Cancer (Basel). 2021 septembrie; 13(17): 4354.
Publicat online 28 august 2021. doi: 10.3390/cancers13174354 PMC8431269 PMID:34503165
Vida Karimnia , 1 Frank J. Slack , 2 și Jonathan P. Celli 1, *Sumit Sahni, editor academic , Anubhav Mittal,
editor academic , Jaswinder Samra, editor academic și Michael Höpfner, editor academic
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Rezumat simplu
Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Numeroase studii clinice care evaluează diferite combinații de chimioterapie și agenți țintiți și radioterapie nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii. Cu toate acestea, un număr tot mai mare de studii au indicat că terapia fotodinamică (PDT) poate fi o abordare viabilă pentru tratamentul unor tumori pancreatice. PDT, care utilizează lumina pentru a activa un agent fotosensibilizant în țesutul țintă, a cunoscut o adoptare pe scară largă, în primul rând pentru aplicații dermatologice și alte aplicații în care livrarea luminii superficiale este relativ simplă. Cu toate acestea, progresele în furnizarea luminii prin fibră optică și dozimetrie au fost valorificate pentru a permite PDT chiar și pentru zonele interne dificile, inclusiv pancreasul.
Abstract
Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre cancerele umane. Studiile clinice cu diferite chimioterapie, radioterapie, agenți țintiți și strategii combinate nu au reușit, în general, să ofere o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii pacienților cu boală nerezecabilă. Terapia fotodinamică (PDT) este o abordare bazată pe fotochimie care permite uciderea selectivă a celulelor folosind agenți de localizare a tumorii activați de lumină vizibilă sau infraroșie apropiată. În ultimii ani, studiile clinice au demonstrat fezabilitatea tehnică a PDT pentru pacienții cu PDAC local avansat, în timp ce un număr tot mai mare de literatură preclinică a arătat că PDT poate depăși rezistența la medicamente și poate viza boli problematice și agresive. Dovezile emergente sugerează, de asemenea, capacitatea PDT de a viza stroma PDAC, despre care se știe că acționează atât ca o barieră în calea administrării medicamentelor, cât și ca partener de semnalizare care promovează tumora. Aici, trecem în revistă literatura care indică un rol emergent al PDT în managementul clinic al PDAC, inclusiv potențialul de combinare cu alți agenți vizați și medicamentul ARN.
Cuvinte cheie:
1. Introducere
Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC) este printre cele mai letale dintre tumorile maligne umane, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de aproximativ 10% în SUA [ 1 , 2 ]. Intervenția chirurgicală este posibilă doar la 20% până la 30% dintre pacienți și opțiunile sunt limitate în special pentru pacienții cu boală nerezecabilă [ 3 ]. Acolo unde este posibilă rezecția, se efectuează procedura Whipple sau pancreaticoduodenectomia, în care se îndepărtează capul pancreasului, duodenul, vezica biliară și canalul biliar. Aceasta este o procedură complexă cu un impact semnificativ asupra calității vieții [ 4 , 5]. Practic, toate studiile clinice cu medicamente pentru chimioterapie, agenți țintiți și combinații nu au reușit să ofere îmbunătățiri semnificative ale supraviețuirii și majoritatea pacienților ajung în cele din urmă să primească tratament paliativ [ 6 , 7 ].
Pentru pacienții cu boală avansată, tratamentul paliativ a implicat în mod tradițional chimioterapia fie cu 5-fluorouracil (5-FU) fie cu gemcitabină. Într-un studiu clinic raportat în 1997, s-a descoperit că gemcitabina oferă un avantaj ușor de supraviețuire (mediană = 5,65 luni) în comparație cu 5-FU (mediană = 4,41 luni) și o îmbunătățire modestă a calității vieții [ 8 ].]. De atunci, gemcitabina a devenit un suport pentru îngrijirea paliativă a PDAC avansat. Mai recent, a fost folosit un cocktail multimedicament numit FOLFIRINOX, care este combinația de 5-FU cu alte trei regimuri de chimioterapie (oxaliplatin, irinotecan și leucovorin). În comparație cu gemcitabină, regimul FOLFIRINOX realizează un beneficiu semnificativ în supraviețuirea medie de 11,1 luni față de 6,8 luni pentru gemcitabină, deși cu efecte toxice semnificativ crescute, făcându-l o opțiune viabilă numai pentru pacienții care sunt altfel relativ sănătoși [ 9 ]. Într-un studiu ulterior, s-a observat că beneficiul de supraviețuire a fost îmbunătățit în continuare folosind o combinație modificată de FOLFIRINOX [ 10 ]. Colectiv, aceste rezultate indică faptul că rămâne o nevoie urgentă de strategii pentru a depăși această boală.
Această revizuire se concentrează asupra literaturii clinice și preclinice care explorează rolul potențial al terapiei fotodinamice (PDT) în managementul clinic al PDAC. PDT este o modalitate bazată pe fotochimie care distruge selectiv țesutul țintă prin excitarea unui fotosensibilizator (PS) cu lumină de o lungime de undă adecvată. PS este de obicei administrat intravenos urmat de o perioadă de întârziere pentru a permite acumularea în tumoră înainte de iradiere utilizând un sistem de eliberare luminoasă adecvat țesutului țintă. În timp ce PS în sine se acumulează de preferință în țesuturile maligne, se obține un grad suplimentar de selectivitate prin direcționarea luminii către țesutul țintă (figura 1) [ 11 ]. Modul exact de livrare a luminii depinde foarte mult de locul anatomic al tratamentului. Pentru tratamentul cancerului pancreatic, livrarea luminii laser este realizată prin fibre optice interstițiale plasate direct în leziune fie sub ghidare CT, fie sub ultrasunete endoscopic [ 12 , 13 ], așa cum se discută mai detaliat mai jos.
Schema fluxului de lucru PDT. După administrarea PS, există o perioadă de întârziere în care PS se acumulează în țesutul malign, urmată de activarea luminii la locul țintă.
PDT a fost aprobat de Administrația Statelor Unite pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru a trata pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, cancer esofagian și cheratoză actinic, precum și degenerescență maculară legată de vârstă [ 14 , 15 , 16 ]. Studiile clinice au demonstrat, de asemenea, eficacitatea PDT pentru mezoteliom, prostată, vezică urinară, cancer de creier și cancer de cap și gât, precum și infecții bacteriene, fungice și virale [ 16 , 17 , 18 , 19 ]]. În multe cazuri, agenții fotosensibilizanți sunt, de asemenea, utilizați în afara etichetei, cu succese remarcate de către medicii care se simt confortabil cu administrarea de fotomedicină și lumină cu laser. În această revizuire, ne concentrăm în mod special asupra stării preclinice și clinice a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic, o boală letală care prezintă provocări multiple pentru tratamentul prin orice modalitate. Vom examina în mod specific modul în care biologia cancerului pancreatic, care se caracterizează printr-o implicare proeminentă a stromalei, prezintă provocări pentru livrarea medicamentelor și implicații și oportunități pentru PDT.
2. Mecanismul PDT și implementarea clinică
Când moleculele PS absorb lumina, ele sunt supuse excitației de la starea fundamentală la o stare excitată, în funcție de lungimea de undă a fotonului incident. Moleculele excitate scad rapid înapoi la nivelul lor de vibrație cel mai scăzut al stării excitate electronice din care pot reveni la starea fundamentală fie prin dezintegrare neradiativă, fie prin emiterea de fotoni cu lungime de undă mai mare și energie mai mică (fluorescență). Aceste procese au o durată de viață scurtă (de ordinul nanosecundelor) și nu duc la fotochimie ulterioară. Cu toate acestea, emisia de fluorescență din PS, ca fluorofor de localizare a tumorii, este de neprețuit în scopuri imagistice, așa cum a fost revizuită pe larg în altă parte [ 20 ].]. O altă posibilitate este ca moleculele PS excitate să treacă printr-o traversare intersistem într-o stare de triplet excitat. Durata de viață a acestor stări este lungă (de ordinul microsecundelor sau milisecundelor), deoarece stările de spin sunt paralele în loc de anti-paralele. Astfel, este interzis ca moleculele PS să revină la starea fundamentală. În schimb, ei ar putea fie să inițieze reacții fotochimice prin transferul de electroni pentru a forma specii reactive de oxigen (ROS) (tip 1), fie să-și transfere energia moleculei de oxigen triplet în starea fundamentală ( 3 O 2 ) pentru a da naștere moleculei de oxigen singlet ( 1 ). O 2 ) prin călire prin coliziune (tip 2). Aceste produse sunt foarte reactive și pot provoca toxicitate celulară (Figura 2) [ 20 , 21 ]. Deși PS de tip 1 sunt eficiente chiar și într-un mediu hipoxic, toate PS actuale aprobate clinic, inclusiv cele care au fost studiate pentru cancerul pancreatic, transmit toxicitate în primul rând prin mecanismul de tip 2 [ 22 ].
Fotofizica și fotochimia PDT-ului. Săgețile verticale din casete indică stările de spin a electronilor.
PDT oferă mai multe avantaje inerente. În funcție de localizarea PS, PDT poate deteriora sau modifica direct ținte în celulele tumorale. În plus, deoarece lumina vizibilă sau aproape infraroșie utilizată în PDT este neionizantă, PDT nu poartă toxicitatea acumulată asociată cu radioterapie [ 12 , 23 ]. Cu toate acestea, spre deosebire de radiațiile ionizante, o provocare remarcată cu PDT este pătrunderea limitată a lungimilor de undă roșii și infraroșii apropiate în țesut. Livrarea luminii pentru locurile interne, cum ar fi pancreasul, necesită o planificare atentă a tratamentului și dozimetrie, deși soluții inovatoare au fost dezvoltate și validate clinic, așa cum se discută mai jos.
3. PDT pentru cancerul pancreatic: dezvoltare preclinica timpurie
PDT pentru cancerul pancreatic a fost evaluat folosind o mare varietate de modele preclinice și agenți fotosensibilizanți. PS-urile de prima generație testate pe cancerul pancreatic au fost molecule organice simple cu selectivitate inerentă moderată pentru țesuturile neoplazice. Mai mulți agenți PS, cum ar fi derivatul hematoporfirinei (HpD), eterul dihematoporfirinei (DHE) și Photofrinul au avut un dezavantaj de a provoca fotosensibilitate a pielii de până la 2-3 luni [ 24 ].]. Mai mult, necroza produsă în cancerul pancreatic în unele studii pe animale (rozătoare) folosind DHE, feoforbide A și ftalocianină sulfonată de aluminiu (AlSPc) a provocat complicații notabile, cum ar fi perforația duodenală, datorită acumulării semnificative de PS în țesutul din jur. Cu toate acestea, utilizarea unei doze mai mici de PS a redus semnificativ daunele. Acest lucru ar putea fi evitat prin protejarea duodenului în timpul expunerii la lumină și, de asemenea, a fost considerat mai puțin probabil să fie problematic în duodenul uman, care este mult mai gros decât duodenul în modelele animale utilizate în studii [ 24 , 25 , 26 , 27 ]]. Această lucrare a subliniat în general importanța selecției PS și a strategiei de livrare a luminii. După cum se discută mai jos, aceste studii preclinice timpurii au deschis calea pentru munca clinică în plus față de investigația preclinică amplă și continuă a răspunsului PDAC la PDT și combinații PDT cu alte tratamente pentru PDAC.
