Siguranța interleukinei-2 recombinate subcutanate cu doze mici: revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate

nov.22

Abstract

Interleukina-2 recombinată intravenoasă cu doză standard (rIL-2) este indicată pentru tratamentul unor subtipuri de cancer; cu toate acestea, evenimentele adverse severe, inclusiv tromboembolismul venos (TEV), pot complica administrarea acestuia. rIL-2 subcutanat cu doze mici este studiată pentru gestionarea bolilor mediate imun, deoarece poate modula răspunsul imunologic prin țintirea specifică a reglementării T (T reg) celule; important, ar trebui să provoace mai puține sau deloc complicații. În această revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor randomizate controlate (RCT) de fază II-III, am investigat siguranța dozei mici (<6 milioane de unități internaționale [MIU]/zi) și a dozei ultra-scăzute (≤1 MIU). /zi) rIL-2 pentru evenimente adverse severe (gradul III-V), cu accent pe TEV. Au fost analizate datele a 1321 de pacienți din 24 de studii clinice randomizate: 661 de pacienți au fost randomizați în brațul rIL-2 (pe lângă standardul de îngrijire) și 660 de pacienți au fost randomizați doar la standard de îngrijire sau placebo. Două studii au raportat rate mai mari de trombocitopenie în brațul cu doză mică de rIL-2. Dozele ultra-scăzute de rIL-2 au fost raportate a fi bine tolerate în 6 studii cu o rată neglijabilă de evenimente adverse severe. Evenimentele TEV simptomatice nu au fost raportate în niciunul dintre brațele de studiu (diferență de risc absolut 0% [IC 95% -0,1%; +0,1%]).

Introducere

Interleukina 2 (IL-2) este necesară pentru activarea, creșterea și diferențierea mai multor familii de celule imune, inclusiv limfocite T, limfocite B și celule natural killer (NK) 1 , 2 . IL-2 recombinantă umană (rIL-2), proteina înalt purificată utilizată în practica clinică, are aceeași activitate biologică a moleculei native 3 . Principalele indicații actuale ale rIL-2 includ tratamentul carcinomului cu celule renale metastatice și melanomului 4 , 5 , pentru care se recomandă regimuri intravenoase cu doze mari (de exemplu, peste 50 de milioane de unități internaționale [MIU]/8 ore) 6 .

În ultimii ani, a devenit clar că efectele imunologice ale rIL-2 sunt dependente de doză. Administrarea subcutanată de rIL-2 în doză mică sau ultra-scăzută (de exemplu, sub 5,4 MUI la fiecare 8 ore, sau o doză cumulată sub 52,5 MUI) exercită efecte imunologice distinctive in vivo , care pot beneficia nu numai pacienților cu cancer pentru care -doza rIL2 este deja indicata, dar si grupe selectate de pacienti cu alte afectiuni. De fapt, rIL-2 cu doze mici și ultra-scăzute afectează menținerea și proliferarea celulelor regulatoare T funcționale (T reg ) cu efecte aparent pozitive asupra evoluției bolilor mediate imun, cum ar fi diabetul de tip I 7 , lupusul eritematos sistemic 8 ,9 , trombocitopenie imună 10 , vasculită indusă de virusul hepatitei C (VHC) 11 și alte boli autoimune 12 . Mai mult, celulele T reglatoare, care depind de nivelurile IL-2, ar putea influența pozitiv procesul de rezoluție a trombului după tromboembolismul venos acut (TEV) 13 , 14 .

Au fost ridicate îngrijorări serioase privind siguranța în legătură cu utilizarea IL-2 în doze mari, care s-a raportat că poate provoca evenimente tromboembolice acute, inclusiv TEV 15 , 16 , precum și tromboză venoasă cardiacă, cerebrală și hepatică 17 , 18 , 19 . , după cum se raportează și în monografia produsului 20 . În studiul Evaluation of Subcutaneous Proleukin in a Randomized International Trial (ESPRIT), raportul de risc pentru evenimentele arteriale și venoase cu IL-2 administrat pe lângă terapia antiretrovială (vs. numai terapia antiretrovială) a fost de 2,80 (interval de încredere 95% [95). % CI] 1,53–5,15) cu rate la patru luni de 8,6% și 3,7%, respectiv 16. Cel mai frecvent tip de eveniment a fost tromboza venoasă profundă, care a apărut la 10 (2,1%) și respectiv 2 (0,5%) pacienți 16 . Într-o perspectivă fiziopatologică, un astfel de risc crescut în evenimentele trombotice se explică prin faptul că IL-2 poate crește aderența plachetară 21 și poate activa calea intrinsecă de coagulare 22 . Mai mult, modelele animale sugerează că rIL-2 inhibă expresia și activitatea citocromilor și transportatorilor implicați în absorbția și metabolismul anticoagulantelor orale 23 , 24 . Alte evenimente adverse severe (EA) raportate la pacienții cărora li s-au administrat doze mari de rIL-2 includ sindromul de scurgere capilară, sepsisul și reacțiile autoimune 20 .

În schimb, constatările preliminare sugerează că rIL-2 cu doze mici poate fi mai bine tolerat și caracterizat prin rate mai scăzute de AE ​​în comparație cu doze mai mari 25 . Cu toate acestea, în absența unei evaluări cuprinzătoare a siguranței sale, administrarea rIL-2 în scopuri de cercetare la pacienții diagnosticați cu afecțiuni caracterizate printr-un risc intrinsec ridicat de evenimente adverse severe și tromboembolism venos ar trebui să fie precaută 26 . În revizuirea noastră sistematică și meta-analiză, am investigat siguranța administrării subcutanate de rIL-2 cu doze mici sau ultra-scăzute la oameni.

