Produse naturale pentru tratamentul cancerului pancreatic: de la medicina tradițională la descoperirea modernă a medicamentelor

Abstract

Cancerul pancreatic, al șaptelea cel mai letal cancer din lume, este considerat cancer complicat din cauza prognosticului prost și a dificultăților de tratament. În ciuda tuturor tratamentelor convenționale, inclusiv terapia chirurgicală și chimioterapia, rata mortalității este încă ridicată. Prin urmare, este în creștere posibilitatea utilizării produselor naturale pentru cancerul pancreatic. În acest studiu, au fost analizate 68 de produse naturale care au efecte anti-cancer pancreatic raportate în decurs de cinci ani. Mecanismele efectelor anticancer au fost împărțite în patru tipuri: apoptoză, anti-metastază, anti-angiogeneză și antirezistență. Majoritatea studiilor au fost efectuate pentru produse naturale care induc apoptoza in cancerul pancreatic. Printre acestea, extracte de plante precum 

Eucalyptus microcorysreprezintă cea mai mare parte. Unele produse naturale, inclusiv 

Moringa , semințe de Coix etc., au prezentat proprietăți multifuncționale. Produsele naturale ar putea fi candidați benefici pentru tratarea cancerului pancreatic.

de 

Ahyeon Kim^1,†,Jiwon Ha^1,†,Jeongeun Kim¹,Yongmin Cho^2,3,Jimyung Ahn²,Chunhoo Cheon³,Sung-Hoon Kim²,Seong-Gyu Ko³șiBonglee Kim^1,2,3,*

¹Colegiul de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee, Seul 02447, Coreea

²Departamentul de Patologie, Colegiul de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee, Seul 02447, Coreea

³Centrul de Cercetare a Cancerului pentru Repoziționarea Medicamentului bazat pe Medicină Coreeană, Colegiul de Medicină Coreeană, Universitatea Kyung Hee, Seul 02447, Coreea

^*Autorul căruia trebuie adresată corespondența.

^†Acești autori au contribuit în mod egal la această lucrare.

Nutrienți 2021 , 

13 (11), 3801; 

https://doi.org/10.3390/nu13113801

Publicat: 26 octombrie 2021(Acest articol aparține ediției speciale 

Produse naturale și prevenirea, ameliorarea și tratarea bolilor )

Descarca 

Răsfoiți cifre

Note versiuni

1. Introducere

Cancerul pancreatic este o boală în care celulele canceroase maligne se dezvoltă în țesutul pancreasului. Datorită manifestării clinice ascunse, opțiunilor de tratament limitate și efectelor secundare, cancerul pancreatic este considerat unul dintre cele mai dificil de tratat. Icterul, durerile de burtă sau de spate, apetitul scăzut și pierderea în greutate sunt semne și simptome tipice ale cancerului pancreatic [ 

1 ]. Rata de vindecare pentru această boală este de numai 9%, iar dacă nu este tratată, supraviețuirea mediană a pacienților cu boală metastatică este de doar aproximativ trei luni la nivel mondial [ 

2 ]]. Conform GLOBOCAN 2018, 458.918 de cazuri au fost nou diagnosticate și 432.242 de decese au fost raportate la nivel mondial în 2018. Aceste rate reprezintă 2,5% și 4,5% din toate cazurile de cancer la nivel global în 2018. Cancerul pancreatic a fost estimat a fi al șaptelea cel mai frecvent cancer. bărbați și femei. Între timp, cancerul pancreatic a fost mai frecvent în țările dezvoltate, inclusiv în Europa, America de Nord, Asia de Est și Australia [ 

3 ].Rezecția chirurgicală este binecunoscută ca fiind cel mai eficient tratament pentru cancerul pancreatic. Deoarece există multe cazuri în care rezecția chirurgicală nu este disponibilă din cauza prezentării tardive, chimioterapia este adesea folosită ca tratament adjuvant [ 

4 ]. FOLFIRINOX și nab-paclitaxel legat de gemcitabină/albumină sunt considerate tratamentul de primă linie împotriva cancerului pancreatic. Pentru pacienții cu mutații BRCA1/2 și PALB2, gemcitabină/cisplatină este un tratament adecvat. Deoarece selecția unui tratament disponibil depinde de o serie de factori, inclusiv preferința pacientului, comorbiditățile, obiectivele tratamentului și biomarkerii predictivi, tratamentul nu este chiar atât de simplu [ 

