Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare

• Ola Rominiyi ,Aurelie Vanderlinden ,Susan Jane Clenton ,Caroline Bridgewater ,Yahia Al-Tamimi și
• Spencer James Collis 

Jurnalul Britanic al Cancerului volum 124 , pagini697–709 ( 2021 ) Citați acest articol

O corecție a acestui articol a fost publicată pe 10 iunie 2021

Acest articol a fost actualizat

Abstract

Glioblastomul multiform (GBM) este cea mai frecventă tumoare cerebrală primară la adulți și continuă să prezinte o supraviețuire slabă, în ciuda tratamentului multimodal prin chirurgie și chimioradioterapie. Adăugarea câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) – o abordare în care câmpurile electrice alternative exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli – la terapia standard, s-a dovedit că extinde supraviețuirea pacienților cu GBM nou diagnosticat, GBM recurent și mezoteliom, ducând la aprobarea clinică a acestei abordări de către FDA. TTFields reprezintă o modalitate anti-cancer neinvazivă constând din câmpuri electrice alternante de intensitate scăzută (1–3 V/cm), frecvență intermediară (100–300 kHz), furnizate prin intermediul rețelelor de traductoare cutanate configurate pentru a oferi o acoperire optimă a locului tumoral. Deși inițial s-a demonstrat că TTFields inhibă proliferarea celulelor canceroase prin interferarea cu aparatul mitotic, devine din ce în ce mai clar că TTFields prezintă un mecanism larg de acțiune prin perturbarea unei multitudini de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, permeabilitatea celulelor și răspunsurile imunologice, pentru a provoca efecte terapeutice. efecte. Această revizuire descrie progresele în înțelegerea noastră actuală a mecanismelor prin care TTFields mediază efectele anticancer. În plus, rezumăm peisajul studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile clinice viitoare pentru TTFields. 

fundal

Glioblastomul (GBM) este cel mai frecvent și mai agresiv tip de tumoră cerebrală primară, provocând aproximativ 2500 de decese în fiecare an în Regatul Unit ¹ și majoritatea a aproximativ 200.000 de decese legate de tumorile sistemului nervos central din întreaga lume în fiecare an. ^2 , 3 Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu GBM constă în rezecția chirurgicală maximă urmată de radioterapie și chimioterapie cu temozolomidă (TMZ). Cu toate acestea, chiar și cu această combinație de tratament, supraviețuirea globală mediană (SG) este de aproximativ 10-16 luni, cu mai puțin de 10% dintre pacienți supraviețuind timp de 5 ani sau mai mult de la momentul diagnosticului, ^4 , 5 și acest scenariu s-a îmbunătățit . foarte puțin în ultimele patru decenii. ⁶Prin urmare, există o nevoie critică de strategii de tratament mai eficiente pentru a îmbunătăți rezultatele pentru pacienții care se confruntă cu acest diagnostic devastator.

Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) reprezintă o modalitate terapeutică anticancer neinvazivă emergentă care implică livrarea transcutanată de câmpuri electrice alternate de intensitate scăzută (1–3 V/cm), de frecvență intermediară (100–300 kHz) (abordarea). este cunoscută și ca terapie cu câmp electric alternativ) care exercită forță biofizică asupra moleculelor încărcate și polarizabile cunoscute sub numele de dipoli. Efectele benefice ale terapiei TTFields sunt influențate de durata tratamentului (cu dovezi că aplicarea >18 ore/zi îmbunătățește supraviețuirea ⁷ ), intensitatea câmpului electric (unde intensitatea crescută conferă o reducere mai mare a proliferării celulare) și frecvența câmpului electric, ⁸care variază între tipurile de cancer – în cazul celulelor gliom, TTFields sunt furnizate clinic la o frecvență optimă de 200 kHz. ⁹

De asemenea, s-a demonstrat că frecvența câmpului alternativ oferă efecte biologice diferite. Câmpurile electrice de joasă frecvență (<1 kHz) influențează polarizarea membranei celulare și pot modifica comportamentul țesutului excitabil, cum ar fi declanșarea potențialului de acțiune în celulele neuronale. ¹⁰ Pe de altă parte, câmpurile de înaltă frecvență (>500 kHz) fac ca moleculele încărcate și/sau polare din interiorul celulelor să vibreze, creând frecare și determinând transferul energiei cinetice între molecule, care poate fi radiată ca energie termică, conducând la țesut. Incalzi. ¹¹Câmpurile electrice alternative de frecvență intermediară (100–500 kHz) nu generează suficientă energie termică pentru a provoca încălzirea semnificativă a țesuturilor și alternează prea repede pentru a declanșa declanșarea potențialului de acțiune și, în consecință, s-a considerat inițial că nu au efecte benefice. ¹² Cu toate acestea, Kirson et al. a demonstrat că câmpurile electrice alternante de joasă intensitate furnizate la 100–300 kHz au inhibat cu succes creșterea celulelor canceroase, atât in vitro (folosind linii celulare derivate din melanom, gliom, plămâni, prostată și cancer de sân), cât și in vivo, prin interferarea cu polimerizarea microtubulilor în timpul mitoză. ⁹ Aceste constatări au condus la primul studiu pilot (EF-07) pe pacienții GBM lansat în 2004 ¹³și, în cele din urmă, la dezvoltarea TTFields ca strategie pentru tratarea cancerului (Fig.  1 ).

Fig. 1: Cronologia istorică a apariției TTFields ca terapie nouă pentru pacienții GBM.

Ulterior, s-a constatat că, pe lângă efectele sale antimitotice, TTFields pot influența un spectru de procese biologice, inclusiv autofagia, repararea ADN-ului, imunitatea antitumorală și migrarea celulelor tumorale, pe lângă modificarea membranei celulare și, eventual, bariera hematoencefalică (BBB). ) permeabilitate. Această revizuire examinează apariția TTFields ca modalitate terapeutică de tratare a GBM și evidențiază mecanismele moleculare care ar putea contribui la eficacitatea sa anticanceroasă. De asemenea, rezumăm peisajul actual al studiilor clinice TTFields pentru diferite tipuri de cancer și luăm în considerare modul în care datele preclinice emergente ar putea informa aplicațiile viitoare pentru TTFields în clinică.

TTFields ca modalitate terapeutică emergentă

Studiul EF-14 reprezintă un studiu de referință, deoarece a fost primul studiu dintr-un deceniu care a arătat o creștere a OS la pacienții cu GBM nou diagnosticat de la adăugarea chimioterapiei cu temozolomidă (TMZ) la îngrijirea standard. ^{14 , 15 , 16 , 17} După randomizarea la sfârșitul chimioradioterapiei, adăugarea TTFields la menținerea chimioterapiei TMZ a crescut semnificativ OS median cu 4,9 luni (20,9 față de 16,0 luni cu TMZ singur). ^16 , 17 Important, adăugarea de TTFields nu a fost asociată cu nicio creștere semnificativă a ratelor de evenimente adverse sistemice (48% față de 44% cu TMZ singur, P = 0,58), iar utilizarea continuă a TTFields pare să fie asociată cu menținerea sau îmbunătățirea calității vieții. ^{18 , 19 , 20} Datele din studiul EF-14 au condus la aprobarea TTFields de către FDA în 2015 pentru GBM nou diagnosticat. ²¹

Livrare TTFields

Cel mai utilizat sistem clinic de livrare TTFields, Optune (Novocure™), constă din patru rețele de traductoare, un generator de câmp și o sursă de energie (prezentată în Fig.  2 ). Pentru GBM, cele patru rețele de traductoare sunt atașate în perechi, ortogonal pe scalpul pacientului. Capul pacientului trebuie ras în mod constant pentru a permite contactul optim al matrițelor de traductoare cu scalpul, iar poziționarea optimă a matricei este determinată utilizând software-ul de simulare NovoTAL™ (Novocure Ltd., Haifa, Israel), pe baza locației tumorii și a dimensiunii și forma capului pacientului. ²²Fiecare matrice de traductoare este alcătuită din nouă discuri ceramice, fiecare cu o acoperire superficială cu hidrogel pentru a îmbunătăți conductivitatea cu pielea. Generatorul de câmp furnizează câmpuri electrice alternative prin intermediul rețelelor de traductoare prin creier și către locul tumorii.

Fig. 2: Sistemul Optune.

Principalul eveniment advers al TTFields este dermatita de contact iritantă sau alergică la locul atașării matricei de traductoare, rezultată din expunerea prelungită la transpirație, hidrogel, adeziv sau o combinație a acestor factori. Cu toate acestea, complicațiile cutanate sunt de obicei de grad scăzut (evenimente adverse de gradul 1-2) și pot fi gestionate cu ușurință prin corticosteroizi topici, modificarea poziționării matricei și/sau protejarea pielii cu pansamente sterile. ²³

Eficiența costurilor TTFields

Considerații financiare importante sunt asociate cu încorporarea terapiei TTFields în standardul de îngrijire pentru pacienții GBM. În prezent, Novocure, singurul producător al sistemelor terapeutice de livrare TTFields, închiriază Optune pacienților pentru un cost lunar total de aproximativ 21.000 USD (sub rezerva reducerilor negociate de furnizorii de asistență medicală/plătitori). ²⁴ Acest cost acoperă sistemul de livrare TTFields și include rețele de traductoare, planificarea layout-ului matricei, instruirea pacientului/medicului și asistență tehnică 24 de ore pe zi. ²⁵ Cheltuielile suplimentare asociate cu implementarea TTFields pot include personal suplimentar și instruire, ²² și costurile asociate cu gestionarea morbidităților legate de tratament. ²⁶

Au existat trei studii majore care estimează costurile asociate cu adăugarea TTFields la terapia standard de îngrijire pentru GBM, toate utilizând datele din studiile EF-14. Bernard-Arnoux et al. ²⁷ au folosit date intermediare EF-14, în timp ce Connock și colab. ²⁸ și Guzauskas și colab. ²⁹ au folosit rezultatele finale ale studiului. În timpul modelării economice, ipotezele făcute de Bernard-Arnoux et al. şi Connock şi colab. s-au bazat pe o perspectivă a asigurărilor naționale de sănătate franceză, în timp ce analizele lui Guzauskas și colab. s-au bazat pe perspectiva asistenței medicale din SUA. Toate cele trei studii s-au bazat pe prețul de listă complet al terapiei TTFields și, prin urmare, nu includ reduceri potențiale negociate de plătitorii de asistență medicală.

Bernard-Arnoux et al. 0,34 ani de viață câștigați (LYG) din adăugarea TTFields la întreținerea TMZ, cu un cost suplimentar de 185.476 EUR, în timp ce Connock și colab. estimat 0,604 LYG cu un cost suplimentar de 453.848 EUR. Aceste două studii au estimat apoi raportul cost-eficacitate incremental (ICER, o măsură sumară care compară valoarea economică a unei anumite intervenții cu o alta exprimată ca cost pe LYG) la 549.909 EUR și, respectiv, 510.273 EUR. Ambele studii au analizat supraviețuirea folosind modele statistice care nu au putut lua în considerare schimbarea (scăderea) ratelor de risc pe măsură ce pacienții trăiesc mai mult. Aceasta este o limitare importantă, deoarece datele epidemiologice sugerează că, pe măsură ce un pacient supraviețuiește mai mult, probabilitatea de deces se reduce. De exemplu,³⁰ Prin urmare, deși datele din studiul EF-14 sugerează că adăugarea de TTFields poate crește OS pe 5 ani de la 5% la 13%, studiile lui Bernard-Arnoux și colab. şi Connock şi colab. nu a luat în considerare pe deplin impactul supraviețuitorilor pe termen lung dincolo de perioada de probă. Acest lucru a dus la beneficii incrementale de supraviețuire pe parcursul vieții (LYG) raportate aproape de beneficiul median al OS observat în perioada de probă. Prin contrast, Guzauskas et al. date integrate EF-14 cu date epidemiologice externe GBM și date privind speranța de viață din SUA pentru a estima supraviețuirea condiționată pe termen lung (integrarea similară a studiilor oncologice și a datelor epidemiologice pentru a modela supraviețuirea pe termen lung a fost anterior luată în considerare de NICE în decizia sa de a licenția ipilimumab pentru melanom metastatic ^31 , 32). În consecință, modelul Guzauskas estimează 1,25 LYG din adăugarea TTFields la TMZ și estimează un ICER corespunzător de 150.452 USD.

