mai multe despre TTF (tumor treating fields)

nov.22

Tumor Treating Fields (TTFields) este o terapie fizică care utilizează câmpuri electrice alternative de frecvență moderată (100–300 kHz) și de intensitate scăzută (1–3 V/cm) pentru a inhiba tumorile. În prezent, Food and Drug Administration aprobă TTFields pentru tratarea glioblastomului recurent sau nou diagnosticat (GBM) și a mezoteliomului pleural malign (MPM). Mecanismul clasic al TTFields este inhibarea mitotică prin împiedicarea formării tubulinei și a fusului. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulelor, invazia, migrarea și induce moartea celulelor, cum ar fi apoptoza, autofagia, piroptoza și oprirea ciclului celular.

Fapte

  • TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori, cum ar fi GBM, cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign, cancer hepatic, cancer ovarian și cancer pancreatic.
  • Inhibarea proliferării, migrării și invaziei celulelor de către TTFields depinde de frecvență, intensitate, durată și direcție.
  • TTFields provoacă moduri multiple de moarte, cum ar fi apoptoza, autofagia, moartea celulelor imunogene și piroptoza.
  • TTFields combinate cu radioterapia sau chimioterapia exercită în general un efect sinergic.
  • TTFields singure sau combinate cu radioterapia și chimioterapia afectează căile de semnalizare Fanconi Anemia-BRCA, cGAS-STING, NF-κB, MAPK și PI3K/AKT.

studiile clinice au arătat că TTFields inhibă creșterea diferitelor tumori (cum ar fi GBM [ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 ], cancer pulmonar, mezoteliom pleural malign [ 9 , 10 ] , 11 , 12 , 13 ], cancer hepatic [ 14 , 15 ], cancer ovarian [ 16 , 17 ]] și cancerul pancreatic [ 18 , 19 ]) și prelungește supraviețuirea

studii clinice TTF

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic

În plus, combinată cu radioterapie [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ], chimioterapie [ 22 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 3 , 3 , 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3 , 3 , 3] și alte tratamente, TTFields obține efecte terapeutice mai bune. Ca terapie fizică neinvazivă, TTFields are reacții adverse ușoare, mai ales reacții adverse cutanate de gradul 1-2, cum ar fi erupții cutanate ușoare până la moderate sub electrozi [ 3 , 6 ], eritem, dermatită, prurit [ 2 , 4 , 9 , 10 ] , 14 , 15 , 19 , 39 , 40 ], eroziuni [ 24 , 41 , 42 ], fără evenimente adverse cutanate de grad 3 sau minime [ 2 , 10 , 14 .]. În mod liniștitor, aceste simptome se ameliorează cu tratamentul cu steroizi, înlocuirea electrozilor sau oprirea temporară a TTFields [ 2 , 9 , 10 , 19 ].

Mecanismul clasic al TTFields este de a interfera cu mitoza celulelor tumorale, dar are un efect redus asupra celulelor normale [ 43 ]. Mai mult, studiile ulterioare au demonstrat că TTFields induce diferite funcții, cum ar fi moartea celulară, modificări ale permeabilității membranei celulare și reglarea imunității. Deși cercetările anterioare au rezumat efectele TTFields asupra glioamelor, GBM și altor tumori, această revizuire se concentrează pe studiile in vitro ale diferitelor tumori. Listează cuprinzător parametrii experimentali, făcând mai convenabilă și mai clară actualizarea stării cercetării TTFields. În plus, am rezumat mai întâi modificările cuprinzătoare ale căilor moleculare după TTFields.

Parametrii TTFields: inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor tumorale

Inhibarea proliferării, migrației și invaziei de către TTFfields depinde de frecvență [ 41 , 44 , 45 ], intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ] , durată [ 23 , 47 , 494 ] ], direcția [ 41 , 50 , 51 ] și volumul celulei [ 49 ].

Frecvența folosită în mod obișnuit a câmpurilor TTF pe celulele tumorale este de 100-200 kHz. În schimb, câteva celule tumorale (cum ar fi MZ-54, DAOY și unele celule primare) sunt în afara intervalului [ 41 , 44 , 45 ]. Cancerul pulmonar fără celule mici, cancerul de col uterin, cancerul de sân, cancerul pancreatic și osteosarcomul au o frecvență optimă de 150 kHz, în timp ce cancerul ovarian, gliomul, GBM sau celulele stem asemănătoare GBM sunt generale la 200 kHz [ 49 ]. Mezoteliomul pleural malign este în mare parte inhibat la 150 sau 200 kHz [ 28 , 48 ]. Cu toate acestea, frecvența necorespunzătoare poate promova creșterea celulelor. Frecvența mai mare ar putea slăbi efectul inhibitor, dar mecanismul nu a fost încă studiat [ 20 , 23 ]., 28 , 45 , 52 ]. Între timp, creșterea celulelor tumorale este favorizată la o intensitate fragilă și o frecvență non-optimă a TTFields [ 50 ]. Giladi şi colab. [ 48 ] ​​raportează că frecvența optimă de inhibiție este legată de timpul de dublare al celulelor tumorale. În plus, frecvența optimă rămâne consistentă în diferite intensități [ 46 ].

Efectul inhibitor al TTFields este dependent de timp. În general, 48–72 de ore [ 23 , 47 , 48 , 49 ], iar durata unei părți a studiilor este ≤ 24 de ore [ 1 , 20 , 31 , 41 , 51 , 53 ] sau > 100 de ore [ 35 , 36 , 48 , 54 , 55 , 56]. Dependența duratei de supresia celulelor tumorale este semnificativ redusă atunci când durata depășește 6 ore/zi. Efectul citostatic pare imposibil de distins pentru aceeași durată, indiferent de câmpurile TTF administrate continuu sau divizat [ 57 ].

Intensitatea aplicată în mod obișnuit variază între 1–2 V/cm, mai ales 1,75 V/cm, cu câteva studii la intensitate relativ scăzută sau ridicată (0,6 V/cm sau >4 V/cm) [ 36 , 37 , 51 ]. În general, inhibarea câmpurilor TTF este dependentă de intensitate [ 1 , 20 , 23 , 28 , 30 , 31 , 45 , 46 ]. TTFfields au un anumit prag de intensitate pentru inhibarea tumorii. Când intensitatea este <0,7 V/cm, nu se observă o reducere semnificativă a volumului tumorii [ 34 , 35 ].

Direcțiile diferite ale TTFields au efecte de inhibiție diferite. Aplicarea paralelă sau perpendiculară a TTFields reduce semnificativ viteza de zgâriere, distanța și direcția de migrare și polarizarea celulei. Mai mult decât atât, în comparație cu aplicarea paralelă a TTFields, cea verticală are un efect mai semnificativ asupra vitezei de migrare [ 51 ]. Cu toate acestea, unele studii arată că TTFields funcționează atunci când direcția sa este paralelă cu axul [ 50 ]. Creșterea direcțiilor TTFields crește eficiența inhibitorie [ 41 ]. Efectul inhibitor al TTFields asupra celulelor este, de asemenea, legat de dimensiunea celulei [ 49 ].

Cercetările în prezent se concentrează în principal pe liniile celulare tumorale, cu câteva studii asupra celulelor GBM primare [ 36 , 41 , 54 ]. Puține studii s-au concentrat pe tulpini rezistente la medicamente: linii celulare de cancer pancreatic [ 29 , 50 ], cancer de sân [ 27 , 33 ] și celule stem asemănătoare GBM [ 54 ], cancer ovarian [ 27 ]. Frecvențele lor de sensibilitate sunt în concordanță cu liniile celulare tumorale standard. În plus, câteva studii au raportat efectul TTFields asupra liniilor celulare animale [ 1 , 27 , 34 , 35 , 53 , 58]. Parametrii TTFields ai inhibării tumorii sunt prezentaţi în Tabelul 1 .Tabelul 1 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei și efectului TTFields singur asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale

Cel mai clasic mecanism al diferitelor efecte ale TTFields asupra celulelor tumorale și celulelor normale se bazează pe diferența în comportamentul biologic a două celule. Caracterizate prin menținerea semnalelor proliferative, sustragerea inhibării creșterii, celulele tumorale au timp de dublare mai scurt și mitoză mai viguroasă decât celulele normale [ 59 ]. Între timp, inhibarea de către TTFields se corelează negativ cu timpul de dublare a celulelor [ 48 ]. Efectele diferite ale TTFields asupra celulelor normale și celulelor tumorale reflectate în următoarele patru aspecte:

Proliferarea și moartea celulelor. TTFields inhibă proliferarea celulelor stem neuronale, dar nu a astrocitelor [ 45 ]. În mod similar, TTFields suprimă semnificativ proliferarea tumorii și induce apoptoza atunci când este aplicat pe piele sau pe abdomen [ 50 , 60 ] în timp ce celulele normale sunt neafectate [ 38 , 50 , 60 , 61 ]. Cu toate acestea, celulele normale HaCaT au proliferat ușor după TTFields [ 62 ].