2 ]]. În plus, riscul de recidivă și posibilitatea de efecte secundare rămân. Prin urmare, utilizarea numai a medicamentelor existente nu este suficientă pentru acoperirea cancerului pancreatic și este esențială dezvoltarea unor medicamente noi.Medicina tradițională din întreaga lume, inclusiv China, Japonia, Thailanda, India și Coreea, atrage atenția în aceste zile. Medicina tradițională chineză (MTC) a fost utilizată pe scară largă în China folosind tratamente acumulate de-a lungul a mii de ani. Astfel, MTC ocupă o poziție importantă în întreaga medicină tradițională. Medicina tradițională thailandeză (TTM) este un sistem de îngrijire a sănătății bazat pe budism din Thailanda, care include medicina pe bază de plante, masaj, moașă etc. [ 

5 ]. Medicina Ayurveda din India, care pune accent pe „echilibrul”, a fost alături de indieni în viața lor de zi cu zi de mai bine de 5000 de ani [ 

6 ]. Medicina tradițională coreeană (TKM) este un medicament unic care s-a dezvoltat independent de 5000 de ani [ 

7 ]. TKM și-a stabilit propria identitate medicală, prin

Euibang yoochui , 

Donguibogam compilat de Jun Heo și medicina constituțională Sasang stabilită de Je-ma Lee [ 

8 ]. Tratamentele TKM, cum ar fi acupunctura, moxibustia și medicina pe bază de plante sunt încă utilizate pe scară largă astăzi. TKM a atras atenția la nivel mondial odată cu creșterea medicinei complementare și alternative (CAM). În special, medicina pe bază de plante pe bază de produse naturale este de așteptat să fie un tratament nou al mai multor boli, inclusiv cancerul, datorită eficacității sale și lipsei efectelor secundare grave [ 

9 ].Efectele anticanceroase ale produselor naturale sunt dovedite prin studii experimentale în diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar, de sân, de colon și de prostată. Câțiva compuși naturali, inclusiv curcumină, resveratrol, berberină, baicaleină, dioscină, wogonin, piperina etc., au fost raportați că au un efect anticancerigen [ 

10 , 

11 , 

12 , 

13 , 

14 , 

15 , 

16 ]. În plus, se știe că compușii naturali derivați din produse induc apoptoza în celulele canceroase, mai degrabă decât în ​​celulele normale [ 

17 ]. Astfel, produsele naturale vor juca un rol cheie ca tratament nou pentru cancer pentru următorul deceniu.Cele mai reprezentative mecanisme anticancer includ: apoptoza, anti-metastaza, anti-angiogeneza, rezistența etc. Apoptoza sau moartea celulară programată (PCD) este un mecanism celular principal pentru a controla proliferarea celulară și pentru a elimina celulele dăunătoare sau inutile dintr-un organism [ 

18 ] ]. Apoptoza poate fi reglată prin țintirea membrilor familiei Bcl-2 și a caspazelor. Între timp, unele defecte în procesul de apoptoză pot duce la metastaze și rezistență tumorală [ 

19 ]. Metastaza înseamnă că celulele canceroase maligne se răspândesc de la tumorile primare la alte locuri, rezistând astfel tratamentului și provocând disfuncție de organ [ 

20 ].]. Anti-angiogeneza este un proces care inhibă noile vase de sânge formate în cele preexistente. Rezistența este un mecanism care scade efectul medicamentelor anticanceroase, determinată de obicei de mutații genetice ireversibile [ 

21 ].Prin urmare, ne propunem să revizuim studiile experimentale despre produsele naturale împotriva cancerului pancreatic, analizând cercetările originale în termeni de apoptoză, anti-metastază, anti-angiogeneză și rezistență. În această lucrare au fost incluse doar studiile publicate în ultimii cinci ani. Mai mulți compuși naturali care au fost combinați cu radioterapie sau au îmbunătățit activitatea anticanceroasă a gemcitabinei sunt, de asemenea, revizuiți. Mai mult, studiul nostru a inclus studii clinice care au fost efectuate pentru a evalua eficacitatea și siguranța produselor naturale în tratarea cancerului pancreatic.