Rezultate

În revizuirea noastră sistematică, am căutat în literatura de specialitate și am meta-analizat rezultatele studiilor controlate randomizate de fază II-III în care pacienții au fost desemnați să primească fie rIL-2 pe lângă standardul de îngrijire, fie doar standardul de îngrijire.

Selecția studiului

În urma strategiei de căutare predefinite și după eliminarea înregistrărilor duplicate, căutarea noastră în literatură a identificat 1.672 de înregistrări. Au fost selectate un total de 24 de articole , după evaluarea full-text 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 42 , 4 45 , 46 , 47 , 48 ,49 , 50 . Fig.  S1 suplimentară rezumă procesul de selecție a studiilor și motivele excluderii studiului. Căutarea de studii clinice randomizate nepublicate pe această temă a dus la evaluarea a 79 de studii suplimentare care au fost înregistrate în baza de date ( http://www.clinicaltrials.gov ): cu toate acestea, niciunul dintre ele nu a îndeplinit criteriile de includere, deoarece erau singuri. -studii de braț (n = 45), nerandomizate (n = 10), au folosit o doză mare de rIL-2 (n = 11), au studiat o altă expunere (n = 4) sau au fost deja publicate și incluse în studiul nostru ( n = 9).

Caracteristicile studiilor incluse și evaluarea calității

Dimensiunea eșantionului din cele 24 de studii incluse a variat de la 10 la 241 de pacienți pentru un număr total de 1.321 de pacienți înrolați 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37, 9 , 36 , 37 , 38 , 38 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50: dintre aceștia, 661 au fost randomizați pentru a primi rIL-2 în doză mică (pe lângă standardul de îngrijire) și 660 doar standardul de îngrijire sau placebo. Un studiu a inclus pacienți cu boală autoimună (diabet zaharat de tip 1) 33 , opt studii s-au concentrat pe pacienți cu cancer activ (de obicei în stadiul II sau mai mare) 36 , 38 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 49 și 15 studii înrolate pacienți cu boli infecțioase, mai des de virusul imunodeficienței umane (HIV) (n = 11) 27 , 28 , 31 , 32 , 35 , 37 ,39 , 45 , 47 , 48 , 50 . Timpul mediu de urmărire a variat între 7 și 973 de zile.

Deși doza terapeutică de rIL-2 pentru indicațiile aprobate (carcinom renal și melanom) este calculată pe baza greutății (kg) sau a suprafeței corporale (m 2 ), 19 din cele 24 de studii incluse în revizuirea noastră au utilizat o doză mică fixă ​​de rIL -2, variind de la 0,33 MIU/zi la 6 MIU/zi. Cea mai mare doză zilnică de rIL-2 (6 MUI/zi) a fost administrată în trei studii care au înrolat pacienți HIV pozitivi 28 , 32 , 50 și într-un studiu pe pacienți cu melanom 41 . Patru studii au administrat diferite doze de rIL-2 28 , 29 , 30 , 31 . Caracteristicile generale detaliate ale studiilor incluse sunt rezumate în Tabelul  1 .Tabelul 1 Caracteristicile generale ale studiilor incluse.

Masa de dimensiuni complete

Evaluarea calității și a riscului de părtinire a arătat că trei studii au fost clasificate la un risc scăzut de părtinire 33 , 34 , 43 . Riscul de părtinire a selecției nu a fost detectat doar în unul dintre studiile incluse, din cauza modului în care participanții au fost examinați pentru eligibilitate și înrolați 47 . Deoarece majoritatea studiilor incluse au fost studii deschise, lipsa orbirii participanților și a personalului a avut un risc mare sau neclar de părtinire; cu toate acestea, orbirea rezultatului a fost efectuată în mod corespunzător în mai mult de 50% din studii. Riscul de rezultat incomplet a fost evaluat ca fiind scăzut în aproximativ 50% dintre studiile incluse, în timp ce am evaluat riscul de părtinire de raportare selectivă ca fiind ridicat în 50% dintre studiile incluse (Tabelul  2 și Fig. S2 ).Tabelul 2 Rezumatul riscului de părtinire pentru evaluarea efectelor adverse severe.

Masa de dimensiuni complete

Siguranța rIL-2

Din cele 24 de studii incluse, 14 (58%) nu au raportat EA de gradul III-V nici în brațul de intervenție, nici în brațul de control 27 , 28 , 29 , 30 , 33 , 34 , 36 , 39 , 40 , 41 , 42 , 45 , 46 , 49 . În opt studii, nu a fost observată nicio diferență semnificativă statistic între brațul de intervenție și cel de comparare 32 , 35 , 37 , 38 , 43 , 47 , 48 ,50 . Niciunul dintre studiile incluse nu a raportat complicații majore ale sângerării. Două studii au raportat rate mai mari de trombocitopenie în rândul pacienților tratați cu rIL-2. Într-unul dintre aceste studii, care a fost efectuat la pacienți cu HIV, trombocitopenia a fost raportată numai în brațul rIL-2 31 ; în celălalt studiu, care a fost efectuat la pacienții cu cancer pulmonar, a fost raportat în ambele brațe, cu o rată semnificativ mai mare statistic în brațul rIL-2 44 . Rezumatul EA de gradul III-V este prezentat în Tabelul  3 .Tabelul 3 Evenimente adverse severe raportate (gradul III-IV-V).