Repararea leziunilor ADN și oprirea ciclului celular. TTFields inhibă celulele tumorale și provoacă leziuni ale ADN-ului [ 62 ], dar nu provoacă rupturi duble catene ale ADN-ului și oprirea ciclului celular în celulele normale [ 57 , 61 ]. Cu toate acestea, studiile arată că TTFields duce la oprirea G2/M în celulele normale IEC6 și celulele tumorale, dar gradul crescut variază cu durata TTFields (0–24 ore/zi) [ 57 ].

Durată. În termen de 12 ore de tratament al TTFields, nu există nicio schimbare semnificativă în celulele normale IEC6. Celulele de apoptoză cresc ușor la 24 de ore, dar sunt mult mai mici decât cele ale celulelor tumorale [ 57 ]. Când TTFields tratează timp de 3-12 ore/zi, inhibarea celulelor normale și a celulelor tumorale este destul de diferită. Cu toate acestea, atunci când durata este mai mare de 24 de ore/zi, gradul de inhibiție diferențială scade [ 45 ].

Permeabilitatea membranei celulare. TTFields crește numărul și diametrul porilor membranei în celulele tumorale, dar nu afectează membranele celulare normale [ 63 ].

Apoptoza

TTFields singure sau combinate cu hipertermie sau medicamente precum Paclitaxel, Sorafenib și MPS1-IN-3 (inhibitorul punctului de control al asamblarii fusului) cresc apoptoza în gliom sau GBM [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 ] . În general, porțiunea de celule de apoptoză variază între liniile celulare, este legată pozitiv de intensitate [ 20 ]. Cu toate acestea, unele studii indică faptul că TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare a câmpului și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ]. Inhibarea autofagiei duce la creșterea apoptozei și la moartea celulelor [ 58].

TTField singur sau în combinație cu medicamente (5-Fluorouracil, Paclitaxel) pe diferite tumori, cum ar fi cancerul ovarian [ 37 , 48 ], cancerul de colon [ 30 , 52 , 66 ], melanomul [ 53 , 61 ], MPM [ 28 ] și cancerul de sân [ 33 ] induce și apoptoza. Cu toate acestea, TTFields combinat cu medicamentele nu crește neapărat și sinergic apoptoza. Timidina atenuează apoptoza indusă de TTFields în celulele gliomului [ 62 ]. TTFields restrânge apoptoza indusă de Osimertinib în celulele de adenocarcinom pulmonar și reduce eficacitatea Osimertinib [ 29 ].

Autofagie

Mitoza aberantă, aneuploidia și granularitatea celulară crescută induc adesea autofagie proeminentă [ 67 ]. Monitorizarea microscopică în timp a indexului mitotic, a duratei mitotice și a formării autofagozomului intracelular în timpul TTFields demonstrează că TTFields induce autofagie din cauza mitozei anormale și a stresului reticulului endoplasmatic [ 58 ]. TTFields induce autofagie în glioame sau GBM [ 21 , 55 ], care se manifestă de obicei ca autofagozomi crescuti și flux autofagic, umflarea matricei mitocondriale sau extinderea reticulului endoplasmatic, creșterea expresiei LC3, Atg5, Beclin1 și a altor gene legate de autofagie, [ 2620 ] . , 55]. Kim şi colab. demonstrează că TTFields induce autofagie în GBM prin axa AKT2/miR-29b [ 55 ]. Cu toate acestea, autofagia poate fi un mecanism de protecție pentru celulele tumorale împotriva TTFields [ 58 ]. Eliminarea AMPK sau ATG7 inhibă autofagia indusă de TTFields și are ca rezultat moartea celulelor, sugerând că autofagia indusă de TTFields depinde de activarea AMPK [ 58 ]. Cancerul de colon tratat cu TTFields singur sau în combinație cu 5-Fluorouracil, sau cancerul pancreatic tratat cu TTFields combinat cu hipertermie induce în mod evident autofagia [ 30 , 60 ].

Oprirea ciclului celular

Prin analiza bioinformatică, TTFields afectează procesele legate de mitoză, cum ar fi replicarea ADN-ului și ciclul celular [ 55 , 60 ]. TTFields funcționează în anafaza mitozei. TTFields previne diviziunea celulară prin producerea de intensitate eterogenă la brazda de clivaj a celulelor în diviziune, rezultând apocite [ 66 ]. Giladi şi colab. [ 35 ] demonstrează că proliferarea celulară este inhibată cu expunerea prelungită la câmpurile TTF, iar celulele devin semnificativ mai mari [ 41 ]. Viteza de formare a plăcilor metafazate se menține indiferent dacă se aplică sau nu TTFields. Între timp, odată cu susținerea mitozei, conținutul de ADN crește după expunerea la TTFields, ceea ce demonstrează că TTFields acționează în anafaza mitozei [ 66 ].].

Efectul TTFields depinde de ciclul celular. Aplicarea TTFields în faza G1 nu afectează porțiunea fazei G1; în mod similar, la fel ca în faza M [ 66 ]. Pentru celula de blocare a fazei G1/S, TTFields nu ar putea induce moartea celulei, apoptoza și deteriorarea ADN-ului [ 62 ], ceea ce indică faptul că intrarea în faza G1/S este necesară pentru ca TTFields să inhibe tumorile.

Efectul TTFields are ca rezultat oprirea diferită a ciclului celular. Oprirea G2/M apare adesea în celulele gliomului [ 26 , 55 , 56 ]. Modificările în faza G2/M pot fi legate de durata și frecvența câmpurilor TTF. Jo și colab. [ 57 ] explodează gradientul de timp al TTFields (0, 3, 6, 12, 24 ore/zi). Odată cu prelungirea duratei, celulele normale cu stop G2/M cresc ușor, în timp ce creșterea celulelor gliomului este semnificativă. Cu toate acestea, există o contradicție în alte studii. Nu se găsește nicio diferență în faza G2 atunci când TTFields tratează timp de 5 zile, în timp ce unele studii raportează că faza G2 crește atunci când TTFields tratează la frecvența optimă timp de 72 de ore [ 45]. Fazele G1 și S prezintă tendințe diferite în diferite studii [ 20 , 26 , 45 , 65 ]. TTFields nu are o regularitate aparentă de blocare a ciclului în alte tumori [ 25 , 28 , 35 , 37 , 48 ].

TTFields duce la apoptoză, formarea de fragmente de ADN de dimensiune specifică, care se reflectă în apariția vârfului Sub G1 în ciclul celular. Cu toate acestea, sincronizarea vârfului Sub G1 pare inconsecventă între liniile celulare [ 20 , 21 , 25 ]. Lee şi colab. [ 68 ] detectează modificările genelor legate de ciclu după tratamentul TTFields în celule cu stări diferite de TP53, care au furnizat date de cercetare pentru a elucida mecanismul.

Cu toate acestea, unele studii indică TTFields induce necroză, moarte imunogenă și necroptoză. TTFields nu crește apoptoza la o intensitate mai mare și o frecvență optimă de inhibare [ 20 , 63 ], dar induce autofagie și necroză [ 20 ]. Celulele canceroase pancreatice tratate cu TTFields timp de 144 de ore nu prezintă apoptoză și necroză, dar apoptoză crescută după TTFields și radioterapie [ 50 ]. TTFields induce eliberarea de ATP prin inducerea autofagiei, ducând la moarte imunogenă [ 52 ]. În plus, necroptoza indusă de TTFields duce, de asemenea, la moartea celulelor [ 20 ].

Studiile in vitro și in vivo au arătat că TTFields cresc moartea celulară prin căi dependente de P53 [ 57 ], creșterea speciilor reactive de oxigen [ 30 ], căi dependente/independente de caspază și căi independente de O6 -metilguanină-ADN-metiltransferaza (MGMT) [ 20 , 41 , 42 ].

Permeabilitatea (membrană nucleară, membrana celulară, permeabilitatea barierei hematoencefalice, anti-angiogeneză) și infiltrarea medicamentului

TTFields provoacă ruptura locală și perforarea învelișului nuclear, care sunt asociate cu ciclul celular. Intrarea în faza S este necesară pentru ca TTFields să inducă ruperea anvelopei nucleare și formarea micronucleului [ 69 , 70 ]. Între timp, întreruperea membranei nucleare, formarea micronucleilor și eliberarea fragmentată a ADN-ului după TTFields activează Caspase1 pentru a scinda GSDMD, care induce piroptoza și distrugerea membranei [ 69 , 70 ].