Ca atare, Japonia, Israel și Suedia au inclus TTFields în sistemele lor naționale de rambursare în urma evaluărilor cost-eficiență, în timp ce Germania a aprobat TTFields pentru rambursare națională pe baza unei analize comparative a eficacității clinice, fără a ține seama de costuri. După cum sa menționat mai sus, metoda de estimare a supraviețuirii viitoare dincolo de timpul observat în studiu este o ipoteză critică în cadrul oricărui model. Plătitorii de asistență medicală care preferă modelele extrapolate ale ratei de risc constant ale lui Bernard-Arnoux și Connock ar putea să nu fie dispuși să adopte terapia. Adoptarea de către sistemele de asistență medicală care includ considerații de eficiență a costurilor ca un factor major de luare a deciziilor, cum ar fi NHS din Regatul Unit sau sistemele australian și canadian, ^{33 , 34 .}este probabil să depindă de modul în care acele sisteme aleg să modeleze supraviețuirea pe termen lung.

Disponibilitatea clinică a TTFields

Deși numărul pacienților cărora li se administrează TTFields a crescut de când această abordare a fost aprobată pentru prima dată pentru utilizare la pacienții GBM (2909 pacienți la nivel mondial în 2019, comparativ cu 605 pacienți în 2015), ^35 , 36 se crede că mulți mai mulți pacienți cu indicații aprobate ar putea beneficia de Tratament TTFields (în medie, 30% dintre pacienții GBM eligibili primesc în prezent TTFields în țările în care terapia este disponibilă). ^29 , 37 Există o variație geografică substanțială a disponibilității TTFields în utilizarea clinică a Optune, majoritatea pacienților care primesc TTFields locuind în Statele Unite (aproximativ de două ori mai mulți pacienți primesc TTFields în Statele Unite comparativ cu restul lumii) . ³⁷După cum sa subliniat mai sus, costurile ridicate ale tratamentului și diferențele în modelarea supraviețuirii pe termen lung reprezintă factorii majori ai variației geografice în utilizarea TTFields la nivel mondial. În special, există o oarecare reticență de a adopta TTFields în cadrul comunității neuro-oncologice; acest lucru ar putea fi alimentat de o serie de factori. În primul rând, costul ridicat al terapiei TTFields (discutat mai sus) poate reprezenta o barieră în calea adopției la nivel individual sau național. În al doilea rând, au fost ridicate preocupări valide că pacienții din grupul de control al studiului EF-14 nu au primit niciun tratament placebo, ¹⁶ , cum ar fi prin intermediul unui dispozitiv TTFields simulat. Cu toate acestea, solicitarea pacienților să poarte un dispozitiv simulat (ideal > 18 ore pe zi) fără potențial de beneficiu ar prezenta probabil propriile provocări etice, ³⁸iar obiectivele obiective, cum ar fi OS (care a demonstrat beneficii de supraviețuire cu TTFields în studiul EF-14) este puțin probabil să fie influențate în mod substanțial de lipsa placebo sau de orbire. În al treilea rând, o povară percepută a pacienților care trebuie să poarte și să poarte dispozitivul cu o conformitate ridicată poate contribui la reticența de a adopta sau prescrie TTFields; cu toate acestea, datele obiective sugerează că calitatea vieții la acești pacienți nu este redusă. ^19 , 20 În mod critic, multă reticență de a adopta TTFields poate proveni din faptul că mecanismele de acțiune pentru TTFields sunt în prezent mai puțin bine definite în raport cu modalitățile terapeutice mai stabilite. ³⁹Se poate aștepta ca, pe măsură ce tehnologiile continuă să evolueze și pe măsură ce produsele concurente intră pe piață, TTFields ar putea deveni din ce în ce mai accesibile. În plus, orice îmbunătățire a eficacității terapeutice a TTFields ar putea, de asemenea, să îmbunătățească ICER și să faciliteze absorbția TTFields de către sistemele de asistență medicală care în prezent nu consideră că tehnologia este rentabilă, inclusiv NHS (NICE ⁴⁰ ). Pentru a îmbunătăți eficacitatea TTFields, este necesară o înțelegere îmbunătățită a diferitelor efecte mecanice ale acestei terapii și a modului în care aceste efecte pot fi exploatate pentru a crește indicele terapeutic al regimurilor bazate pe TTFields.

Mecanisme moleculare pentru efectele anticancer ale TTFields

Dovezile tot mai mari sugerează că efectele terapeutice ale TTFields pot fi asociate cu o gamă diversă de mecanisme intracelulare. Acest lucru nu este, probabil, surprinzător, având în vedere abundența unei game largi de molecule încărcate și polarizabile în interiorul celulelor asupra cărora TTFields ar putea exercita forțe biofizice. Deși spectrul de efecte provocate rămâne incomplet înțeles, datele emergente sugerează că, pe lângă efectele antimitotice ale TTFields, o multitudine de procese biologice, inclusiv repararea ADN-ului, autofagia, migrarea celulelor, permeabilitatea și răspunsurile imunologice, sunt perturbate de TTFields pentru a provoca cancerul. efecte. Un rezumat al mecanismelor moleculare raportate prin care TTFields influențează toxicitatea celulelor tumorale este prezentat în Fig.  3 .

Fig. 3: Rezumatul mecanismelor de acțiune ale TTFields.

Efectele antimitotice ale TTFields

Principalele mecanisme de acțiune prin care se crede că aplicarea TTFields mediază efectele sale terapeutice sunt antimitotice. Natura cu divizarea rapidă a celulelor canceroase, în raport cu țesutul normal, stă la baza sensibilității lor specifice la TTFields. Mai mult, compararea susceptibilității TTFields între diferite linii de celule canceroase demonstrează o corelație inversă între timpul de dublare tipic al liniilor celulare și moartea celulară indusă de TTFields. ⁴¹ Cu toate acestea, efectele câmpurilor TTF depind și de frecvența specifică a câmpurilor electrice alternative aplicate; ⁹prin urmare, calibrarea unei frecvențe optime pentru a exercita efecte citotoxice asupra unui anumit tip de celule canceroase în intervalul intermediar (100-300 kHz) este, de asemenea, postulată pentru a facilita efectele specifice cancerului ale TTFields asupra mitozei. În timpul segregării cromozomilor, cromozomii se aliniază la placa de metafază, iar cromatidele surori sunt separate și trase către polii opuși ai celulei de către fusul mitotic. Fusul mitotic este format dintr-o serie de microtubuli, cuprinzând polimeri de tubulină, fiecare subunitate de tubulină având un moment dipol relativ ridicat. ⁴²Când se aplică TTFields, dimerii de tubulină se aliniază cu câmpul electric, care interferează cu procesul normal de polimerizare-depolimerizare a microtubulilor în timpul mitozei. Aceasta, la rândul său, are ca rezultat formarea anormală a fusului, care poate duce la oprirea celulară în mitoză timp de câteva ore, ducând în cele din urmă la moartea celulelor mitotice. În alte cazuri, eșecul punctului de control al ansamblului fusului (SAC), ^43 , 44 , un punct de control mitotic care se asigură că toți cromozomii sunt atașați corespunzător de fusul mitotic înainte de a trece la anafaza pentru a permite segregarea corectă a cromozomilor, ⁴⁵ ar putea duce la ieșirea aberantă a metafazei, segregarea anormală a cromozomilor, multinuclearea și, în consecință, moartea celulară. ^43 , 46Interesant, s-a demonstrat că inhibarea farmacologică a kinazei monopolar spindle 1 (MPS1) a regulatorului cheie SAC folosind inhibitorul IN-3 în combinație cu TTFields s-a demonstrat că crește anomaliile nucleare, stoparea ciclului celular G2/M și moartea celulară apoptotică în raport cu oricare dintre tratamentele utilizate. ca o singură terapie în liniile celulare de glioblastom. ⁴⁷ În plus, utilizarea acestei combinații (TTFields + IN-3) în celule GBM cultivate a oferit un răspuns terapeutic durabil timp de 72 de ore după încetarea TTFields, evidențiind utilitatea clinică potențială a unor astfel de strategii combinatorii de a rezista recreșterii tumorii în timpul pauzelor de livrare. de terapie TTFields la pacienți (de exemplu, pauze în terapie din cauza toxicității cutanate asociate cu TTFields). ⁴⁷Un studiu clinic de fază 1 al inhibitorului MPS1 puternic BAY1217389 ⁴⁸ (NCT02366949) a fost finalizat recent; prin urmare, studiile clinice viitoare care să evalueze utilizarea inhibării SAC pentru a spori eficacitatea TTFields ar fi fezabile.

Cu TTFields, deși câmpul electric este uniform în celulele care nu se replic, este neuniform în celulele care se divizează din cauza structurii „clepsidră” adoptată de celulele divizate după anafază. Câmpurile electrice neuniforme generează forțe care provoacă dielectroforeza, în care intensitatea câmpului este crescută la brazdă în timpul citokinezei, determinând acumularea de molecule încărcate și/sau dipolare aici. ¹³ În timpul citokinezei, complexul mitotic de septină (cuprinzând septinele 2, 6 și 7) este în mod normal recrutat pe linia mediană a fusului și pe brazda de clivaj în anafază și se adună într-o structură inelară, unde poziționează brazda de clivaj pentru a limita contracția la planul ecuatorial. și restricționează determinanții la domenii corticale separate. ^49 , 50Complexul de septină este, de asemenea, implicat în legarea încrucișată a actinei, miozinei II non-musculare și RhoA, facilitând contracția miozinei pe bază de actină, care dirijează ingresarea brazdei de clivaj și oferă forțele contractile necesare pentru a separa fizic celulele fiice care se formează unele de altele. ^{50 , 51 , 52}S-a demonstrat că terapia TTFields previne localizarea complexului de septine mitotice la linia mediană a arborelui și brazda de clivaj în anafază datorită dielectroforezei induse de TTFields. Eșecul localizării adecvate a complexului de septine duce, de asemenea, la segregarea cromozomială anormală, durata prelungită în mitoză și modificări morfologice în membrana celulelor care sunt caracteristice morții celulare apoptotice post-mitotice, cum ar fi blebbing și ruptura membranei celulare ⁴⁶ (Fig.  3A ) .

Efectele câmpurilor TTF asupra răspunsului la deteriorarea ADN-ului

Mai multe studii au raportat că TTFields sensibilizează liniile celulare de gliom la radioterapie. S-a demonstrat că expunerea la TTFields înainte de radioterapie întârzie repararea leziunilor ADN-ului induse de radiații, sporește catastrofa mitotică și reduce supraviețuirea liniei celulare de gliom. ^53 , 54 În plus, supraviețuirea celulară a fost scăzută în celulele de carcinom pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) tratate cu TTFields înainte sau după tratamentul cu radioterapie în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie; cu toate acestea, expunerea celulelor la câmpurile TTF înainte de radioterapie a fost mai toxică. ⁵⁵Aceste constatări ar putea avea implicații asupra momentului de aplicare a TTFields în studii preclinice și clinice viitoare, cu aplicarea TTFields înainte sau imediat după, radioterapie care poate optimiza eficacitatea terapeutică. De asemenea, s-a sugerat că terapia TTFields interferează cu eficiența reparării ADN-ului. Giladi şi colab. au găsit mai multe focare γH2AX (un marker stabilit al leziunii ADN) în celulele gliomului la 24 de ore după radioterapie în grupul de combinație, comparativ cu oricare dintre tratamente în monoterapie. Aceste rezultate sugerează că sensibilitatea crescută la radioterapie observată cu TTFields ar putea fi mediată atât prin creșterea leziunilor ADN, cât și prin reducerea capacității de reparare în urma tratamentelor TTFields. ⁵³

În concordanță cu aceste constatări, analiza exprimării genice diferențiale a arătat că expresia genelor care codifică proteinele de reparare a ADN-ului BRCA1, ATRIP, MLH1, MRE11A, FANCM și FANCD2 a fost semnificativ redusă în liniile celulare NSCLC tratate cu TTFields, în comparație cu expresia inițială și că această reglare în jos a fost mai pronunțată în liniile celulare care au fost mai sensibile la câmpurile TTF în comparație cu liniile celulare care sunt mai rezistente la câmpurile TTF. ⁵⁵ BRCA1 joacă un rol central în repararea ADN-ului de recombinare omoloagă (HRR), recrutând, împreună cu BRCA2, filamentele RAD51 la locurile de deteriorare a ADN-ului. ^{56 , 57 , 58}În timpul recombinării omoloage, RAD51 mediază căutarea omologiei secvenței și invazia catenei în cromatida soră și previne degradarea nucleolitică a furcilor de replicare blocate. ^{Prin urmare, 59} focare RAD51 pot fi utilizate pentru a monitoriza eficiența HRR, celulele care rețin focarele RAD51 timp de 24 de ore după radioterapie fiind asociate cu rupturi persistente ale ADN-ului dublu catenar (DSB) și în cele din urmă cu moartea celulară. Giladi şi colab. a arătat o creștere a focarelor persistente RAD51 la 24 de ore după tratamentul combinat (radioterapie plus TTFields) în comparație cu oricare dintre tratamente în monoterapie, sugerând că eficiența redusă a reparației observată cu TTFields ar putea fi rezultatul deprecierii HRR după aplicarea TTFields. În special, cinetica de reparare a îmbinării terminalelor neomoloage nu a fost afectată de tratamentul TTFields. ⁵³