2. Produse naturale care induc apoptoza

Apoptoza, cunoscută ca moartea celulară programată, este considerată o componentă semnificativă a numeroaselor procese, inclusiv mecanisme de apărare, cum ar fi răspunsurile imune, atunci când celulele sunt deteriorate de boală sau agenți toxici [ 

22 ]. Apoptoza inadecvată, prea multă sau prea puțină, poate duce la o varietate de boli, inclusiv multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pancreatic. Apoptoza este unul dintre mecanismele țintă majore în tratarea cancerului. S-a observat că o mare varietate de produse naturale declanșează apoptoza, dar acestea nu afectează liniile celulare pentru a muri în același mecanism.

2.1. Ciupercile care induc apoptoza

S-a raportat că cinci produse naturale din ciuperci au un efect apoptotic asupra celulelor canceroase pancreatice ( 

Tabelul 1 ).

Tabelul 1. Ciuperci care induc apoptoza.

Agaricus blazei Murrill este ciuperca medicinală cea mai des folosită în Japonia. Matsushita et al. a arătat că extractul său de apă (AbE) a indus oprirea ciclului celular și a crescut fragmentarea nucleară [ 

22 ]. Clivajele caspazei-3, -9 și PARP1 indică faptul că AbE induce apoptoza prin calea dependentă de caspază. În plus, a fost observată supraexprimarea genelor care codifică proteine ​​proapoptotice, cum ar fi DEDD2, DAPK3 și NLRP1, după tratamentul cu AbE.Chaetospirolactona este un produs natural care este izolat din fungitura endofitică 

Chaetomium sp. NF00754 [ 

23 ]. Atât in vitro, cât și in vivo, chaetospirolactona a indus apoptoza fără a întrerupe celulele pancreatice normale ale liniei celulare HPDE6c-7. Tratamentul cu Chaetospirolactonă a sensibilizat celulele AsPC-1 și PANC-1, care sunt celule rezistente la TRAIL (ligand de inducere a apoptozei legate de factorul de necroză tumorală). Ca rezultat, apoptoza mediată de TRAIL a avut loc într-o manieră dependentă de doză și au fost detectate benzi scindate de caspază-8, -9 și -3.Dicatenarin și Skyrin, metaboliți secundari din ciuperca 

Penicillium pinophilum , au indus apoptoza prin calea mitocondrială mediată de specii reactive de oxigen (ROS) în celulele MIA PaCa-2 [ 

24 ]. S-au observat activarea citocromului c și a caspazei-3 și pierderea MTP. Din cauza unei grupări hidroxil fenolice suplimentare la C-4, dicatenarina ar putea genera mai mult ROS. Astfel, dicatenarina este puțin mai eficientă decât skyrina ca tratament pentru cancerul pancreatic.Atât Xylarione A, cât și (-) 5-metilmelleina, care au fost izolate din ciuperca 

Xylaria psidii , au indus oprirea ciclului celular și au condus la apoptoză [ 

25 ]. Prin urmare, 10, 30 și 50 um din acești compuși au fost tratați timp de 24 de ore în celule MIA PaCa-2. Ca urmare, a fost observată pierderea MMP (potențialul membranei mitocondriale, ΔΨM), ceea ce indică faptul că acești compuși au declanșat apoptoza prin deteriorarea mitocondrială.

2.2. Burete marin care induce apoptoza

S-a raportat că un compus din buretele marin are un efect apoptotic asupra celulelor canceroase pancreatice ( 

Tabelul 2 ). Leiodermatolida, izolată dintr-un burete marin 

Leiodermatium , a fost tratată pentru a identifica apoptoza în celulele AsPC-1, BxPC-3, MIA PaCa-2 și PANC-1 [ 

27 ]. În acest studiu, clivajul caspazei-3 a fost cel mai remarcabil după 24 de ore de tratament cu Leiodermatolide în celulele BxPC-3 și MIA PaCa-2. Într-un model de șoarece cu xenogrefă ortotopică de cancer pancreatic, reducerea greutății tumorii a avut succes. Cu toate acestea, rata de supraviețuire nu a crescut semnificativ.

Tabelul 2. Buretele marin care induce apoptoza.

2.3. Plante care induc apoptoza

S-a raportat că patruzeci și trei de extracte de plante și compușii acestora au efecte apoptotice asupra celulelor canceroase pancreatice ( 

Tabelul 3 ).