TTFields îmbunătățește în mod limitat permeabilitatea membranei celulare și este dificil pentru substanțele cu greutate moleculară mai mare să pătrundă în membrana celulară. TTFields provoacă modificări morfologice semnificative în citoplasmă și membrane, inclusiv întreruperea integrității membranei plasmatice și vacuolizare marcată, cu permeabilitate crescută a membranei [ 20 , 55 ]. Studiile anterioare au arătat că expunerea la câmpurile TTF la 4 V/cm și 200 kHz timp de 6-24 ore crește porii membranei în celulele GBM, iar aria porilor membranei este aproximativ dublată (240,6 ± 91,7 nm 2 față de 129,8 ± 31,9 nm 2). TTFields crește doar absorbția speciilor cu greutate moleculară relativ mică, cum ar fi dextran-FITC de 4–20 kDa, acid 5-aminolevulinic și etidio D. Cu toate acestea, nu se observă absorbție la speciile cu greutate moleculară relativ mai mare (≥50 kDa) [ 63 ] .

Efectul TTFields asupra permeabilității membranei este reversibil. La douăzeci și patru de ore după terminarea TTFields, numărul și diametrul porilor membranei scad și nu se observă nicio acumulare de 7-aminoactinomicină D în celule, ceea ce indică faptul că integritatea membranei celulare este reparată [ 71 ]. Gera și colab. [ 66 ] demonstrează că TTFiled-urile care au ca rezultat ruperea membranei și vacuolizarea strâns legate de momentul diviziunii celulare, care apare de obicei după formarea plăcii mitotice.

Frecvența TTFields care induce permeabilitatea membranei celulare sau a barierei hematoencefalice nu a fost în concordanță cu frecvența optimă de inhibare. Frecvențele diferite (50-500 kHz) ale câmpurilor TTF au arătat o acumulare intracelulară crescută a 7-aminoactinomicinei D între diferite linii de celule tumorale. În total, TTFields de 100 kHz modifică permeabilitatea barierei hematoencefalice la șobolani și crește concentrația de paclitaxel în GBM. Cu toate acestea, în studiile și aplicațiile clinice actuale, frecvența optimă pentru tratarea GBM este de 200 kHz [ 41 , 42 , 72 ].

Deși TTFields crește permeabilitatea, puține cercetări studiază mecanismul. TTFields induce deschiderea canalului ionic, cum ar fi Cav1.2, prin depolarizare celulară [ 65 , 73 ]. Cu toate acestea, frecvența TTFields a deschiderii porilor membranei este incompatibilă cu deschiderea canalului ionic. Între timp, dimensiunea porilor pe care o provoacă TTFields este diferită de deschiderea canalului ionic [ 63 , 74 ]. Prin urmare, deschiderea canalului ionic pare a fi secundară. Pe baza modelelor bio-electroreologice, modificările induse de TTFields ale tensiunii de forfecare a membranei sau modelele bazate pe electroporare, modificările induse de TTFields în membrana celulară și citoschelet pot clarifica și mai mult mecanismul modificărilor permeabilității [ 73 ].

TTFields deschide, de asemenea, bariera hematoencefalică reversibil, dar relația cu frecvența este neclară. Bariera hemato-encefalică este o structură vitală pentru menținerea stabilității mediului intern al creierului. Chimioterapia pentru tumorile cerebrale este de obicei lipsită de eficacitate, deoarece majoritatea medicamentelor chimioterapeutice sunt greu de pătruns în bariera hemato-encefalică [ 75 ]. Experimentele in vivo arată că Evans Blue, TRITC-dextran și agentul de contrast de rezonanță magnetică Gd-DTPA cresc în creier [ 75 , 76 , 77 , 78 ]. Între timp, experimentele in vitro au arătat că translocarea Claudin-5 și Occludin în celulele endoteliale capilare [ 76 , 79 ]] subliniază că TTFields crește permeabilitatea barierei hemato-encefalice. Studiile actuale au arătat că 100 kHz este cea mai bună frecvență pentru deschiderea barierei hematoencefalice la șobolan [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ]. Permeabilitatea este în general cea mai pronunțată la 24 de ore după expunerea la TTFields [ 80 ]. Recuperarea barierei hematoencefalice începe la 48 de ore după terminarea TTFields și este recuperată complet la 96 de ore [ 75 , 76 , 77 , 78 , 79 , 80 ].

TTFields exercită efecte antiangiogenice și îmbunătățește penetrarea medicamentului. TTFields atenuează formarea tubului [ 26 ] și inhibă angiogeneza prin reglarea în jos a expresiei HIF1α, VEGF [ 47 ] și MMP2 [ 81 ]. În modelul de melanom subcutanat de șoarece, TTFields reduce expresia CD34 și VEGF, posibil normalizarea vasculară și creșterea fluxului sanguin în tumorile solide [ 53 ]. Mai mult, Kim și colab. demonstrează că TTFields facilitează pătrunderea trastuzumab în tumori [ 33 ].

Modularea imunității

Efectele TTFields asupra celulelor imune in vitro. Similar cu efectul pernicios al celulelor tumorale, TTFields inhibă proliferarea celulelor RAW264.7 și T. Cu toate acestea, ei mențin și starea de activare funcțională (modificări morfologice, modificări moleculare, cum ar fi CD107a, PD-1 și factori secretați, cum ar fi speciile reactive de oxigen, NO, IL-1β, TNF-α, IFNγ) [ 82 , 83 ].

Activarea imună a TTFields. TTFields nu numai că afectează ADN-ul, ci modifică și funcțiile reticulului mitocondrial și endoplasmatic, inclusiv transportul de electroni, metabolismul, semnalizarea ionilor și plierea proteinelor [ 68 ]. După aceea, TTFields se ridică la un nou mod de moarte celulară. Voloshin și colab. [ 52 ] demonstrează că TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale (creșterea expresiei HMGB1, eliberarea de ATP, CRT). În continuare, produsul morții imunogene activează celulele dendritice (indicele fagocitar crescut al celulelor dendritice derivate din măduva osoasă, expresia moleculelor co-stimulatoare cum ar fi MHCII, CD40 și CD80) și induce îmbogățirea leucocitelor CD45+.

TTFields crește infiltrarea celulelor imune. Deși nu se găsește nicio modificare în leucocitele din sângele periferic, se observă creșterea celulelor T CD8 după tratarea TTFields timp de 14 zile [ 41 ]. În modelul tumoral VX2, TTFields inhibă metastaza pulmonară a melanomului. Între timp, parenchimul tumoral și țesutul înconjurător sunt infiltrate cu celule imune, cum ar fi monocite, CD4, CD8 și celule T CD45 +. În plus, printre TIL, celulele T CD4 sunt mai răspândite decât celulele T CD8 [ 84 ]. Rezultatele secvenței unicelulare ale GBM ale lui Chen și colab. [ 69 ] demonstrează în mod constant rolul de modulare imună a TTFields. TTFields crește DC totale și activate (CD80/CD86 +), precoce (CD69+) sau efectoare (CD44+/CD62L−) CD4+CD8+.

Ținte posibile ale TTFields care modulează imunitatea. TP53 poate fi o țintă dependentă a TTFields care reglează sistemul imunitar. Printre genele induse de TTFields implicate în răspunsurile imune și inflamatorii, genele reglate dependente/independente de TP53 au fost identificate prin analiza bioinformatică [ 68 ]. În plus, RhoA este un factor crucial în reglarea diferențierii și funcției leucocitelor. Voloshin și colab. [ 51 ] demonstrează că TTFields activează semnificativ și tranzitoriu semnalizarea RhoA prin reglarea GEF-H1, rezultând reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderență focală în adenocarcinomul pulmonar. Cu toate acestea, nu se observă nicio modificare a celulelor T și a celulelor dendritice.

TTFields conduce la grupuri micronucleare anormale în GBM, adenocarcinom pulmonar și celule canceroase pancreatice, care recrutează cGAS și AIM2 [ 69 ]. În cele din urmă, TTFields crește citokinele proinflamatorii și interferonul de tip I prin calea cGAS-STING sau eliberarea inflamazomului AIM2/caspase1, ducând la activarea imunității adaptive [ 70 ]. Rezultatele secvenței cu o singură celulă indică faptul că o proporție mai mare de monocite care exprimă pDC și T1IRG, celule XCL1/2 + KLRC1 + NK, se găsesc în celulele mononucleare din sângele periferic după câmpurile TTF. TTFields promovează activarea celulelor T, formarea celulelor T de memorie și expansiunea clonală a celulelor T periferice [ 69 ].

TTFields reglează de obicei punctele de control imun. Secvența unicelulară arată că expresia PD-L1, CTLA-4 și TIGIT crește după TTFields, care a oferit o bază teoretică pentru imunoterapie [ 69 ]. În plus, TTFields crește semnificativ CLEC9, IRF8, SMPD3 în cDC și pDC, CD8A, IFNG, GZMB, PRF1, CXCR1, CCL4 în TIL [ 69 ]. Mai mult, experimentul pe animale a demonstrat că TTFields combinate cu terapia anti-PD-1 suprimă eficient tumorile. Cu toate acestea, mecanismul molecular rămâne necunoscut [ 52 ].

