Impactul câmpurilor de tratare a tumorilor asupra modelelor de progresie a glioblastomului

nov.22

Linkurile autorului deschid panoul de suprapunereMartin Glas MD *Matthew T. Ballo MD ^†Ze’ev Bomzon PhD ^‡Noa Urman MSc ^‡Shay Levi BSc ^‡Doctorat Gitit Lavy-Shahaf ^‡Suriya Jeyapalan MD, MPH ^§Terence T. Sio MD, MS ^||Paul M. DeRose MD ^¶Martin Misch MD ^#Sophie Taillibert MD ^⁎⁎Zvi Ram MD ^††Andreas F. Hottinger MD, PhD ^‡‡Jacob Easaw MD ^§§Chae-Yong Kim MD, PhD ^||||Suyash Mohan MD, PDCC ^¶¶Roger Stupp MD ^##Afișați mai multeAdaugă la MendeleyAcțiuneCita

https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2021.12.152 Obțineți drepturi și conținut

Sub o licență Creative CommonsAcces deschis

Scop

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) sunt o modalitate de tratament antimitotic care interferează cu diviziunea celulară a glioblastomului (GBM) și asamblarea organelelor prin furnizarea de câmpuri electrice alternante de joasă intensitate tumorii. O analiză anterioară din studiul pivot EF-14 a demonstrat o corelație clară între densitatea dozei TTFields la patul tumorii și supraviețuirea la pacienții tratați cu TTFields. Acest studiu testează ipoteza că efectele antimitotice ale TTFields au ca rezultat modificări măsurabile ale locației și tiparelor de progresie a GBM nou diagnosticat.

Metode și materiale

Au fost revizuite imagini de rezonanță magnetică a 428 de pacienți GBM nou diagnosticați care au participat la studiul pivot EF-14 și au fost comparate ratele la care a avut loc progresia la distanță în brațul de tratament și control TTFields. Au fost create modele realiste ale capului a 252 de pacienți tratați cu TTFields, iar distribuțiile de intensitate TTFields au fost calculate folosind o metodă cu elemente finite . Doza TTFields a fost calculată în regiunile patului tumoral și ale creierului normal și a fost determinată relația acesteia cu progresia.

Rezultate

Progresia la distanță a fost observată frecvent în brațul tratat cu TTFields, iar leziunile la distanță în brațul tratat cu TTFields au apărut la distanțe mai mari de leziunea primară decât în brațul de control. Progresia la distanță s-a corelat cu un rezultat clinic îmbunătățit la pacienții TTFields, fără o astfel de corelație observată la martori. Zonele creierului normal care au rămas normale au fost expuse la doze mai mari de TTFields în comparație cu creierul normal care a prezentat ulterior progresie neoplazică. În plus, doza medie în zonele tumorii care au revenit la normal a fost semnificativ mai mare decât în zonele creierului normal care au progresat spre tumora.

Concluzii

A existat o corelație directă între distribuția dozei TTFields și răspunsul tumoral, confirmând activitatea terapeutică a TTFields și rațiunea optimizării plasării matricei pentru a maximiza doza TTFields în zonele cu cel mai mare risc de progresie, precum și adaptarea aspectului matricei după progresie.

Introducere

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) sunt o modalitate de tratament a cancerului care și-a demonstrat eficacitatea în tratamentul glioblastomului (GBM) și mezoteliomului și sunt investigate în alte tumori solide . TTFfields sunt câmpuri electrice alternante cu frecvențe de 100 până la 500 kHz furnizate prin intermediul rețelelor de traductoare plasate pe pielea care se află deasupra tumorii. TTFields exercită un efect antimitotic asupra celulelor în diviziune prin interferarea cu aparatul fusului . 1,2,3,4 Studii preclinice au arătat că efectele inhibitoare ale câmpurilor TTF depind de frecvența și intensitatea câmpurilor și de durata expunerii. Pentru a maximiza eficacitatea clinică, frecvența câmpului este setată special pentru a maximiza efectul asupra tipului de tumoră primară (de exemplu, GBM la 200 kHz). Amplasarea matricelor este personalizată pentru a maximiza intensitatea câmpului la patul tumorii. ⁵^,⁶ Utilizarea dispozitivului (fracțiunea din timpul tratamentului) este monitorizată automat, urmărindu-se obținerea de peste 75% conformare, care este asociată cu rezultate clinice îmbunătățite. ⁷

Într-un studiu randomizat de fază 3 (EF-14), prelungirea supraviețuirii fără progresie și a supraviețuirii globale (PFS și respectiv OS) cu tratament adjuvant cu TTFields a fost demonstrată la pacienții cu GBM nou diagnosticați. ⁸ O analiză post-hoc bazată pe simulare a datelor din studiile de fază 3 a sugerat o corelație pozitivă între doza TTFields la patul tumorii și OS. ⁹ Aici, investigăm modelele de progresie ale pacienților din studiul EF-14 tratați cu TTFields versus martori și analizăm dacă aceste modele de progresie sunt asociate cu diferențe în distribuția dozei TTFields .