Pe lângă rolul lor în HRR, genele BRCA cooperează cu proteinele din calea anemiei Fanconi pentru a menține stabilitatea furcii de replicare a ADN-ului. ⁶⁰ Karanam și colab. a arătat că stresul de replicare a fost crescut cu TTFields și că dinamica furcii de replicare a fost afectată. ⁶¹ Măsurarea încorporării nucleotidelor marcate în catenele de ADN nou sintetizate în timpul replicării ADN-ului servește ca o citire robustă pentru stresul de replicare și dinamica furcii de replicare. ⁶²Karanam și colab. a arătat că lungimea fibrei ADN a fost mai scurtă în celulele H157 și H1299 tratate cu TTFields în comparație cu lungimea fibrei ADN în celulele netratate, iar diferența de lungime a fibrei ADN între grupuri a crescut în timp, indicând faptul că TTFields interferează cu progresia furcii de replicare și induc stresul de replicare. În plus, autorii au demonstrat prezența altor markeri de stres de replicare în urma tratamentelor TTFields, ⁶¹ , cum ar fi focarele crescute de replicare a proteinei A (RPA) (RPA este recrutat la intermediarii ADN monocatenar (ssDNA) în timpul replicării ADN-ului, unde protejează expuși. ssADN din nucleaze și împiedică ssADN-ul să se recoapeze ⁶³) și creșterea formării buclei R (regiuni de acid nucleic cu 3 catene care se formează atunci când o furcă de replicare se ciocnește cu mașina de transcripție; acestea sunt produse cu o rată mai mare în timpul stresului de replicare). ⁶⁴ În cele din urmă, autorii au demonstrat o expresie redusă a genelor complexe de întreținere a mini-cromozomului (MCM) MCM6 și MCM10 ⁶¹ (complexul MCM funcționează ca o helicază ADN care este crucială pentru inițierea replicării și asamblarea furcii de replicare). În mod colectiv, aceste date sugerează că reglarea în jos a genelor căii anemiei BRCA/Fanconi de către TTFields are ca rezultat o creștere a DSB-urilor induse de stresul de replicare și o eficiență redusă a reparației DSB din cauza cineticii HRR afectate (Fig.  3B ).). Deoarece celulele canceroase demonstrează adesea dependență excesivă de un repertoriu redus de procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului, ^65 , 66 viitoarele strategii combinatorii care exploatează aceste vulnerabilități induse de TTFields ar putea fi deosebit de eficiente.

Efectele TTFields asupra autofagiei

Rolurile autofagiei în cancer sunt diverse. În fazele incipiente ale inițierii cancerului, reglarea în sus a autofagiei prezintă funcții supresoare tumorale, în timp ce autofagia poate fi activată pentru a promova supraviețuirea celulelor canceroase și rezistența la tratament în etapele ulterioare ale dezvoltării cancerului. ⁶⁷ Studiile anterioare au demonstrat că celulele tratate cu TTFields prezintă caracteristici caracteristice autofagiei, cum ar fi volumul și granularitatea crescută a celulelor și formarea de autofagozomi cu membrană dublă. ^{46 , 68 , 69 , 70}Când celulele sunt supuse autofagiei, lanțul ușor al proteinei asociate microtubulilor 3 (LC3-I) este convertit în LC3-II prin lipidare de către proteina 7 legată de autofagie (ATG7), permițând recrutarea acesteia în membrana veziculelor autofagice, unde activează ATG5, o componentă cheie în formarea veziculelor autofagice. ⁷¹ Ca atare, LC3 este adesea folosit ca marker pentru monitorizarea autofagiei. ⁷² Shteingauz et al. a observat o creștere a proteinei LC3-II în celulele canceroase în urma aplicării TTFields. ⁶⁸ Cu toate acestea, nivelurile crescute de LC3-II nu se corelează întotdeauna cu creșterea autofagiei și pot, de asemenea, semnifica refacerea redusă a autofagozomilor din cauza defectelor de transport autofagozom și fuziunea autofagozomului cu lizozomul. ⁷³În consecință, fluxul autofagic, care descrie întregul proces de autofagie (formarea autofagozomului, maturarea, fuziunea cu lizozomi și degradarea lizozomală a constituenților citoplasmatici) trebuie măsurat pentru a determina gradul de autofagie. Măsurarea diferenței dintre nivelurile LC3-II în prezența și absența unui inhibitor de lizozom, cum ar fi clorochina (care inhibă fuziunea autofagozom-lizozom), permite determinarea cât de mult LC3-II este degradat într-o manieră dependentă de lizozom, deoarece se oprește. fluxul autofagic înainte ca degradarea lizozomală să poată avea loc și, prin urmare, indică gradul de degradare care ar fi avut loc în timpul tratamentului, reflectând gradul de autofagie. ⁷⁴Combinarea clorochinei cu TTFields s-a demonstrat că crește semnificativ nivelurile LC3-II în celule în raport cu celulele de control și față de celulele tratate cu TTFields în absența clorochinei, indicând faptul că TTFields crește fluxul autofagic și activează autofagia. ⁶⁸

De asemenea, s-a demonstrat că terapia TTFields induce segregarea cromozomială anormală, ⁴³ și evenimentele mitotice aberante au fost legate de activarea crescută a autofagiei. ⁷⁵ de celule tratate cu TTFields care au suferit mitoză aberantă (identificate ca celule care prezintă un număr anormal de cromozomi sau morfologie celulară anormală) s-au dovedit a fi mai susceptibile de a activa autofagia în comparație cu celulele care nu s-au divizat pe parcursul experimentului sau celulele care au suferit. diviziune celulară normală, ⁶⁸sugerând că evenimentele mitotice aberante induse de TTFields ar putea conduce la activarea autofagiei. Fenomenul „dorifagiei” descrie turnover-ul specific mediat de autofagie a sateliților centrosomiali care duce la erori de segregare a cromozomilor și instabilitate cromozomială. ⁷⁶ Având în vedere datele descrise mai sus, ar fi interesant să se determine dacă TTFields are un impact asupra proteinelor centrosomale prin degradarea mediată de autofagie.

Se știe că calea de semnalizare fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K)/protein kinaza B (Akt)/ținta mamiferelor a rapamicinei (TOR) suprimă activarea autofagiei. ⁷⁷ Kim şi colab. a constatat că expresia Akt2 și țintele din aval ale complexului mTOR (mTORC) 1, proteina de legare 4E 1 (4EBP1) și proteina ribozomală S6 kinaza de 70 kDa (p70S6K), a fost reglată în jos în celulele gliomului după terapia TTFields și că fosforilarea de mTOR la ​​Ser2448 a fost redus. Re-exprimarea Akt2 a prevenit inducerea autofagiei mediată de TTFields, indicând faptul că semnalizarea căii Akt2 reglează autofagia în celulele tratate cu TTFields și că TTFields activează autofagia prin suprimarea acțiunii inhibitorii a căii PI3K/Akt/mTOR asupra autofagiei. ⁶⁹În plus, funcția mTORC1 este inhibată de diferite tipuri de stres în interiorul celulei. De exemplu, kinaza dependentă de AMP (AMPK), care fosforilează și inhibă mTORC1, suprimând astfel efectele inhibitoare ale mTORC1 asupra autofagiei, ⁷⁸ este activată de niveluri de energie scăzută (ATP). Shteingauz şi colab. a demonstrat că nivelurile intracelulare de ATP au fost reduse în celulele supraviețuitoare după aplicarea TTFields și că distrugerea AMPK a prevenit reglarea în sus a autofagiei mediată de TTFields, sugerând că activarea AMPK a fost necesară pentru activarea crescută a autofagiei în celulele tratate cu TTFields. ⁶⁸ Împreună, aceste date sugerează că activarea autofagiei în celulele GBM tratate cu TTFields ar putea fi mediată prin reglarea căii de semnalizare PI3K/Akt/mTOR (Fig.  3C ).).

Nu este încă clar dacă activarea autofagiei de către TTFields servește ca un semnal de supraviețuire a celulei sau ca un semnal de moarte celulară. Unele studii au arătat că inhibarea autofagiei îmbunătățește uciderea celulelor canceroase cu TTFields, sugerând că reglarea în sus a autofagiei ar putea acționa ca un mecanism de rezistență la TTFields și evidențiind astfel potențiala utilizare a inhibării autofagiei ca strategie de îmbunătățire a eficacității terapeutice. ⁶⁸ Alții, totuși, au raportat că inhibarea autofagiei reduce uciderea celulelor canceroase cu TTFields. ⁶⁹ De exemplu, Silginer et al. a raportat că moartea celulară mediată de TTFields a avut loc într-o manieră independentă de caspază și că autofagia a jucat un rol important în moartea celulară mediată de TTFields. ⁷⁰Cu toate acestea, s-a demonstrat că moartea celulară mediată de TTFields are loc atât prin căi dependente de caspază (caracteristică morții celulelor apoptotice) cât și independente de caspază, ^{43 , 46 , 70} , sugerând că tipul de moarte celulară activat la aplicarea TTFields ar putea fi condiționat, influențată, de exemplu, de tipul de cancer și contextul genetic. ^70 , 79 Mecanismele de reglementare care direcționează autofagia să acționeze ca un semnal pro-supraviețuire sau pro-moarte după TTFields justifică studii suplimentare, dar ar putea facilita identificarea unor populații definite de pacienți care sunt cel mai probabil să beneficieze de inhibarea concomitentă a autofagiei.

TTFfields și imunitatea înnăscută

Macrofagele joacă un rol central în guvernarea naturii răspunsurilor imune și reprezintă populația dominantă de celule imune infiltrante în GBM, constituind ~ 30-40% din masa tumorii. ⁸⁰ Macrofagele pot presupune unul dintre cele două fenotipuri: macrofagele M1 sunt considerate proinflamatoare și secretă citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-1β (IL-1β), IL-12 și factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), ⁸¹ pentru a iniția o imunitate . raspuns; Macrofagele M2 sunt implicate în rezolvarea inflamației și eliberează citokine antiinflamatorii, inclusiv IL-10 și factorul de creștere transformator-β (TGF-β). În plus, macrofagele sunt ele însele stimulate de citokine. ^81 , 82Citokinele inflamatorii stimulează macrofagele să producă oxid nitric (NO), care induce reacții toxice împotriva agenților patogeni invadatori și reglează funcția celulelor imune ale gazdei, cum ar fi celulele T, celulele prezentatoare de antigen, mastocitele, neutrofilele și celulele natural killer. NO este convertit din L-arginina de către NO sintaza inductibilă (iNOS) în timpul inflamației. Citokinele proinflamatorii TNF-α, IL-1β și IL-6 mediază reglarea iNOS în macrofage prin activarea factorului de transcripție a factorului nuclear κB (NF-κB) și a proteinei p38 protein kinazei activate de mitogen (MAPK), semnal extracelular. kinaza reglată (Erk)1/2 și kinaza activată de c-Jun (JNK). În plus, atunci când macrofagele sunt activate pentru prima dată de citokine, concentrațiile scăzute de NO pot stimula calea de semnalizare NF-kB pentru a regla expresia iNOS într-o buclă de feedback pozitiv. ⁸³ Park și colab. ⁸⁴a arătat că nivelurile de exprimare a ARNm ale IL-1p și TNF-a au fost semnificativ crescute în celulele macrofage murine RAW 264,7 după tratamentul TTFields. Terapia TTFields a reglat, de asemenea, iNOS atât la nivelul ARNm, cât și la nivelul proteinei, în concordanță cu producția crescută de NO în aceste celule. În plus, a fost detectată o creștere a IL-1p, TNF-a și IL-6 secretate în mediul de celule RAW 264.7 tratate cu TTFields co-cultivate cu celule canceroase 4T1. Aceste date indică faptul că TTFields promovează denaturarea fenotipului macrofagelor către un fenotip proinflamator. În plus, celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură din celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o reducere a viabilității celulare în comparație cu celulele 4T1 care au fost expuse la mediul de cultură al celulelor RAW 264.7 netratate,⁸⁴