TTFfields combinate cu radioterapie

Radioterapia (RT) provoacă leziuni ale ADN-ului, ducând la moartea celulelor prin apoptoză, mitoză, autofagie sau oprirea creșterii [ 85 ]. Indiferent de secvența în care sunt aplicate radiațiile ionizante (IR) și TTFields (TTFields [ 22 , 23 ] sau IR [ 20 , 21 , 24 , 25 ] mai întâi), majoritatea studiilor arată un efect combinat. Când sunt combinate cu TTFields, dozele relativ mari, cum ar fi 4 Gy, 2 Gy sunt mai eficiente decât 2 Gy, 1 Gy [ 22 ]. Mai mult, terapia cu protoni este mai izbitoare decât cu raze X [ 21 ]. Celulele NSCLC sunt mai susceptibile la radiații atunci când sunt expuse la câmpuri TTF înainte de tratamentul IR [ 22]. Administrarea TTFields după 1 oră de RT este mai pronunțată decât cea după 4 ore și 24 de ore de RT [ 24 ]. Există puține studii privind aplicarea combinată a IR și TTFields, concentrându-se în principal pe deteriorarea și repararea ADN-ului [ 25 , 28 , 56 , 86 , 87 ]. Parametrii TTFields combinați cu RT pentru a inhiba tumorile sunt prezentați în Tabelul 2 .Tabelul 2 Prezentare generală a frecvenței, intensității, duratei, dozei de radiații și ratei dozei, secvenței și efectului radiației combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

TTFfields combinate cu medicamente

Gliom sau glioblastom. TTFields combinate cu medicamente precum Paclitaxel, Mebendazol [ 45 ], Dacarbazine [ 31 ], MPS1-IN-3 [ 49 ] și Sorafenib [ 26 , 32 ] cresc semnificativ sensibilitatea. Starea MGMT este adesea o indicație a utilizării Temozolomidei. Experimentele pe celule primare cu diferite stări MGMT au arătat că Temozolomida și TTFields au doar un efect aditiv (dar o altă linie celulară cu un fenomen de sensibilizare [ 20 ]). Cu toate acestea, statutul MGMT nu afectează eficacitatea TTFields [ 54 ]. În plus, TTFields este sinergic cu medicamentele numai într-un interval de frecvență specific [ 36]. Dexametazona este cel mai frecvent corticosteroid utilizat pentru tratarea edemului la pacienții cu GBM. Linder şi colab. demonstrează că dexametazona limitează eficacitatea radioterapiei, dar nu face nicio diferență în moartea celulelor GBM indusă de TTFields. Mai mult, o analiză retrospectivă arată că dexametazona nu are niciun impact asupra supraviețuirii fără progresie și supraviețuirii globale atunci când este combinată cu terapia TTFields [ 44 ].

Cancer mamar. TTFields combinate cu Doxorubicină, Paclitaxel sau Ciclofosfamidă au efecte sinergice, manifestate ca o scădere a concentrației inhibitorii la jumătate (IC50) și a indicelui de reducere a dozei (DRI), inhibarea proliferării celulare și a formării de colonii și creșterea apoptozei [ 27 , 31 , 33 ] , 36 ]. Pentru celulele tumorale rezistente la medicamente, TTFields combinat cu terapia medicamentoasă îmbunătățește rezistența la medicamente [ 33 ] și are efecte similare asupra celulelor rezistente la medicamente sau sensibile la medicamente [ 27 ]. Continuarea propagării după 24 de ore de tratament cu TTFields combinată cu medicament arată că grupul de monoterapie a proliferat rapid, sugerând că tratamentul combinat poate avea un efect pe termen lung [ 31 ].].

Cancer de plamani. TTFields combinate cu medicamente chimioterapeutice, cum ar fi Cisplatin, Paclitaxel sau Pemetrexed, inhibă semnificativ proliferarea și formarea coloniilor [ 34 ]. Funcția inhibitorilor receptorului factorului de creștere epidermic (EGRF) în combinație cu TTFields este controversată. Giladi şi colab. [ 34 ] raportează că Erlotinib combinat cu TTFields inhibă proliferarea tumorii, dar Li și colab. [ 29 ] dovedesc că TTFields atenuează efectul de supresie tumorală al Osimertinib. Karanam și colab. [ 22 ] raportează că TTFields combinat cu Olaparib și IR este mai inhibitor decât terapia combinată cu doi factori.

Alte tumori. MPM [ 28 ], tumorile abdominale precum cancerul de colon [ 30 ], cancerul pancreatic [ 35 ], cancerul hepatic [ 38 ], cancerul ovarian [ 37 ] și cancerul de col uterin [ 38 ], au raportat că TTFields îmbunătățește eficacitatea medicamentului. În plus, funcția TTFields combinată cu hipertermia este controversată [ 36 , 60 , 64 ]. Parametrii inhibării tumorii de către TTFields combinați cu medicamente sunt prezentați în Tabelul 3 .Tabelul 3 Rezumatul frecvenței, intensității, duratei, concentrației medicamentului și efectului medicamentelor combinate TTFields asupra diferitelor celule tumorale.

Masa de dimensiuni complete

Mecanismul molecular

TTFields conduce la distribuția anormală a septinelor și blocarea ansamblului tubulinei (Fig. 1B ). Septinele sunt componente integrante ale citoscheletului, adunându-se în oligomeri de ordin superior și polimeri filamentoși asociați cu filamente de actină, microtubuli și membrane celulare. Astfel, Septinele exprimate anormal pot destabiliza genomii [ 88 ]. Gera și colab. [ 66] constată că, după tratamentul TTFields, localizarea Septinei în linia mediană a fusului anafazei și a șanțurilor de diviziune cinetică celulară este semnificativ redusă și dezorganizată, rezultând celule descendențe anormale. Între timp, fusul mitotic este anormal în metafază și telofază, ducând la formarea de celule anormale, cum ar fi apocite și cromozomi anormali, iar numărul de celule în interfază și telofază este redus [ 35 , 48 , 56 ]. În plus, Voloshin, T și colab. [ 51 ] demonstrează că, în ciuda blocării ansamblării proteinelor tubulinei, TTFileds afectează direcționalitatea și polaritatea celulară a tubulinei. Micul GTPase RhoA reglează ansamblul fibrelor de stres și formarea aderenței focale [ 89 ,90 , 91 ]. Întreruperea tubulinei după TTFields activează semnalizarea RhoA prin modularea fosforilării GEF-H1, ducând la reorganizarea actinei citoscheletice și formarea de aderențe focale (Fig. 1A, Ae ) [ 48 , 51 ].

figura 1
Fig. 1: Modificări ale căii moleculare cauzate de câmpurile TTF pe gliom, GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân Fig. 1A, Glioame și glioblastoame.

Pe baza analizei bioinformatice, se găsesc numeroase modificări ale expresiei genelor și ale căilor, ceea ce conduce la studiul aprofundat al TTFields. Au fost confirmate PI3K-AKT, MAPK, replicarea ADN-ului, ciclul celular și alte căi.

TTFields încetinește furcile de replicare și a cauzat stres de replicare (Fig. 1C ). După 72 de ore de tratament TTFields, RPA crește și lungimea fibrei ADN scade. TTFields induce stresul de replicare cu reducerea expresiei genelor a regulatorilor cheie în stresul mitotic și de replicare [ 22 ]. ARN-ul în curs de dezvoltare se leagă de catena de ADN șablon în timpul transcripției, formând o structură hibridă ARN-ADN unică numită bucla R [ 92 ]. TTFields a crescut formarea buclei R.

Căile de semnalizare NF-kB, PI3K/AKT și MAPK. TTFields inhibă fosforilarea IκBα și translocarea NF-κB p65, care suprimă MMP2 și MMP9 prin reglarea în jos a semnalizării NF-κB [ 47 ] sau inhibă invazia și migrarea GBM prin tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) (Fig. 1A, Ad, 817 ) [ 817 ] ]. Calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR este implicată în creșterea și supraviețuirea diferitelor tumori [ 93]. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR nu este doar o strategie esențială pentru tratarea tumorilor, ci joacă, de asemenea, un rol vital în îmbunătățirea sensibilității celulelor tumorale la radioterapie și chimioterapie. TTFields atenuează eficacitatea Osimertinib prin activarea p-AKT și p-FOXO3a și inhibarea translocației nucleare a lui FOXO3a (Fig. 2A, Ad ) [ 29 ]. Cu toate acestea, alte studii au arătat că TTFields îmbunătățește sensibilitatea cancerului de sân la Trastuzumab (Fig. 2B, Ba ) și radiosensibilitatea GBM prin reglarea în jos a p38, p-JNK, p-AKT, p-ERK și p-HER2 (Fig. 2C, Ca) . ) [ 21 , 33 ]. În plus, TTFields activează celulele RAW 264.7 prin activarea căilor de semnalizare MAPK și NF-kB [ 83]. În plus, Shteingauz și colab. [ 58 ] demonstrează că TTFields induce autofagie prin activarea ULK1 într-o manieră dependentă de AMPK, rezultând rezistența TTFields (Fig. 1A. Af ).

figura 2
Fig. 2: Modificări ale căii moleculare cauzate de TTFields combinate cu radioterapie sau medicamente în GBM, MPM, NSCLC și cancerul de sân.