4. PDT clinică pentru cancerul pancreatic: planificare, ghidare și monitorizare a tratamentului
Pe parcursul ultimilor 20 de ani, s-au înregistrat progrese semnificative în utilizarea clinică a PDT pentru tratamentul cancerului pancreatic folosind diferiți fotosensibilizatori și strategii pentru a furniza lumină pancreasului.
Un studiu clinic pilot al PDT pentru cancerul pancreatic a fost realizat de Bown et al. în 2002, la 16 pacienţi care au utilizat mezotetrahidroxifenilclorina (mTHPC) [ 12 ]. Pentru a depăși limitarea atenuării luminii în țesut, lumina a fost furnizată folosind fibre optice poziționate sub ghidaj tomografic computerizat (Figura 3A). Rezultatul a arătat o necroză tumorală substanțială. Durata mediană de supraviețuire după PDT a fost de 9,5 luni și nu a existat nicio mortalitate legată de tratament.
Un studiu clinic mai recent de fază I/II a stabilit cu succes siguranța și fezabilitatea tehnică a PDT pentru PDAC local avansat folosind verteporfină [ 28 ]. Acest studiu a fost compus din două faze. Prima fază a fost dedicată stabilirii zonei de necroză pe baza dozei de lumină administrată pentru a alege cea mai bună doză de lumină pentru a doua parte a studiului care a utilizat fibre multiple. Cu doza aleasă de verteporfină de 0,4 mg kg -1 , scopul primei faze a fost obținerea unei doze ușoare pentru a produce o zonă de necroză de cel puțin 12 mm în diametru folosind doar o singură fibră. Au început cu o doză inițială de lumină de 5 J cm-1 și a dublat-o atâta timp cât nu a existat nicio dovadă de toxicitate la niciunul dintre pacienți. Rezultatele indică faptul că o necroză de 12 mm poate fi obținută la iradiere de 40 J cm -1 . În a doua fază a experimentului, lumina a fost livrată direct în tumoare prin mai multe fibre optice cu vârfuri difuzoare lungi de 1-2 cm poziționate subcutanat sub ghidare CT. Laserul de 690 nm a fost calibrat pentru a furniza 5 J cm -1de-a lungul fiecărui vârf difuzor al fibrei. Mai mult, deși unii pacienți care au fost tratați cu o singură fibră au prezentat complicații ușoare până la moderate după PDT, cum ar fi dureri abdominale, creștere tranzitorie a amilazei și diaree, nu au existat complicații severe legate de PDT. De fapt, niciun pacient nu a prezentat probleme cu fotosensibilitatea și nu a fost raportată nicio dovadă de obstrucție duodenală precoce. Pacienții care au fost tratați cu mai multe fibre, totuși, au prezentat dovezi de modificare inflamatorie de-a lungul tractului acului. Investigațiile au arătat că, deși intensitatea luminii în acele regiuni a fost semnificativ mai mică decât zonele de emisie, câmpurile suprapuse din cauza utilizării mai multor fibre au condus la acele zone să primească o doză mai mare decât pacienții tratați cu o singură fibră. În plus,
PDT interstițial percutan.
În planificarea tratamentelor PDT, dozimetria precisă este un aspect cheie. În plus, în cazul PDT, dozimetria poate fi o provocare, implicând interacțiuni complexe între lumină (și penetrarea luminii prin țesut) și concentrațiile locale de fotosensibilizant și oxigen, care sunt determinanți cheie ai eficacității clinice a PDT. Planificarea tratamentului necesită de obicei o combinație de măsurare clinică precisă a acestor componente, combinată cu simulare [ 29 ]. Într-un studiu clinic PDAC la care se face referire mai sus, imaginile CT cu contrast pre-tratament au fost utilizate pentru a analiza valorile diferenței de contrast și, în cele din urmă, pentru a analiza volumul leziunii induse de PDT [ 28 ].]. În general, măsurătorile dozimetriei pot fi clasificate fie ca dozimetrie explicită, implicită sau surogat (folosind un marker de dozimetrie împrumutat) [ 29 , 30 ]. În dozimetria explicită, principalele componente ale reacției fotodinamice (lumină, fotosensibilizator și oxigen) sunt măsurate direct și încorporate într-un model de doză. Dozimetria implicită ia în considerare efectele nemăsurabile pentru contribuția la livrarea dozei, cum ar fi fotoalbirea [ 31 ]. În dozimetria surogat, unii markeri vor fi împrumuți de practica clinică standard. De exemplu, cantitatea de absorbție a contrastului în CT ar putea prezice eficacitatea PDT. Ca rezultat, ar putea fi considerată o măsurătoare de dozimetrie surogat să prescrie doze de lumină pe baza contrastului pre-tratament.
Alte studii au profitat de proximitatea stomacului ca o cale de endoscopie la pancreas pentru PDT ghidat cu ultrasunete endoscopic (EUS) [ 32 ]. În această metodă, după injectarea porfimerului de sodiu, o fibră de diametru mic cu un difuzor de lumină cilindric este trecută prin acul EUS și folosită pentru a ilumina țesutul cu lumină laser (Figura 3B). Choi și colab. a raportat primul studiu clinic de EUS-PDT în cancerul pancreatic. Volumul mediu de necroză produs de PDT în acel studiu a fost de 4,0 cm 3 [ 33 ]. Un studiu clinic recent de fază I al EUS-PDT mediată de porfimer sodiu, urmat de chimioterapie cu nab-paclitaxel și gemcitabină, pe pacienți cu cancer pancreatic local avansat, a demonstrat în continuare siguranța și fezabilitatea acestei metode [ 34 ].]. Deși eficient, porfimerul de sodiu are un timp de înjumătățire lung pe scara zilelor, ceea ce duce la o durată prelungită a fotosensibilității cutanate după procedură. Tratamentul a dus la un timp mediu de supraviețuire fără progresie de 2,6 luni. Studiul a mai arătat că chimioterapia după EUS-PDT poate duce la reducerea stadiilor tumorii și, în cele din urmă, poate permite încercarea de rezecție chirurgicală. Beneficiind de timpul scurt de înjumătățire al verteporfinei pe scara orelor și de faptul că este un fotosensibilizant de a doua generație aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din Statele Unite, oferind în același timp un avantaj semnificativ de siguranță a pacientului, un studiu clinic publicat în 2021 a evaluat eficacitatea PDT mediată de verteporfină administrată sub îndrumarea EUS la pacienții cu cancer pancreatic local avansat [ 13 ]]. Acest studiu pilot a fost efectuat pe opt pacienți în stadiile 1-3. Tratamentul a rezultat ca zona de necroză tumorală să fie vizibilă pe CT după 48 de ore la majoritatea pacienților, precum și indici mai mici de hipertensiune portală stângă și implicare vasculară arterială. Studiul a concluzionat că PDT-ul mediat de verteporfină, ghidat de EUS, este o terapie sigură și promițătoare pentru a îmbunătăți răspunsul tumoral la pacienții selectivi cu cancer pancreatic care nu au răspuns la chimioterapie.
În mod colectiv, aceste studii indică fezabilitatea și siguranța utilizării clinice a PDT pentru cancerul pancreatic. Datele suplimentare dintr-un studiu de grup mai mare cu o varietate de condiții, cum ar fi diferite doze de energie, care nu au fost utilizate în aceste studii, vor ajuta la consolidarea factorilor optimi de procedură pacient.
5. Rolul PDAC Stroma și Implicațiile pentru PDT
PDAC se caracterizează prin dezvoltarea unei strome fibrotice deosebit de dense, incluzând componente celulare și necelulare, cum ar fi celulele stelate pancreatice (PSC), care se diferențiază în celule fibroblastice eterogene, colagen de tip I, celule imune, adipocite și hialuronan [ 35 ] . Acest micromediu complex joacă roluri multiple în reglarea creșterii tumorii și a răspunsului la terapie și, așa cum sa discutat aici, prezintă provocări și oportunități pentru PDT.
O consecință importantă a reacției desmoplastice profunde în PDAC este impactul stresului compresiv din stroma fibrotică acumulată, nu numai asupra celulelor canceroase, ci și asupra vaselor de sânge și limfatice (Figura 4) [ 36 ]. Vasele de sânge și limfatice nefuncționale limitează drenajul din tumoră, determinând o presiune crescută a lichidului interstițial (IFP) [ 37 , 38 , 39 , 40 ]. Pe măsură ce IFP crește la valoarea presiunii microvasculare (MVP), transportul moleculelor către tumoră se oprește, ceea ce poate duce la impermeabilitatea unor părți mari ale tumorii PDAC la livrările terapeutice [ 41 ]. Aceste tumori hipovasculare sunt, de asemenea, foarte hipoxice, cu procentul de oxigen scăzând de la 7,5%, care este nivelul estimat în pancreasul normal, la 0,3% în tumora pancreatică [ 42 ].]. În timp ce țintirea vascularizației tumorale pe de o parte este o țintă pentru terapie, atunci când vascularizația este distrusă pentru a întrerupe nutriția în celulele canceroase, poate provoca, de asemenea, hipoxie prin stimularea mai multor căi de semnalizare [ 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 ]. Rolul hipoxiei este și mai complicat în PDT, care necesită oxigen și poate, de asemenea, exacerba hipoxia în tumori prin consumul de oxigen care este deja prezent pentru a produce ROS.
Micromediul tumoral biofizic.
Provocarea hipoxiei tumorale a motivat eforturile de a proiecta strategii de livrare/producere a oxigenului pentru a îmbunătăți răspunsul PDT în PDAC. De exemplu, au existat multe studii care utilizează microbule încărcate cu oxigen pentru a furniza oxigen micromediului tumoral [ 49 , 50 , 51 ]. În plus, deoarece pe măsură ce celulele progresează spre malignitate, ele devin capabile să producă o cantitate excesivă de H 2 O 2 , unele studii s-au concentrat pe producția de oxigen in situ prin reacția dintre H 2 O 2 și nanoparticule, nanotoze sau catalază [ 52 , 53 ]. , 54 ].