Speciile reactive de oxigen (ROS), care sunt produse și de macrofage, funcționează ca mesageri secundari care activează atât căile de semnalizare NF-κB, cât și MAPK în cadrul acestor celule. ⁸⁵ În circumstanțe normale, inhibitorul proteinei NF-kB (IkB-α) se leagă de și inhibă NF-kB, sechestrându-l în citoplasmă. Atât ROS, cât și TNF-α pot media activarea semnalizării MAPK ⁸⁵ și IκB kinazei (IKK), care fosforilează IκB-α, având ca rezultat poliubiquitinarea și degradarea proteazomală ulterioară. Acest proces eliberează subunitatea transcripțională p65 din complexul NF-kB, care apoi se poate transloca în nucleu și poate regla transcripția genelor țintă, inclusiv a celor care codifică citokine proinflamatorii. ⁸⁶Interesant, secreția de ROS a fost crescută în celulele RAW 264,7 după tratamentul TTFields. În plus, celulele RAW 264.7 tratate cu TTFields au prezentat o fosforilare crescută a IkB-α, a subunității NF-kB p65 și a p38 MAPK. ⁸⁴ Aceste date sugerează că terapia TTFields mediază efectele sale de imunitate antitumorală prin reglarea căilor de semnalizare NF-κB și MAPK în macrofagele RAW 264.7 și crește potențialul ca TTFields să ofere o modalitate de a depăși mecanismele de evadare imună asociate în mod obișnuit cu glioblastom. ⁸⁷

TTFields sporesc moartea celulelor imunogene

Folosind un model de iepure de cancer metastatic, Kirson et al. ⁸⁸ a arătat că aplicarea terapiei TTFields la celulele VX-2 (carcinoame cu celule scuamoase) implantate în capsula renală a redus semnificativ metastazele la distanță în plămâni. Deoarece plămânii nu au fost tratați direct, efectul abscopal observat a fost cel mai probabil mediat de sistemul imunitar. Într-adevăr, a existat o creștere semnificativă a infiltrației celulelor T CD45+, celulelor T helper CD4+ și celulelor T citotoxice CD8+ în plămânii iepurilor tratați, confirmând faptul că TTFields poate stimula imunitatea antitumorală in vivo. ⁸⁸

Voloshin și colab. ⁸⁹au arătat că TTFields induc translocarea membranei și expunerea ulterioară a calreticulinei însoțitoare, precum și secreția modelului molecular asociat de deteriorare ATP și proteina 1 a casetei de grup cu mobilitate ridicată (HMGB1), ambele ducând la moarte imunogenă în celulele canceroase. În plus, celulele dendritice, atunci când sunt co-cultivate cu celule tratate cu TTFields, au demonstrat o activitate fagocitară îmbunătățită și o reglare în sus a complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa II și a markerilor de activare CD40 și CD80, care indică maturizarea îmbunătățită a celulelor dendritice și moartea celulelor imunogene. În special, combinarea TTFields cu un inhibitor al proteinei de moarte celulară programată 1 (PD-1) a redus volumul tumorii la șoarecii purtători de tumori pulmonare și de colon în comparație cu controlul simulat și în comparație cu șoarecii tratați cu TTFields sau cu inhibitorul singur,⁸⁹ sugerând că inhibarea PD-1 ar putea promova în continuare răspunsul imun antitumoral provocat de tratamentul cu TTFields. PD-1 funcționează în mod normal prin întreruperea activării celulelor T, prevenind astfel activarea răspunsului imun; acest punct de control imunitar, precum și altele, este esențial pentru a preveni hiperactivarea sistemului imunitar, care poate duce la tulburări autoimune (de exemplu, artrita reumatoidă și scleroza multiplă), dar celulele canceroase pot exploata acest mecanism pentru a evita celulele mediate de răspunsul imun. moarte. ⁹⁰ Inhibitorii punctelor de control imunitare, cum ar fi anti-PD-1, permit astfel celulelor T să omoare din nou celulele canceroase și să îmbunătățească și mai mult răspunsul imunitar anticancer indus de terapia TTFields (Fig.  3D ).). Mai multe studii clinice care evaluează utilizarea inhibitorilor punctelor de control imune în glioblastom sunt în desfășurare, în timp ce combinația de TTFields cu terapia anti-PD-1 este în prezent evaluată la pacienții cu NSCLC (NCT02973789), ⁹¹ putând oferi o platformă importantă pentru evaluarea viitoarelor studii clinice. o combinație similară pentru tratarea pacienților cu glioblastom.

TTFields suprimă migrarea celulelor canceroase

GBM-urile sunt tumori local invazive. Deoarece migrarea extinsă și infiltrarea celulelor gliomului în țesutul cerebral sănătos contribuie la rezistența terapeutică și la rezultate slabe, restrângerea acestor proprietăți reprezintă o strategie terapeutică atrăgătoare. ⁹² Studiile atât ale lui Kim și colab. şi Silginer şi colab. a demonstrat că aplicarea terapiei TTFields la celule GBM stabilite a redus semnificativ migrarea și invazia celulelor canceroase, așa cum a fost determinată prin utilizarea sistemelor Transwell și de vindecare a rănilor prin zgârietură. ^54 , 70Silginer et al. a identificat, de asemenea, efecte anti-migratorii similare ale TTFields asupra celulelor inițiatoare de gliom, care pot suferi de auto-reînnoire și pot iniția tumorigeneza; aceasta este o constatare importantă având în vedere rolul cheie jucat de celulele inițiatoare de gliom în medierea rezistenței terapeutice și recapitularea ierarhiei celulelor tumorale după tratament. ^{93 , 94 , 95} În mod interesant, rezultatele au indicat că efectele anti-infiltrative ale TTFields au fost mediate de reglarea în jos a căilor de semnalizare NF-κB, MAPK și PI3K/AKT în celulele gliom, care modulează reglarea transcripțională a metaloproteinazei matricei (MMP) 2 şi MMP9 (Fig.  3E ). ⁵⁴În plus, s-a constatat că TTFields reduc expresia factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) și factorului inductibil de hipoxie (HIF)-1α și suprimă dezvoltarea vasculară folosind celule endoteliale ale venei ombilicale umane într-un tub endotelial in vitro bazat pe Matrigel™. testul de formare. ⁵⁴ Capacitatea celulelor inițiatoare de gliom de a remodela micromediul tumoral, inclusiv prin interacțiune complexă cu celulele endoteliale, a fost implicată în natura lor agresivă. ⁹⁵ Prin urmare, aceste constatări sugerează că TTFields pot limita invazivitatea GBM prin reducerea clivajului mediat de MMP prin proteinele ECM din creierul înconjurător de către celulele gliom și, potențial, reducerea aportului de nutrienți prin limitarea neovascularizării prin reducerea producției de VEGF și HIF-1α în celulele gliom.

TTFields sporesc permeabilitatea membranei celulare și concentrațiile intracelulare de medicamente

În timp ce proteinele integrale ale membranei mediază transportul moleculelor mari prin membrana celulară prin transport pasiv sau activ, moleculele mici și ionii pot difuza pur și simplu prin membrana celulară prin găuri mici care punctează suprafața membranei celulare. ⁹⁶ Chang și colab. ⁹⁷ a folosit microscopia electronică de scanare pentru a dezvălui că TTFields a crescut atât numărul, cât și dimensiunea găurilor în membrana celulelor gliom, cu o dimensiune medie a găurilor de 240,6 ± 91,7 nm ² în celulele tratate cu TTFields, comparativ cu 129,8 ± 31,9 nm ²în celulele netratate. Important este că aceste modificări par a fi specifice cancerului, deoarece nu au fost observate modificări în structura membranei celulelor fibroblaste umane sănătoase. În plus, autorii au observat o creștere semnificativă a absorbției de reactivi asociati membranei cu o dimensiune de 20 kDa și nu mai mare de 50 kDa, în celulele de gliom cu TTFields. Aceste modificări au fost reversibile și au revenit la normal în 24 de ore de la încetarea tratamentului TTFields ⁹⁷ (Fig.  3F ). Datele emergente sugerează, de asemenea, că aplicarea terapiei TTFields ar putea interfera cu integritatea barierei hematoencefalice prin perturbarea tranzitorie a localizării proteinelor cu joncțiune strânsă, cum ar fi claudin 5 și ZO-1. ⁹⁸ Studiile suplimentare și rezultatele acestora vor fi foarte informative.

Aceste descoperiri sugerează că terapia TTFields are potențialul de a crește concentrațiile intracelulare/intratumorale ale chimioterapiei și, prin urmare, oferă o explicație rațională pentru creșterea raportată a sensibilității la medicamentele chimioterapeutice observată după terapia TTFields – poate chiar explicând îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii pacientului observată în Test EF-14 când TTFields a fost combinat cu TMZ. ¹⁶Prin urmare, în teorie, TTFields ar putea îmbunătăți eficacitatea clinică a multor farmacoterapii, independent de mecanismul medicamentului, prin creșterea concentrației de medicament în mod selectiv în celulele neoplazice. Aceste studii evidențiază, de asemenea, implicații importante pentru proiectarea rațională a combinațiilor TTFields-chimioterapie și programarea medicamentelor, deoarece asigurarea TTFields livrat înainte de administrarea medicamentului ar putea ajuta la optimizarea răspunsului terapeutic (de exemplu, ieșirea poate fi benefică pentru a întârzia dozele de medicamente până la câteva ore după pauzele programate). în terapia TTFields).

O prezentare generală și o actualizare a studiilor clinice TTFields

Peisajul în curs de dezvoltare al studiilor clinice care evaluează terapia TTFields pentru tratarea tumorilor intracraniene și extracraniene a susținut până în prezent aprobările FDA (și un marcaj CE european pentru Optune) pentru indicațiile de glioblastom și mezoteliom recurent și nou diagnosticat (discutate mai jos). În plus, peste 25 de studii clinice înregistrate care evaluează TTFields sunt active în prezent. ⁹⁹

GBM recurent

Din 2006 până în 2009, 237 de pacienți cu GBM recurent au fost înrolați într-un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-11, primul studiu de fază 3 care a investigat eficacitatea TTFields ca monoterapie la om) și tratați fie cu TTFields (120 de pacienți) sau numai chimioterapie (117 pacienţi). Obiectivul primar a fost OS, iar obiectivele secundare au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS), supraviețuirea la un an, calitatea vieții (QoL) și siguranța/toxicitatea. Deși nu a existat o diferență semnificativă în OS sau SSP la pacienții tratați cu TTFields în comparație cu grupul de control cu ​​chimioterapie (6,6 vs 6,0 luni și, respectiv, 2,2 vs 2,1 luni), s-a ajuns la concluzia că terapia cu TTFields este la fel de eficientă ca chimioterapia la alegerea medicului în tratamentul GBM recurent, cu beneficiile suplimentare ale mai puține evenimente adverse severe și îmbunătățirea generală a QoL.²⁰ Rezultatele studiului EF-11 au condus la aprobarea de către FDA a TTFields ca tratament pentru recurența GBM în urma chimioterapiei standard de îngrijire. ²¹

GBM nou diagnosticat

Între 2009 și 2014, un studiu clinic randomizat de fază 3 (EF-14) a înrolat pacienți pentru a primi fie TTFields plus TMZ adjuvant (466 pacienți) fie TMZ singur (229 pacienți). Toți pacienții au finalizat radioterapia inițială cu TMZ concomitent înainte de randomizare. Obiectivul principal al studiului a fost PFS. Obiectivul secundar a fost OS, cu obiective exploratorii suplimentare, inclusiv PFS la 6 luni, QoL și funcția cognitivă. TTFields cu TMZ au crescut semnificativ atât PFS, cât și OS ale pacienților cu GBM nou diagnosticați cu 2,7 luni (6,7 vs 4,0 luni, P  < 0,001) și 4,9 luni (20,9 vs 16,0 luni, P = 0,004), respectiv, comparativ cu tratamentul cu TMZ singur. La doi ani de la începerea studiului, 43% dintre pacienții randomizați pentru a primi tratament cu TTFields plus TMZ erau încă în viață, comparativ cu 29% în grupul doar cu TMZ. Adăugarea de TTFields la TMZ nu a compromis QoL sau a crescut rata evenimentelor adverse grave. ¹⁶ În urma rezultatelor studiului EF-14, FDA a aprobat TTFields împreună cu TMZ concomitent pentru tratamentul GBM nou diagnosticat după rezecția maximă și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei standard de îngrijire. ²¹