TTFields influențează expresia AKT2, o țintă critică pentru reglarea autofagiei. Kim şi colab. [ 55 ] raportează că după TTFields, complexul Beclin1-Atg14L/Vps34 crește și complexul Beclin1-Bcl-2 scade în celulele gliomului și celulele stem tumorale, ducând la autofagie prin axa AKT2/mTOR/p70S6K. Între timp, TTFields reglează în sus miR-29b-3p, legarea țintită AKT2, rezultând scăderea expresiei AKT2 (Fig. 1A, Aa ).

STAT3, un factor de transcripție citoplasmatic și o moleculă în aval a mTOR, este activat în diferite tipuri de cancer, inclusiv malignități hematologice și tumori solide, pentru a induce proliferarea, invazia, metastaza și angiogeneza [ 94 , 95 ]. TTFields singur, combinat cu Sorafenib sau hipertermia, reglează în jos STAT3 în GBM, rezultând o eficacitate sporită (Fig. 2C, Cb ) [ 32 , 64 ].

TTFields induce interferonul de tip I și citokinele proinflamatorii prin calea cGAS-STING, care poate duce la activarea imună. Calea cGAS-STING este implicată în piroptoză. În caz de infecție, stres celular și leziuni tisulare, calea de semnalizare cGAS-STING detectează deteriorarea ADN-ului și reglează infecția, bolile inflamatorii și imunitatea tumorală [ 96 , 97 , 98 ]. TTFields singure sau în combinație cu radioterapia distrug membrana nucleară și generează micronuclei și rupturi duble ale ADN-ului, care activează calea de semnalizare cGAS-STING pentru a crește expresia factorilor proinflamatori și a interferonului de tip I [ 28 ].]. Între timp, TTFields duce la piroptoză și activarea imună prin intermediul inflamazomului AIM2-Caspase1 care tăie GSDMD și eliberează LDH (Fig. 1A, Ac ) [ 69 ].

TTFields reglează repararea daunelor ADN, rezistența la radiații și la medicamente prin calea Fanconi Anemia-BRCA. Instabilitatea genomică este adesea asociată cu tumorigeneză, iar calea Anemia Fanconi-BRCA este implicată în repararea legăturilor încrucișate intercatenare și a ruperilor ADN dublu catenar prin recombinare omoloagă [ 86 , 87 ]. Efectul TTFields asupra expresiei BCRA1 este controversat. Jeong şi colab. [ 56 ] arată că TTFields crește expresia BRCA1, GADD45, TP53 și FOXO3A și scade expresia proteinei CDC2 și, respectiv, Ciclinei B1, confirmând apariția opririi fazei G2/M (Fig. 1A, Ah) .). Cu toate acestea, TTFields combinat cu IR reglează în jos expresia BRCA1 și reduce repararea ruperilor duble-catenari ale ADN-ului, rezultând sensibilitatea la radiațiile ionizante (Fig. 2A, Ab ) [ 25 ]. De asemenea, TTFields reglează în jos calea Anemia Fanconi-BRCA, promovând chemosensibilitatea în mezoteliom pleural malign (Fig. 2A, Ac ).

În plus, p21 și p27 sunt crescute după TTFields, care activează punctul de control al ciclului celular (Fig. 1D ) [ 28 , 56 ]. TTFields inhibă, de asemenea, angiogeneza prin suprimarea HIF1a și VEGF (Fig. 1A, Ag ) [ 47 ]. TTFields reglează în jos BCL2, reglează PARP și BAX clivate [ 33 ] și induce apoptoza în cancerul de sân, cancerul ovarian și celulele gliom printr-o cale dependentă de caspază (Fig. 1A, Ab ) [ 48 ].

Alte mecanisme arată că TTFields activează canalul ionic Cav1.2 rezultând permeabilitatea [ 65 ] și inhibă ciliogeneza, sporind astfel toxicitatea Temozolomidei (Fig. 2C. Cc ) [ 99 ]. Modificările căii moleculare ale TTFields singure sau în combinație cu alte tratamente sunt prezentate în Fig. 1 și 2 .

Concluzie și perspective de viitor

TTFields este o terapie tumorală neinvazivă. Experimentele in vitro/vivo și studiile clinice au demonstrat efectele terapeutice ale TTFields singur sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie în diferite tumori [ 8 , 9 , 15 , 17 , 19 , 24 , 31 ]. Pentru prima dată, rezumăm parametrii relevanți ai TTFields utilizați în studiile curente, cum ar fi frecvența, intensitatea, durata. TTFields modifică efectul radioterapiei [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 ] și chimioterapiei [ 26 ,27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 ]. Prin urmare, rezumăm regimul combinat al cercetărilor curente, dar este dificil de clarificat cea mai bună schemă de combinație din cauza lipsei cercetărilor adecvate. Nu în ultimul rând, rezumăm mai întâi calea și alternanța moleculară a TTFields.

Studiile TTFields sunt relativ limitate, dar viitorul este luminos. În primul rând, ar trebui să luăm în considerare parametrii legați de TTFields. Mai multe studii ar trebui să se concentreze pe combinarea TTFields și radioterapie sau chimioterapie, clarificând cea mai bună formulă combinată [ 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 3 , 3 , 3 35 , 36 , 37 , 38]. În plus, TTFields promovează diferite moduri de moarte celulară (Fig. 3A ). TTFields induce moartea imunogenă a celulelor tumorale, eliberează factori proinflamatori, activează celulele imune și imunitatea adaptivă [ 69 ]. Ca terapie fizică non-invazivă, TTFields joacă un rol esențial în reglarea funcției imune (Fig. 3B ). Combinația sa cu anti-PD-1 inhibă semnificativ tumorile [ 52 ], ceea ce ne atrage să acordăm mai multă atenție combinației dintre TTFields și imunoterapie.

figura 3
Fig. 3: TTFields induce moartea celulelor, permeabilitatea și modularea imunității.

În prezent, deși o mică parte din cercetările fundamentale studiază diferite tumori, cum ar fi cancerul pulmonar [ 25 , 34 , 48 , 52 , 58 ], cancerul de sân [ 1 , 27 , 31 , 36 , 48 ] și cancerul pancreatic [ 50 ] ], se concentrează în principal pe gliom [ 1 , 20 , 57 ] și GBM [ 1 , 36 , 44 , 45 , 47 , 48 , 49 , 51 ,54 , 55 , 56 , 63 ]. În plus, odată cu apariția rezistenței la medicamente sau la radioterapie, rolul TTFields nu este încă concludent. Așteptăm cu nerăbdare aplicarea TTFields în alte celule tumorale sau linii celulare rezistente la medicamente/radio și să clarificăm mecanismul și modificările căilor moleculare.

Efectul anti-mitotic al TTFields a fost descoperit pentru prima dată că inhibă diviziunea și proliferarea celulelor tumorale. Iar cercetările actuale au demonstrat, fără îndoială, că TTFields induce apoptoza [ 26 , 32 , 45 , 49 , 55 , 57 , 64 , 65 ] și autofagia [ 20 , 21 , 26 , 30 , 55 , 6 , 58 ] în celule. permeabilitatea membranei celulare [ 20 , 55 , 63 , 66 , 69 ., 70 , 71 ], reglarea imună [ 41 , 51 , 52 , 69 , 70 , 82 , 83 ], având ca rezultat distrugerea celulelor tumorale. În cercetarea căii moleculare, TTFields inhibă asamblarea și direcția tubulinei și modifică distribuția Septinei [ 51 , 66 ]. Astfel, stresul de replicare a ADN-ului și deteriorarea crește, activând căile legate de deteriorarea ADN-ului, cum ar fi calea cGAS-STING [ 69 ] și calea anemia Fanconi-BRCA [ 25 , 56 ]]. În plus, TTFields inhibă proliferarea celulară și promovează sensibilitatea la radiații sau medicamente prin căile de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT [ 21 , 29 , 33 , 47 , 55 , 58 , 81 , 83 , 93 ]. Așteptăm cu nerăbdare analiza bioinformatică, cum ar fi secvența unicelulară, pentru a descoperi noi mecanisme moleculare.

Disponibilitatea datelor

Date disponibile în mod deschis într-un depozit public.