Metode și materiale

Datele au fost colectate în cadrul studiului EF-14 raportat anterior (ClinicalTrials.gov: NCT00916409) care a randomizat 695 de pacienți GBM nou diagnosticați (2:1) după finalizarea terapiei de chimioradiere la TTFields plus chimioterapie adjuvantă cu temozolomidă (TMZ) sau TMZ în monoterapie. ⁸^,¹⁰ Toți pacienții din studiul EF-14 au furnizat consimțământul informat în scris , iar studiul a fost aprobat de consiliile de evaluare instituționale sau de comitetele de etică ale tuturor centrelor participante.

Pacienții din studiul EF-14 au fost randomizați după terminarea radiochimioterapiei într-un raport de 2:1 pentru a primi chimioterapie standard de întreținere TMZ (150-200 mg/m2 ^/zi timp de 5 zile la fiecare 28 de zile timp de 6 cicluri), cu sau fără adăugarea de TTFields. Tratamentul TTFields (200 kHz) urma să fie inițiat la cel puțin 4 săptămâni, dar nu mai mult de 7 săptămâni de la ultima zi de radioterapie (RT). Întreținere TMZ a fost livrat în cicluri de 28 de zile. TTFields au fost livrate prin intermediul a 4 matrice de traductoare cu 9 electrozi izolați fiecare plasat pe scalpul rasși conectat la un dispozitiv portabil setat pentru a genera câmpuri electrice de 200 kHz în creier (Optune; NovoCure Ltd). Dispozițiile matricei de traductoare au fost determinate folosind un sistem software de cartografiere TTFields pentru a optimiza intensitatea câmpului în tumora tratată (NovoTAL; NovoCure Ltd).

Date imagistice ale pacientului pentru analiza progresiei

Imaginile de rezonanță magnetică au fost obținute la momentul inițial (4-7 săptămâni după chimioradiere) și în timpul urmăririi la fiecare 2 luni în primele 6 luni și apoi la fiecare 3 luni. Toate imaginile au fost revizuite de un grup independent de neuroradiologi. Pentru studiul actual, am analizat datele a 428 (62%) de pacienți care au progresat în perioada de observare a studiului și pentru care imagistica a fost disponibilă atât la momentul inițial, cât și la progres. Figura 1 este o organigramă care descrie numărul de pacienți incluși în fiecare dintre analizele descrise.

Segmentarea tumorii

Scanările de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) cu contrast T1 (T1c) de progresie, așa cum au fost determinate de panoul radiologic independent, au fost înregistrate în RMN-ul de bază T1c folosind pachetul software SPM12 (2014). ¹¹ Volumele de îmbunătățire a tumorii atât la momentul inițial, cât și la progresie au fost segmentate manual folosind ITK-SNAP. ¹²

Analiza modelului de progresie a pacienților cu GBM tratați cu TTFields plus TMZ sau TMZ singur

Pentru a testa ipoteza conform căreia modelele de progresie la pacienții tratați cu TTFields + TMZ diferă de cele la pacienții tratați numai cu TMZ, progresia tumorii de intensificare conform conturului din RMN-ul T1c a fost clasificată ca fiind fie la distanță, fie locală. Nu există o metodă standard pentru clasificarea progresiei ca fiind la distanță și o serie de definiții pentru progresia la distanță există în literatura de neuroimagistică. ¹³ În acest studiu, am analizat modelele de progresie folosind 2 metode utilizate în mod obișnuit. Pentru prima metodă, progresia la distanță a fost definită ca apariția unei noi leziuni necontigue cu toate leziunile vizibile la momentul inițial. ¹³Progresia locală a fost definită ca o creștere a dimensiunii unei leziuni existente. Pentru fiecare pacient, a fost măsurată distanța minimă de la o leziune primară la orice leziune nouă. Au fost calculate ratele de apariție a progresiilor la distanță în TTFields plus grupul TMZ și grupul TMZ singur, la fel ca ratele de apariție a progresiei în creierul infratentorial (o formă distinctă de progresie la distanță). Identificarea progresiei la distanță a fost efectuată automat. Prin urmare, pentru a asigura o identificare robustă și consecventă a progresiei la distanță, luând în considerare rezoluția imaginii (~1 mm) și eroarea de înregistrare (~1 mm), regiunile de progresie au fost identificate ca fiind îndepărtate dacă distanța dintre marginea de îmbunătățire a noii leziuni și marginea de amplificare a unei leziuni vizibile la momentul inițial a fost mai mare de 3 mm. ¹⁴

Pentru a doua metodă, am comparat ratele cu care apar noile leziuni în afara zonei de limită de 20 mm din jurul leziunii primare în grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singur. Această analiză a fost efectuată deoarece progresia la distanță este adesea definită ca apariția unei noi leziuni în afara volumului țintă clinic, care cuprinde volumul tumoral brut și o marjă de 20 mm în jurul tumorii și cavității de rezecție. ¹³ Comparațiile între grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singur au fost efectuate așa cum este descris în secțiunea de analiză statistică.

Metilarea MGMT la nivelul tumorii este un factor de prognostic cunoscut pentru pacienții cu GBM. ¹⁵ De asemenea, a fost demonstrat că metilarea MGMT influențează modelele de progresie. ¹⁶ Prin urmare, au fost efectuate comparații între ratele la care au apărut progresii la distanță (noi regiuni de contrast care nu sunt adiacente leziunii primare) la pacienții MGMT -metilați și MGMT -nemetilați. Au fost efectuate comparații pentru întreaga populație de studiu EF-14 și pentru grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singur.