Metastaze cerebrale și tumori extracraniene

Studiile clinice care evaluează impactul TTFields pentru tratarea metastazelor cerebrale de la NSCLC și o serie de alte afecțiuni maligne extracraniene (inclusiv mezoteliom, NSCLC și cancer pancreatic, ovarian, hepatic și gastric) progresează activ. Aceste studii sunt rezumate în Tabelul  1 . Deși nu este posibil să se furnizeze un comentariu detaliat asupra fiecărui studiu în cadrul acestei revizuiri, rezultatele studiului STELLAR, finalizat în 2019, ar trebui evidențiate. ¹⁰⁰Acest studiu clinic de fază 2 cu un singur braț a examinat siguranța și eficacitatea administrării continue a TTFields (>18 ore pe zi) la 150 kHz în combinație cu chimioterapie standard pentru a trata pacienții cu mezoteliom pleural malign naiv nerezecabil. Studiul a demonstrat SG mediană încurajatoare și PFS de 18,2 și, respectiv, 7,6 luni, care sunt considerate a reprezenta un progres major în comparație cu OS și PFS de 12,1 și 5,7 luni pentru controalele istorice care au primit doar chimioterapie standard. ¹⁰¹ În lumina studiului STELLAR, TTFields a primit aprobarea FDA pentru utilizare în combinație cu chimioterapie pentru tratarea mezoteliomului pleural malign în temeiul scutirii pentru dispozitive umanitare ¹⁰²(un cadru de reglementare care ajută la facilitarea aprobării dispozitivului pentru boli rare; aceasta recunoaște provocarea de a genera dovezi clinice cu o populație limitată de pacienți și, deși trebuie menținute criterii stricte de siguranță, dispozitivul poate fi scutit de anumite cerințe de eficacitate, sub rezerva unui anumit profit și restricții de utilizare). Această aprobare a stabilit terapia TTFields ca primul tratament pentru mezoteliom aprobat de FDA în peste 15 ani. Un rezumat al studiilor clinice TTFields cheie finalizate și în curs este detaliat în Tabelul  1 .Tabelul 1 Studii clinice cheie TTFields – finalizate și în curs.

Masa de dimensiuni complete

Concluzii și oportunități viitoare

Alte aplicații potențiale pentru TTFields includ extinderea populației de pacienți care primesc această terapie prin studii suplimentare pentru care datele preclinice existente și emergente susțin studii clinice (de exemplu, colorectale, renale și mamare). În plus, ar putea fi luată în considerare investigarea cancerelor care nu au fost încă studiate în contextul TTFields – cancerele hematologice, de exemplu. Mai multe studii clinice cheie în curs de desfășurare (vezi Tabelul  1) evaluarea eficacității combinării TTFields cu agenți anticancer existenți într-o gamă largă de tipuri de cancer, împreună cu creșterea datelor mecanice derivate din studii preclinice, va ajuta la clarificarea rolului TTFields în schemele de tratament și la stabilirea fezabilității de a face TTFields mai ușor disponibil într-o zonă mai largă. gamă de tipuri de cancer în anii următori. Pe măsură ce cancerele din diferite regiuni anatomice câștigă atenție, ar putea fi necesare reproiectări ale matricei de traductoare pentru a asigura livrarea optimă a TTFields în noile regiuni anatomice, menținând în același timp QoL.

Tumorile maligne pediatrice solide, inclusiv tumorile cerebrale, reprezintă un indiciu clar al necesității unor terapii anticancer mai puțin dăunătoare. ¹⁰³ Cercetările preclinice în curs de desfășurare sugerează că TTFields ar putea demonstra eficacitatea în GBM pediatric, meduloblastom și ependimom, ¹⁰⁴ în timp ce rapoartele de caz limitate/serie sugerează că tratamentul cu TTFields la copii este probabil să fie sigur. ^105 , 106 Unul dintre aceste studii a indicat că TTFields a fost tolerabil la cinci pacienți pediatrici cu gliom de grad înalt, cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dintre care trei au prezentat răspunsuri parțiale atunci când au primit TTFields împreună cu chimioterapie și/sau radiații. ¹⁰⁶Studiul utilizării TTFields pentru a îmbunătăți rezultatele și a evita morbiditatea substanțială asociată cu utilizarea chimioterapiei și radioterapiei la copii este un domeniu de investigație care ar trebui să fie prioritizat. În acest scop, un studiu inițiat de investigator (NCT03033992) care testează fezabilitatea TTFields pentru copiii cu gliom supratentorial de grad înalt recurent sau progresiv și ependimom este în desfășurare; Cu toate acestea, ar fi de dorit studii suplimentare și date de urmărire pe termen lung.

În ceea ce privește tratamentul pacienților adulți cu GBM nou diagnosticat, chiar și cu îmbunătățiri ale rezultatului după adăugarea TTFields, supraviețuirea pentru majoritatea pacienților rămâne sub 2 ani, ¹⁶ evidențiind nevoia continuă de a spori în continuare eficacitatea TTFields și chimioradioterapie actuală. Studiul EF-14 a concluzionat că conformitatea cu terapia TTFields a corelat cu îmbunătățirea OS la pacienții cu GBM. Pacienții cu o complianță de peste 90% (≥ 18 ore de TTFields zilnic) au avut un OS median de 28,7 luni de la diagnostic și o rată de supraviețuire la 5 ani de 29,3%, ⁷ și analiza bazată pe simulare a datelor EF-14 Faza 3 sugerează că doza totală de TTFields eliberată la locul tumorii se corelează puternic cu OS. ¹⁰⁷Având în vedere aceste constatări, este clar că orice metodă care ar putea crește în mod eficient timpul de utilizare a TTFields (cum ar fi portabilitatea îmbunătățită a dispozitivului clinic ¹⁰⁸ ) sau să crească intensitatea în regiunile țintă ar trebui să susțină îmbunătățiri ale eficacității terapeutice.

Datele preclinice emergente prezentate în această revizuire sugerează o rațiune mecanică puternică pentru utilizarea TTFields în combinație cu o serie de terapii țintite molecular pentru a îmbunătăți eficacitatea. Datele preclinice au arătat că inhibitorii PD-1 pot crește imunitatea antitumorală cu TTFields ⁸⁹ și susțin un studiu clinic în curs de desfășurare care investighează eficacitatea combinării inhibitorilor PD-1 cu TTFields pentru tratamentul pacienților cu NSCLC (LUNAR NCT02973789 – vezi Tabelul  1 ). A fost descrisă o stare de „BRCAness” (deficiență în BRCA sau în funcția HRR asociată) după reglarea în jos mediată de TTFields a genelor BRCA (discută mai sus). ^53 , 55Cancerele cu deficit de BRCA sunt caracterizate printr-o vulnerabilitate inerentă la inhibitorii de reparare a ruperii ADN-ului cu o singură catenă, cum ar fi inhibitorii PARP, ^109 , 110 sub conceptul de letalitate sintetică din cauza eficienței HRR afectate. ¹¹¹ Datele preclinice au arătat că TTFields și olaparib, un inhibitor de PARP1, sunt sinergizate pentru a crește distrugerea celulelor în comparație cu oricare dintre tratamentele în monoterapie. ⁶¹Studiile viitoare care combină TTFields cu inhibarea PARP, inclusiv un studiu activ (recrutarea a început la începutul anului 2020) folosind niraparib și TTFields în GBM (NCT04221503), vor fi foarte informative. De asemenea, ar trebui luată în considerare combinația TTFields cu alte procese de răspuns la deteriorarea ADN-ului. În acest sens, echipa noastră investighează în mod activ combinațiile TTFields care încorporează inhibarea căii anemiei Fanconi, deoarece această cale a fost implicată în rezistența terapeutică la TMZ ^{112 , 113 , 114} și demonstrează, de asemenea, letalitatea sintetică cu pierderea BRCA. ⁶⁰

„BRCAness” indus de TTFields ar putea, de asemenea, îmbunătăți răspunsul la radioterapie. Acest efect a fost demonstrat într-un număr de proiecte de cercetare preclinice. ^{55 , 115 , 116} Prin urmare, s-ar putea presupune că administrarea simultană a TTFields cu chimioradioterapie în clinică ar trebui să maximizeze influența de modulare a răspunsului la deteriorarea ADN a TTFields și ar putea duce la un efect sinergic. În mod încurajator, un studiu pilot al TTFields concomitent cu radioterapie și TMZ la zece pacienți nou diagnosticați cu GBM a demonstrat că acest regim nu crește toxicitatea. ¹¹⁷ Acest studiu este extins într-un studiu clinic de fază 2 (NCT03869242), iar un studiu similar de fază 3 este în prezent în înregistrare (TRIDENT – vezi tabelul  1 ).). În cele din urmă, studiile viitoare ar trebui să urmărească și identificarea și caracterizarea biomarkerilor predictivi care ar putea ajuta la identificarea pacienților care beneficiază cel mai probabil de tratamentul TTFields.

După cum este evident din studiile preclinice și clinice evidențiate în această revizuire, TTFields are un potențial mare, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung, de a îmbunătăți rezultatele pentru mulți pacienți diagnosticați cu o serie de tipuri de cancer. Continuarea îmbunătățirii cunoștințelor noastre despre mecanismele moleculare care stau la baza toxicității celulare bazate pe TTFields și specificității tumorii/indicelui terapeutic va ajuta, sperăm, adoptarea în continuare a acestei noi modalități și integrarea în strategiile de tratament existente și noi pentru a îmbunătăți rezultatele pentru o gamă largă de cohorte de pacienți cu cancer. .

Istoricul modificărilor

• 10 iunie 2021A fost publicată o corecție la această lucrare: https://doi.org/10.1038/s41416-021-01451-5