Masa de dimensiuni complete

Un total de șase studii au investigat efectele unei doze ultra-scăzute de rIL-2 (≤1 MIU/zi) 27 , 33 , 34 , 36 , 46 , 48 . Dintre aceștia, doi nu au raportat niciun AE 27 , 36 , care au fost raportate în studiile de urmărire pe termen lung să apară în proporții similare în rIL-2 și placebo sau comparator. Reacțiile locale la locurile de injectare au fost cele mai frecvent raportate EA de gradul I-II în două studii, cu o prevalență de 50% până la 100% în rândul pacienților cu diabet zaharat de tip I și respectiv tuberculoză 33 , 34 . Alte reacții au inclus sindrom asemănător gripei, cefalee și dispnee (Tabel suplimentar S1 ).

Niciunul dintre studiile intervenționale incluse nu a raportat complicații tromboembolice. Prin urmare, diferența de risc absolut cumulat între brațul rIL-2 și controale a fost în esență 0 (95% CI: -0,1%; +0,1%) (Figura suplimentară  S3 ). Pentru a minimiza riscul de subraportare, am contactat toți cei 17 autori corespondenți ai articolelor de cercetare incluse pentru care adresa de e-mail era disponibilă 27 , 28 , 31 , 32 , 33 , 34 , 36 , 37 , 38 , 39 , 41 . , 43 , 44 , 46 ,47 , 48 , 49 : șapte dintre ei au putut să revizuiască retrospectiv formularele și datele de raport de caz din studiu și au confirmat că nu au fost observate evenimente tromboembolice (număr total de 626 de pacienți din acele studii) 34 , 39 , 41 , 43 , 44 , 47 , 49 . Zece autori nu au răspuns la e-mailurile noastre sau adresa lor de e-mail nu mai era activă.

Discuţie

Revizuirea noastră sistematică și meta-analiză a rezultatelor studiilor clinice de fază II-III au arătat că utilizarea subcutanată de rIL-2 cu doze mici în plus față de standardul de îngrijire este bine tolerată și nu pare să crească riscul de apariție a tromboemboliei. evenimente la pacienții cu diferite afecțiuni, în special HIV, tuberculoză, boli autoimune sau cancer. Profilul de siguranță al rIL-2 a apărut deosebit de favorabil atunci când rIL-2 a fost administrat în doză ultra-scăzută. Două studii au raportat o posibilă asociere a rIL-2 cu trombocitopenia după mai multe cicluri de tratament în populații cu un risc intrinsec mai mare pentru această complicație, cum ar fi pacienții cu cancer sau HIV.

Deoarece rIL-2 poate extinde selectiv populațiile de limfocite T, a fost testat experimental într-un număr de boli cronice, inclusiv infecții cronice sau cancere, în care activarea celulelor T joacă un rol fiziopatologic și posibil terapeutic. Lipsa inițială a constatărilor pozitive i-a determinat pe cercetători să crească progresiv dozele și, în această perspectivă, o serie de studii intervenționale au fost efectuate cu mai bine de două decenii în urmă. Cu toate acestea, această abordare a condus la o rată și severitate mai mare a EA, fără câștiguri semnificative în ceea ce privește eficacitatea 51. Recent, s-a observat că aceasta ar fi putut fi o abordare înșelătoare: dozele mari de rIL-2 sunt mai mult decât suficiente pentru a satura atât receptorul rIL-2 cu afinitate înaltă, cât și pe cel intermediar, dar conduc și la eliberarea masivă de proinflamator. citokine şi declanşează direct sindromul de scurgere capilară 52 . În schimb, dozele ultra-scăzute de rIL-2 par suficiente pentru a declanșa expansiunea limfocitelor T reg , probabil din cauza afinității sale pentru componentele receptorului heterotrimeric rIL-2, dozele mai mari nu oferă valoare adăugată 53 , 54 .. Această expansiune celulară ar putea fi relevantă din punct de vedere clinic: un studiu uman recent a sugerat că administrarea de doze mici de rIL-2 la pacienții cu lupus eritematos sistemic activ modifică proporțiile celulelor de memorie efectoare T ( efector T ) și T reg , ceea ce, la rândul său, reduce boala. activitatea 55 ; iar studiile pe animale au arătat că o expansiune și o activare selectivă a limfocitelor T reg , așa cum este realizată de rIL-2 ultra-scăzut, poate influența rezoluția trombului 13 . În această perspectivă, descoperirea noastră că rIL-2 cu doze ultra-scăzute este sigură pare promițătoare în vederea unor studii viitoare la pacienții cu sau cu risc de TEV.