Stroma profundă și rigidă din PDAC nu numai că exacerba PS și livrarea de oxigen, dar poate reduce, de asemenea, orice livrare de medicamente către tumoră. Prima abordare pentru a îmbunătăți livrarea medicamentelor a fost să țintiți terapeutic componentele stromei. Această abordare a apărut mai târziu ca o sabie cu două tăișuri, deoarece, deși îndepărtarea stromei a crescut livrarea medicamentului către tumoră, a eliminat, de asemenea, barierele fizice și biochimice care au inhibat progresia tumorii [ 55 ]. O altă abordare a fost utilizarea blocanților receptorilor de angiotensină (ABR) care reduc TGF-p; astfel, inhibă producția de colagen [ 37 , 56]. Mai mult, țintirea receptorilor 1 și 2 din domeniul discoidinei (DDR1 și DDR2), care este o cale pentru promovarea progresiei tumorii, în paralel cu chimioterapia convențională, are potențialul de a îmbunătăți rezultatul tratamentului PDAC [ 57 ]. Semnalizarea ariciului sonic (Shh) este un alt factor important în dezvoltarea PDAC [ 58 ]. Modelul preclinic de șoarece al studiilor privind cancerul pancreatic a demonstrat o livrare mai bună a medicamentelor după inhibarea căii Shh [ 59 ]. Deși această abordare s-a arătat promițătoare într-un studiu clinic de fază I [ 60 ], ea a eșuat în faza II [ 61 ]. Mai mult, un studiu ulterior a demonstrat că inhibarea Shh a condus la accelerarea progresiei PDAC [ 62 ].]. O altă abordare pentru îmbunătățirea administrării medicamentelor și hipoxiei a fost remodelarea vaselor de sânge PDAC prin transformarea căii de semnalizare a factorului de creștere-β (TGF-β) care este implicată în adeziunea celulelor endoteliale vasculare tumorale la pericite (capilare) [ 63 , 64 ]. În plus, inelele heteroaromatice din PS-uri le fac predispuse la agregare, limitând astfel producția de ROS și scăzând fototoxicitatea [ 65 , 66 ]. Unele strategii inovatoare au depășit această provocare și prin încapsularea PS-urilor în nano purtători. Acest lucru poate facilita livrarea PS-urilor către tumoră sau celulele stromale vizate fără auto-stingere [ 67 , 68 , 69]. Rolul PDT în acest context este discutat mai târziu în această revizuire în secțiunea direcții emergente și viitoare.
Discuțiile între celulele PDAC și componentele celulare proeminente și interacțiunile mecanice dintre matricea extracelulară și PDAC au roluri vitale în creșterea tumorii, invazia și tranziția epitelial-mezenchimală (EMT) [ 70 , 71 , 72 ]. Celulele stelate pancreatice (PSC) sunt un jucător cheie în micromediul tumoral PDAC [ 73 ].]. În pancreasul normal, PSC-urile rămân în general într-un fenotip repaus. În PDAC, PSC-ul repaus poate adopta un fenotip activat cu o funcție modificată dramatic ca participanți la diafonia tumorală-stromă paracrină. Stimularea prin TGF-β și EGF activează PSC-urile promovând proliferarea, migrarea și producția de laminină, fibronectină, colagen de tip I și III, contribuind la activarea comportamentului invaziv care este marcat de reglarea în jos a E-caderinei și reglarea în sus a N-caderinei, consecvent. cu EMT crescută și adoptarea unui fenotip mai mobil [ 74 , 75 ].
Deși rolul interacțiunilor dintre celulele PDAC și PSC-urile activate, care, prin diferențiere, sunt sursa majoră de fibroblaste asociate cancerului (CAF) în PDAC, a fost studiat pe larg, o înțelegere completă a eterogenității CAF și a rolurilor pe care diferitele subtipuri de CAF le joacă. este încă în curs de dezvoltare. Recent, studiile s-au concentrat pe coexistența a două subtipuri distincte de CAF în PDAC: CAF care exprimă un nivel ridicat de α-SMA care a fost implicat cu un rol de supresie tumorală și este localizat în principal adiacent celulelor canceroase (myCAF) și CAF care exprimă niveluri ridicate de citokine și chemokine, asociate cu comportamentul de promovare a tumorii și sunt situate mai departe de celulele canceroase (iCAF) [ 76 ].]. Un studiu in vivo al secvențierii ARN-ului unicelular pe PDAC a confirmat existența subtipurilor myCAF și iCAF și a identificat un nou subtip CAF numit CAF prezentatoare de antigen (apCAF) care poate activa celulele T CD4 + într-o manieră dependentă de antigen [ 77 ] . Studiul nostru anterior a arătat că, în timp ce răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența a două fenotipuri fibroblastice (myCAF și iCAF), efectul a fost mai semnificativ în coculturi care au dat naștere la fenotipul iCAF, care au fost, de asemenea, cele mai chimiorezistente [ 78 ].
Supraexpresia și acumularea proteinelor ECM în PDAC contribuie la dezvoltarea unei strome fibrotice rigide, ceea ce duce nu numai la restricționarea fizică a penetrării medicamentului, ci și la mecanotransducția anormală în celulele canceroase [ 72 , 79 ]. Integrinele constituie o superfamilie de 24 de receptori heterodimerici de suprafață celulară și joacă un rol vital în transducerea semnalelor mecanice între componentele intracelulare și extracelulare [ 80 ]. Având în vedere că integrinele reglează proliferarea celulară, aderența, invazia și progresia cancerului, nu este surprinzător faptul că unele integrine au fost utilizate ca potențiale ținte terapeutice în PDAC [ 81 , 82 , 83 , 84 ]]. Deși au existat unele studii care s-au concentrat pe impactul PDT asupra integrinelor în diferite tipuri de cancer, nu au existat studii care să investigheze țintirea integrinelor cu PDT în PDAC [ 85 , 86 , 87 ].
Mai mult, este important de știut că atât proprietățile biofizice, cât și cele biochimice au un impact în cele din urmă asupra soartei tumorii. Deși rigiditatea asociată cu desmoplazia PDAC poate promova invazia și malignitatea, interacțiunile biochimice dintre celulele ECM și PDAC pot, de asemenea, regla creșterea tumorii și invazia celulară [ 88 , 89 , 90 , 91 ]. De exemplu, în modelele de cultură celulară 3D, invazia crescută a PDAC a fost observată într-un mediu mai moale (bogat în colagen I) în comparație cu un mediu mai rigid, bogat în laminină, subliniind importanța atât a proprietăților biochimice, cât și a celor mecanice ale ECM [ 92 , 93 ].]. Există, de asemenea, o distincție între activarea comportamentului invaziv (care poate fi promovat prin limitarea și rigiditatea materialului înconjurător) și invazia în sine, care necesită degradarea enzimatică (și, prin urmare, înmuierea) a ECM pentru a permite motilitatea invazivă. În mod remarcabil, în același studiu, s-a arătat că populațiile de celule rezistente la medicamente cu invazivitate crescută corelată cu creșterea EMT au fost, de asemenea, mai sensibile la PDT [ 92 ]. Acest lucru este în concordanță cu un raport anterior care a arătat, de asemenea, o creștere a EMT în celulele PDAC rezistente la medicamente [ 94 ].
6. PDT în combinație cu alte terapii
Combinația de PDT cu medicamentele chimioterapice clasice s-a arătat promiță pentru sinergie și pentru a reduce potențial doza de chimioterapie și toxicitatea sistemică asociată [ 95 , 96 , 97 ]. Chimiorezistența în cancer este asociată parțial cu caracteristica de rezistență la moartea celulelor prin semnalizare antiapoptotică crescută [ 98 ]. S-a demonstrat că PDT țintește proteinele anti-apoptotice, cum ar fi BCL-2, înclinând astfel echilibrul către semnalizarea pro-apoptotică și făcând celulele canceroase mai receptive la chimioterapie [ 99 ]. Gemcitabina, deși oferă doar un beneficiu marginal de supraviețuire, a rămas tratamentul principal pentru cancerul pancreatic avansat [ 96 , 100 ].]. S-a demonstrat că combinația de PDT cu gemcitabină în doză mică a redus semnificativ volumul tumorii pancreatice fără niciun efect advers in vivo [ 101 ]. Un studiu a investigat posibilitatea de a spori eficacitatea oxaliplatinei folosind derivați de benzoporfirina (BPD, verteporfină)-PDT în modele de cultură 3D [ 102 ].]. Rezultatele acestui studiu indică faptul că combinația acestor terapii a fost semnificativ mai eficientă în comparație cu oricare dintre terapii în monoterapie. Acest lucru s-a datorat mecanismelor citotoxice distincte ale acestor terapii. În timp ce oxaliplatina a indus deteriorarea ADN-ului, BPD-PDT a vizat în principal membrana mitocondrială și, ca urmare, nu a avut nicio suprapunere în toxicitatea agentului de chimioterapie. Acesta este un punct important de luat în considerare, deoarece oferă o mai bună gestionare a bolii țesutului sănătos. De asemenea, studiul a arătat că combinarea a două terapii distincte mecanic nu a garantat îmbunătățirea răspunsului la terapie și a subliniat necesitatea unor modele relevante din punct de vedere fiziologic pentru a evalua combinațiile. Efecte similare ale tratamentului au fost observate în alte modele de cancer care sugerează, în general, sinergizarea PDT-ului cu chimioterapiile pe bază de platină.103 , 104 , 105 , 106 ]. Mai mult, PDT și chimioterapia nu numai că au mecanisme distincte de acțiune în interiorul celulei, dar vizează și diferite celule din tumoră. Rezultatele unui model 3D de PDAC au arătat că, în timp ce chimioterapia a fost capabilă să scadă volumul viu al sferoidului, aproape că nu a avut niciun efect asupra celulelor invadatoare. Același studiu a arătat că rezultatul opus a fost adevărat pentru PDT, unde celulele invadatoare au murit cel mai mult după tratament [ 92 ]. În plus, s-a demonstrat că PDT este capabil să perturbe joncțiunile aderente dintre celulele canceroase [ 107 ].]. Acest lucru ar putea fi semnificativ dacă PDT este administrat înainte de chimioterapie, îmbunătățind transportul paracelular al medicamentului în noduli, precum și prin epuizarea stromei înconjurătoare, așa cum sa discutat mai devreme. În plus, utilizarea PDT ca pre-tratament în care producția de ROS pe bază de lumină prin proiectare nu este suficientă pentru a depăși pragul de citotoxicitate, dar provoacă un răspuns biologic. Această abordare, care a fost denumită amorsare fotodinamică (PDP), s-a dovedit că depășește rezistența la chimioterapie prin combinație cu activarea receptorului de vitamina D3 în micromediul tumorii pancreatice (TME) [ 108 ].