Pentru a testa ipoteza că locația progresiei a fost asociată cu rezultatul pacientului, curbele Kaplan-Meier au fost utilizate pentru a compara PFS și OS la pacienții care au prezentat și nu au prezentat progresie la distanță. Această analiză a fost efectuată separat pentru fiecare dintre TTFields plus TMZ și grupurile TMZ singure.

Pe tot parcursul textului, cu excepția cazului în care se specifică în mod explicit altfel, progresia la distanță se referă la apariția unei noi leziuni care nu este adiacentă leziunii primare. Remarcăm că pacienții ar putea prezenta atât progresie locală, cât și la distanță simultan.

Calcularea dozei TTFields și efectul acesteia asupra progresiei GBM

Pentru a testa ipoteza că modelele de progresie sunt asociate cu diferențe în distribuția dozei TTFields , am selectat mai întâi pacienți din grupul TTFields plus TMZ pentru a ne asigura că modificările progresiei ar putea fi asociate cu o durată minimă a tratamentului TTFields. Prin urmare, numai pacienții care au fost în tratament mai mult de 2 luni au fost incluși în această analiză (n = 30 din cei 306 pacienți TTFields au fost tratați timp de <2 luni și au fost excluși din această parte a studiului). Pacienții a căror calitate RMN a fost insuficientă pentru crearea modelului (n = 24) au fost, de asemenea, excluși. Modele realiste de cap de calcul ale pacienților rămași (n = 252) au fost create din scanările RMN T1c la momentul inițial, iar distribuțiile de intensitate TTFields în creierul lor au fost calculate așa cum a fost descris anterior. ¹⁷Pentru a modela livrarea TTFields, au fost colectate date suplimentare de la dispozitivul Optune utilizat pentru a furniza terapia TTFields în timpul studiului EF-14. Aceste date au inclus utilizarea medie lunară a dispozitivului de către pacient și curentul electric mediu furnizat fiecărui pacient, așa cum este descărcat din băncile de memorie ale dispozitivului lor. În plus, au fost colectate și modelele matricei de traductoare, așa cum sunt documentate în fișa clinică a pacientului. Pentru a clarifica, înainte de a începe tratamentul cu TTFields, a fost generat un plan de tratament care descrie modul în care matricele de traductoare ar trebui plasate pe scalp pentru fiecare pacient din grupul TTFields plus TMZ. Aceste planuri de tratament au fost utilizate pentru a optimiza livrarea TTFields pentru fiecare pacient, specifică locației tumorii. Pentru toți pacienții, doza TTFields a fost calculată ca produs al intensității TTFields: E(volți pe centimetru) pătrat, conductivitate tisulară: σ (Siemens pe metru) și utilizarea medie a dispozitivului: U (ore pe zi) în primele 6 luni de terapie. ⁹Dose=12σE2×U

Pentru fiecare pacient, s-a adăugat o marjă de expansiune la cavitatea de rezecție inițială plus orice tumoare brută reziduală pentru a defini o zonă cerebrală peritumorală (PBZ). Pentru a ține cont de incertitudinea inerentă în calcule, am adăugat 5 marje variabile de expansiune PBZ (3, 5, 10, 15 sau 20 mm) și am repetat analiza pentru fiecare volum pentru a determina sensibilitatea rezultatelor. Patru volume de bază până la progresie au fost identificate pe scanările RMN T1c: (1) țesut cerebral normal din PBZ care a progresat la țesut tumoral (normă la tumoare); (2) țesut cerebral normal din PBZ care a rămas țesut normal (de la normă la normă), (3) amplificarea tumorii care a rămas intensificată (tumă la tumoare); și (4) creșterea tumorii care a regresat la țesut normal/necrotic (tumora la normă). Doza medie TTFields în fiecare dintre aceste volume a fost calculată și dozele medii au fost comparate.

analize statistice

Analiza statistică a fost efectuată folosind SAS 9.4. Toate analizele privind rata de apariție a progresiilor la distanță au fost efectuate folosind teste χ ^{2 .}Distanțele noilor leziuni față de leziunile primare au fost analizate utilizând un test Wilcoxon rank-sum. Ratele de apariție a progresiei infratentoriale (un caz special de progresie la distanță) au fost analizate utilizând un test t . OS și PFS au fost calculate de la momentul randomizării în studiul EF-14 (4-7 săptămâni după terminarea radiochimioterapiei) până la evenimentul OS sau PFS. Mediana OS și PFS pentru fiecare grup de modele de progresie au fost estimate din curbele Kaplan-Meier; valorile P ale diferențelor dintre curbe au fost calculate folosind testul log-rank. Rapoartele de risc (HR) au fost calculate utilizând un Coxmodelul de riscuri proporționale ținând cont de sex, vârstă, scor de performanță Karnofsky , țară șiMGMT. Comparațiile între dozele din regiunile PBZ au fost efectuate folosindtestet

Rezultate

Modificări ale modelelor de creștere a tumorii

Datele demografice ale pacienților incluși în acest studiu au fost bine echilibrate între grupurile TTFields plus TMZ și TMZ singure incluse în analiza modelului de progresie ( Tabelul 1 ). Aceste date demografice nu au diferit substanțial de datele demografice generale ale populației de studiu EF-14. ⁸