Deși am agregat toate datele disponibile privind siguranța dozei mici de rIL-2, trebuie recunoscut numărul limitat de pacienți individuali din analizele noastre, ceea ce poate împiedica interpretarea clinică a rezultatelor. Acest lucru este inevitabil din cauza noutății conceptului de doză mică de rIL-2 și pentru că indicațiile propuse includ boli relativ rare. În revizuirea noastră sistematică, raportarea selectivă a fost cea mai proeminentă sursă de părtinire. Ne-am concentrat mai degrabă asupra efectelor adverse decât asupra rezultatelor de eficacitate ale studiilor; evenimentele trombotice venoase, în special, s-au dovedit a fi adesea subraportate în studiile randomizate 56. În consecință, am încercat să minimizăm acest risc contactând direct toți autorii studiilor incluse în revizuirea noastră sistematică și cerând confirmarea faptului că nu a avut loc niciun eveniment de interes. Trebuie remarcat faptul că nu am meta-analiza ratele generale ale AE, deoarece studiile au variat substanțial în ceea ce privește natura și severitatea bolilor studiate, precum și în evaluarea AE, prevenind astfel orice interpretare semnificativă a rezultatelor grupate. Datele extrase despre toate AE au arătat că trombocitopenia a fost singurul AE sever (grad III sau mai mare) raportat cu rate semnificativ mai mari în doze mici de rIL-2 decât martorii la pacienții cu HIV: 4% vs 0% și la pacienții cu cancer pulmonar: 25,5% față de 9,9% 31 , 44. Ambele studii au fost efectuate pe populații de pacienți cu un risc inițial foarte mare de trombocitopenie din cauza bolilor primare, în special în cazul HIV 57 . Acest AE specific nu a fost observat în studiile care au utilizat rIL-2 cu doze ultra-scăzute (Tabelul suplimentar  S1 ) 27 , 33 , 34 , 36 , 46 , 48 . Până când sunt disponibile dovezi suplimentare în acest sens, trebuie luată în considerare monitorizarea regulată a hemogramelor atunci când este planificată administrarea rIL-2 la pacienții cu risc mai mare de trombocitopenie.

În concluzie, utilizarea rIL-2 subcutanată cu doze mici sau ultra-scăzute nu pare să fie asociată cu un risc crescut de evenimente tromboembolice venoase în studiile controlate randomizate. Administrarea de rIL-2 în doză mică poate fi considerată sigură pentru utilizarea clinică și experimentală la om, deoarece a fost observată o rată generală scăzută de evenimente adverse severe, în special dacă este administrată în doze ultra-scăzute. Este, totuși, rezonabil să se monitorizeze numărul de trombocite la pacienții cu risc de trombocitopenie, de exemplu în prezența cancerului activ sau HIV, în special dacă sunt avute în vedere mai multe cicluri de tratament cu rIL-2.

Metode

Selecția studiului

Căutarea sistematică a fost efectuată în MEDLINE (prin PubMed), Google Scholar, baza de date a „ http://www.clinicaltrials.gov ” și în baza de date Cochrane Collaboration, de la început până pe 7 aprilie ., 2018, fără restricții de limbă. Strategia de căutare completă este disponibilă ca material suplimentar. Am completat această căutare prin revizuirea manuală a referințelor articolelor preluate, a lucrărilor de revizuire relevante, a documentelor de ghid și a literaturii gri. Autorii studiilor selectate au fost contactați prin poștă electronică în cazul în care a existat ambiguitate cu privire la datele originale și pentru a primi confirmare cu privire la metodele de evaluare a AE, precum și a caracteristicilor AE raportate. După eliminarea duplicatelor, titlurile și rezumatele articolelor au fost verificate independent de doi recenzori (SHM și MJ) pentru eligibilitate; dezacordurile au fost rezolvate de un al treilea evaluator (SB). Prezenta revizuire a fost efectuată în conformitate cu metodologia de declarație a articolelor de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și metaanalize (PRISMA).58 .

Strategia de căutare

Am inclus studii revizuite de colegi care îndeplinesc următoarele criterii:

  • Populația de studiu compusă din adulți înscriși într-un studiu randomizat controlat de fază II-III care investighează efectele rIL-2 asupra parametrilor de laborator surogat, asupra rezultatelor clinice sau ambele și administrate pentru oricare dintre următoarele indicații: (i) infecție virală sau bacteriană , (ii) cancer solid sau (iii) boală autoimună activă.
  • Intervenție : rIL-2 subcutanat administrat într-o doză mică în plus față de standardul de îngrijire. Doza mică de rIL-2 a fost definită printr-o doză totală zilnică care nu depășește 6 MUI și/sau o doză cumulată care nu depășește 60 MUI, conform definiției de rIL-2 cu doză mică furnizată de Klatzmann și Abbas 25 .
  • Comparator : standard de îngrijire singur (sau placebo).
  • Rezultate primare : EA (clasare conform criteriilor comune de terminologie pentru evenimente adverse) care includ TEV acut, definit ca tromboză venoasă profundă simptomatică diagnosticată obiectiv, embolie pulmonară sau alte tromboze majore (tromboză venoasă cerebrală, tromboză splanhnică, tromboză de cateter central, de asemenea) ca sângerare majoră 59 ;
  • Durata urmăririi : așa cum este specificat în articolul original. Dacă au fost administrate mai multe cicluri, accentul principal a fost pus pe primul ciclu de tratament cu rIL-2.
  • Designul studiului : studii controlate randomizate de fază II sau III.

Extragerea datelor

Textele complete ale tuturor studiilor incluse au fost preluate prin intermediul bibliotecii Universității Johannes Gutenberg din Mainz sau prin contactarea autorilor. Din studiile incluse au fost extrase următoarele informații: anul publicării, caracteristicile inițiale ale pacienților, dimensiunea eșantionului, durata urmăririi, boala pentru care au fost tratați pacienții, procedura de înregistrare a AE, intervenții inclusiv doza administrată, rata de rezultatele studiului. Am extras date cu privire la AE severe (de exemplu, gradul III sau mai mare) care includ evenimente hemoragice majore. În plus, ne-am concentrat asupra evenimentelor tromboembolice. Am predefinit o analiză de subgrup concentrându-se pe studiile care adoptă o doză ultra-scăzută de rIL-2 (≤1 MIU/zi).