2.3.1. Compuși naturali din plante

Într-un studiu, extractele 

Andrographis paniculata 70% EtOH au arătat 21 de compuși cunoscuți [ 

28 ]. Lee şi colab. a demonstrat că 14-deoxi-11,12-didehidroandrografolida (compusul 17) a avut cea mai puternică toxicitate preferenţială împotriva liniilor celulare PANC-1 şi PSN-1. Când liniile celulare au fost tratate cu compusul 17, moartea celulară asemănătoare apoptozei a apărut într-o manieră dependentă de timp și doză.Compusul 2′,4′-Dihidroxi-6′-metoxi-3′,5′-dimetilcalconă (DMC) provine din 

Cleistocalyx operculatus [ 

29 ]. Când celulele PANC-1 au fost expuse la 3, 10 și 30 μM de DMC timp de 48 de ore, s-a observat activarea Bax, citocrom c, c-caspaze-3, -9 și c-PARP și reducerea Bcl-2 .În plus, 5,7-dihidroxi-3,6,8-trimetoxiflavona (flavona A), extrasă din 

Gnaphalium elegans , a declanșat apoptoza prin calea intrinsecă mitocondrială în celulele PANC-28 care sunt celule canceroase pancreatice relativ diferențiate [ 

30 ]. Între timp, 3,5-dihidroxi-6,7,8-trimetoxiflavona (flavona B), extrasă din 

Achyrocline bogotensis , a indus apoptoza prin calea extrinsecă în celulele Mia-PaCa-2 care sunt celule canceroase pancreatice relativ slab diferențiate.Zhang şi colab. a demonstrat că 8-Chrysoeriol vizează și inhibă în principal Bcl-2, prezentând citotoxicitate împotriva celulelor SW1990 supraexprimate cu Bcl-2 [ 

31 ]. După ce celulele SW1990 au fost expuse la 50 și 100 μM de 8-Chrysoeriol timp de 24 de ore, rata morții celulare apoptotice a crescut. În special, la 100 μM, rata a crescut la 79,8%.Tian şi colab. au raportat că diverse glicozide cardiace, derivate din semințe de 

Thevetia peruviana , au avut efecte inhibitoare asupra a trei linii de celule canceroase, și anume P15, MGC-803 și SW1990, și a unei celule hepatocite normale, LO2 [ 

32 ]. De asemenea, glicozidele cardiace s-au dovedit a avea un efect inhibitor selectiv asupra a trei celule tumorale.Acidul crocetinic, extras din 

Crocus sativus , a inhibat proliferarea celulelor canceroase pancreatice [ 

33 ]. Fracția 5 a avut cel mai puternic efect anti-cancer atât in vitro, cât și in vivo dintre cele cinci fracții izolate din crocetină comercială. In vitro, cinci fracții au fost tratate cu celule MiaPaCa-2. In vivo, șoareci femele atimici de 6-8 săptămâni purtătoare de celule MiaPaCa-2 au fost tratați cu 0,5 mg/kg acid crocetinic timp de 21 de zile. Acidul crocetinic a reglat în sus c-caspaza 3 și Bax și PCNA, p-EGFR, p-AKT și Bcl2 reglați în jos, ducând la apoptoză.Ca un fel de sapogenină steroidică, diosgenina este derivată din speciile 

Solanum , 

Dioscorea și 

Costus [ 

34 ]. Diosgenina a indus moartea celulelor apoptotice și oprirea ciclului celular în celulele Patu8988 și PANC-1. EZH2, despre care se știe că este o proteină oncogenă a mai multor tipuri de cancer, și vimentina sa țintă a fost reglată în jos în celulele canceroase pancreatice după tratamentul cu diosgenină.Echinacozidul (ECH), care este izolat din tulpinile de 

Cistanchessalsa , a indus apoptoza prin creșterea ROS și reducerea MMP în celulele SW1990 [ 

35 ]. S-a raportat că creșterea ROS și scăderea MMP sunt necesare pentru inducerea apoptozei. Mai mult, Wang și colab. a investigat că ECH a suprareglat expresia Bax, care este declanșată de supresorul tumoral p53. În plus, ECH declanșează apoptoza prin calea proteinei kinazei activate de mitogen (MAPK), suprimând activitatea JNK și ERK1/2, sporind în același timp activitatea p38. Cu toate acestea, ECH nu a afectat activitatea AKT, care este, de asemenea, un mecanism important în proliferarea celulară.Elemene, extrasă din plantele 