Tabelul 1 . Datele demografice ale pacientului pentru analiza progresiei tumorii

Caracteristici	TTFields plus TMZ (n = 306)	TMZ singur (n = 122)	Valoarea P *
Vârsta, a
n	306	122
Mediană (interval)	56,0 (19-83)	57,5 (22-78)
Sex, nu. (%)
Masculin	209 (68,3)	87 (71,3)	0,543
Femeie	97 (31,7)	35 (28,7)
Regiunea, nr. (%)
Statele Unite	145 (47,4)	55 (45,1)	0,666
Restul lumii	161 (52,6)	67 (54,9)
Întinderea rezecției, nr. (%)
Biopsie	41 (13,4)	16 (13,1)	0,952
Rezecție parțială	98 (32,0)	41 (33,6)
Rezecție totală brută	167 (54,6)	65 (53,3)
Țesut MGMT disponibil și testat, nr. (%)	257 (84,0)	106 (86,9)
Metilizat	85 (33,1)	32 (30,2)	0,825
Nemetilat	149 (58,0)	63 (59,4)
Invalid	23 (8,9)	11 (10,4)
Poziția tumorii, nr. (%)
corp calos	21 (6,9)	6 (4,9)	0,342
Lob frontal	128 (41,8)	42 (34,4)
Lobul occipital	33 (10,8)	17 (13,9)
Lobul parietal	88 (28,8)	49 (40,2)
Lobul temporal	130 (42,5)	54 (44,3)
Dispărut	2 (0,7)	1 (0,8)
Localizarea tumorii, nr. (%)
Stânga	139 (45,4)	53 (43,4)	0,800
Dreapta	165 (53,9)	67 (54,9)
Ambii	2 (0,7)	2 (1,6)
corp calos	12 (3,9)	5 (4,1)
Radioterapia finalizată, nr. (%)
<57 Gy	14 (4,6)	6 (4,9)	0,837
60 Gy (standard; ±5%)	280 (91,5)	111 (91,0)
>63 Gy	11 (3,6)	3 (2,5)
Utilizarea concomitentă a TMZ, nr. (%)
da	287 (93,8)	115 (94,3)	0,854
Necunoscut	19 (6,2)	7 (5,7)
Scorul de performanță Karnofsky
Mediană (interval)	90 (60-100)	90 (70-100)

Abrevieri: TMZ = temozolomidă; TTFields = câmpuri de tratare a tumorii.⁎

Testul χ ² pentru valori procentuale și testul t pentru valorile medii.

Progresia îndepărtată, definită ca noi regiuni de contrast care nu sunt învecinate cu nicio leziune primară (prima metodă: distanța dintre marginea de amplificare a noii leziuni și marginea de amplificare a unei leziuni vizibile la momentul inițial a fost > 3 mm), au fost observate în 21 din 122 (17%) în grupul cu TMZ singur și 71 din 306 (23%) în grupul de tratament TTFields plus TMZ ( P = 0,17), fără nicio diferență semnificativă statistic între grupuri. Cu toate acestea, distanța mediană dintre progresiile primare și cele îndepărtate a fost mai mare în brațul de tratament TTFields decât în grupul de control (control: 14,2 ± 14,4 mm; TTFields: 23,2 ± 29,8 mm; P = .03). Rata cu care leziunile îndepărtate au apărut în afara marginii de 20 mm care înconjoară tumora și cavitatea de rezecție (a doua metodă) a fost mai mare în brațul de tratament TTFields decât în grupul de control (control: 10 din 122 [8,2%]; TTFields: 53 din 306 [17,3%], P < 0,02). În plus, progresiile la distanță infratentorială au fost observate doar în brațul de tratament TTFields, fără niciun caz în control (control: 0 din 122 [0%]; TTFields: 11 din 306 [3,6%]; P < 0,001).

Analiza tuturor pacienților ca un singur grup a arătat că progresia la distanță (leziuni noi care nu sunt învecinate cu leziunea primară) a fost mai frecventă la pacienții cu tumori MGMT metilate ( MGMT metilat : 35 din 117 [30%] vs MGMT nemetilat: 37 din 212 [17,5%], P = 0,009). Progresia îndepărtată pentru tumorile MGMT metilate a fost de asemenea analizată în fiecare grup de tratament separat, pentru TTFields plus TMZ ( MGMT metilat: 28 din 85 [33%] vs MGMT nemetilat: 32 din 149 [21,5%]; P = .053) și pentru TMZ singur ( MGMT metilat 7 din 32 [22%] vs MGMT nemetilat: 5 din 63 [8%], P = .053). Comparația ratelor de progresie la distanță între subgrupuri a arătat că pacienții nemetilați MGMT tratați cu TTFields plus TMZ au avut cu 13,5% mai multe șanse de a prezenta progresie la distanță comparativ cu pacienții nemetilați din grupul TMZ singur (valoarea χ ²P = 0,018). Pacienții metilati cu MGMT tratați cu TTFields plus TMZ au avut o probabilitate cu 11% mai mare de a prezenta progresie la distanță comparativ cu pacienții metilati din grupul cu TMZ singur (valoarea χ ²P = 0,24).