Evaluarea calitatii

Doi recenzori (MJ și SB) au evaluat în mod independent calitatea și riscul de părtinire în conformitate cu criteriile recomandate de Manualul Cochrane pentru revizuiri sistematice ale intervențiilor Versiunea 5.1.0 60 . Detalii suplimentare cu privire la acest proces sunt furnizate ca material suplimentar. În plus, am evaluat în mod specific riscul de părtinire pentru evaluarea și raportarea AE, așa cum este recomandat de Grupul Cochrane pentru Metode de Efecte Adverse 60 , 61 . A fost evaluată prezența următorilor itemi: descrierea metodei utilizate pentru evaluarea AE, excluderea pacienților din analiza AE și prezența datelor numerice pe grupe de intervenție.

analize statistice

S-a extras numărul de subiecți care au dezvoltat rezultatul de interes; dacă nu a fost înregistrat niciun caz, autorii au fost contactați pentru confirmare. Ne-am bazat pe datele din articolele originale atunci când autorii nu au răspuns. Diferențele de risc și IC de 95% pentru dezvoltarea TEV au fost calculate pentru toate studiile separat și ulterior grupate folosind modelul cu efecte aleatoare Mantel-Haenszel. Eterogenitatea rezultatelor dintre studii a fost testată cu măsura I 2 , care descrie procentul de variație totală între studii care se datorează mai degrabă eterogenității decât întâmplării (valorile I 2 > 50% indică un nivel substanțial de eterogenitate). Review Manager a fost folosit pentru a pune în comun datele (RevMan; versiunea 5.3 pentru Windows; Copenhaga: Centrul Cochrane Nordic, Cochrane Collaboration, 2014).

Disponibilitatea datelor

Toate datele generate sau analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în acest articol publicat (și fișierele sale cu informații suplimentare).