Pe lângă interacțiunea cu chimioterapiile clasice, PDT poate juca, de asemenea, un rol inerent complementar cu alte abordări bazate pe lumină. Terapia fototermală (PTT) este o tehnică terapeutică care utilizează agenți fototermici (de obicei aur) pentru a converti lumina absorbită în căldură, care induce moartea celulelor canceroase [ 109 , 110 ]. Această metodă în sine sau în combinație cu alte terapii a fost utilizată pentru cancerul pancreatic. Combinația dintre PDT și PTT oferă o strategie promițătoare pentru a îmbunătăți eficiența terapeutică în PDAC [ 111 ].]. Deși PTT în sine nu poate elimina toate celulele canceroase din tumoră din cauza căldurii constante pierdute de sângele circulant, atunci când este combinată cu PDT, poate compensa (pentru eficacitatea redusă) PDT dependentă de oxigen în tumora hipoxică [ 112 , 113 ]. ].
O provocare inerentă în tratamentul PDT al tumorilor solide este limitarea pătrunderii luminii în țesutul biologic. Terapia sonodinamică (SDT) este o altă strategie dependentă de ROS care funcționează pe baza interacțiunii sinergice dintre medicamente și ultrasunete. Datorită coeficientului de atenuare a țesutului relativ scăzut al ultrasunetelor, acesta poate pătrunde adânc în țesut [ 114 ]. O altă strategie dependentă de ROS este terapia chimiodinamică (CDT), care funcționează pe baza conversiei H 2 O 2 în radicali hidroxil toxici (OH) și duce la apoptoza celulară [ 115 ]. Combinația de PDT și SDT sau CDT sunt abordări relativ noi care pot depăși hipoxia în PDAC și, ca rezultat, pot spori generarea de ROS în cancerul pancreatic [ 116 ,117 , 118 ].
PDT este, de asemenea, favorabilă combinației cu terapia cu radiații (RT), cu care împărtășește dozimetrie similară și comunități suprapuse de practicieni și fizicieni medicali. De exemplu, s-a demonstrat că radiația Cerenkov produsă de razele X de înaltă energie care trec prin țesut poate activa PS [ 119 , 120 , 121 .]. Fotosensibilizatorii pentru PDT pot servi și ca radiosensibilizatori, oferind potențial o livrare îmbunătățită a radiațiilor către țesutul țintă, reducând în același timp doza totală de radiații. Combinația dintre PDT și RT a fost, de asemenea, explorată prin combinația inovatoare de nanoparticule radioluminiscente care sunt excitate în timpul RT cu raze X care pătrund în țesutul profund, producând luminiscență care, la rândul său, activează PS conjugat pentru a obține un efect PDT în doză mică în adâncime. țesut [ 122 ]. Un studiu recent asupra modelelor de cocultură 3D a cancerului pancreatic a investigat dacă PDT-ul se sinergizează cu RT atunci când este combinat în absența nanoparticulelor și a arătat efectul benefic al PDT asupra eficacității RT [ 123 ].]. Acest studiu sugerează potențialul PDT indus de nanoscintilator ca o altă strategie pentru tratamentul țesuturilor profunde, în care ambele terapii sunt activate simultan de radiațiile ionizante.
Terapia cu blocarea punctelor de control imun (ICB) a demonstrat răspunsuri promițătoare în mai multe tipuri de cancer. Un studiu recent a cercetat efectul PDT, RT și PTT asupra stimulării unui număr de efecte de modulare imunitar [ 124 ]. În cancerul pancreatic, cu toate acestea, terapia ICB a arătat beneficii limitate, deoarece TME-ul său s-a dovedit a fi foarte imunosupresor [ 125 ]. Efectele imunologice ale PDT, cum ar fi eliberarea de antigene și factori imunogeni din ROS generat, fac din PDT o opțiune interesantă pentru combinarea cu imunoterapia în tumori [ 126 ]. Într-un studiu de model de șoarece, aceștia au fost capabili să stimuleze activarea celulelor T și să depășească rezistența imună adaptivă prin combinarea PDT cu inhibitorul BRD4 (BID4i) [ 125 ].
7. Direcții emergente și viitoare
Având în vedere rolul remarcat al stromei în progresia PDAC și ca o barieră în administrarea medicamentelor, conceptul de direcționare terapeutică a stromei PDAC a apărut ca o strategie potențial importantă. După cum sa discutat aici, mai multe linii de dovezi sugerează că PDT poate avea un rol de jucat în acest context. Într-un model de co-cultură PDAC 3D, s-a arătat că, în timp ce nodulii în prezența fibroblastelor erau mai chimiorezistenți, răspunsul PDT a fost îmbunătățit în prezența fibroblastelor [ 78 ]. Un alt studiu asupra PDAC cocultivat cu fibroblaste în monostrat a arătat moartea celulelor PDAC nesemnificativ mai mare în prezența fibroblastelor neactivate [ 127 ].]. Mai mult, un studiu a demonstrat că PDT nu numai că a epuizat fibroblastele stromale, dar a întrerupt și diafonia cu partenerii de semnalizare stromală care au condus la creșterea supraviețuirii tumorii [ 128 ]. Combinate cu dovezi suplimentare că PDT poate induce defalcarea componentelor ECM [ 129 ], aceste rezultate preclinice indică în mod colectiv un rol potențial pentru PDT în epuizarea componentelor stromale PDAC celulare și non-celulare pentru a îmbunătăți livrarea ulterioară a medicamentului. Din punct de vedere clinic, acest scenariu ar putea fi valorificat prin activarea PS la momente timpurii după livrare, atunci când acumularea inițială stromală este cea mai mare.
Având în vedere modul în care PDT poate juca un rol în următoarea generație de terapii pentru cancer, oportunitatea interacțiunilor cu medicina ARN apare ca o cale potențial interesantă de investigare. În ultimii ani, medicina ARN a demonstrat un potențial interesant pentru o mare varietate de boli, inclusiv, în special, PDAC, prin țintirea microARN-urilor (miARN) [ 130 , 131 , 132 , 133 ].]. MiARN-urile sunt mici (~ 18-25 nucleotide) ARN necodificatori care pot lega mARN-urile țintă într-o manieră specifică secvenței pentru a induce reglarea descendentă post-transcripțională. Mai multe studii au identificat deja miARN-uri cu expresie modificată semnificativ între pancreasul normal și țesuturile PDAC; printre acestea, miR-21, miR-196a și miR-196b, care sunt puternic corelate cu scăderea supraviețuirii [ 134 , 135 ]. Într-un model de șoarece de supraexprimare a miR-21, s-a dezvăluit că șoarecii dezvoltă tumori în țesutul în care miR-21 este supraexprimat și că aceste tumori depind de expresia continuă a miR-21 pentru supraviețuire [ 136 ] . Aceste linii de dovezi evidențiază rolul „dependenței de oncomiR” în reglarea căilor cheie care promovează creșterea tumorii, supraviețuirea și chimiorezistența.137 ]. În plus, epuizarea miR-21 folosind o nanoparticulă pentru a transporta un inhibitor anti-miARN inhibă, de asemenea, creșterea organoide, sugerând potențialul acestei abordări ca strategie terapeutică [ 130 ]. În același timp, această abordare deschide noi căi potențiale de sinergie cu PDT. S-a demonstrat că inhibarea miR-21 crește nivelurile factorului pro-apoptotic BAX, în timp ce PDT cu verteporfină este cunoscut că țintește factorii anti-apoptotici BCL-2 și BCL-XL [ 138 , 139 ]. În mod similar, țintirea unui alt onco-miR PDAC, miR-196b, s-a dovedit, de asemenea, că promovează rezistența la apoptoza în stadiu avansat în celulele PDAC [ 140 ].]. Combinația PDT cu inhibarea terapeutică selectivă a acestor oncomiR ar putea crește sinergic raportul Bax/Bcl-2 (pro-/anti-apoptotic) în celulele PDAC și ar putea înclina balanța spre apoptoză în aceste celule altfel rezistente la medicamente. În plus față de sinergie la nivel molecular, combinația cu PDT ar putea, de asemenea, să îmbunătățească livrarea medicamentelor ARN prin epuizarea componentelor stromale. După cum s-a menționat mai sus, stroma fibrotică notoriu densă din PDAC este problematică pentru administrarea practic a tuturor agenților terapeutici și acest lucru poate fi valabil mai ales pentru medicina ARN. În timp ce diferite strategii anti-miARN au fost discutate în ultimul deceniu, o lipsă de livrare adecvată la majoritatea țesuturilor bolii a limitat utilizările terapeutice actuale la bolile hepatice și renale. În mod colectiv,
8. Concluzii
În mod colectiv, literatura indică mai multe roluri semnificative pentru PDT în managementul clinic al PDAC. Studiile clinice discutate mai sus au stabilit tehnicile pentru administrarea luminii care permit PDT ca tratament primar pentru PDAC local avansat, care ar putea juca un rol cheie în special pentru boala care nu este rezecabilă. Cu toate acestea, răspunsurile biologice la PDT pot, de asemenea, să se sinergizeze cu terapiile sistemice ca parte a unei strategii complete de tratament. În același timp, cercetările active și în curs de desfășurare continuă să dezvăluie noi roluri pentru PDT și potențialul său de a interacționa cu alte strategii promițătoare care abia încep să apară.
Contribuții ale autorului
Conceptualizare, VK, FJS și JPC; metodologie, VK și JC; software, VK; validare, VK, FJS și JPC; analiza formală, VK și JPC; investigație, VK și JPC; resurse, JPC; curatarea datelor, VK și JPC; scris — pregătire originală a proiectului, VK; scriere – revizuire și editare, VK și JPC; vizualizare, VK; supraveghere, JPC; administrarea proiectelor, JPC; achiziție de finanțare, VK, FJS și JPC Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Finanțarea
Recunoaștem cu recunoștință finanțarea de la Institutul Național al Cancerului către Parteneriatul UMass Boston-Dana Farber/Harvard Cancer Center U54 (U54CA156734). Mulțumim Oracle și Colegiului de Științe și Matematică de la UMass Boston pentru sprijinul acordat de VK.
Conflicte de interes
Autorii nu declară niciun conflict de interese.
Note de subsol
Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Referințe
1.