Pacienții care au prezentat progresie la distanță în grupul TTFields plus TMZ au avut un timp semnificativ mai lung până la progresie decât pacienții din același grup care au prezentat progresie locală (progresie la distanță: n = 71, 7,9 luni, interval de încredere 95% [IC] 6,1-10,8 luni) progresia locală: n = 235, 5,2 luni, IC 4,4-5,9 luni, HR = 0,78, IC 0,59-1,03, P = 0,015). Aceeași analiză efectuată pentru pacienții din grupul TMZ singur nu a evidențiat diferențe în timp până la progresie (progresie la distanță: n = 21, 3,9 luni CI 2,1-9,5 luni; progresie locală: n = 101, 3,8 luni, IC 2,2-4,0) luni; HR = 0,78, CI 0,45-1,36, P = .27). A existat o tendință către SG mai lung la pacienții tratați cu TTFields cu progresie la distanță în comparație cu pacienții tratați cu TTFields care au progresat local (la distanță: n = 71, 23,9 luni, IC 18,6-30,1 luni; local: n = 235, 18,8 luni, IC 15,7-20,9 luni, HR = 0,81, CI 0,59-1,12, P = 0,085). Nu a fost observată o astfel de tendință în grupul TMZ singur (progresie la distanță: n = 21, 11,3 luni IC 8,9-18,6 luni; progresie locală: n = 101, 16,1 luni, IC 13,6-18,1 luni; HR = 1,23, IC 0,70-2,17 , P = 0,66). HR calculate folosind modelele de riscuri proporționale Cox au confirmat că în cadrul grupului tratat cu TTFields plus TMZ, progresia la distanță a fost asociată în mod independent cu PFS prelungită. Curbele Kaplan-Meier care rezumă rezultatele din această secțiune sunt prezentate înFigura 2 .

Efectele dozei TTFields asupra progresiei

Figura 3 prezintă imagini RMN la momentul inițial și la progresie, precum și hărțile de distribuție a dozei calculate pentru 3 pacienți reprezentativi. Diferitele regiuni ale tumorii au fost marcate pe imagini, la fel ca și regiunile de progresie sau regresie într-un PBZ de 3 mm în jurul tumorii primare și a cavității de rezecție. La toți pacienții prezentați în această figură, progresia are loc în regiunile în care doza TTFields este relativ scăzută, în timp ce regresia are loc în regiunile în care doza este relativ mare, susținând ipoteza că modelele de progresie la pacienții cu TTFields sunt influențate de distribuția dozei TTFields.

La pacienții tratați cu TTFields timp de mai mult de 2 luni, doza medie de TTFields în zonele creierului normal care au rămas normale (de la normă la normă) în momentul progresiei a fost semnificativ mai mare decât doza medie de TTFields în zonele creierului normal care au progresat la tumoră. (normă la tumoră). Acest rezultat a avut loc indiferent de marja de expansiune PBZ utilizată pentru analiză ( Tabelul 2 ). O analiză ulterioară arată că, la doza medie TTFields în zonele de amplificare a tumorii care au regresat la normal (tumor la normă) a fost semnificativ mai mare decât media în volumul creierului normal care a progresat spre amplificarea tumorii (de la normă la tumoare) (n = 197; 0,83). mW/cm3 ^faţă de 0,71 mW / ^cm3 ;< .001). Doza TTFields a fost, de asemenea, mai mare în zonele de tumoră care au regresat (tumora la normă) decât în regiunile tumorii care au rămas în creștere (tumor la tumoare), dar diferența în doza medie nu a fost semnificativă statistic (n = 183; 0,82 mW/). cm3 faţă de 0,8 mW/cm3 ^;^P = 0,09 ).

Tabelul 2 . TTField doză către volumele creierului în limitele de expansiune PBZ

Marja de expansiune PBZ, mm	Pacienții, nu.	Doza medie TTFields în normă la normă, mW/cm ³	Doza medie TTFields în normă la tumoră, mW/ ^cm3	Diferență, mW/ ^cm3	Valoarea P testul t
3	233	0,792	0,731	0,061	<0,001
5	233	0,783	0,732	0,051	<0,001
10	239	0,779	0,734	0,044	0,001
15	240	0,77	0,73	0,041	0,003
20	243	0,765	0,726	0,039	0,005

Abrevieri: PBZ = zona creierului peritumoral; TTFields = câmpuri de tratare a tumorii.

Discuţie

De la sfârșitul anilor 1930, se știe că GBM-urile se prezintă macroscopic și se infiltrează în exterior din tumora vizibilă microscopic într-o manieră difuză, a cărei amploare este dificil de apreciat până când apare progresia. 18 , 19 , 20Rezultatele noastre demonstrează un efect măsurabil al tratamentului TTFields asupra modelului de progresie tumorală în GBM nou diagnosticat. Mai exact, progresia la distanță, definită aici ca apariția unei noi leziuni care nu este învecinată cu nicio leziune existentă, este mai frecventă la pacienții tratați cu TTFields și TMZ comparativ cu TMZ adjuvant în monoterapie. La pacienții tratați cu TTFields, progresia la distanță se corelează, de asemenea, cu rezultatul clinic îmbunătățit. Analiza noastră a demonstrat că zonele creierului normal care au rămas normale cu tratamentul cu TTFields au primit o doză mai mare de TTFields decât zonele din creier normal care au progresat la tumoră vizibilă. Acest lucru indică faptul că TTFields a suprimat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de doză.