Referințe

  1. Watson, J., Mochizuki, D. & Gillis, S. Factori de creștere a celulelor T: interleukina 2. Immunol Today 1 , 113–117, https://doi.org/10.1016/0167-5699(80)90047-X (1980).Articol CAS PubMed Google Academic 
  2. Gaffen, SL & Liu, KD Prezentare generală a funcției interleukinei-2, producție și aplicații clinice. Cytokine 28 , 109–123, https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.06.010 (2004).Articol CAS PubMed Google Academic 
  3. Doyle, MV, Lee, MT și Fong, S. Comparația activităților biologice ale interleukin-2 (125) recombinant uman și interleukin-2 nativ. J Biol Response Mod 4 , 96–109 (1985).CAS PubMed Google Academic 
  4. Hotte, S., Waldron, T., Canil, C. & Winquist, E. Interleukin-2 în tratamentul cancerului renal nerezecabil sau metastatic: o revizuire sistematică și ghid de practică. Can Urol Assoc J 1 , 27–38 (2007).PubMed PubMed Central Google Academic 
  5. Petrella, T. şi colab . Interleukina-2 cu un singur agent în tratamentul melanomului metastatic: o revizuire sistematică. Cancer Treat Rev 33 , 484–496, https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2007.04.003 (2007).Articol CAS PubMed Google Academic 
  6. Rosenberg, SA IL-2: prima imunoterapie eficientă pentru cancerul uman. J Immunol 192 , 5451–5458, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1490019 (2014).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  7. Hulme, MA, Wasserfall, CH, Atkinson, MA și Brusko, TM Rolul central al interleukinei-2 în diabetul de tip 1. Diabet 61 , 14–22, https://doi.org/10.2337/db11-1213 (2012).Articol CAS PubMed Google Academic 
  8. Neely, J. & von Scheven, E. Anemia hemolitică autoimună și trombocitopenia autoimună în lupusul eritematos sistemic cu debut în copilărie: actualizări privind patogeneza și tratamentul. Curr Opin Rheumatol 30 , 498–505, https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000523 (2018).Articol CAS PubMed Google Academic 
  9. von Spee-Mayer, C. şi colab . Interleukina-2 în doză mică corectează selectiv defectele celulelor T reglatoare la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Analele bolilor reumatismale 75 , 1407–1415, https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2015-207776 (2016).Articol CAS Google Academic 
  10. Zhang, J. şi colab . Potențialul terapeutic al IL-2 în doză mică în trombocitopenia imună: o analiză a 3 cazuri. Cytometry B Clin Cytom 94 , 428–433, https://doi.org/10.1002/cyto.b.21601 (2018).Articol CAS PubMed Google Academic 
  11. Saadoun, D. şi colab . Răspunsuri reglatoare ale celulelor T la interleukină-2 în doză mică în vasculita indusă de VHC. N Engl J Med 365 , 2067–2077, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105143 (2011).Articol CAS PubMed Google Academic 
  12. Rosenzwajg, M. şi colab . Efectele imunologice și clinice ale interleukinei-2 în doză mică asupra a 11 boli autoimune într-un singur studiu clinic deschis. Analele bolilor reumatice , https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-214229 (2018).Articol PubMed Google Academic 
  13. Luther, N. şi colab . Activarea celulelor T din memoria efectorului înnăscut reglează inflamația peretelui venos post-trombotic și rezoluția trombului. Circ Res 119 , 1286–1295, https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309301 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
  14. Prochaska, JH şi colab . Tromboza venoasă profundă acută suprimă funcția efectoră a celulelor T periferice. Br J Haematol , https://doi.org/10.1111/bjh.15192 (2018).Articol PubMed Google Academic 
  15. Amato, RJ, Morgan, M. & Rawat, A. Studiu de fază I/II al talidomidei în combinație cu interleukina-2 la pacienții cu carcinom cu celule renale metastatic. Cancer 106 , 1498–1506, https://doi.org/10.1002/cncr.21737 (2006).Articol CAS PubMed Google Academic 
  16. Group, I.-ES şi colab . Terapia cu interleukină-2 la pacienții cu infecție HIV. N Engl J Med 361 , 1548–1559, https://doi.org/10.1056/NEJMoa0903175 (2009).Articol Google Academic 
  17. Junghans, RP, Manning, W., Safar, M. & Quist, W. Tromboza cardiacă biventriculară în timpul perfuziei cu interleukina-2. N Engl J Med 344 , 859–860, https://doi.org/10.1056/nejm200103153441118 (2001).Articol CAS PubMed Google Academic 
  18. Hotton, KM şi colab . Un studiu de fază Ib/II cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage și interleukina-2 pentru pacienții cu carcinom renal cu metastaze pulmonare: un caz de tromboză letală a sistemului nervos central. Cancer 88 , 1892–1901 (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  19. Nagafuchi, S. şi colab . Sindromul Budd-Chiari și plasmocitomul asociat cu virusul Epstein-Barr (EBV) la un pacient cu infecție cronică activă cu EBV. Investigatorul clinic 72 , 883–886 (1994).Articol CAS PubMed Google Academic 
  20. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. MONOGRAFĂ PRODUS PROLEUKIN (aldesleukin) Interleukin-2 pulbere liofilizată 22 milioane UI/fiolă. (2014).
  21. Edwards, MJ şi colab . Interleukina 2 induce în mod acut aderența plachetară și neutrofil-endotelială și scurgerea macromoleculară. Cercetarea cancerului 52 , 3425–3431 (1992).CAS PubMed Google Academic 
  22. Fleischmann, JD, Shingleton, WB, Gallagher, C., Ratnoff, OD & Chahine, A. Fibrinoliză, trombocitopenie și anomalii de coagulare care complică imunoterapia cu doze mari de interleukină-2. Jurnalul de medicină de laborator și clinică 117 , 76–82 (1991).CAS PubMed Google Academic 
  23. Hosten, B. şi colab . Efectul tratamentului cu interleukină-2 asupra farmacocineticii imatinibului, exprimării P-gp și BCRP la șoareci. Anticancer Drugs 21 , 193–201, https://doi.org/10.1097/CAD.0b013e3283349913 (2010).Articol CAS PubMed Google Academic 
  24. Di Minno, A. şi colab . Anticoagulante orale vechi și noi: alimente, medicamente pe bază de plante și interacțiuni medicamentoase. Blood Rev 31 , 193–203, https://doi.org/10.1016/j.blre.2017.02.001 (2017).Articol CAS PubMed Google Academic 
  25. Klatzmann, D. & Abbas, AK Promisiunea terapiei cu interleukină-2 în doze mici pentru bolile autoimune și inflamatorii. Nat Rev Immunol 15 , 283–294, https://doi.org/10.1038/nri3823 (2015).Articol CAS PubMed Google Academic 
  26. Kearon, C. şi colab . Clasificarea pacienților ca având tromboembolism venos provocat sau neprovocat: îndrumări de la SSC al ISTH. J Thromb Haemost 14 , 1480–1483, https://doi.org/10.1111/jth.13336 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
  27. Amendola, A. şi colab . Scăderea expresiei CD95 pe celulele T naive de la persoane infectate cu HIV care urmează terapie antiretrovială foarte activă (HAART) și influența administrării de doze mici de IL-2. Grupul de studiu din Irhan. Imunologie clinică și experimentală 120 , 324–332 (2000).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  28. Arno, A. şi colab . Eficacitatea interleukinei-2 subcutanate cu doze mici pentru tratarea virusului imunodeficienței umane avansate de tip 1 la persoanele cu celule T CD4 </=250/microL și încărcătură virală plasmatică nedetectabilă. J Infect Dis 180 , 56–60, https://doi.org/10.1086/314831 (1999).Articol CAS PubMed Google Academic 
  29. Artillo, S. şi colab . Trial controlat, dublu-orb, randomizat al tratamentului cu interleukina-2 al hepatitei cronice B. J Med Virol 54 , 167-172 (1998).Articol CAS PubMed Google Academic 
  30. Bruch, HR şi colab . Tratamentul hepatitei cronice B cu interferon-alfa-2b și interleukina-2. Journal of hepatology 17 , S52–S55, https://doi.org/10.1016/S0168-8278(05)80424-6 (1993).Articol PubMed Google Academic 
  31. Carr, A. şi colab . Interleukina-2 intravenoasă continuă în ambulatoriu sau interleukina-2 modificată cu polietilen glicol subcutanat la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane: un studiu randomizat, controlat, multicentric. Grupul de studiu australian IL-2. J Infect Dis 178 , 992–999 (1998).Articol CAS PubMed Google Academic 
  32. De Paoli, P. şi colab . Modificări ale funcției timice la pacienții HIV pozitivi tratați cu terapie antiretrovială foarte activă și interleukina-2. Clin Exp Immunol 125 , 440-446 (2001).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  33. Hartemann, A. şi colab . Interleukină 2 în doză mică la pacienții cu diabet zaharat de tip 1: un studiu de fază 1/2 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Lancet Diabetes Endocrinol 1 , 295–305, https://doi.org/10.1016/S2213-8587(13)70113-X (2013).Articol CAS PubMed Google Academic 
