/j.clindermatol.2013.01.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
119. Voegeli D. Moisture-associated skin damage: An overview for community nurses. Br. J. Community Nurs. 2013;18:6–12. doi: 10.12968/bjcn.2013.18.1.6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
120. Lukas R.V., Ratermann K.L., Wong E.T., Villano J.L. Skin toxicities associated with tumor treating fields: Case based review. J. Neurooncol. 2017;135:593–599. doi: 10.1007/s11060-017-2612-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Oberheim-Bush N.A., Shi W., McDermott M.W., Grote A., Stindl J., Lustgarten L. The safety profile of Tumor Treating Fields (TTFields) therapy in glioblastoma patients with ventriculoperitoneal shunts. J. Neuroonco.l. 2022;158:453–461. doi: 10.1007/s11060-022-04033-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
122. Li T., Shukla G., Peng C., Lockamy V., Liu H., Shi W. Dosimetric Impact of a Tumor Treating Fields Device for Glioblastoma Patients Undergoing Simultaneous Radiation Therapy. Front. Oncol. 2018;8:51. doi: 10.3389/fonc.2018.00051. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
123. Taphoorn M.J.B., Dirven L., Kanner A.A., Lavy-Shahaf G., Weinberg U., Taillibert S., Toms S.A., Honnorat J., Chen T.C., Sroubek J., et al. Influence of Treatment With Tumor-Treating Fields on Health-Related Quality of Life of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4:495–504. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5082. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
124. Palmer J.D., Chavez G., Furnback W., Chuang P.Y., Wang B., Proescholdt C., Tang C.H. Health-Related Quality of Life for Patients Receiving Tumor Treating Fields for Glioblastoma. Front. Oncol. 2021;11:772261. doi: 10.3389/fonc.2021.772261. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
125. Halasz L.M., Mitin T. Tumor-Treating Fields: Answering the Concern About Quality of Life. JAMA Oncol. 2018;4:504–505. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5062. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. Bernard-Arnoux F., Lamure M., Ducray F., Aulagner G., Honnorat J., Armoiry X. The cost-effectiveness of tumor-treating fields therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma. Neuro. Oncol. 2016;18:1129–1136. doi: 10.1093/neuonc/now102. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Connock M., Auguste P., Dussart C., Guyotat J., Armoiry X. Cost-effectiveness of tumor-treating fields added to maintenance temozolomide in patients with glioblastoma: An updated evaluation using a partitioned survival model. J. Neurooncol. 2019;143:605–611. doi: 10.1007/s11060-019-03197-w. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
128. Lamers L.M., Stupp R., van den Bent M.J., Al M.J., Gorlia T., Wasserfallen J.B., Mittmann N., Jin Seung S., Crott R., Uyl-de Groot C.A., et al. Cost-effectiveness of temozolomide for the treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme: A report from the EORTC 26981/22981 NCI-C CE3 Intergroup Study. Cancer. 2008;112:1337–1344. doi: 10.1002/cncr.23297. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Guzauskas G.F., Pollom E.L., Stieber V.W., Wang B.C.M., Garrison L.P., Jr. Tumor treating fields and maintenance temozolomide for newly-diagnosed glioblastoma: A cost-effectiveness study. J. Med. Econ. 2019;22:1006–1013. doi: 10.1080/13696998.2019.1614933. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Wang Z., Ren Y., Du F., Sun Y., Jiang W. Tumor treating fields combined with a poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitor during radiotherapy for rapidly progressing IDH-wildtype diffuse astrocytoma: A case report. J. Int. Med. Res. 2021;49:1–7. doi: 10.1177/03000605211036847. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
131. Chari A., Vogl D.T., Gavriatopoulou M., Nooka A.K., Yee A.J., Huff C.A., Moreau P., Dingli D., Cole C., Lonial S., et al. Oral Selinexor-Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma. N. Engl. J. Med. 2019;381:727–738. doi: 10.1056/NEJMoa1903455. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]132.
Ghiaseddin AP, Shin D., Melnick K., Tran DD Tumor Treating Fields in the Management of Patients with Maligne Gliomes. Curr. Trata. Opțiuni Oncol. 2020; 21:76 . doi: 10.1007/s11864-020-00773-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