Această analiză a arătat că progresia la distanță în afara marginii de 20 mm care înconjoară leziunea primară și cavitatea de rezecție a fost mai frecventă în grupul TTFields plus TMZ decât în grupul TMZ singur. În plus, distanța dintre leziunile primare și cele îndepărtate a fost mai mare în grupul TTFields plus TMZ. Aceste observații întăresc ipoteza că TTFields modifică progresia GBM prin inhibarea creșterii tumorii locale. Când controlul local este eficient și supraviețuirea pacientului este extinsă, progresia la distanță poate deveni mai frecventă, deoarece trece suficient timp pentru ca celulele canceroase să formeze o nouă masă fie dintr-un nidus microscopic la distanță preexistent, fie prin migrarea celulelor tumorale departe de locul tumorii primare. Într-adevăr, un număr crescut de eșecuri la distanță, inclusiv diseminarea tumoriila fosa posterioară și trunchiul cerebral, a fost observată la pacienții cu OS mai lung. ²¹

Ratele de progresie la distanță la pacienții raportate în acest studiu (8,2% din grupul cu TMZ singur au prezentat progresie la distanță în afara zonei de limită de 20 mm) sunt comparabile cu ratele de progresie la distanță raportate în alte studii. De exemplu, Chan et al ²² au raportat o rată de eșec de 9% la marginea regiunii cu doze mari la pacienții tratați cu creșterea dozei de RT la 90 Gy. Paulsson et al ²³a raportat, de asemenea, aproximativ 9% eșec la distanță în afara unei zone de limită de 20 mm la pacienții tratați cu RT concomitent cu TMZ. În studiul lor prospectiv, rata eșecului la distanță nu depindea de marjele de expansiune utilizate pentru a defini volumul țintă clinic. Aceste studii sugerează că la pacienții tratați cu RT + TMZ, modelul de eșec nu depinde de strategia de planificare a RT. Interesant este că unele studii au raportat rate mai mari de progresie la distanță la pacienții GBM tratați cu RT + TMZ. De exemplu, Gebhardt et al ²⁴ au raportat o progresie la distanta in 28% din cohorta analizata. Brandes et al ²⁵au raportat o rată similară de progresie la distanță în cohorta de pacienți pe care au analizat-o. Ratele mai mari ale progresiei la distanță raportate în aceste studii s-ar putea datora, parțial, diferențelor metodologice în modul în care a fost definită progresia la distanță. În timp ce am numărat leziuni noi în întregime în afara unei zone de limită de 20 mm pentru această analiză, Gebhardt și colab ^{. 24} și Brandes și colab ^{. 25} au definit progresia la distanță ca progresie pentru care cel puțin 80% din volum apare în afara suprafeței izodozei de 95%.

Rezultatele acestui studiu arată o legătură între distribuția dozei de TTFields și progresia și răspunsul tumorii la pacienții tratați cu TTFields mai mult de 2 luni. În cadrul acestui grup de pacienți, doza medie în regiunile de progresie a fost semnificativ mai mică decât în regiunile în care regresia sau nicio modificare radiologică nu a fost observată. Pacienții aflați sub tratament de mai puțin de 2 luni au fost excluși din acest studiu, din cauza presupunerii că o durată atât de scurtă de tratament nu este probabil să provoace un efect asupra progresiei tumorii. Această presupunere a fost susținută de observațiile conform cărora răspunsul la TTFields este adesea precedat de creșterea tumorii în primele 2 luni de tratament. ²⁶

TTFields pot îmbunătăți controlul tumorii și rezultatul pacientului din cauza distribuției lor regionale, mai degrabă decât strict locală. TTFfields se distribuie în regiuni mari ale creierului într-o manieră eterogenă. ⁵^,²⁷ În consecință, câmpurile TTF sunt direcționate către regiuni ale creierului care includ nu numai patul tumoral, ci și țesutul cerebral adiacent care conține celule tumorale infiltrate. Prin urmare, TTFields reprezintă o completare spațială a radiațiilor, abordând atât infiltrarea microscopică neoplazică în țesutul cerebral înconjurător cu aspect ^normal28.precum și boala locală și potențial și celulele inițiatoare de tumori. TTFields pot fi utilizate eficient pentru a aborda volume mai mari, deoarece au un profil de toxicitate scăzut, fără efect cunoscut asupra creierului normal. Acest lucru este în contrast cu creșterea dozelor de radiații (de exemplu, >60 Gy) care duc la riscul de necroză prin radiații .

Există unele limitări ale analizelor noastre. În primul rând, această analiză este o analiză retrospectivă neplanificată a pacienților din studiul EF-14 care au prezentat progresie radiografică. La momentul închiderii bazei de date, doar 60% dintre pacienți au progresat, limitând astfel dimensiunea eșantionului. Cu toate acestea, datele demografice ale grupurilor comparate în acest studiu rămân bine echilibrate ( Tabelul 1 ).