Mizrahi JD, Surana R., Valle JW, Shroff RT Cancer pancreatic. Lancet. 2020; 395 :2008–2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30974-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Adenocarcinom pancreatic. N. Engl. J. Med. 2014; 371 :1039–1049. doi: 10.1056/NEJMra1404198. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Quilbe A., Moralès O., Baydoun M., Kumar A., Mustapha R., Murakami T., Leroux B., De Schutter C., Thecua E., Ziane L., et al. Un tratament eficient de terapie fotodinamică pentru adenocarcinomul pancreatic uman. J. Clin. Med. 2020; 9 :192. doi: 10.3390/jcm9010192. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Castillo CF-D., Morales-Oyarvide V., McGrath D., Wargo JA, Ferrone CR, Thayer SP, Lillemoe KD, Warshaw AL Evoluția procedurii Whipple la Spitalul General din Massachusetts. Interventie chirurgicala. 2012; 152 :S56–S63. doi: 10.1016/j.surg.2012.05.022. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Gagner M., Palermo M. Procedura Laparoscopic Whipple: Revizuirea literaturii. J. Chirurgie hepato-biliar-pancreatică. 2009; 16 :726–730. doi: 10.1007/s00534-009-0142-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Adamska A., Domenichini A., Falasca M. Pancreatic Ductal Adenocarcinom: Current and Evolving Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 :1338. doi: 10.3390/ijms18071338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Kamisawa T., Wood LD, Itoi T., Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet. 2016; 388 :73–85. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00141-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Burris H., Storniolo A. Evaluarea beneficiului clinic în tratamentul cancerului de pancreas: Gemcitabină comparativ cu 5-fluorouracil. EURO. J. Cancer. 1997; 33 :S18–S22. doi: 10.1016/S0959-8049(96)00324-3. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Conroy T., Desseigne F., Ychou M., Bouché O., Guimbaud R., Bécouarn Y., Adenis A., Raoul J.-L., Gourgou-Bourgade S., De La Fouchardière C., et. al. FOLFIRINOX versus Gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic. N. Engl. J. Med. 2011; 364 :1817–1825. doi: 10.1056/NEJMoa1011923. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Conroy T., Hammel P., Hebbar M., Ben Abdelghani M., Wei AC, Raoul J.-L., Choné L., Francois E., Artru P., Biagi JJ, et al. FOLFIRINOX sau Gemcitabină ca terapie adjuvantă pentru cancerul pancreatic. N. Engl. J. Med. 2018; 379 :2395–2406. doi: 10.1056/NEJMoa1809775. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Agostinis P., Berg K., Cengel KA, Foster TH, Girotti AW, Gollnick SO, Hahn SM, Hamblin MR, Juzeniene A., Kessel D., et al. Terapia fotodinamică a cancerului: o actualizare. CA Cancer J. Clin. 2011; 61 :250–281. doi: 10.3322/caac.20114. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Bown SG, Rogowska AZ, EWhitelaw D., Lees WR, Lovat L., Ripley P., Jones L., Wyld P., Gillams A., Hatfield AWR Terapia fotodinamică pentru cancerul pancreasului. Intestin. 2002; 50 :549–557. doi: 10.1136/gut.50.4.549. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Hanada Y., Pereira SP, Pogue B., Maytin EV, Hasan T., Linn B., Mangels-Dick T., terapia fotodinamică cu verteporfină ghidată de Wang KK EUS pentru cancerul pancreatic. Test gastro-intestinal. Endosc. 2021; 94 :179–186. doi: 10.1016/j.gie.2021.02.027. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Mahmoudi K., Garvey KL, Bouras A., Cramer G., Stepp H., Raj JGJ, Bozec D., Busch TM, Hadjipanayis CG Terapia fotodinamică cu acid 5-aminolevulinic pentru tratamentul gliomelor de grad înalt. J. Neuro-Oncol. 2019; 141 :595–607. doi: 10.1007/s11060-019-03103-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Schmidt-Erfurth U., Hasan T. Mecanisme de acțiune a terapiei fotodinamice cu verteporfină pentru tratamentul degenerescenței maculare legate de vârstă. Surv. Oftalmol. 2000; 45 :195–214. doi: 10.1016/S0039-6257(00)00158-2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
O’Connor AE, Gallagher W., Byrne AT Porphyrin and Nonporphyrin Photosenitizers in Oncology: Preclinic and Clinical Advances in Photodynamic Therapy. Fotochimie. Fotobiol. 2009; 85 :1053–1074. doi: 10.1111/j.1751-1097.2009.00585.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Alsaab HO, Alghamdi MS, Alotaibi AS, Alzhrani R., Alwuthaynani F., Althobaiti Y., Almalki AH, Sau S., Iyer AK Progress in Clinical Trials of Photodynamic Therapy for Solid Tumors and Role of Nanomedicine. cancere. 2020; 12 :2793. doi: 10.3390/cancers12102793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Queirós C., Garrido PM, Silva JM, Filipe P. Photodynamic therapy in dermatology: Beyond current indications. Dermatol. Acolo. 2020; 33 :13997. doi: 10.1111/dth.13997. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Simone CB, Cengel KA Terapia fotodinamică pentru cancerul pulmonar și mezoteliom pleural malign. Semin. Oncol. 2014; 41 :820–830. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.09.017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Celli JP, Spring BQ, Rizvi I., Evans CL, Samkoe KS, Verma S., Pogue B., Hasan T. Imaging and Photodynamic Therapy: Mechanisms, Monitoring, and Optimization. Chim. Rev. 2010; 110 :2795–2838. doi: 10.1021/cr900300p. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Baptista MS, Cadet J., Di Mascio P., Ghogare AA, Greer A., Hamblin MR, Lorente C., Nunez SC, Ribeiro MS, Thomas AH, et al. Reacții de oxidare fotosensibilizată de tip I și tip II: linii directoare și căi mecaniciste. Fotochimie. Fotobiol. 2017; 93 :912–919. doi: 10.1111/php.12716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Sun J., Du K., Diao J., Cai X., Feng F., Wang S. GSH și H2O2 Terapie fotodinamică țintită de mitocondrii co-activabile în normoxie și hipoxie. Angew. Chim. Int. Ed. 2020; 59 :12122–12128. doi: 10.1002/anie.202003895. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Sorrin AJ, Ruhi MK, Ferlic NA, Karimnia V., Polacheck WJ, Celli JP, Huang H., Rizvi I. Photodynamic Therapy and the Biophysics of the Tumor Microenvironment. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :232–259. doi: 10.1111/php.13209. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Mikvy P., Messman H., MacRobert AJ, Pauer M., Sams VR, Davies CL, Stewart JC, Bown SG Terapia fotodinamică a unui model de cancer pancreatic transplantat folosind meta-tetrahidroxifenilclorina (mTHPC) Br. J. Cancer. 1997; 76 :713–718. doi: 10.1038/bjc.1997.451. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Schroder T., Chen IW, Sperling M., Bell RH, Jr., Brackett K., Joffe SN Captarea derivatului hematoporfirinei și terapia fotodinamică în carcinomul pancreatic. J. Surg. Oncol. 1988; 38 :4–9. doi: 10.1002/jso.2930380103. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Nuutinen P., Chatlani P., Bedwell J., MacRobert A., Phillips D., Bown S. Distribuția și efectul fotodinamic al ftalocianinei de aluminiu disulfonate în pancreas și țesuturile adiacente la hamsterul auriu sirian. Br. J. Cancer. 1991; 64 :1108–1115. doi: 10.1038/bjc.1991.473. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Evrard S., Keller P., Hajri A., Balboni G., Mendoza-Burgos L., Damgé C., Marescaux J., Aprahamian M. Experimental pancreatic cancer in the rat treated by photodynamic therapy. BJS. 2005; 81 :1185–1189. doi: 10.1002/bjs.1800810835. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Huggett MT, Jermyn M., Gillams A., Illing R., Mosse S., Novelli M., Kent E., Bown SG, Hasan T., Pogue BW și colab. Studiu de fază I/II al terapiei fotodinamice cu verteporfină în cancerul pancreatic local avansat. Br. J. Cancer. 2014; 110 :1698–1704. doi: 10.1038/bjc.2014.95. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Pogue BW, Elliott JT, Kanick SC, Davis SC, Samkoe KS, Maytin EV, Pereira SP, Hasan T. Revizuirea dozimetriei terapiei fotodinamice: abordări reducționiste și surogat pentru a facilita succesul clinic. Fiz. Med. Biol. 2016; 61 :R57–R89. doi: 10.1088/0031-9155/61/7/r57. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Wilson BC, Patterson MS, Lilge L. Dozimetrie implicită și explicită în terapia fotodinamică: O nouă paradigmă. Lasere Med. Sci. 1997; 12 :182–199. doi: 10.1007/BF02765099. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Kim MM, Darafsheh A. Surse de lumină și tehnici de dozimetrie pentru terapia fotodinamică. Fotochimie. Fotobiol. 2020; 96 :280–294. doi: 10.1111/php.13219. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Chan H.-H., Nishioka NS, Mino M., Lauwers GY, Puricelli WP, Collier KN, Brugge WR Terapia fotodinamică ghidată de EUS a pancreasului: un studiu pilot. Test gastro-intestinal. Endosc. 2004; 59 :95–99. doi: 10.1016/S0016-5107(03)02361-7. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Choi J.-H., Oh D., Lee JH, Park J.-H., Kim K.-P., Lee SS, Lee Y.-J., Lim Y.-S., Song TJ, Lee SS, şi colab. Experiența umană inițială a terapiei fotodinamice ghidate de ultrasunete endoscopice cu un fotosensibilizator nou și un cateter flexibil cu lumină laser. Endosc. 2015; 47 :1035–1038. doi: 10.1055/s-0034-1392150. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
DeWitt JM, Sandrasegaran K., O’Neil B., House MG, Zyromski NJ, Sehdev A., Perkins SM, Flynn J., McCranor L., Shahda S. Studiu de fază 1 al terapiei fotodinamice ghidate de EUS pentru local cancer pancreatic avansat. Test gastro-intestinal. Endosc. 2019; 89 :390–398. doi: 10.1016/j.gie.2018.09.007. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Kota J., Hancock J., Kwon J., Korc M. Cancerul pancreatic: Stroma și terapiile vizate actuale și emergente. Rac Lett. 2017; 391 :38–49. doi: 10.1016/j.canlet.2016.12.035. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Padera TP, Stoll BR, Tooredman JB, Capen D., Di Tomaso E., Jain RK Celulele canceroase comprimă vasele intratumorale. Natură. 2004; 427 :695. doi: 10.1038/427695a. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Chauhan VP, Martin JD, Liu H., Lacorre DA, Jain SR, Kozin SV, Stylianopoulos T., Mousa AS, Han X., Adstamongkonkul P., et al. Inhibarea angiotensinei îmbunătățește administrarea medicamentului și potențează chimioterapia prin decomprimarea vaselor de sânge tumorale. Nat. comun. 2013; 4 :2516. doi: 10.1038/ncomms3516. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38.
Nia H., Liu H., Seano G., Datta M., Jones D., Rahbari N., Incio J., Chauhan V., Jung K., Martin JD și colab. Stresul solid și energia elastică ca măsurători de mecanopatologie tumorală. Nat. Biomed. ing. 2017; 1 :1–11. doi: 10.1038/s41551-016-0004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39.