  34. Johnson, JL şi colab . Studiu randomizat al interleukinei-2 adjuvante la adulți cu tuberculoză pulmonară. Am J Respir Crit Care Med 168 , 185–191, https://doi.org/10.1164/rccm.200211-1359OC (2003).Articol PubMed Google Academic 
  35. Lalezari, JP şi colab . Interleukină-2 subcutanată zilnică cu doze mici în combinație cu terapia antiretrovială foarte activă la pacienții HIV+: un studiu controlat randomizat. HIV Clin Trials 1 , 1–15, https://doi.org/10.1310/T5FR-8JPX-0NEF-XDKD (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  36. Li, Y. şi colab . Administrarea de interleukină-2 după mastectomie radicală modificată în terapia cancerului de sân crește celulele T reglatoare periferice. Int J Clin Exp Med 8 , 7816–7822 (2015).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  37. Losso, MH şi colab . Un studiu randomizat, controlat, de fază II, care compară doze crescânde de interleukină-2 subcutanată plus antiretrovirale versus antiretrovirale singure la pacienții infectați cu virusul imunodeficienței umane cu număr de celule CD4+ >/=350/mm3. J Infect Dis 181 , 1614–1621, https://doi.org/10.1086/315430 (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  38. Mantovani, G. şi colab . Chimio-(imuno-)terapie neo-adjuvantă a carcinomului avansat de cap și gât cu celule scuamoase: un studiu multicentric, de fază III, randomizat care compară cisplatină +5-fluorouracil (5-FU) cu cisplatină +5-FU + interleukina 2 recombinantă. Cancer Immunol Immunother 47 , 149-156 (1998).Articol MathSciNet CAS PubMed Google Academic 
  39. Marchetti, G. şi colab . Terapie adjuvantă cu interleukină-2 intermitentă prelungită cu doze mici: Rezultatele unui studiu randomizat la pacienții pozitivi cu virusul imunodeficienței umane cu insuficiență imunitară avansată. Journal of Infectious Diseases 186 , 606–616, https://doi.org/10.1086/342479 (2002).Articol CAS PubMed Google Academic 
  40. Nichols, PH şi colab . Modularea perioperatorie a imunității celulare la pacienții cu cancer colorectal. Imunologie clinică și experimentală 94 , 4–10 (1993).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  41. Nicholson, S. şi colab . Un studiu randomizat de fază II a SRL172 (Mycobacterium vaccae) +/- interleukina-2 în doză mică în tratamentul melanomului malign metastatic. Melanoma Res 13 , 389–393, https://doi.org/10.1097/01.cmr.0000056252.56735.1a (2003).Articol CAS PubMed Google Academic 
  42. Perillo, A. şi colab . Administrarea în doză mică de interleukină-2 plus G-CSF/EPO precoce după transplantul autolog de PBSC: efecte asupra recuperării imune și a activității NK într-un studiu prospectiv la femeile cu cancer de sân și ovarian. Transplant de măduvă osoasă 30 , 571–578, https://doi.org/10.1038/sj.bmt.1703687 (2002).Articol CAS PubMed Google Academic 
  43. Procopio, G. şi colab . Sorafenib cu interleukina-2 vs sorafenib singur în carcinomul cu celule renale metastatic: studiul ROSORC. Br J Cancer 104 , 1256–1261, https://doi.org/10.1038/bjc.2011.103 (2011).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  44. Ridolfi, L. şi colab . Chimioterapia cu sau fără interleukină-2 în doză mică în cancerul pulmonar fără celule mici: rezultate dintr-un studiu multicentric randomizat de fază III. Int J Oncol 39 , 1011–1017, https://doi.org/10.3892/ijo.2011.1099 (2011).Articol CAS PubMed Google Academic 
  45. Ruxrungtham, K. şi colab . Un studiu randomizat, controlat de 24 de săptămâni al interleukinei-2 subcutanate intermitente la pacienții infectați cu HIV-1 din Thailanda. SIDA 14 , 2509–2513 (2000).Articol CAS PubMed Google Academic 
  46. Shen, H. şi colab . Efectele benefice ale interleukinei umane recombinate adjuvante-2 pentru tuberculoza multirezistentă. Arch Med Sci 11 , 584–590, https://doi.org/10.5114/aoms.2015.52362 (2015).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  47. Smith, KA şi colab . Imunoterapia cu vaccin canarypox și interleukină-2 pentru infecția cu HIV-1: încheierea unui studiu randomizat. PLoS Clin Trials 2 , e5, https://doi.org/10.1371/journal.pctr.0020005 (2007).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  48. Vogler, MA şi colab . Interleukina-2 subcutanată în doză mică zilnică adăugată la terapia cu un singur sau dublu nucleozid în infecția cu HIV nu protejează împotriva declinului celulelor T CD4(+) și nu îmbunătățește alți indici ai funcției imune: Rezultatele unui studiu clinic randomizat controlat (ACTG 248) ). Jaids-J Acq Imm Def 36 , 576–587, https://doi.org/10.1097/00126334-200405010-00005 (2004).Articol CAS Google Academic 
  49. Woodson, EM şi colab . Evaluarea toxicității interleukinei-2 sistemice în doză mică administrată împreună cu un vaccin peptidic pentru melanom. J Immunother 27 , 380–388 (2004).Articol CAS PubMed Google Academic 
  50. Zanussi, S. şi colab . Modificări imunologice în sângele periferic și în țesutul limfoid după tratamentul subiecților infectați cu HIV cu terapie antiretrovială foarte activă (HAART) sau HAART + IL-2. Imunologie clinică și experimentală 116 , 486–492 (1999).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  51. Rosenberg, SA Interleukin-2 și dezvoltarea imunoterapiei pentru tratamentul pacienților cu cancer. Jurnalul de cancer de la Scientific American 6 (Suppl 1), S2–7 (2000).PubMed Google Academic 
  52. Waldmann, TA Rolurile comune și contrastante ale IL2 și IL15 în viața și moartea limfocitelor normale și neoplazice: implicații pentru terapia cancerului. Cercetarea imunologică a cancerului 3 , 219–227, https://doi.org/10.1158/2326-6066.Cir-15-0009 (2015).Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  53. Ito, S. şi colab . Doza ultra-scăzută de interleukina-2 promovează funcția de modulare imună a celulelor T reglatoare și a celulelor ucigașe naturale la voluntari sănătoși. Terapie moleculară: jurnalul Societății Americane de Terapie Genetică 22 , 1388–1395, https://doi.org/10.1038/mt.2014.50 (2014).Articol CAS Google Academic 
  54. Tang, Q. Fereastra terapeutică a interleukinei-2 pentru bolile autoimune. 64 , 1912–1913, https://doi.org/10.2337/db15-0188%J Diabet (2015).
  55. El, J. şi colab . Tratamentul cu doze mici de interleukină-2 modulează selectiv subseturile de celule T CD4(+) la pacienții cu lupus eritematos sistemic. Medicina naturii 22 , 991–993, https://doi.org/10.1038/nm.4148 (2016).Articol CAS PubMed Google Academic 
  56. Stuijver, DJ și colab . Subraportarea evenimentelor trombotice venoase și arteriale în studiile clinice randomizate: o meta-analiză. Intern Emerg Med 10 , 219–246, https://doi.org/10.1007/s11739-014-1168-2 (2015).Articol PubMed Google Academic 
  57. Franchini, M., Veneri, D. & Lippi, G. Trombocitopenie și infecții. Examinare expertă a hematologiei 10 , 99–106, https://doi.org/10.1080/17474086.2017.1271319 (2017).Articol CAS PubMed Google Academic 
  58. Moher, D., Liberati, A., Tetzlaff, J. & Altman, DG Articole de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. Ann Intern Med 151 , 264–269, w264 (2009).Articol PubMed Google Academic 
  59. Schulman, S. & Kearon, C. Subcomitetul pentru Controlul Anticoagulării al, S., Comitetul de Standardizare al Societății Internaționale pe, T. & Haemostasis. Definirea hemoragiei majore în investigațiile clinice ale medicamentelor antihemostatice la pacienții neoperatori. J Thromb Haemost 3 , 692–694, https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x (2005).Articol CAS PubMed Google Academic 
  60. Higgins, JP şi colab . Instrumentul Cochrane Collaborations pentru evaluarea riscului de părtinire în studiile randomizate. BMJ 343 , d5928, https://doi.org/10.1136/bmj.d5928 (2011).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  61. Loke, YK, Price, D. & Herxheimer, A. Recenzii sistematice ale efectelor adverse: cadru pentru o abordare structurată. Metodologia cercetării medicale BMC 7 , 32, https://doi.org/10.1186/1471-2288-7-32 (2007).Articol PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Mulțumiri