Referințe

  1. Kirson ED, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Soustiel JF, Itzhaki A, et al. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:10152–7.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  2. Song A, Bar-Ad V, Martinez N, Glass J, Andrews DW, Judy K și colab. Experiență inițială cu scalp care economisește radiațiile cu temozolomidă și câmpuri de tratament tumorale (SARE) pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. J Neurooncol. 2020;147:653–61.Articol PubMed CAS Google Academic 
  3. Stupp R, Wong ET, Kanner AA, Steinberg D, Engelhard H, Heidecke V și colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. Eur J Cancer. 2012;48:2192–202.Articol PubMed Google Academic 
  4. Zhu JJ, O’Donnell RT, Goldlust S, Ram Z. CTNI-77. EF-19, un studiu de registru post-aprobare al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields) în glioblastomul recurent (rGBM). Neuro Oncol. 2020;22:ii60–ii.Articol PubMed Central Google Academic 
  5. Kanner AA, Wong ET, Villano JL, Ram Z, anchetatorii EF. Analize post-hoc ale populației cu intenție de tratare în comparația de fază III a sistemului NovoTTF-100A față de cea mai bună chimioterapie la alegerea medicului. Semin Oncol 2014;41:S25–34.Articol PubMed Google Academic 
  6. Stupp R, Taillibert S, Kanner A, Read W, Steinberg D, Lhermitte B și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. JAMA 2017;318:2306–16.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  7. Ballo MT, Urman N, Lavy-Shahaf G, Grewal J, Bomzon Z, Toms S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o analiză numerică la scară largă bazată pe simulare a datelor din faza 3 EF -14 studii randomizate. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2019;104:1106–13.Articol PubMed Google Academic 
  8. Taphoorn MJB, Dirven L, Kanner AA, Lavy-Shahaf G, Weinberg U, Taillibert S și colab. Influența tratamentului cu domeniile de tratare a tumorilor asupra calității vieții legate de sănătate a pacienților cu glioblastom nou diagnosticat: o analiză secundară a unui studiu clinic randomizat. JAMA Oncol. 2018;4:495–504.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Pless M, Droege C, von Moos R, Salzberg M, Betticher D. Un studiu de fază I/II a terapiei cu câmpuri de tratare a tumorilor (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru cancerul pulmonar avansat fără celule mici. Cancer de plamani. 2013;81:445–50.Articol PubMed Google Academic 
  10. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, Ramlau R, Cedres S, van Meerbeeck JP, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 2019;20:1702–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  11. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, Greillier L, Audigier-Valette C, Moro-Sibilot D, et al. Bevacizumab pentru mezoteliom pleural nou diagnosticat în Mezoteliom Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): un studiu de fază 3, randomizat, controlat, deschis. Lancet 2016;387:1405–14.Articol PubMed CAS Google Academic 
  12. Scagliotti GV, Gaafar R, Nowak AK, Nakano T, van Meerbeeck J, Popat S, et al. Nintedanib în combinație cu pemetrexed și cisplatină pentru pacienții naivi cu chimioterapie cu mezoteliom pleural malign avansat (LUME-Meso): un studiu de fază 3 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Respir Med. 2019;7:569–80.Articol PubMed CAS Google Academic 
  13. Grosso F, Steele N, Novello S, Nowak AK, Popat S, Greillier L, et al. Nintedanib plus pemetrexed/cisplatină la pacienții cu mezoteliom pleural malign: faza II rezultă din studiul LUME-meso randomizat, controlat cu placebo. J Clin Oncol. 2017;35:3591–600.Articol PubMed CAS Google Academic 
  14. Gkika E, Grosu AL, Macarulla Mercade T, Cubillo Gracian A, Brunner TB, Schultheiss M, et al. Câmpuri de tratare a tumorilor concomitente cu sorafenib în cancerul hepatocelular avansat: Rezultatele studiului de fază II HEPANOVA. cancere. 2022;14:1568.
  15. Gkika E, Brunner T, Thimme R, Grosu AL. Rezumat CT186: HEPANOVA: analiză intermediară de siguranță dintr-un studiu de fază 2 al câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields, 150 kHz) concomitent cu sorafenib în carcinomul hepatocelular (HCC) avansat. Cancer Res 2020;80:CT186–CT.Articol Google Academic 
  16. Vergote I, Moos RV, Manso L, Sessa C. INNOVATE: un studiu de fază II al TTFields (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru cancerul ovarian recurent – Rezultate actualizate de siguranță și eficacitate. J Clin Oncol. 2017;35:5580.Articol Google Academic 
  17. Vergote I, von Moos R, Manso L, Van Nieuwenhuysen E, Concin N, Sessa C. Tumor Treating Fields în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol Oncol. 2018;150:471–7.Articol PubMed CAS Google Academic 
  18. Rivera F, Gallego J, Guillen C, Benavides M, Lopez-Martin JA, Betticher DC, et al. PANOVA: un studiu pilot al TTFields concomitent cu gemcitabină pentru terapia de primă linie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. J Clin Oncol. 2016;34:269.Articol Google Academic 
  19. Rivera F, Benavides M, Gallego J, Guillen-Ponce C, Lopez-Martin J, Kung M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 2019;19:64–72.Articol PubMed CAS Google Academic 
  20. Silginer M, Weller M, Stupp R, Roth P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele de gliom preclinic. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2753.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  21. Lee WS, Seo SJ, Chung HK, Park JW, Kim JK, Kim EH. Câmpuri de tratare a tumorilor ca sensibilizator al fasciculului de protoni pentru terapia glioblastomului. Am J Cancer Res. 2021;11:4582–94.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  22. Karanam NK, Ding L, Aroumougame A, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: Implicații pentru terapia cancerului. Transl Res. 2020;217:33–46.Articol PubMed CAS Google Academic 
  23. Jo Y, Oh G, Gi Y, Sung H, Joo EB, Lee S și colab. Tratamentul câmpurilor de tratare a tumorilor (TTF) îmbunătățește apoptoza indusă de radiații în celulele canceroase pancreatice. Int J Radiat Biol. 2020;96:1528–33.Articol PubMed CAS Google Academic 
  24. Giladi M, Munster M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Blat R, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat Oncol. 2017;12:206.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  25. Karanam NK, Srinivasan K, Ding L, Sishc B, Saha D, Story MD. Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și capacitatea redusă de reparare a ruperii ADN-ului dublu catenar în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 2017;8:e2711.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  26. Jo Y, Kim EH, Sai S, Kim JS, Cho JM, Kim H și colab. Activitatea biologică funcțională a sorafenibului ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii pentru terapia glioblastomului. Int J Mol Sci. 2018;19:3684.
  27. Schneiderman RS, Shmueli E, Kirson ED, Palti Y. TTFields singure și în combinație cu agenți chimioterapeutici reduc în mod eficient viabilitatea subliniilor de celule MDR care supraexprimă transportatorii ABC. BMC Cancer. 2010;10:229.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  28. Mumblat H, Martinez-Conde A, Braten O, Munster M, Dor-On E, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reduc calea Anemia Fanconi-BRCA și măresc eficacitatea chimioterapiei în modelele preclinice de mezoteliom pleural malign. Cancer de plamani. 2021;160:99–110.Articol PubMed CAS Google Academic 
  29. Li L, Hu C, Lu C, Zhang K, Han R, Lin C și colab. Câmpurile electrice aplicate suprimă citotoxicitatea indusă de osimertinib prin inhibarea translocației nucleare FOXO3a prin activarea AKT. Carcinogeneza 2020;41:600–10.Articol PubMed CAS Google Academic 
  30. Lee YJ, Cho JM, Sai S, Oh JY, Park JA, Oh SJ și colab. 5-fluorouracil ca sensibilizator de câmp pentru tratarea tumorii în terapia cancerului de colon. cancere. 2019;11:1999.
  31. Kirson ED, Schneiderman RS, Dbaly V, Tovarys F, Vymazal J, Itzhaki A, et al. Eficacitatea și sensibilitatea tratamentului chimioterapeutic sunt crescute de câmpurile electrice alternative adjuvante (TTFields). BMC Med Phys. 2009;9:1.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  32. Kim JY, Jo Y, Oh HK, Kim EH. Sorafenib crește moartea celulară indusă de câmpurile de tratare a tumorii în glioblastom prin inhibarea STAT3. Am J Cancer Res. 2020;10:3475–86.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  33. Kim JS, Cho JM, Kim H, Jeong YK, Kim JK, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor pot depăși eficient multiplicarea cancerului de sân rezistent la trastuzumab. Am J Cancer Res. 2021;11:3935–45.PubMed PubMed Central Google Academic 
  34. Giladi M, Weinberg U, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Voloshin T, et al. Câmpurile electrice alternative (terapie cu câmpuri de tratare a tumorilor) pot îmbunătăți eficacitatea tratamentului cu chimioterapie în cancerul pulmonar fără celule mici atât in vitro, cât și in vivo. Semin Oncol 2014;41:S35–41.Articol PubMed Google Academic 
  35. Giladi M, Schneiderman RS, Porat Y, Munster M, Itzhaki A, Mordechovich D și colab. Perturbarea mitotică și clonogenitatea redusă a celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin câmpurile de tratare a tumorilor. Pancreatologie 2014;14:54–63.Articol PubMed Google Academic 
  36. Chang E, Pohling C, Beygui N, Patel CB, Rosenberg J, Ha DH și colab. Inhibarea sinergică a proliferării celulelor gliomului de către Withaferin A și câmpurile de tratare a tumorii. J Neurooncol. 2017;134:259–68.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  37. Voloshin T, Munster M, Blatt R, Shteingauz A, Roberts PC, Schmelz EM, et al. Câmpurile electrice alternante (TTFields) în combinație cu paclitaxel sunt eficiente din punct de vedere terapeutic împotriva celulelor canceroase ovariane in vitro și in vivo. Int J Cancer. 2016;139:2850–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  38. Lei KF, Hsieh SC, Goh A, Kuo RL, Tsang NM. Oprirea proliferării, creșterea selectivității și a chimiosensibilității celulelor canceroase tratate printr-un câmp electric alternativ de intensitate scăzută. Microdispozitive Biomed. 2018;20:90.Articol PubMed CAS Google Academic 
  39. Stupp R, Kanner A, Engelhard H, Heidecke V, Taillibert S, Lieberman FS și colab. Un studiu clinic prospectiv, randomizat, deschis, de fază III al NovoTTF-100A versus cel mai bun standard de chimioterapie de îngrijire la pacienții cu glioblastom recurent. J Clin Oncol. 2010;28:LBA2007–LBA.Articol Google Academic 
  40. Brozova H, Lucas A, Salmaggi A, Vymazal J. BMET-06COMET: un studiu randomizat de fază II al TTFields versus îngrijirea de susținere la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici cu 1-5 metastaze cerebrale – rezultate inițiale de siguranță. Neuro Oncol. 2015;17:v46–v.Articol PubMed Central Google Academic 
  41. Wu H, Yang L, Liu H, Zhou D, Chen D, Zheng X și colab. Explorarea eficacității terapiei cu câmp electric tumoral împotriva glioblastomului: un studiu in vivo și in vitro. CNS Neurosci Ther. 2021;27:1587–604.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  42. Wu H, Wang C, Liu J, Zhou D, Chen D, Liu Z și colab. Evaluarea unui sistem de tratament cu câmp electric tumoral într-un model de gliom de șobolan. CNS Neurosci Ther. 2020;26:1168–77.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  43. Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, et al. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 2004;64:3288–95.Articol PubMed CAS Google Academic 
  44. Linder B, Schiesl A, Voss M, Rodel F, Hehlgans S, Gullulu O, et al. Tratamentul cu dexametazonă limitează eficacitatea radiațiilor, dar nu interferează cu moartea celulelor gliomului indusă de câmpurile de tratare a tumorii. Front Oncol. 2021;11:715031.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  45. Branter J, Estevez-Cebrero M, Diksin M, Griffin M, Castellanos-Uribe M, May S, et al. Expresia la nivelul genomului și efectele anti-proliferative ale terapiei cu câmp electric asupra tumorilor cerebrale la copii și adulți. Int J Mol Sci. 2022;23:1982.