O a doua limitare a acestui studiu este că progresia la distanță a fost observată doar la un număr mic de pacienți tratați cu RT + TMZ, urmat de tratament adjuvant TMZ (grupul TMZ singur în studiul EF-14), ceea ce duce la un nivel mare. a incertitudinii statistice la determinarea ratei de progresie la distanta in cadrul acestui grup. Cu toate acestea, după cum sa discutat, alte studii au raportat rate similare de progresie la distanță la pacienții GBM tratați cu RT + TMZ, dând sprijin validității ratelor măsurate în acest studiu. În ciuda numărului mic, analiza noastră arată că ratele de progresie la distanță în grupurile TMZ singure și TTFields plus TMZ din acest studiu sunt semnificative statistic, susținând în continuare afirmația că adăugarea TTFields la tratament modifică modelul de progresie GBM.

În cele din urmă, în acest studiu, am investigat modelele de progresie prin conturarea tumorilor de îmbunătățire identificate pe RMN-urile T1c la momentul inițial (după sfârșitul chimioradierii ).terapie) și la progresie și, prin urmare, nu a folosit toate datele imagistice disponibile în analiză. Utilizarea tuturor datelor imagistice disponibile, inclusiv T2 și imaginile de recuperare a inversării atenuate de fluid, precum și includerea unor momente suplimentare de timp în analiză, ar permite o distincție mai rafinată între diferitele regiuni ale tumorii. De asemenea, ar permite potențial o distincție mai fină între progresie și pseudoprogresie atunci când se clasifică regiunile de îmbunătățire în imediata apropiere a leziunii primare. În special, ar permite, de asemenea, o descriere dinamică a modului în care tumorile progresează în timp și a modului în care TTFields influențează diferite regiuni ale tumorii, inclusiv regiunile tumorii care nu se intensifică și edemul înconjurător. Efectuarea unei astfel de analize folosind „cititori RMN umani” este posibilă. Cu toate acestea, deoarece sarcina necesită forță de muncă, ar necesita mai mulți cititori. Utilizarea mai multor cititori în sine poate introduce variabilitate între cititori în analiză. Prin urmare, o abordare mai practică și metodologică pentru realizarea unui astfel de studiu poate fi utilizarea unei puteri de calcul substanțiale în combinație cu algoritmi de imagistică standardizați, sofisticați.

Concluzii

Rezultatele analizei noastre arată că adăugarea de TTFields la TMZ adjuvant modifică modelul de progresie al GBM și demonstrează o corelație directă între distribuția dozei TTFields și progresia tumorii. Aceste rezultate confirmă activitatea terapeutică a TTFields într-o manieră dependentă de doză. Optimizarea plasării matricei pentru a maximiza doza TTFields în zonele cu cel mai mare risc de progresie, precum și adaptarea aspectului matricei după progresia tumorii, este o strategie viabilă și importantă pentru a optimiza rezultatele pentru pacienții GBM.

Referințe

1ED Kirson , Z Gurvich , R Schneiderman ,

et al.

Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electriceCancer Res , 64 ( 2004 ) , pp. 3288 – 3295

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 2ED Kirson , V Dbaly , F Tovarys ,

et al.

Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umaneProc Nat Acad Sci USA , 104 ( 2007 ) , p. 10152 – 10157 View PDF

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 3M Giladi , RS Schneiderman , T Voloshin ,

et al.

Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroaseSci Rep , 5 ( 2015 ) , p. 18046 View PDF

This article is free to access.

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 4Y Porat , M Giladi , RS Schneiderman ,

et al.

Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpuri de tratare a tumorii (TTFields)J Vis Exp , 123 ( 2017 ) , p. 55820

Google Academic 5C Wenger , R Salvador , PJ Basser , PC. Miranda

Îmbunătățirea eficacității tratamentului în câmpurile de tratare a tumorilor la pacienții cu glioblastom folosind matrice personalizateInt J Radiat Oncol Biol Phys , 94 ( 2016 ) , pp. 1137 – 1143

Articol Descărcați PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 6A Chaudhry , L Benson , M Varshaver și

colab.

Sistemul NovoTTF-100A (câmpuri de tratare a tumorilor) planificarea matricei de traductoare pentru glioblastom: un studiu de utilizator al sistemului NovoTALWorld J Surg Oncol , 13 ( 2015 ) , p. 316 View PDF

This article is free to access.

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 7SA Toms , CY Kim , G Nicholas , Z. Ram

Conformitatea crescută cu terapia câmpurilor de tratare a tumorilor este prognostică pentru supraviețuirea îmbunătățită în tratamentul glioblastomului: o analiză de subgrup a studiului de fază III EF-14J Neurooncol , 141 ( 2019 ) , pp. 467 – 473 View PDF

This article is free to access.

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 8R Stupp , S Taillibert , A Kanner și

colab.

Efectul câmpurilor de tratare a tumorii plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizatJAMA , 318 ( 2017 ) , p. 2306 – 2316 View PDF

This article is free to access.

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 9MT Ballo , N Urman , G Lavy-Shahaf , J Grewal , Z Bomzon , S. Toms

Corelarea dozimetriei câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din studiul randomizat de fază 3 EF-14Int J Radiat Oncol Biol Phys , 104 ( 2019 ) , pp. 1106 – 1113

Articol Descărcați PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 10MJB Taphoorn , L Dirven , AA Kanner și

colab.

Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizatJAMA Oncol , 4 ( 2018 ) , p. 495 – 504 View PDF

This article is free to access.

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 11J. Ashburner

SPM: O istorieNeuroimage , 62 ( 2012 ) , pp. 791 – 800

Articol Descărcați PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 12PA Yushkevich , J Piven , HC Hazlett și

colab.

Segmentarea conturului activ 3D ghidată de utilizator a structurilor anatomice: eficiență și fiabilitate îmbunătățite semnificativNeuroimage , 31 ( 2006 ) , pp. 1116 – 1128

Articol Descărcați PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 13RJ Piper , KK Senthil , JL Yan , SJ. Preț

Clasificarea neuroimagistică a modelelor de progresie în glioblastom: o revizuire sistematicăJ Neurooncol , 139 ( 2018 ) , p. 77 – 88 View PDF

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 14G Verma , S Chawla , S Mohan și

colab.

Imagistica spectroscopică plană eco tridimensională pentru diferențierea progresiei adevărate de pseudoprogresie la pacienții cu glioblastomRMN Biomed , 32 ( 2019 ) , p. e4042 View PDF

This article is free to access.

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 15K Zhang , XQ Wang , B Zhou , L. Zhang

Valoarea prognostică a metilării promotorului MGMT în glioblastomul multiform: o meta-analizăFam Cancer , 12 ( 2013 ) , p. 449 – 458

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 16H Jiang , K Yu , M Li și

colab.

Clasificarea modelelor de progresie în glioblastom: Analiza factorilor predictivi și a implicațiilor cliniceFront Oncol , 10 ( 2020 ) , Articolul 590648 Vizualizați PDF

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 17MT Ballo , N Urman , Z Bomzon , G Lavy-Shahaf , S. Toms

Rezumat CT204: Creșterea dozei în câmpurile de tratare a tumorii la patul tumoral îmbunătățește supraviețuirea: stabilirea unui cadru pentru dozimetria TTFields pe baza analizei studiului de fază III EF-14 în glioblastomul nou diagnosticatCancer Res , 79 ( 13 suppl ) ( 2019 )nr CT204

Google Academic 18HJ. Scherer

Dezvoltarea structurală în glioameAm J Cancer , 34 ( 1938 ) , pp. 333 – 351

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 19HJ. Scherer

Formele de creștere în glioame și semnificația lor practicăBrain , 63 ( 1940 ) , p. 1 – 35 Vizualizați PDF

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 20F Sahm , D Capper , A Jeibmann ,

et al.

Abordarea glioamelor difuze ca o boală sistemică a creierului cu analiza celulelor simpleArch Neurol , 69 ( 2012 ) , pp. 523 – 526 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 21MR Drumm , KS Dixit , S Grimm ,

et al.

Infiltrarea extinsă a trunchiului cerebral, nu efectul de masă, este o caracteristică comună a glioblastoamelor cerebrale în stadiu terminalNeuro Oncol , 22 ( 2020 ) , pp. 470 – 479 Vizualizați PDF

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 22JL Chan , SW Lee , BA Fraass ,

et al.

Modele de supraviețuire și eșec ale gliomelor de grad înalt după radioterapie conformală tridimensionalăJ Clin Oncol , 20 ( 2002 ) , p. 1635 – 1642

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 23AK Paulsson , KP McMullen , AM Peiffer și

colab.

Marjele limitate folosind tehnici moderne de radioterapie nu crește rata de eșec marginală a glioblastomuluiAm J Clin Oncol , 37 ( 2014 ) , p. 177 – 181

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 24BJ Gebhardt , MC Dobelbower , WH Ennis , AK Bag , JM Markert , JB. Fiveash

Modele de eșec pentru glioblastomul multiform după radiații cu margine limitată și temozolomidă concomitentăRadiat Oncol , 9 ( 2014 ) , p. 130 Vizualizați PDF

Accesul la acest articol este gratuit.

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 25AA Brandes , A Tosoni , E Franceschi ,

et al.

Model de recurență după temozolomidă concomitentă cu radioterapie și adjuvant la pacienții nou diagnosticați cu glioblastom: corelație cu starea de metilare a promotorului MGMTJ Clin Oncol , 27 ( 2009 ) , p. 1275 – 1279

Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 26J Vymazal , ET. Wong

Modele de răspuns ale glioblastoamelor recurente tratate cu câmpuri de tratare a tumoriiSemin Oncol , 41 ( suppl 6 ) ( 2014 ) , pp. S14 – S24

Articol Descărcați PDF Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 27C Wenger , PC Miranda , R Salvador ,

et al.

O revizuire a câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields): implicații clinice deduse din modelarea computaționalăIEEE Rev Biomed Eng , 11 ( 2018 ) , pp. 195 – 207 Vizualizați PDF

CrossRef Vedeți înregistrarea în Scopus Google Academic 28S Chawla , S Wang , S Asadollahi și

colab.

Evaluarea profilului de siguranță al câmpurilor de tratare a tumorii pe creier normal la pacienții cu glioblastom utilizând imagistica cu tensor de difuzieLucrare prezentată la:Adunarea științifică și reuniunea anuală a Societății de radiologie din America de Nord 2019 , Chicago, IL ( 2019 )1-6 decembrie

Google Academic