Referințe

1. Philips, A., Henshaw, DL, Lamburn, G. & O’Carroll, MJ Tumori cerebrale: creșterea incidenței glioblastomului multiform în Anglia 1995-2015 sugerează un factor negativ de mediu sau de stil de viață. J. Environ. Public Health v. 2018 , 7910754 (2018).Google Academic 
2. Patel, AP, Fisher, JL, Nichols, E., Abd-Allah, F., Abdela, J., Abdelalim, A., Abraha, HN, Agius, D., Alahdab, F., Alam, T. & Allen , CA Povara globală, regională și națională a creierului și a altor cancere ale SNC, 1990-2016: o analiză sistematică pentru Studiul Global Burden of Disease 2016. Lancet Neurol . 18 , 376–393 (2019).
3. Alexander, BM, Ba, S., Berger, MS, Berry, DA, Cavenee, WK, Chang, SM și colab. Mediu global de învățare inovator adaptativ pentru glioblastom: GBM AGILE. Clin. Cancer Res. 24 , 737–743 (2018).PubMed Google Academic 
4. Ostrom, QT, Cote, DJ, Ascha, M., Kruchko, C. & Barnholtz-Sloan, JS Incidența și supraviețuirea gliomului la adulți în funcție de rasă sau etnie în Statele Unite Din 2000 până în 2014. JAMA Oncol. 4 , 1254–1262 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
5. Stupp, R., Hegi, ME, Mason, WP, van den Bent, MJ, Taphoorn, MJ, Janzer, RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia în monoterapie asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat de fază III: analiza pe 5 ani a studiului EORTC-NCIC. Lancet Oncol. 10 , 459–466 (2009).CAS PubMed Google Academic 
6. Cancer Research UK. Abordarea cancerelor cu nevoi substanțiale nesatisfăcute: strategia noastră de cercetare. http://www.cancerresearchuk.org/funding-for-researchers/our-research-strategy/tackle-cancers-with-substantial-unmet-need (2017).
7. Toms, S., Kim, C., Nicholas, G. & Ram, Z. Conformitatea crescută cu terapia câmpurilor de tratare a tumorii este un prognostic pentru supraviețuirea îmbunătățită în tratamentul glioblastomului: o analiză de subgrup a studiului de fază III EF-14. J. Neuro-Oncol. 141 , 467–473 (2019).CAS Google Academic 
8. Kirson, ED, Dbalý, V., Tovarys, F., Vymazal, J., Soustiel, JF, Itzhaki, A. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152–10157 (2007).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
9. Kirson, ED, Gurvich, Z., Schneiderman, R., Dekel, E., Itzhaki, A., Wasserman, Y. şi colab. Perturbarea replicării celulelor canceroase prin alternarea câmpurilor electrice. Cancer Res. 64 , 3288–3295 (2004).CAS PubMed Google Academic 
10. Moghadam, M., Firoozabadi, S. & Janahmadi, M. 50 Hz alternarea câmpurilor magnetice de frecvență extrem de joasă afectează excitabilitatea, aprinderea și forma potențialului de acțiune prin interacțiunea cu canalele ionice din neuronii melcului. Environmentalist 28 , 341–347 (2008).Google Academic 
11. Cheung, AY & Neyzari, A. Deep local hyperthermia for cancer therapy: external electromagnetic and ultrasound techniques. Cancer Res. 44 , 4736s–4744s (1984).CAS PubMed Google Academic 
12. Davies, AM, Weinberg, U. & Palti, Y. Domenii de tratare a tumorilor: o nouă frontieră în terapia cancerului. Ann. NY Acad. Sci. 1291 , 86–95 (2013).PubMed Google Academic 
13. Eilon, DK, Vladimír, D., František, T., Josef, V., Jean, FS, Aviran, I. și colab. Câmpurile electrice alternative opresc proliferarea celulară în modelele de tumori animale și tumorile cerebrale umane. Proc. Natl Acad. Sci. SUA 104 , 10152 (2007).Google Academic 
14. Cohen, MH, Johnson, JR & Pazdur, R. Rezumatul aprobării medicamentelor pentru administrarea de alimente și medicamente: temozolomidă plus radioterapie pentru tratamentul glioblastomului multiform nou diagnosticat. Clin. Cancer Res. 11 , 6767–6771 (2005).
15. Kesari, S. & Ram, Z. Domenii de tratare a tumorilor plus chimioterapie versus chimioterapie singura pentru glioblastom la prima recurenta: o analiza post-hoc a studiului EF-14. CNS Oncol. 6 , 185–193 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
16. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, A., Read, W., Steinberg, DM, Lhermitte, B. și colab. Efectul câmpurilor de tratare a tumorilor plus temozolomidă de întreținere vs temozolomidă de întreținere în monoterapie asupra supraviețuirii la pacienții cu glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. Asooc. 318 , 2306–2316 (2017).CAS Google Academic 
17. Stupp, R., Taillibert, S., Kanner, AA, Kesari, S., Steinberg, DM, Toms, SA și colab. Terapia de întreținere cu câmpuri de tratare a tumorilor plus temozolomidă vs temozolomidă singură pentru glioblastom: un studiu clinic randomizat. J. Am. Med. conf. univ. 314 , 2535–2543 (2015).CAS Google Academic 
18. Zhu, JJ, Demireva, P., Kanner, AA, Pannullo, S., Mehdorn, M., Avgeropoulos, N. și colab. Calitatea vieții legate de sănătate, screening-ul cognitiv și starea funcțională într-un studiu randomizat de fază III (EF-14) a câmpurilor de tratare a tumorii cu temozolomidă, comparativ cu temozolomidă în monoterapie în glioblastomul nou diagnosticat. J. Neuro-Oncol. 135 , 545–552 (2017).CAS Google Academic 
19. Mrugala, MM, Engelhard, HH, Dinh Tran, D., Kew, Y., Cavaliere, R., Villano, JL et al. Experiență de practică clinică cu sistemul NovoTTF-100A pentru glioblastom: Setul de date din registrul pacienților (PRIDe). Semin. Oncol. 42 , e33–e43 (2015).Google Academic 
20. Stupp, R., Wong, ET, Kanner, AA, Steinberg, D., Engelhard, H., Heidecke, V. şi colab. NovoTTF-100A versus chimioterapia la alegerea medicului în glioblastomul recurent: un studiu randomizat de fază III al unei modalități noi de tratament. EURO. J. Cancer 48 , 2192–2202 (2012).PubMed Google Academic 
21. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Aprobare înainte de comercializare (PMA): Optune. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma.cfm?id=P100034S013 (2020).
22. Chaudhry, A., Benson, L., Varshaver, M., Farber, O., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. Sistemul NovoTTF (TM)-100A (câmpuri de tratare a tumorilor) planificarea matricei de traductoare pentru glioblastom: un studiu de utilizare a sistemului NovoTAL (TM). Lumea J. Surg. Oncol. 13 , 316 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
23. Lacouture, M., Davis, ME, Elzinga, G., Butowski, N., Tran, D., Villano, J. şi colab. Caracteristicile și gestionarea evenimentelor dermatologice cu sistemul novoTTF-100A, un nou dispozitiv anti-mitotic pentru tratamentul glioblastomului recurent (rGBM). Neuro. Oncol. 15 , 229–229 (2013).Google Academic 
24. Novocure. Formularul S-1 declarație de înregistrare în conformitate cu Securities Act din 1933: Novocure Limited: Securities and Exchange Commission din Statele Unite. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1645113/000119312515308245/d940664ds1.htm (2015).
25. Novocure. Informarea pacientului și manualul de operare. https://www.optune.com/content/pdfs/Optune_PIOM_8.5×11.pdf (2019).
26. William, W., Yeun, Mi. Y., Ashley, K., Martin, C., Marjolaine, G.-L., Patrick, G.-S. et al. Evaluarea costurilor asociate cu evenimentele adverse la pacienții cu cancer. PLoS ONE 13 , e0196007 (2018).Google Academic 
27. Bernard-Arnoux, F., Lamure, M., Ducray, F., Aulagner, G., Honnorat, J. & Armoiry, X. Cost-eficiența terapiei câmpurilor de tratare a tumorii la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat. Neuro. Oncol. 18 , 1129–1136 (2016).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
28. Connock, M., Auguste, P., Dussart, C., Guyotat, J. & Armoiry, X. Cost-eficacitatea câmpurilor de tratare a tumorii adăugate la temozolomidă de întreținere la pacienții cu glioblastom: o evaluare actualizată folosind un model de supraviețuire partiționat. J. Neuro-Oncol. 143 , 605–611 (2019).CAS Google Academic 
29. Guzauskas, GF, Pollom, EL, Stieber, VW, Wang, BCM & Garrison, LP Jr. Domenii de tratare a tumorilor și temozolomidă de întreținere pentru glioblastom nou diagnosticat: un studiu cost-eficacitate. J. Med. Eco. 22 , 1006–1013 (2019).PubMed Google Academic 
30. Porter, KR, McCarthy, BJ, Berbaum, ML & Davis, FG Supraviețuirea condiționată a tuturor pacienților cu tumori cerebrale primare în funcție de vârstă, comportament și histologie. Neuroepidemiologie 36 , 230–239 (2011).PubMed PubMed Central Google Academic 
31. Larkin, J., Hatswell, AJ, Nathan, P., Lebmeier, M. & Lee, D. Impactul prezis al utilizării ipilimumabului asupra supraviețuirii în melanomul avansat sau metastatic tratat anterior în Marea Britanie. PLoS ONE 10 , e0145524 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
32. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Ipilimumab pentru melanom avansat (nerezecabil sau metastatic) tratat anterior: îndrumări și linii directoare (TA268). https://www.nice.org.uk/guidance/ta268 (2012).
33. McCabe, C., Claxton, K. & Culyer, A. Pragul de rentabilitate NICE. Pharmacoeconomics 26 , 733–744 (2008).PubMed Google Academic 
34. Taylor, C. & Jan, S. Evaluarea economică a medicamentelor. Aust. Prescr. 40 , 76–78 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
35. Novocure. Novocure raportează statisticile operaționale și rezultatele financiare pentru 2015. https://www.novocure.com/novocure-reports-2015-operating-statistics-and-financial-results/ (2016).
36. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2019 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results-and-provides-company-update/ (2020).
37. Novocure. Novocure raportează rezultatele financiare pentru al patrulea trimestru și întregul an 2018 și oferă actualizări ale companiei. https://www.novocure.com/novocure-reports-fourth-quarter-and-full-year-2018-financial-results-and-provides-company-update/ (2019).
38. Mehta, M., Wen, P., Nishikawa, R., Reardon, D. & Peters, K. Revizuirea critică a adăugării câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) la standardul de îngrijire existent pentru pacienții cu glioblastom nou diagnosticați. Crit. Rev. Oncol. Hemat. 111 , 60–65 (2017).CAS Google Academic 
39. Wick, W. TTFields: de unde vine tot scepticismul? Neuro. Oncol. 18 , 303–305 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
40. Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire. Tumorile cerebrale (primare) și metastazele cerebrale la adulți Ghidul NICE [NG99]. https://www.nice.org.uk/guidance/ng99 (2018).
41. Lavy Shahaf, G., Giladi, M., Schneiderman, R., Kinzel, A., Weinberg, U., Kirson, E. şi colab. P04.17 Răspunsul liniilor de celule canceroase la câmpurile de tratare a tumorii: rezultatele unei meta-analize. Neuro. Oncol. 20 , iii282–iii282 (2018).PubMed Central Google Academic 
42. Kline-Smith, S. & Walczak, CE Ansamblul fusului mitotic și segregarea cromozomilor: Reorientarea asupra dinamicii microtubulilor. Mol. Celulă. 15 , 317–327 (2004).CAS PubMed Google Academic 
43. Moshe, G., Rosa, SS, Tali, V., Yaara, P., Mijal, M., Roni, B. și colab. Perturbarea fusului mitotic prin alternarea câmpurilor electrice duce la o segregare necorespunzătoare a cromozomilor și la o catastrofă mitotică în celulele canceroase. Sci. Rep. 5 , 18046 (2015).Google Academic 
44. Joshua, JT, Jordane, P., Jack, AT & Eric, TW Răspunsul lui Tubulin la câmpurile electrice externe prin simulări de dinamică moleculară. PLoS ONE 13 , e0202141 (2018).Google Academic 
45. Andrea, M. & Kevin, HG Punctul de control al axului: perspective structurale în semnalizarea dinamică. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 3 , 731 (2002).Google Academic 
46. Nidhi, G., Aaron, Y., Talia, SH, Sze Xian, L., Eric, TW și Kenneth, DS Câmpurile de tratare a tumorilor perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).Google Academic 
47. Kessler, AF, Frömbling, GE, Gross, F., Hahn, M., Dzokou, W., Ernestus, R.-I. et al. Efectele câmpurilor de tratare a tumorii (TTFields) asupra celulelor glioblastomului sunt sporite de inhibarea punctului de control mitotic. Moartea celulară Dis. 4 , 77 (2018).Google Academic 
48. Schulze, VK, Klar, U., Kosemund, D., Wengner, AM, Siemeister, G., Stöckigt, D. și colab. Tratarea cancerului prin abrogarea punctului de control al ansamblului fusului: descoperirea a doi candidați clinici, BAY 1161909 și BAY 1217389, care vizează kinaza MPS1. J. Med. Chim. 63 , 8025–8042 (2020).CAS PubMed Google Academic 
49. Field, CM, Coughlin, M., Doberstein, S., Marty, T. & Sullivan, W. Caracterizarea mutanților de anilină dezvăluie roluri esențiale în localizarea septinei și integritatea membranei plasmatice. Dezvoltare 132 , 2849–2860 (2005).CAS PubMed Google Academic 
50. Spiliotis, ET, Kinoshita, M. & Nelson, WJ. O schelă mitotică de septin necesară pentru congresarea și segregarea cromozomilor de mamifere. Science 307 , 1781–1785 (2005).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
51. Paul, F., Eric, H., Michael, L., Mena, K., Paknoosh, P. & Alisa, P. Un complex de anilină-Ect2 stabilizează microtubulii fusului central de la cortex în timpul citokinezei. PLoS ONE 7 , e34888 (2012).Google Academic 
52. Goldbach, P., Wong, R., Beise, N., Sarpal, R., Trimble, WS & Brill, JA Stabilizarea inelului de actomiozină permite citokineza spermatocitelor în Drosophila. Mol. Biol. Celula 21 , 1482–1493 (2010).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
53. Giladi, M., Munster, M., Schneiderman, RS, Voloshin, T., Porat, Y., Blat, R. şi colab. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) întârzie repararea daunelor ADN după tratamentul cu radiații al celulelor gliomului. Radiat. Oncol. 12 , 206 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
54. Kim, E., Song, H., Yoo, S. și Yoon, M. Câmpurile de tratare a tumorilor inhibă migrarea celulelor de glioblastom, invazia și angiogeneza. Oncotarget 7 , 65125–65136 (2016).PubMed PubMed Central Google Academic 
55. Karanam, NK, Srinivasan, K., Ding, L., Sishc, B., Saha, D. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă o vulnerabilitate condiționată la radiațiile ionizante prin reglarea în jos a semnalizării BRCA1 și reducerea ADN-ului dublu catenar capacitatea de reparare a ruperii în liniile celulare de cancer pulmonar fără celule mici. Moartea celulară Dis. 8 , e2711 (2017).PubMed PubMed Central Google Academic 
56. Davies, AA, Masson, J.-Y., McIlwraith, MJ, Stasiak, AZ, Stasiak, A., Venkitaraman, AR și colab. Rolul BRCA2 în controlul recombinării RAD51 și al proteinei de reparare a ADN-ului. Mol. Cell 7 , 273–282 (2001).CAS PubMed Google Academic 
57. Scully, R., Chen, J., Plug, A., Xiao, Y., Weaver, D., Feunteun, J. și colab. Asocierea BRCA1 cu Rad51 în celulele mitotice și meiotice. Cell 88 , 265-275 (1997).CAS PubMed Google Academic 
58. Venkitaraman, AR Funcțiile BRCA1 și BRCA2 în răspunsul biologic la deteriorarea ADN-ului. J. Cell Sci. 114 , 3591–3598 (2001).CAS PubMed Google Academic 
59. Mason, JM, Chan, YL, Weichselbaum, RW & Bishop, DK Roluri non-enzimatice ale RAD51 uman la furcile de replicare blocate. Nat. comun. 10 , 4410 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
60. Kais, Z., Rondinelli, B., Holmes, A., O’leary, C., Kozono, D, D’andrea Alan d. et al. FANCD2 menține stabilitatea furcii în tumorile cu deficiență de BRCA1/2 și promovează repararea alternativă a ADN-ului final. Cell Rep. 15 , 2488–2499 (2016).
61. Karanam, NK, Hao-Ding, L., Aroumougame, A. & Story, MD Câmpurile de tratare a tumorilor provoacă stres de replicare și interferează cu întreținerea furcii de replicare a ADN-ului: implicații pentru terapia cancerului. Transl. Res . 217 , 33–46 (2020).
62. Quinet, A., Carvajal-Maldonado, D., Lemacon, D. & Vindigni, A. Analiza fibrelor ADN: mind the gap! Metodă. Enzimol. 591 , 55–82 (2017).CAS Google Academic 
63. Luke, AY, Ricardo, JA, Nilisha, P., Colleen, CC, Joshua, AK, Rajika, LP și colab. Un model structural și dinamic pentru asamblarea proteinei de replicare A pe ADN monocatenar. Nat. comun. 9 , 1–14 (2018).Google Academic 
64. Belotserkovskii, BP, Tornaletti, S., D’souza, AD & Hanawalt, Generarea buclei R PC în timpul transcripției: formarea, procesarea și rezultatele celulare. DNA Repair 71 , 69–81 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