  46. Porat Y, Giladi M, Schneiderman RS, Blat R, Shteingauz A, Zeevi E, et al. Determinarea frecvenței optime de inhibiție pentru celulele canceroase folosind câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). J Vis Exp. 2017:55820.
  47. Kim EH, Song HS, Yoo SH, Yoon M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 2016;7:65125–36.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Giladi M, Schneiderman RS, Voloshin T, Porat Y, Munster M, Blat R, et al. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci Rep. 2015;5:18046.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  49. Kessler AF, Frombling GE, Gross F, Hahn M, Dzokou W, Ernestus RI și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Discov. 2018;4:12.Articol PubMed CAS Google Academic 
  50. Pfeifer T, Bai L, Gladkich J, Gross W, Liu L, Herr I, et al. Terapia cancerului pancreatic cu câmpuri electrice alternante: limitări ale metodei. Bioelectrochemistry 2021;141:107881.Articol PubMed CAS Google Academic 
  51. Voloshin T, Schneiderman RS, Volodin A, Shamir RR, Kaynan N, Zeevi E, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) împiedică motilitatea celulelor canceroase prin reglarea microtubulilor și a dinamicii de acțiune. cancere. 2020;12:3016.
  52. Voloshin T, Kaynan N, Davidi S, Porat Y, Shteingauz A, Schneiderman RS, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol Immunother. 2020;69:1191–204.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  53. Chen H, Liu R, Liu J, Tang J. Inhibarea creșterii melanomului malign prin câmpuri electrice alternante de frecvență intermediară și mecanismele care stau la baza. J Int Med Res. 2012;40:85–94.Articol PubMed CAS Google Academic 
  54. Clark PA, Gaal JT, Strebe JK, Pasch CA, Deming DA, Kuo JS și colab. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor și temozolomidei în celulele de glioblastom derivate de la pacient care exprimă și neexprimă MGMT. J Clin Neurosci. 2017;36:120–4.Articol PubMed CAS Google Academic 
  55. Kim EH, Jo Y, Sai S, Park MJ, Kim JY, Kim JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 2019;38:6630–46.Articol PubMed CAS Google Academic 
  56. Jeong H, Sung J, Oh SI, Jeong S, Koh EK, Hong S și colab. Inhibarea proliferării celulelor tumorale cerebrale prin câmpuri electrice alternante. Appl Phys Lett. 2014;105:5.Articol CAS Google Academic 
  57. Jo Y, Sung J, Jeong H, Hong S, Jeong YK, Kim EH și colab. Eficacitatea unei scheme de terapie fracționată în terapia câmpurilor de tratare a tumorilor. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819845008.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  58. Shteingauz A, Porat Y, Voloshin T, Schneiderman RS, Munster M, Zeevi E, et al. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields). Moartea celulară Dis. 2018;9:1074.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  59. Hanahan D, Weinberg RA. Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Cell 2011;144:646–74.Articol PubMed CAS Google Academic 
  60. Bai L, Pfeifer T, Gross W, De La Torre C, Zhao S, Liu L, et al. Stabilirea câmpurilor de tratare a tumorilor combinate cu hipertermie ușoară ca terapie nouă de sprijin pentru cancerul pancreatic. Front Oncol. 2021;11:738801.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  61. Jo Y, Hwang SG, Jin YB, Sung J, Jeong YK, Baek JH și colab. Toxicitatea selectivă a câmpurilor de tratare a tumorii la melanom: un studiu in vitro și in vivo. Moartea celulară Discov. 2018;4:46.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  62. Jeong H, Jo Y, Yoon M, Hong S. Timidina scade deteriorarea ADN-ului și apoptoza cauzate de câmpurile de tratare a tumorii în liniile de celule canceroase. Genomica genelor. 2021;43:995–1001.Articol PubMed CAS Google Academic 
  63. Chang E, Patel CB, Pohling C, Young C, Song J, Flores TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 2018;4:113.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  64. Jo Y, Han YI, Lee E, Seo J, Oh G, Sung H și colab. Combinația dintre câmpurile de tratare a tumorilor și hipertermia are efecte terapeutice sinergice în celulele glioblastomului prin reglarea în jos a STAT3. Am J Cancer Res. 2022;12:1423–32.PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  65. Neuhaus E, Zirjacks L, Ganser K, Klumpp L, Schuler U, Zips D și colab. Câmpurile electrice alternante (TTFields) activează canalele Cav1.2 în celulele de glioblastom uman. cancere. 2019;11:110.
  66. Gera N, Yang A, Holtzman TS, Lee SX, Wong ET, Swanson KD. Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșire mitotică aberantă. Plus unu. 2015;10:e0125269.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  67. Stingele S, Stoehr G, Storchova Z. Activarea autofagiei în celulele cu cariotip anormal. Autophagy 2013;9:246–8.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  68. Lee YJ, Seo HW, Baek JH, Lim SH, Hwang SG, Kim EH. Profilul expresiei genice a liniilor celulare de glioblastom în funcție de starea TP53 după tratamentul câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields). Sci Rep. 2020;10:12272.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  69. Chen D, Le SB, Hutchinson TE, Calinescu AA, Sebastian M, Jin D, et al. Câmpurile de tratare a tumorilor activează dual inflamazomii STING și AIM2 pentru a induce imunitatea adjuvantă în glioblastom. J Clin Invest. 2022;132:e149258.
  70. Lee J, Grabowski MM, Lathia JD. Câmpuri de tratare a tumorilor: uciderea a două păsări dintr-o singură lovitură. J Clin Invest. 2022;132:e159073.
  71. Voloshin T, Koltun B, Koren L, Porat Y, Volodin A, Kaynan N, et al. EXTH-74. creșterea permeabilității membranei celulelor canceroase prin aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTfields). Neuro-Oncol. 2021;23:vi180–vi.Articol Google Academic 
  72. Salvador E, Kessler AF, Giniunaite A, Burek M, Brami CT, Voloshin T, et al. Aplicarea câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) pentru a deschide bariera hematoencefalică (BBB) ​​ca viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Brain Spine 2021;1:100536.Articol Google Academic 
  73. Pall ML. Câmpurile electromagnetice acționează prin activarea canalelor de calciu dependente de tensiune pentru a produce efecte benefice sau adverse. J Cell Mol Med. 2013;17:958–65.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  74. Aguilar AA, Ho MC, Chang E, Carlson KW, Natarajan A, Marciano T, et al. Permeabilizarea membranelor celulare cu câmpuri electrice. cancere. 2021;13:2283.
  75. Salvador E, Kessler AF, Hörmann J, Burek M, Brami CT, Sela TV, et al. Rezumat 6251: Deschiderea barierei hematoencefalice de către TTFields: o viitoare strategie de livrare a medicamentelor SNC. Cancer Res 2020;80:6251.Articol Google Academic 
  76. Brami CT, Salvador E, Kessler AF, Burek M, Voloshin T, Giladi M, et al. Deschiderea tranzitorie a barierei hematoencefalice de către Tumor Treating Fields (TTFields). În: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2021;81(13_Suppl):Abstract nr 279.
  77. Salvador E, Kessler A, Hoermann J, Domroese D, Schaeffer C, Burek M, et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor asupra barierei hematoencefalice in vitro și in vivo. J Clin Oncol. 2020;38:2551.Articol Google Academic 
  78. Schulz E, Kessler AF, Salvador E, Domröse D, Burek M, Tempel Brami C, et al. EXTH-02. Permeabilitatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este modificată de câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) in vivo. Neuro-Oncol. 2019;21:vi82–vi.Articol PubMed Central Google Academic 
  79. Kessler AF, Schaeffer CM, Burek M, Ruschig U, Tempel-Brami C, Voloshin T, et al. Rezumat 252: Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) afectează integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​in vitro și in vivo. Cancer Res 2019;79:252.Articol Google Academic 
  80. Kessler AF, Schaeffer C, Burek M, Ruschig U, Ernestus R, Löhr M, et al. P04.33 Efectele câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) asupra permeabilității barierei hematoencefalice (BBB). Neuro Oncol. 2018;20:iii286–iii.Articol PubMed Central Google Academic 
  81. Oh JY, Lee YJ, Kim EH. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă potențialul metastatic al celulelor de osteosarcom. Technol Cancer Res Treat. 2020;19:1533033820947481.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  82. Simchony H, Diamant D, Ram Z, Volovitz I. Evaluarea compatibilității câmpurilor de tratare a tumorii electrice cu funcțiile cheie ale celulelor T anti-tumorale. Isr Med Assoc J. 2019;21:503.PubMed Google Academic 
  83. Park JI, Song KH, Jung SY, Ahn J, Hwang SG, Kim J și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-kappaB/MAPK. Technol Cancer Res Treat. 2019;18:1533033819868225.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  84. Kirson ED, Giladi M, Gurvich Z, Itzhaki A, Mordechovich D, Schneiderman RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin Exp Metastasis. 2009;26:633–40.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  85. Thoms J, Bristow RG. Țintirea reparației ADN și radioterapie: un accent pe raportul terapeutic. Semin Radiat Oncol. 2010;20:217–22.Articol PubMed Google Academic 
  86. Stecklein SR, Jensen RA. Identificarea și exploatarea defectelor în calea anemiei Fanconi/BRCA în oncologie. Transl Res. 2012;160:178–97.Articol PubMed CAS Google Academic 
  87. Kim H, D’Andrea AD. Reglarea reparării legăturilor încrucișate ADN prin calea anemiei Fanconi/BRCA. Genes Dev. 2012;26:1393–408.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  88. Spiliotis ET, Nakos K. Funcțiile celulare ale septinelor asociate cu actină și microtubuli. Curr Biol. 2021;31:R651–R66.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  89. Basant A, Glotzer M. Reglarea spatiotemporală a RhoA în timpul citokinezei. Curr Biol. 2018;28:R570–R80.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  90. Girouard MP, Pool M, Alchini R, Rambaldi I, Fournier AE. Proteoliza RhoA reglează citoscheletul de actină ca răspuns la stresul oxidativ. Plus unu. 2016;11:e0168641.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  91. Birkenfeld J, Nalbant P, Yoon SH, Bokoch GM. Funcțiile celulare ale GEF-H1, un Rho-GEF reglat de microtubuli: activitatea GEF-H1 alterată este un determinant crucial al patogenezei bolii? Trends Cell Biol. 2008;18:210–9.Articol PubMed CAS Google Academic 
  92. Rinaldi C, Pizzul P, Longhese MP, Bonetti D. Sensing R-loop-asociate daune ADN pentru a proteja stabilitatea genomului. Front Cell Dev Biol. 2020;8:618157.Articol PubMed Google Academic 
  93. Xu Z, Han X, Ou D, Liu T, Li Z, Jiang G și colab. Direcționarea autofagiei mediate de PI3K/AKT/mTOR pentru terapia tumorală. Appl Microbiol Biotechnol. 2020;104:575–87.Articol PubMed CAS Google Academic 
  94. Siveen KS, Sikka S, Surana R, Dai X, Zhang J, Kumar AP și colab. Direcționarea căii de semnalizare STAT3 în cancer: rolul inhibitorilor sintetici și naturali. Biochim Biophys Acta. 2014;1845:136–54.PubMed CAS Google Academic 
  95. Kamran MZ, Patil P, Gude RP. Rolul STAT3 în metastaza cancerului și progresele translaționale. Biomed Res Int. 2013;2013:421821.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  96. Wan D, Jiang W, Hao J. Cercetarea progresează în modul în care calea cGAS-STING controlează răspunsul inflamator celular. Front Immunol. 2020;11:615.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  97. Jiang M, Chen P, Wang L, Li W, Chen B, Liu Y și colab. cGAS-STING, o cale importantă în imunoterapia cancerului. J Hematol Oncol. 2020;13:81.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  98. Decout A, Katz JD, Venkatraman S, Ablasser A. Calea cGAS-STING ca țintă terapeutică în bolile inflamatorii. Nat Rev Immunol. 2021;21:548–69.Articol PubMed PubMed Central CAS Google Academic 
  99. Shi P, Tian J, Ulm BS, Mallinger JC, Khoshbouei H, Deleyrolle LP și colab. Suprimarea câmpurilor de tratare a tumorii a ciliogenezei crește toxicitatea temozolomidei. Front Oncol. 2022;12:837589.Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Mulțumim membrilor echipei pentru comentariile lor valoroase și constructive. De asemenea, mulțumim membrilor Hunan Antai Kangcheng Biotechnology Co., Ltd. pentru ajutorul acordat. Acest studiu a fost susținut de Fundația de Științe Naturale din Hunan (2022JJ30992 la RRZ).