Această activitate a SHM, CB, LV, SK, QK și SB este susținută de Ministerul Federal German al Educației și Cercetării (BMBF 01EO1003 și 01EO1503).

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Centrul pentru Tromboză și Hemostază (CTH), Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaSeyed Hamidreza Mahmoudpour, Marius Jankowski, Luca Valerio, Christian Becker, Stavros Konstantinides, Kurt Quitzau și Stefano Barco
  2. Institutul de Biostatistică Medicală, Epidemiologie și Informatică (IMBEI), Departamentul de Biometrie și Bioinformatică, Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaSeyed Hamidreza Mahmoudpour
  3. Departamentul de Dermatologie, Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaChristian Becker
  4. Centrul de Cardiologie, Cardiologie I, Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaChristine Espinola-Klein
  5. Centrul de Biologie Vasculară Translațională (CTVB), Centrul Medical Universitar al Universității Johannes Gutenberg, Mainz, GermaniaChristine Espinola-Klein
  6. Departamentul de Cardiologie, Universitatea Democrit din Tracia, Alexandroupolis, GreciaStavros Konstantinides

Contribuții

SB și SHM au conceput studiul. SB, MJ, LV și SHM au extras și analizat datele. SB, MJ și SHM au redactat manuscrisul. SK, CB, QK și CEK au informat critic și au revizuit manuscrisul. Toți autorii au revizuit manuscrisul.

autorul corespunzator

Corespondență cu Stefano Barco .

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară interese concurente.

Informații suplimentare

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Informatie suplimentara

Informatie suplimentara

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile cerute sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Gravatar
Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Poză Twitter

Comentezi folosind contul tău Twitter. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Anulează

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.