65. Pearl, LH, Schierz, AC, Ward, SE, Al-Lazikani, B. și Pearl, FM Oportunități terapeutice în cadrul răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nat. Rev. Cancer 15 , 166–180 (2015).CAS PubMed Google Academic 
66. Rominiyi, O., Gomez-Roman, N., Lad, N., Al-Tamimi, Y., Jellinek, D., Chalmers, A. et al. Evaluarea preclinică a combinațiilor care vizează răspunsul la deteriorarea ADN-ului în modele 2D și 3D de celule stem de glioblastom [rezumat]. Neuro. Oncol. 20 , iii297 (2018).PubMed Central Google Academic 
67. Yun, CW & Lee, SH Rolurile autofagiei în cancer. Int. J. Mol. Sci. 19 , 3466 (2018).PubMed Central Google Academic 
68. Shteingauz, A., Porat, Y., Voloshin, T., Schneiderman, RS, Munster, M., Zeevi, E. şi colab. Reglarea autofagiei dependentă de AMPK servește ca mecanism de supraviețuire ca răspuns la câmpurile de tratare a tumorii (TTFields). Moartea celulară Dis. 9 , 1074 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
69. Kim, EH, Jo, Y., Sai, S., Park, MJ, Kim, JY, Kim, JS și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc autofagia prin blocarea axei Akt2/miR29b în celulele de glioblastom. Oncogene 38 , 6630–6646 (2019).CAS PubMed Google Academic 
70. Silginer, M., Weller, M., Stupp, R. & Roth, P. Activitatea biologică a câmpurilor de tratare a tumorilor în modelele preclinice de gliom. Moartea celulară Dis. 8 , e2753 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
71. Tanida, I., Ueno, T. & Kominami, E. LC3 și autofagie. Metode Mol. Biol. 445 , 77–88 (2008).CAS PubMed Google Academic 
72. Saori, RY & Noboru, M. Monitorizarea și măsurarea autofagiei. Int. J. Mol. Sci. 18 , 1865 (2017).Google Academic 
73. Orhon, I. & Reggiori, F. Teste pentru a monitoriza progresia autofagiei în culturile celulare. Celulele . 6 , 20 (2017).
74. Mauthe, M., Orhon, I., Rocchi, C., Zhou, X., Luhr, M., Hijlkema, K.-J. et al. Clorochina inhibă fluxul autofagic prin scăderea fuziunii autofagozom-lizozom. Autophagy 14 , 1435–1455 (2018).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
75. Inoue, T., Nakayama, Y., Li, Y., Matsumori, H., Takahashi, H., Kojima, H. şi colab. Knockdown SIRT 2 crește autofagia bazală și previne moartea după alunecare prin prelungirea anormală a opririi mitotice care este indusă de inhibitorii de microtubuli. FEBS J. 281 , 2623–2637 (2014).CAS PubMed Google Academic 
76. Holdgaard, SG, Cianfanelli, V., Pupo, E., Lambrughi, M., Lubas, M., Nielsen, JC et al. Autofagia selectivă menține integritatea centrozomului și mitoza precisă prin rotația sateliților centriolari. Nat. comun. 10 , 4176 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
77. Paquette, M., El-Houjeiri, L. & Pause, A. căile mTOR în cancer și autofagie. Cancers 10 , 18 (2018).PubMed Central Google Academic 
78. Garcia, D. & Shaw, RJ AMPK: mecanisme de detectare a energiei celulare și restabilire a echilibrului metabolic. Mol. Celula 66 , 789–800 (2017).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
79. Gera, N., Yang, A., Holtzman, TS, Lee, SX, Wong, ET & Swanson, KD Câmpurile de tratare a tumorii perturbă localizarea septinelor și provoacă ieșirea mitotică aberantă. PLoS ONE 10 , e0125269 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
80. Chen, Z. & Hambardzumyan, D. Micromediul imunitar în subtipurile de glioblastom. Față. Imunol. 9 , 1004 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
81. Wang, N., Liang, H. & Zen, K. Mecanismele moleculare care influențează echilibrul de polarizare m1-m2 al macrofagelor. Față. Imunol. 5 , 614–614 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
82. Arango Duque, G. & Descoteaux, A. Citokine macrofage: implicarea în imunitate și boli infecțioase. Față. Imunol. 5 , 491–491 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
83. Tripathi, P., Tripathi, P., Kashyap, L. & Singh, V. Rolul oxidului nitric în reacțiile inflamatorii. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 51 , 443-452 (2007).
84. Park, J.-I., Song, K.-H., Jung, S.-Y., Ahn, J., Hwang, S.-G., Kim, J. și colab. Câmpurile de tratare a tumorii induc activarea macrofagelor RAW264.7 prin căile de semnalizare NK-κB/MAPK. Tehnol. Cancer Res. T https://doi.org/10.1177/1533033819868225 (2019).Articol Google Academic 
85. Tan, H.-Y., Wang, N., Li, S., Hong, M., Wang, X. & Feng, Y. Speciile reactive de oxigen în polarizarea macrofagelor: reflectând rolul său dublu în progresia și tratamentul uman . Dis. Oxid. Med. 2016 , 2795090 (2016).Google Academic 
86. Ting, L., Lingyun, Z., Donghyun, J. și Shao-Cong, S. Semnalizarea NF-κB în inflamație. Transduct de semnal. Gudron. 2 , 17023 (2017).Google Academic 
87. Brown, NF, Carter, TJ, Ottaviani, D. & Mulholland, P. Harnessing the immune system in glioblastom. Br. J. Cancer 119 , 1171–1181 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
88. Kirson, ED, Giladi, M., Gurvich, Z., Itzhaki, A., Mordechovich, D., Schneiderman, RS și colab. Câmpurile electrice alternative (TTFields) inhibă răspândirea metastatică a tumorilor solide la plămâni. Clin. Exp. Metastasis 26 , 633–640 (2009).PubMed PubMed Central Google Academic 
89. Voloshin, T., Kaynan, N., Davidi, S., Porat, Y., Shteingauz, A., Schneiderman, RS et al. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) induc moartea celulelor imunogene, rezultând o eficacitate antitumorală sporită atunci când sunt combinate cu terapia anti-PD-1. Cancer Immunol. Imun. 69 , 1191–1204 (2020).CAS Google Academic 
90. Jiang, X., Wang, J., Deng, X., Xiong, F., Ge, J., Xiang, B. și colab. Rolul micromediului tumoral în evadarea imună a tumorii mediată de PD-L1/PD-1. Mol. Cancer 18 , 10 (2019).PubMed PubMed Central Google Academic 
91. Weinberg, U., Farber, O., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson, E. Câmpuri de tratare a tumorilor (150 kHz) concomitent cu tratamentul standard de îngrijire pentru stadiul 4 de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) după insuficiență de platină: studiul LUNAR de fază III [Abstract CT173]. Cancer Res . 79 (2019).
92. Birch, JL, Strathdee, K., Gilmour, L., Vallatos, A., McDonald, L., Kouzeli, A. şi colab. Un nou inhibitor cu molecule mici de MRCK previne invazia condusă de radiații în glioblastom. Cancer Res. 78 , 6509–6522 (2018).CAS PubMed Google Academic 
93. Singh, SK, Hawkins, C., Clarke, ID, Squire, JA, Bayani, J., Hide, T. și colab. Identificarea celulelor inițiatoare de tumori cerebrale umane. Nature 432 , 396–401 (2004).CAS PubMed Google Academic 
94. Bao, S., Wu, Q., McLendon, RE, Hao, Y., Shi, Q., Hjelmeland, AB și colab. Celulele stem de gliom promovează radiorezistența prin activarea preferențială a răspunsului la deteriorarea ADN-ului. Nature 444 , 756–760 (2006).CAS PubMed Google Academic 
95. Prager, BC, Bhargava, S., Mahadev, V., Hubert, CG & Rich, JN Celulele stem de glioblastom: conducerea rezilienței prin haos. Trends Cancer 6 , 223–235 (2020).PubMed PubMed Central Google Academic 
96. Szachowicz-Petelska, B., Figaszewski, Z. & Lewandowski, W. Mecanisme de transport prin membranele celulare ale complexelor conținute în medicamentele antitumorale. Int. J. Pharm . 222 , 169–182 (2001).
97. Chang, E., Patel, CB, Pohling, C., Young, C., Song, J., Flores, TA și colab. Câmpurile de tratare a tumorilor măresc permeabilitatea membranei în celulele de glioblastom. Moartea celulară Discov. 4 , 113 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
98. Kessler, AF, Salvador, E., Domröse, D., Burek, M., Schaeffer, C., Tempel Brami, C. și colab. Integritatea barierei hematoencefalice (BBB) ​​este afectată de câmpurile de tratare a tumorii (TTFields) in vitro și in vivo. Int. J. Radiat. Oncol. 105 , S162–S163 (2019).Google Academic 
99. Biblioteca Națională de Medicină a NIH SUA. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov (2020).
100. Ceresoli, GL, Aerts, JG, Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S., van Meerbeeck, JP et al. Câmpuri de tratare a tumorilor în combinație cu pemetrexed și cisplatină sau carboplatină ca tratament de primă linie pentru mezoteliom pleural malign nerezecabil (STELLAR): un studiu de fază 2 multicentric, cu un singur braț. Lancet Oncol. 20 , 1702–1709 (2019).CAS PubMed Google Academic 
101. Vogelzang, NJ, Rusthoven, JJ, Symanowski, J., Denham, C., Kaukel, E., Ruffie, P. şi colab. Studiu de fază III al pemetrexedului în combinație cu cisplatină versus cisplatină în monoterapie la pacienții cu mezoteliom pleural malign. J. Clin. Oncol. 21 , 2636–2644 (2003).CAS PubMed Google Academic 
102. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente. Sistem NovoTTF™-100L -H180002. https://www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/novottftm-100l-system-h180002 (2019).
103. Adamson, PC Îmbunătățirea rezultatului pentru copiii cu cancer: Dezvoltarea de noi agenți vizați. CA Cancer J. Clin. 65 , 212–220 (2015).PubMed PubMed Central Google Academic 
104. Branter, J., Estevez-Cebrero, M., Grundy, R., Basu, S. & Smith, S. Câmpurile de tratare a tumorilor (TTFields) au efecte antiproliferative asupra liniilor celulare de tumori cerebrale pediatrice de grad înalt [Rezumat 4637]. Cancer Res. 78 , 4637 (2018).Google Academic 
105. O’Connell, D., Shen, V., Loudon, W. & Bota, DA Primul raport privind utilizarea câmpurilor de tratare a tumorii în combinație cu bevacizumab la un pacient pediatric: un raport de caz. CNS Oncol. 6 , 11–18 (2017).PubMed Google Academic 
106. Green, AL, Mulcahy Levy, JM, Vibhakar, R., Hemenway, M., Madden, J., Foreman, N. și colab. Câmpuri de tratare a tumorilor în gliomul pediatric de grad înalt. Copil. Nerv. Syst. 33 , 1043–1045 (2017).Google Academic 
107. Ballo, MT, Urman, N., Lavy-Shahaf, G., Grewal, J., Bomzon, Z. & Toms, S. Corelația dintre dozimetria câmpurilor de tratare a tumorii cu rezultatele de supraviețuire în glioblastomul nou diagnosticat: o simulare numerică la scară largă -analiza bazată pe date din studiul randomizat de fază 3 EF-14. Int. J. Radiat. Oncol. 104 , 1106–1113 (2019).Google Academic 
108. Kinzel, A., Ambrogi, M., Varshaver, M. & Kirson, ED Domenii de tratare a tumorilor pentru tratamentul glioblastomului: satisfacția pacientului și conformitatea cu sistemul Optune® de a doua generație. Clin. Med. Perspective: Oncol. 13 , 1–7 (2019).Google Academic 
109. Bryant, HE, Schultz, N., Thomas, HD, Parker, KM, Flower, D., Lopez, E. și colab. Uciderea specifică a tumorilor cu deficit de BRCA2 cu inhibitori ai polimerazei poli(ADP-riboză). Nature 434 , 913–917 (2005).CAS PubMed Google Academic 
110. Farmer, H., McCabe, N., Lord, CJ, Tutt, AN, Johnson, DA, Richardson, TB și colab. Dirijarea defectului de reparare a ADN-ului în celulele mutante BRCA ca strategie terapeutică. Nature 434 , 917–921 (2005).CAS PubMed Google Academic 
111. Helleday, T. Mecanismul de bază pentru letalitatea sintetică PARP și BRCA: clarificarea neînțelegerilor. Mol. Oncol. 5 , 387–393 (2011).CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
112. Patil, AA, Sayal, P., Depondt, M.-L., Beveridge, RD, Roylance, A., Kriplani, DH și colab. Re-exprimarea FANCD2 este asociată cu gradul de gliom și inhibarea chimică a căii Anemia Fanconi sensibilizează glioamele la agenți chimioterapeutici. Oncotarget 5 , 6414 (2014).PubMed PubMed Central Google Academic 
113. Rominiyi, O., Myers, K., Gomez-Roman, N., Lad, N., Dar, D., Jellinek, D. și colab. RDNA-12. Calea anemiei Fanconi (FA) și glioblastom: o nouă bază pentru combinațiile țintite de răspuns la deteriorarea ADN [Resum RNDA-12]. Neuro. Oncol. 21 , vi209–vi209 (2019).
114. MacLeod, G., Bozek, DA, Rajakulendran, N., Monteiro, V., Ahmadi, M., Steinhart, Z. şi colab. Ecranele CRISPR-Cas9 la nivel de genom expun vulnerabilități genetice și mecanisme de sensibilitate la temozolomidă în celulele stem de glioblastom. Cell Rep. 27 , 971–986.e979 (2019).CAS PubMed Google Academic 
115. Li, T., Shukla, G., Peng, C., Lockamy, V., Liu, H. & Shi, W. Impactul dozimetric al unui dispozitiv de câmpuri de tratare a tumorii pentru pacienții cu glioblastom supuși radioterapiei simultane. Față. Oncol. 8 , 51 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
116. Straube, C., Oechsner, M., Kampfer, S., Scharl, S., Schmidt-Graf, F., Wilkens, JJ și colab. Impactul dozimetric al matrițelor de traductoare în câmpul de tratare a tumorilor (TTField) asupra planurilor de tratament pentru glioblastoame – un studiu de planificare. Radiat. Oncol. 13 , 31 (2018).PubMed PubMed Central Google Academic 
117. Grossman, R., Limon, D., Bokstein, F., Harosh, CB & Ram, Z. Studiu randomizat de fază II din domeniile de tratare a tumorilor plus radioterapie plus temozolamidă comparativ cu radioterapie plus temozolomidă la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat [Rezumat ]. Cancer Res. 79 , CT203 (2019).Google Academic 
118. Mehta, M., Gondi, V., Ahluwalia, M. & Brown, P. Radiochirurgie urmată de câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) pentru metastazele cerebrale (1-10) de la NSCLC în studiul de fază III METIS. Ann. Oncol . 30 , v659 (2019).
119. Pless, M., Droege, C., Von Moos, R., Salzberg, M. & Betticher, D. Un studiu de fază I/II de terapie pe câmpuri de tratare a tumorii (TTFields) în combinație cu pemetrexed pentru plămânul avansat cu celule non-mici cancer. Lung Cancer 81 , 445–450 (2013).PubMed Google Academic 
120. Ceresoli, G., Aerts, J., Madrzak, J., Dziadziuszko, R., Ramlau, R., Cedres, S. et al. STELLAR — rezultatele finale ale unui studiu de fază 2 a TTFields cu chimioterapie pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign. J. Thorac. Oncol. 13 , S397–S398 (2018).Google Academic 
121. Hanna, N., Shepherd, FA, Fossella, FV, Pereira, JR, De Marinis, F., von Pawel, J. și colab. Studiu randomizat de fază III cu pemetrexed versus docetaxel la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici tratați anterior cu chimioterapie. J. Clin. Oncol. 22 , 1589–1597 (2004).CAS PubMed Google Academic 
122. Rivera, F., Benavides, M., Gallego, J., Guillen-Ponce, C., Lopez-Martin, J. & Kung, M. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu gemcitabină sau gemcitabină plus nab-paclitaxel în cancerul pancreatic: rezultatele studiului de fază 2 PANOVA. Pancreatologie 19 , 64–72 (2019).CAS PubMed Google Academic 
123. Von Hoff, DD, Ervin, T., Arena, FP, Chiorean, EG, Infante, J., Moore, M. et al. Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină. N. Engl. J. Med. 369 , 1691–1703 (2013).Google Academic 
124. Picozzi, V., Weinberg, U., Giladi, M., Bomzon, Z. & Kirson E. PANOVA-3: un studiu de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor cu nab-paclitaxel și gemcitabină pentru tratamentul de primă linie al pancreaticului local avansat adenocarcinom (LAPC) [Rezumat P-260]. Ann. Oncol . 30 , mdz155-259 (2019).
125. Vergote, I., von Moos, R., Manso, L., Van Nieuwenhuysen, E., Concin, N. & Sessa, C. Domenii de tratare a tumorilor în combinație cu paclitaxel în carcinomul ovarian recurent: rezultatele studiului pilot INNOVATE. Ginecol. Oncol. 150 , 471–477 (2018).CAS PubMed Google Academic 
126. Hanker, LC, Loibl, S., Burchardi, N., Pfisterer, J., Meier, W., Pujade-Lauraine, E. şi colab. Impactul terapiei de linia a doua până la a șasea asupra supraviețuirii cancerului ovarian recidivat după terapia primară pe bază de taxan/platină. Ann. Oncol. 23 , 2605–2612 (2012).CAS PubMed Google Academic 
127. Kirson, ED, Giladi, M., Bomzon, Z., Weinberg, U. & Farber, O. INNOVATE-3: studiu internațional randomizat de fază 3 al câmpurilor de tratare a tumorilor (200 kHz) concomitent cu paclitaxel săptămânal pentru tratamentul platinei -cancer ovarian rezistent [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 36 , TPS5614 (2018).Google Academic 
128. Grosu, A., Gkika, E., Brunner, TB, Thimme, R. & Weinberg, U. Studiu HEPANOVA de faza II a domeniilor de tratare a tumorilor concomitent cu sorafenib pentru carcinomul hepatocelular avansat [Rezumat]. J. Clin. Oncol. 37 , TPS470 (2019).Google Academic 