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Departamentul de Oncologie, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaGuilong Tanzhu, Liu Chen, Gang Xiao, Wen Shi, Haiqin Peng și Rongrong Zhou
  2. Hunan An Tai Kang Cheng Biotechnology Co., Ltd, Changsha, ChinaDikang Chen
  3. Centrul Național de Cercetare Clinică pentru Afecțiuni Geriatrice, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, Changsha, 410008, Provincia Hunan, PR ChinaRongrong Zhou
  4. Centrul de cancer pulmonar Xiangya, Spitalul Xiangya, Universitatea Central South, 410008, Changsha, ChinaRongrong Zhou

Contribuții

GT a contribuit la manuscris. LC a colectat și revizuit tabelele și cifrele. GX, WS, HP și DC au modificat gramatica și au șlefuit hârtia. Toți autorii au revizuit și au aprobat manuscrisul final.

autorul corespunzator

Corespondență cu Rongrong Zhou .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Tanzhu, G., Chen, L., Xiao, G. şi colab. Schemele, mecanismele și modificările căii moleculare ale câmpurilor de tratare a tumorilor (TTFields) singure sau în combinație cu radioterapie și chimioterapie. Moartea celulară Discov. 8 , 416 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Descărcați citarea

  • Primit10 iulie 2022
  • Revizuit22 septembrie 2022
  • Admis28 septembrie 2022
  • Publicat11 octombrie 2022
  • DOIhttps://doi.org/10.1038/s41420-022-01206-y

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile cerute sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Gravatar
Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Anulează

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.