Stylianopoulos T., Martin J., Chauhan V., Jain SR, Diop-Frimpong B., Bardeesy N., Smith BL, Ferrone CR, Hornicek FJ, Boucher Y., et al. Cauze, consecințe și remedii pentru stresul solid indus de creștere în tumorile murine și umane. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :15101–15108. doi: 10.1073/pnas.1213353109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Nia H., Datta M., Seano G., Huang P., Munn LL, Jain RK Cuantificarea stresului solid și a energiei elastice din tumorile excizate sau in situ. Nat. Protoc. 2018; 13 :1091–1105. doi: 10.1038/nprot.2018.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Nieskoski MD, Marra K., Gunn JR, Hoopes PJ, Doyley MM, Hasan T., Trembly BS, Pogue BW Collagen Complexity Define Spatially Microregions of Total Tissue Pressure in Pancreatic Cancer. Sci. Rep. 2017; 7 :10093. doi: 10.1038/s41598-017-10671-w. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Muz B., de la Puente P., Azab F., Azab AK Rolul hipoxiei în progresia cancerului, angiogeneza, metastazele și rezistența la terapie. hipoxie. 2015; 3 :83–92. doi: 10.2147/HP.S93413. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Neesse A., Michl P., Frese KK, Feig C., Cook N., Jacobetz MA, Lolkema MP, Buchholz M., Olive KP, Gress TM și colab. Biologie stromală și terapie în cancerul pancreatic. Intestin. 2011; 60 :861–868. doi: 10.1136/gut.2010.226092. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Nagy JA, Chang S.-H., Shih S.-C., Dvorak AM, Dvorak HF Heterogeneity of the Tumor Vasculature. Semin. Tromb. Hemost. 2010; 36 :321–331. doi: 10.1055/s-0030-1253454. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Guillaumond F., Iovanna JL, Vasseur S. Metabolismul celulelor tumorale pancreatice: Focus on glycolysis and its connected metabolic pathways. Arc. Biochim. Biophys. 2014; 545 :69–73. doi: 10.1016/j.abb.2013.12.019. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Bailey KM, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A., Wojtkowiak JW, Hart CP, Zhang X., Leos R., Martinez GV, Baker AF, Gillies RJ Evaluarea fenomenului „furt” privind eficacitatea promedicamentului activat cu hipoxie TH-302 în cancerul pancreatic. Plus unu. 2014; 9 :e113586. doi: 10.1371/journal.pone.0113586. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Tangutoori S., Spring BQ, Mai Z., Palanisami A., Mensah LB, Hasan T. Livrarea simultană de terapii citotoxice și biologice folosind lipozomi nanofotoactivabili îmbunătățește eficacitatea tratamentului într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Nanomed. Nanotehnologia. Biol. Med. 2016; 12 :223–234. doi: 10.1016/j.nano.2015.08.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Wang HW, Putt ME, Emanuele MJ, Shin DB, Glatstein E., Yodh AG, Busch TM Schimbările induse de tratament în oxigenarea tumorii prezic rezultatul terapiei fotodinamice. Cancer Res. 2004; 64 :7553–7561. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3632. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
McEwan C., Owen J., Stride E., Fowley C., Nesbitt H., Cochrane D., Coussios C., Borden M., Nomikou N., McHale AP și colab. Microbule care transportă oxigen pentru terapia sonodinamică îmbunătățită a tumorilor hipoxice. J. Control. Eliberare. 2015; 203 :51–56. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.02.004. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
McEwan C., Kamila S., Owen J., Nesbitt H., Callan B., Borden M., Nomikou N., Hamoudi R., Taylor MA, Stride E., et al. Terapie combinată sonodinamică și antimetaboliți pentru tratamentul îmbunătățit al cancerului pancreatic folosind microbule încărcate de oxigen ca vehicul de livrare. Biomateriale. 2016; 80 :20–32. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.11.033. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Jahanban-Esfahlan R., De La Guardia M., Ahmadi D., Yousefi B. Modulating tumor hypoxia by nanomedicine for effective cancer therapy. J. Cell. Physiol. 2018; 233 :2019–2031. doi: 10.1002/jcp.25859. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Zhang T., Jiang Z., Chen L., Pan C., Sun S., Liu C., Li Z., Ren W., Wu A., Huang P. Nanoparticule PCN-Fe(III)-PTX pentru terapia chimio-fotodinamică ghidată prin RMN de înaltă eficiență în cancerul pancreatic prin atenuarea hipoxiei tumorale. Nano Res. 2020; 13 :273–281. doi: 10.1007/s12274-019-2610-6. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Kang S., Gil Y.-G., Min D.-H., Jang H. Nonrecurring Circuit Nanozymatic Enhancement of Hypoxic Pancreatic Cancer Phototherapy Using Speckled Ru-Te Hollow Nanorods. ACS Nano. 2020; 14 :4383–4394. doi: 10.1021/acsnano.9b09974. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Deng Y., Jia F., Chen S., Shen Z., Jin Q., Fu G., Ji J. Oxidul nitric ca o soluție universală pentru terapia fotodinamică îmbunătățită: ameliorarea hipoxiei, epuizarea glutationului și speciile reactive de azot generaţie. Biomateriale. 2018; 187 :55–65. doi: 10.1016/j.biomaterials.2018.09.043. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Jiang B., Zhou L., Lu J., Wang Y., Liu C., You L., Guo J. Stroma-Targeting Therapy in Pancreatic Cancer: One Coin With Two Sides? Față. Oncol. 2020; 10 :576399. doi: 10.3389/fonc.2020.576399. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Li L., Yang Z., Fan W., He L., Cui C., Zou J., Tang W., Jacobson O., Wang Z., Niu G. și colab. Nanoreactor de biocataliză de organosilică mezoporoasă polimerizată in situ pentru îmbunătățirea terapiei anticancer mediate de ROS. Adv. Funct. Mater. 2020; 30 :1907716. doi: 10.1002/adfm.201907716. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Aguilera K., Huang H., Du W., Hagopian MM, Wang Z., Hinz S., Hwang TH, Fleming JB, Castrillon DH, Ren X. și colab. Inhibarea receptorului 1 al domeniului discoidinei reduce tumorigenitatea mediată de colagen în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :2473–2485. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0834. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Bailey JM, Swanson BJ, Hamada T., Eggers JP, Singh PK, Caffery T., Ouellette MM, Hollingsworth MA Sonic Hedgehog Promotes Desmoplasia in Pancreatic Cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :5995–6004. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0291. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Olive KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, Gopinathan A., McIntyre D., Honess D., Madhu B., Goldgraben MA, Caldwell ME, Allard D. și colab. Inhibarea semnalizării ariciului îmbunătățește livrarea chimioterapiei într-un model de șoarece de cancer pancreatic. Ştiinţă. 2009; 324 :1457–1461. doi: 10.1126/science.1171362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Jimeno A., Weiss GJ, Miller WH, Gettinger S., Eigl B., Chang ALS, Dunbar J., Devens S., Faia K., Skliris G., et al. Studiu de fază I a inhibitorului căii de arici IPI-926 la pacienții adulți cu tumori solide. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2766–2774. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3654. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Amakye D., Jagani Z., Dorsch M. Unraveling therapeutic potential of the Hedgehog pathway in cancer. Nat. Med. 2013; 19 :1410–1422. doi: 10.1038/nm.3389. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Lee JJ, Perera RM, Wang H., Wu D.-C., Liu XS, Han S., Fitamant J., Jones PD, Ghanta K., Kawano S., et al. Răspunsul stromal la semnalizarea Hedgehog limitează progresia cancerului pancreatic. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2014; 111 :E3091–E3100. doi: 10.1073/pnas.1411679111. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Dijke PT, Arthur HM Controlul extracelular al semnalizării TGFβ în dezvoltarea și boală vasculară. Nat. Pr. Mol. Cell Biol. 2007; 8 :857–869. doi: 10.1038/nrm2262. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Lin S.-Z., Xu J.-B., Ji X., Chen H., Xu H.-T., Hu P., Chen L., Guo J.-Q., Chen M.- Y., Lu D., şi colab. Emodin inhibă angiogeneza în cancerul pancreatic prin reglarea factorului de creștere transformator-β/drosophila mamelor împotriva căii decapentaplegice și a microARN-urilor asociate angiogenezei. Mol. Med. Rep. 2015; 12 :5865–5871. doi: 10.3892/mmr.2015.4158. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Chambre L., Saw WS, Ekineker G., Kiew LV, Chong WY, Lee HB, Chung LY, Bretonnière Y., Dumoulin F., Sanyal A. Acces direct fără surfactant la nanogeluri cu legături încrucișate de porfirina pentru fotodinamică și Terapia Fototermală. Bioconjugate Chim. 2018; 29 :4149–4159. doi: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00787. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Lim C.-K., Heo J., Shin S., Jeong K., Seo YH, Jang W.-D., Park CR, Park SY, Kim S., Kwon IC Nanophotosensibilizatori spre terapia fotodinamică avansată a cancerului . Rac Lett. 2013; 334 :176–187. doi: 10.1016/j.canlet.2012.09.012. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Yu Z., Li H., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane cu nanoparticule derivate de alginat de sodiu amfifil încapsulate în fotosensibilizare. Int. J. Pharm. 2014; 473 :501–509. doi: 10.1016/j.ijpharm.2014.07.046. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Roh YJ, Kim JH, Kim I.-W., Na K., Park JM, Choi M.-G. Terapie fotodinamică folosind nanoparticule polimerice încapsulate cu fotosensibilizare pentru a depăși funcția subfamiliei G2 a transportorului de casete de legare ATP în cancerul pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2017; 16 :1487–1496. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-16-0642. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Li H., Yu Z., Wang S., Long X., Zhang L.-M., Zhu Z., Yang L. Micelele derivate de chitosan amfifil încapsulate cu fotosensibilizare: Fotoactivitatea și îmbunătățirea fototoxicității împotriva celulelor canceroase pancreatice umane . J. Photochem. Fotobiol. B: Biol. 2015; 142 :212–219. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2014.10.020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Jung H.-Y., Fattet L., Yang J. Molecular Pathways: Linking Tumor Microenvironment to Epithelial-Mesenchymal Transition in Metastasis. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :962–968. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-3173. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Polireddy K., Chen Q. Cancerul pancreasului: căi moleculare și progrese curente în tratament. J. Cancer. 2016; 7 :1497–1514. doi: 10.7150/jca.14922. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Mahadevan D., Von Hoff DD Interacțiuni tumoră-stromă în adenocarcinomul ductal pancreatic. Mol. Cancer Ther. 2007; 6 :1186–1197. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-06-0686. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Vonlaufen A., Phillips P., Xu Z., Goldstein D., Pirola RC, Wilson J., Apte M. Pancreatic Stellate Cells and Pancreatic Cancer Cells: An Unholy Alliance: Figura 1. Cancer Res. 2008; 68 :7707–7710. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1132. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Kikuta K., Masamune A., Watanabe T., Ariga H., Itoh H., Hamada S., Satoh K., Egawa S., Unno M., Shimosegawa T. Celulele stelate pancreatice promovează tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pancreatice. Biochim. Biophys. Res. comun. 2010; 403 :380–384. doi: 10.1016/j.bbrc.2010.11.040. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Bachem MG, Schünemann M., Ramadani M., Siech M., Beger H., Buck A., Zhou S., Schmid-Kotsas A., Adler G. Celulele de carcinom pancreatic induc fibroza prin stimularea proliferării și sintezei matricei celule stelate. Gastroenterologie. 2005; 128 :907–921. doi: 10.1053/j.gastro.2004.12.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
Öhlund D., Handly-Santana A., Biffi G., Elyada E., Almeida AS, Ponz-Sarvise M., Corbo V., Oni TE, Hearn SA, Lee EJ, et al. Populații distincte de fibroblaste inflamatorii și miofibroblaste în cancerul pancreatic. J. Exp. Med. 2017; 214 :579–596. doi: 10.1084/jem.20162024. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]77.