Descărcați referințe

Informatia autorului

Note de autor

1. Acești autori au contribuit în mod egal: Ola Rominiyi, Aurelie Vanderlinden

Autori și afilieri

1. Weston Park Cancer Centre, Departamentul de Oncologie și Metabolism, Universitatea din Sheffield Medical School, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi, Aurelie Vanderlinden și Spencer James Collis
2. Departamentul de Neurochirurgie, Spitalul Royal Hallamshire, Spitalele didactice Sheffield NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieOla Rominiyi & Yahia Al-Tamimi
3. Departamentul de Oncologie Clinică, Weston Park Hospital, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, Marea BritanieSusan Jane Clenton și Caroline Bridgewater

Contribuții

OR și SpJC au conceptualizat revizuirea. AV, OR și SpJC au contribuit la scrierea primelor proiecte ale lucrării. Toți autorii au contribuit la scrierea, revizuirea și editarea lucrării.

Autorii corespondenți

Corespondență cu Ola Rominiyi sau Spencer James Collis .

Declarații de etică

Aprobarea etică și acordul de participare

Nu se aplică.

Consimțământ pentru publicare

Nu se aplică.

Disponibilitatea datelor

Nu se aplică.

Interese concurente

OR și SpJC sunt beneficiari ai unui sistem Inovitro™ (împrumutat de la Novocure) și participă la întâlnirea anuală a utilizatorilor Inovitro™ găzduită de Novocure. Autorii rămași nu declară interese concurente.

Informații de finanțare

SAU și SpJC recunosc sprijinul financiar din partea Colegiului Regal al Chirurgilor, Neurocare, Yorkshires Brain Tumor Charity (fostă BTRS) și Brain Tumor Charity. SAU, SpJC și CB recunosc sprijinul financiar din partea Sheffield Hospitals Charity. SAU, AV, YAT și SpJC sunt susținute de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield / Facilitatea de Cercetare Clinică NIHR Sheffield și toți autorii doresc să recunoască sprijinul financiar amabil pentru a acoperi costurile de publicare oferite de Centrul de Cercetare Biomedicală NIHR Sheffield. Opiniile exprimate sunt ale autorilor și nu neapărat cele ale NHS, NIHR sau Departamentul de Sănătate și Asistență Socială.

Informații suplimentare

Nota editorului Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

Drepturi și permisiuni

Acces deschis Acest articol este licențiat în baza unei licențe internaționale Creative Commons Attribution 4.0, care permite utilizarea, partajarea, adaptarea, distribuirea și reproducerea în orice mediu sau format, atâta timp cât acordați un credit corespunzător autorilor originali și sursei, furnizați un link către licența Creative Commons și indicați dacă s-au făcut modificări. Imaginile sau alte materiale ale terților din acest articol sunt incluse în licența Creative Commons a articolului, cu excepția cazului în care se indică altfel într-o linie de credit a materialului. Dacă materialul nu este inclus în licența Creative Commons a articolului și utilizarea dorită nu este permisă de reglementările legale sau depășește utilizarea permisă, va trebui să obțineți permisiunea direct de la deținătorul drepturilor de autor. Pentru a vedea o copie a acestei licențe, vizitațihttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Rominiyi, O., Vanderlinden, A., Clenton, SJ și colab. Terapia câmpurilor de tratare a tumorilor pentru glioblastom: progrese actuale și direcții viitoare. Br J Cancer 124 , 697–709 (2021). https://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5

Descărcați citarea

• Primit02 aprilie 2020
• Revizuit16 septembrie 2020
• Admis05 octombrie 2020
• Publicat04 noiembrie 2020
• Data emiterii16 februarie 2021
• DOIhttps://doi.org/10.1038/s41416-020-01136-5