Elyada E., Bolisetty M., Laise P., Flynn WF, Courtois ET, Burkhart RA, Teinor JA, Belleau P., Biffi G., Lucito MS, et al. Analiza încrucișată a celulelor unicelulare a adenocarcinomului ductal pancreatic dezvăluie fibroblaste asociate cu cancer care prezintă antigen. Cancer Discov. 2019; 9 :1102–1123. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0094. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Karimnia V., Rizvi I., Slack FJ, Celli JP Fotodistrucția fibroblastelor stromale îmbunătățește răspunsul tumoral la PDT în modelele de cocultură 3D pentru cancerul pancreatic. Fotochimie. Fotobiol. 2021; 97 :416–426. doi: 10.1111/php.13339. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Egeblad M., Rasch MG, Weaver VM Interacțiune dinamică între schela de colagen și evoluția tumorii. Curr. Opinează. Cell Biol. 2010; 22 :697–706. doi: 10.1016/j.ceb.2010.08.015. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Reader CS, Vallath S., Steele CW, Haider S., Brentnall A., Desai A., Moore KM, Jamieson N., Chang D., Bailey P., et al. Integrina αvβ6 conduce cancerul pancreatic prin diverse mecanisme și reprezintă o țintă eficientă pentru terapie. J. Pathol. 2019; 249 :332–342. doi: 10.1002/path.5320. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Turaga RC, Sharma M., Mishra F., Krasinskas A., Yuan Y., Yang JJ, Wang S., Liu C., Li S., Liu Z.-R. Modularea stromei fibrotice asociate cu cancer de către o proteină țintită a integrinei αvβ3 pentru tratamentul cancerului pancreatic. Celulă. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021; 11 :161–179. doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.08.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Jin S., Lee W.-C., Aust D., Pilarsky C., Cordes N. β8 Integrin Mediates Pancreatic Cancer Cell Radiochemoresistance. Mol. Cancer Res. 2019; 17 :2126–2138. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-1352. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Mei Y., Li Y., Yang X., Zhou C., Li Z., Zheng X., Ye J., Li C., Zhang X., Yuan J., și colab. O peptidă țintită pe integrină α6 optimizată pentru tomografia cu emisie de pozitroni/imagini prin rezonanță magnetică a cancerului pancreatic și a leziunii sale precanceroase. Clin. Transl. Med. 2020; 10 :e157. doi: 10.1002/ctm2.157. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Hamidi H., Ivaska J. Every step of the way: Integrins in cancer progression and metastasis. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17 :31–46. doi: 10.1038/s41568-018-0038-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]85.
Gao L., Zhang C., Gao D., Liu H., Yu X., Lai J., Wang F., Lin J., Liu Z. Eficacitate antitumorală îmbunătățită printr-o combinație de integrine αvβ6-țintite Terapia fotodinamică și inhibarea punctului de control imun. Teranostice. 2016; 6 :627–637. doi: 10.7150/thno.14792. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Pacheco-Soares C., Maftou-Costa M., Costa CGDCM, Silva ACDS, Moraes KCM Evaluation of photodynamic therapy in adhesion protein expression. Oncol. Lett. 2014; 8 :714–718. doi: 10.3892/ol.2014.2149. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Runnels JM, Chen N., Ortel B., Kato D., Hasan T. Fotosensibilizare mediată de BPD-MA in vitro și in vivo: aderența celulară și expresia integrinei β1 în celulele cancerului ovarian. Br. J. Cancer. 1999; 80 :946–953. doi: 10.1038/sj.bjc.6690448. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]88.
Laklai H., Miroshnikova YA, Pickup MW, Collisson EA, Kim GE, Barrett AS, Hill RC, Lakins JN, Schlaepfer DD, Mouw JK și colab. Genotipul reglează tensiunea țesutului adenocarcinomului ductal pancreatic pentru a induce fibroza matricelulară și progresia tumorii. Nat. Med. 2016; 22 :497–505. doi: 10.1038/nm.4082. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Pickup MW, Mouw JK, Weaver VM Matricea extracelulară modulează caracteristicile cancerului. EMBO Rep. 2014; 15 :1243–1253. doi: 10.15252/embr.201439246. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]90.
Nguyen AV, Nyberg KD, Scott MB, Welsh AM, Nguyen AH, Wu N., Hohlbauch SV, Geisse NA, Gibb EA, Robertson AG și colab. Rigiditatea celulelor canceroase pancreatice este asociată cu potențialul invaziv crescut. Integr. Biol. 2016; 8 :1232–1245. doi: 10.1039/C6IB00135A. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Rice AJ, Cortes E., Lachowski D., Cheung BCH, Karim SA, Morton J., Hernández ADR Rigiditatea matricei induce tranziția epitelial-mezenchimală și promovează chemoresistența în celulele canceroase pancreatice. Oncogeneza. 2017; 6 :e352. doi: 10.1038/oncsis.2017.54. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Cramer GM, Jones DP, El-Hamidi H., Celli JP Compoziția și reologia ECM reglează creșterea, motilitatea și răspunsul la terapia fotodinamică în modelele 3D de adenocarcinom ductal pancreatic. Mol. Cancer Res. 2017; 15 :15–25. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Nguyen-Ngoc K.-V., Cheung KJ, Brenot A., Shamir E., Gray R., Hines W., Yaswen P., Werb Z., Ewald AJ ECM micromediul reglementează migrația colectivă și diseminarea locală în mod normal și epiteliul mamar malign. Proc. Natl. Acad. Sci. STATELE UNITE ALE AMERICII. 2012; 109 :E2595–E2604. doi: 10.1073/pnas.1212834109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Shah AN, Summy JM, Zhang J., Park SI, Parikh NU, Gallick GE Development and Characterization of Gemcitabine-Resistant Pancreatic Tumor Cells. Ann. Surg. Oncol. 2007; 14 :3629–3637. doi: 10.1245/s10434-007-9583-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Zhang F., Wu Q., Liu H. NIR activarea promedicamentului bazată pe nanomateriale declanșate de lumină către terapia cancerului. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2020; 12 :e1643. doi: 10.1002/wnan.1643. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Celli JP, Solban N., Liang A., Pereira SP, Hasan T. Terapia fotodinamică pe bază de verteporfină depășește insensibilitatea la gemcitabină într-un panou de linii celulare de cancer pancreatic. Laser Surg. Med. 2011; 43 :565–574. doi: 10.1002/lsm.21093. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Wang Y., Wang H., Zhou L., Lu J., Jiang B., Liu C., Guo J. Terapia fotodinamică a cancerului pancreatic: de unde venim și încotro mergem? Fotodiagnostic Photodyn. Acolo. 2020; 31 :101876. doi: 10.1016/j.pdpdt.2020.101876. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Hanahan D., Weinberg RA Semnele distinctive ale cancerului: generația următoare. Celulă. 2011; 144 :646–674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Kessel D., Reiners JJ, Jr. Apoptoză și autofagie după fotoleziunea reticulului mitocondrial sau endoplasmatic. Fotochimie. Fotobiol. 2007; 83 :1024–1028. doi: 10.1111/j.1751-1097.2007.00088.x. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
N’Guessan KF, Davis HW, Chu Z., Vallabhapurapu SD, Lewis CS, Franco RS, Olowokure O., Ahmad SA, Yeh JJ, Bogdanov VY, et al. Eficacitatea sporită a combinației de nanovesicule țintite de gemcitabină și fosfatidilserina împotriva cancerului pancreatic. Mol. Acolo. 2020; 28 :1876–1886. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Xie Q., Jia L., Liu Y.-H., Wei C.-G. Efectul anticancerigen sinergic al terapiei combinate cu gemcitabină și fotodinamică asupra cancerului pancreatic in vivo. Lumea J. Gastroenterol. 2009; 15 :737–741. doi: 10.3748/wjg.15.737. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Broekgaarden M., Rizvi I., Bulin A.-L., Petrovic L., Goldschmidt R., Massodi I., Celli JP, Hasan T. Terapia fotodinamică neoadjuvantă mărește eficacitatea imediată și prelungită a oxaliplatinei în organoizii cancerului pancreatic metastatic. Oncotarget. 2018; 9 :13009–13022. doi: 10.18632/oncotarget.24425. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Rizvi I., Celli JP, Evans CL, Abu-Yousif AO, Muzikansky A., Pogue B., Finkelstein D., Hasan T. Synergistic Enhancement of Carboplatin Efficacy with Photodynamic Therapy in a Three-Dimensional Model for Micrometastatic Ovarian Cancer . Cancer Res. 2010; 70 :9319–9328. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1783. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Anbil S., Rizvi I., Celli JP, Alagic N., Pogue BW, Hasan T. Impactul măsurilor de răspuns la tratament asupra planificării terapiei fotodinamice și a rezultatelor într-un model tridimensional al cancerului ovarian. J. Biomed. Opta. 2013; 18 :098004. doi: 10.1117/1.JBO.18.9.098004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Zuluaga MF, Lange N. Combinație de terapie fotodinamică cu agenți anti-cancer. Curr. Med. Chim. 2008; 15 :1655–1673. doi: 10.2174/092986708784872401. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Broekgaarden M., Anbil S., Bulin A.-L., Obaid G., Mai Z., Baglo Y., Rizvi I., Hasan T. Modulation of redox metabolism negates cancer-associated fibroblasts-induced treatment resistance in o platformă de cultură 3D heterotipică a cancerului pancreatic. Biomateriale. 2019; 222 :119421. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.119421. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Celli JP, Rizvi I., Blanden AR, Massodi I., Glidden MD, Pogue B., Hasan T. O platformă bazată pe imagistică pentru evaluarea cantitativă, cu conținut ridicat, a răspunsului terapeutic în modelele tumorale 3D. Sci. Rep. 2014; 4 :3751. doi: 10.1038/srep03751. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Anbil S., Pigula M., Huang H.-C., Mallidi S., Broekgaarden M., Baglo Y., De Silva P., Simeone DM, Mino-Kenudson M., Maytin EV, et al. Activarea receptorilor de vitamina D și amorsarea fotodinamică permit chimioterapie durabilă în doze mici. Mol. Cancer Ther. 2020; 19 :1308–1319. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Zhang F., Han X., Hu Y., Wang S., Liu S., Pan X., Wang H., Ma J., Wang W., Li S. și colab. Terapia fototermală intervențională Brahiterapie îmbunătățită: o nouă strategie de combatere a cancerului pancreatic profund. Adv. Sci. 2019; 6 :1801507. doi: 10.1002/advs.201801507. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Shunhao W., Chi C., Wang S., Wang L., Liang P., Liu F., Shang W., Wang W., Zhang F., Lingxiong W. și colab. Un studiu comparativ de intervenție clinică și terapie fototermală intervențională pentru cancerul pancreatic. Adv. Mater. 2017; 29 :1700448. doi: 10.1002/adma.201700448. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Li H., Wang P., Deng Y., Zeng M., Tang Y., Zhu W.-H., Cheng Y. Combinație de direcționare activă, eliberare declanșată de enzime și colorant fluorescent în nanoclustere de aur pentru endomicroscopie- terapie fototermală/fotodinamică ghidată pentru adenocarcinomul ductal pancreatic. Biomateriale. 2017; 139 :30–38. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.05.030. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Li W., Zhang H., Guo X., Wang Z., Kong F., Luo L., Li Q., Zhu C., Yang J., Lou Y., și colab. Verdele de indocianină stabilizat cu nanosfere de aur ca platformă de terapie fotodinamică-fototermică sincronă care inhibă creșterea tumorii și metastaza. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2017; 9 :3354–3367. doi: 10.1021/acsami.6b13351. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Vankayala R., Huang Y.-K., Kalluru P., Chiang C.-S., Hwang KC Prima demonstrație a distrugerii terapeutice fotodinamice mediate de nanorodurile de aur a tumorilor prin activarea luminii infraroșii apropiate. Mic. 2014; 10 :1612–1622. doi: 10.1002/smll.201302719. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Li YJ, Huang P., Jiang CL, Jia DX, Du XX, Zhou JH, Han Y., Sui H., Wei XL, Liu L. și colab. Efectul antitumoral indus sonodinamic al acidului 5-aminolevulinic asupra celulelor canceroase pancreatice. Ultrasunete Med. Biol. 2014; 40 :2671–2679. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2014.07.003. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Sun H., Zhang Y., Chen S., Wang R., Chen Q., Li J., Luo Y., Wang X., Chen H. Nanocatalizatori fototermici Fenton pentru terapia sinergică a cancerului în al doilea infraroșu apropiat Fereastră. ACS Appl. Mater. Interfețe. 2020; 12 :30145–30154. doi: 10.1021/acsami.0c07013. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Ni K., Aung T., Li S., Fatuzzo N., Liang X., Lin W. Cadrul metalo-organic la scară nanometrică Mediates Radical Therapy to Enhance Cancer Imunotherapy. Chim. 2019; 5 :1892–1913. doi: 10.1016/j.chempr.2019.05.013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Zhou Y., Wang M., Dai Z. Designul molecular și provocările legate de sensibilizatorii pentru terapia sonodinamică a cancerului. Mater. Chim. Față. 2020; 4 :2223–2234. doi: 10.1039/D0QM00232A. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Chen J., Luo H., Liu Y., Zhang W., Li H., Luo T., Zhang K., Zhao Y., Liu J. Nanoplatformă autoprodusă cu oxigen pentru ameliorarea hipoxiei și rezistența la rupere la Tratamentul sonodinamic al cancerului pancreatic. ACS Nano. 2017; 11 :12849–12862. doi: 10.1021/acsnano.7b08225. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Blum NT, Zhang Y., Qu J., Lin J., Huang P. Recent Advances in Self-Exciting Photodynamic Therapy. Față. Bioing. Biotehnologia. 2020; 8 :594491. doi: 10.3389/fbioe.2020.594491. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Clement S., Anwer A., Deng W., Wilson BC, Allen C., Goldys EM Terapia fotodinamică activată cu raze X nucleare: O soluție pentru tratarea cancerului pancreatic (Prezentare conferință) Opt. Metode de tratare a tumorilor. Detecta. Mech. Teh. Photodyn. Terapia XXVIII. 2019; 10860 :1086009. doi: 10.1117/12.2508957. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]121.
Cline B., Delahunty I., Xie J. Nanoparticule pentru a media terapia fotodinamică indusă de raze X și terapia fotodinamică cu radiații Cherenkov. Wiley Interdiscip. Rev. Nanomed. Nanobiotehnologia. 2019; 11 :e1541. doi: 10.1002/wnan.1541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Chen W., Zhang J. Utilizarea nanoparticulelor pentru a permite radiații simultane și terapii fotodinamice pentru tratamentul cancerului. J. Nanosci. Nanotehnologia. 2006; 6 :1159–1166. doi: 10.1166/jnn.2006.327. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Bulin A.-L., Broekgaarden M., Simeone D., Hasan T. Terapia fotodinamică cu doze mici se armonizează cu terapia cu radiații pentru a induce efecte benefice asupra sferoizilor heterocelulari pancreatici. Oncotarget. 2019; 10 :2625–2643. doi: 10.18632/oncotarget.26780. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Anand S., Chan T., Hasan T., Maytin E. Perspective actuale pentru tratamentul tumorilor solide prin terapii cu radiații fotodinamice, fototermale sau ionizante combinate cu inhibarea punctului de control imun (o revizuire) Pharmaceuticals. 2021; 14 :447. doi: 10.3390/ph14050447. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]125.
Sun F., Zhu Q., Li T., Saeed M., Xu Z., Zhong F., Song R., Huai M., Zheng M., Xie C. și colab. Reglarea metabolismului glucozei cu nanoparticule de promedicament pentru promovarea fotoimunoterapiei cancerului pancreatic. Adv. Sci. 2021; 8 :2002746. doi: 10.1002/advs.202002746. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Kleinovink JW, Van Driel PB, Snoeks TJ, Prokopi A., Fransen MF, Cruz LJ, Mezzanotte L., Chan A., Löwik CW, Ossendorp F. Combinația de terapie fotodinamică și imunoterapie specifică eradica eficient tumorile stabilite. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1459–1468. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0515. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]127.
Lu J., Roy B., Anderson M., Leggett CL, Levy MJ, Pogue B., Hasan T., Wang KK Terapia fotodinamică mediată de verteporfină și porfimer de sodiu mărește moartea celulelor canceroase pancreatice fără a activa celulele stromale în micromediu. J. Biomed. Opta. 2019; 24 :118001. doi: 10.1117/1.JBO.24.11.118001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]128.
Celli JP Interacțiuni stromale ca regulatori ai creșterii tumorii și a răspunsului terapeutic: o țintă potențială pentru terapia fotodinamică? Isr. J. Chem. 2012; 52 :757–766. doi: 10.1002/ijch.201200013. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Jafari R., Cramer GM, Celli JP Modularea rigidității matricei extracelulare prin fotoreticulare mediată de riboflavină reglează motilitatea invazivă și răspunsul la tratament într-un model de tumoră pancreatică 3D. Fotochimie. Fotobiol. 2019; 96 :365–372. doi: 10.1111/php.13191. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Gilles M.-E., Hao L., Huang L., Rupaimoole R., López-Casas PP, Pulver E., Jeong JC, Muthuswamy SK, Hidalgo M., Bhatia SN și colab. Medicament personalizat cu ARN pentru cancerul pancreatic. Clin. Cancer Res. 2018; 24 :1734–1747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2733. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Sicard F., Gayral M., Lulka H., Buscail L., Cordelier P. Targeting miR-21 for the Therapy of Pancreatic Cancer. Mol. Acolo. 2013; 21 :986–994. doi: 10.1038/mt.2013.35. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Zhao G., Wang B., Liu Y., Zhang J.-G., Deng S.-C., Qin Q., Tian K., Li X., Zhu S., Niu Y. și colab. . miRNA-141, reglat în jos în cancerul pancreatic, inhibă proliferarea și invazia celulară prin țintirea directă a MAP4K4. Mol. Cancer Ther. 2013; 12 :2569–2580. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0296. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Tu M.-J., Pan Y.-Z., Qiu J.-X., Kim EJ, Yu A. MicroRNA-1291 vizează calea FOXA2-AGR2 pentru a suprima proliferarea celulelor canceroase pancreatice și tumorigeneza. Oncotarget. 2016; 7 :45547–45561. doi: 10.18632/oncotarget.9999. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Muller S., Raulefs S., Bruns P., Afonso-Grunz F., Plötner A., Thermann R., Jäger C., Schlitter AM, Kong B., Regel I. și colab. Secvențierea de generație următoare dezvăluie noi ARNm, lncRNAs, miARNs, sdRNAs și un piRNA reglați diferențial în cancerul pancreatic. Mol. Cancer. 2015; 14 :1–18. doi: 10.1186/s12943-015-0358-5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Rachagani S., Macha M., Menning MS, Dey P., Pai P., Smith LM, Mo Y.-Y., Batra SK Modificări ale expresiei microARN (miARN) în timpul dezvoltării și progresiei cancerului pancreatic într-o inginerie genetică KrasG12D;model mouse-ul Pdx1-Cre (KC). Oncotarget. 2015; 6 :40295–40309. doi: 10.18632/oncotarget.5641. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Medina PP, Nolde MJ, Slack F. Dependența de OncomiR într-un model in vivo de limfom pre-celula B indus de microARN-21. Nat. Cell Biol. 2010; 467 :86–90. doi: 10.1038/nature09284. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Li Y., Sarkar FH MicroARN Targeted Therapeutic Approach for Pancreatic Cancer. Int. J. Biol. Sci. 2016; 12 :326–337. doi: 10.7150/ijbs.15017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Dong J., Zhao Y.-P., Zhou L., Zhang T.-P., Chen G. Reglarea ascendentă a Bcl-2 indusă de miR-21 printr-o interacțiune directă este asociată cu apoptoza și chemoresistența în MIA PaCa- 2 celule canceroase pancreatice. Arc. Med. Res. 2011; 42 :8–14. doi: 10.1016/j.arcmed.2011.01.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139.
Kessel D., Castelli M. Dovezi că bcl-2 este ținta a trei fotosensibilizatori care induc un răspuns apoptotic rapid¶ Photochem. Fotobiol. 2007; 74 :318–322. doi: 10.1562/0031-8655(2001)0740318ETBITT2.0.CO2. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Wang H.-L., Zhou R., Liu J., Chang Y., Liu S., Wang X.-B., Huang M.-F., Zhao Q. MicroRNA-196b inhibă apoptoza târzie a pancreasului celulele canceroase prin țintirea CADM1. Sci. Rep. 2017; 7 :11467. doi: 10.1038/s41598-017-11248-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
ALTE FORMATE
ACȚIUNI
- Cita
- Favorite
ACȚIUNE
RESURSE
- Articole similare
- Citat de alte articole
- Legături către bazele de date NCBI
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