Zingiberaceae , a inhibat proliferarea celulară și a indus oprirea ciclului celular într-o manieră dependentă de doză în celulele BxPC-3 și PANC-1 [ 

36 ]. Tratamentul cu Elemene a avut, de asemenea, un efect apoptotic asupra modelului in vivo. În acest studiu, s-a observat reglarea în sus a p53 (gena supresoare a tumorii) și reglarea în jos a Bcl-2 (gena legată de apoptoză) în modelul de șoareci nuzi BXPC-3 purtând BALB/c prin metoda Western blot.MicroARN-urile (miARN) sunt molecule mici de ARN necodante care funcționează în reglarea post-transcripțională a expresiei genelor, iar funcțiile lor sunt legate de moleculele de ARNm [ 

37 ]. Wang şi colab. a demonstrat că proantocianidinele din semințe de struguri (GSP), o componentă activă a semințelor de 

Vitis vinifera (struguri), au inhibat creșterea în PANC-1 prin modularea expresiei miARN. GSP-urile au reglat în jos miRNA-SS3, SS12 și SS24 și, de asemenea, au reglat în jos CDK6, EGFR, MSH6 și DNMT1. Acest lucru a indicat că corelațiile negative de co-expresie dintre miARN-urile DE și genele țintă au arătat că GSP-urile pot juca un rol anti-cancer prin reglarea expresiei miARN-urilor.Guha și colab. a demonstrat că hidroxichavicolul induce apoptoza prin cale dependentă de JNK și mediată de caspază [ 

38 ]. Expresia c-caspazei-3, -8, -9, c-Bid, c-PARP și Bax a crescut, în timp ce expresia Bcl-2 a fost suprimată în celulele MIA PaCa-2 și PANC-1 după tratamentul cu hidroxichavicol. În special, activarea caspazei-8 și -9 indică faptul că atât căile apoptotice extrinseci, cât și intrinseci au fost induse în modelul tratat cu hidroxichavicol.Hiperozida și hipoxozida, care sunt promedicamente naturale, au indus apoptoza dependentă de caspază împotriva celulelor canceroase pancreatice MIA PaCa-2 și INS-1 [ 

39 ]. Activarea capazei-3 scindate, un factor cheie al apoptozei, a fost remarcabilă în acest studiu. Acești compuși au provocat, de asemenea, oprirea ciclului celular G2/M și o formă hidrolizată de hiperozidă și hipoxozidă a arătat citotoxicitate selectivă.Icariina, purificată din medicina tradițională chineză 

Herba Epimedii , a indus apoptoza și a inhibat migrarea și proliferarea în celulele PANC-2 [ 

40 ]. Acest studiu a inclus, de asemenea, un experiment in vivo, tratând 120 mg/kg de icariină la șoareci C57BL/6 timp de 11 zile. Rezultatul a arătat că icariina afectează micromediul imunitar tumoral, inhibând astfel creșterea cancerului pancreatic.Izotiocianații, compușii majori ai legumelor crucifere, au fost larg cunoscuți că au efecte de prevenire a cancerului [ 

41 ]. Luo și colab. a arătat că metil4-(2-izotiocianatoetil) benzoat (compusul 6) și N-etil-4-(2-izotiocianatoetil) benzamida (compusul 7) au avut în special un efect mai apoptotic în PANC-1, dar au fost mai puțin nocive pentru celulele non-canceroase . Compusul 7 ROS reglat în sus și GSH reglat în jos, ducând la apoptoza celulelor canceroase pancreatice.Rășină de gumă mastic (MGR), izolată din subspecia 

Pistacia atlantica kurdica, la concentrații de la 0,01 până la 100 μM timp de 72 de ore a apoptoza îmbunătățită în PANC-1 [ 

42 ]. Rahman a demonstrat că rășina a avut efect anti-proliferativ nu numai în celulele canceroase pancreatice, ci și în cancerul căilor biliare, adenocarcinomul gastric și cancerul de colon.Monogalactosil diacilglicerol (MGDG), extras dintr-un spanac, a indus apoptoza în celulele canceroase atunci când este utilizat singur sau cu radiații [ 

43 ]. Combinația de MGDG și radiații a dus la un procent mai mare de apoptoză decât fiecare tratament individual și, de asemenea, a inhibat creșterea tumorii într-un model de xenogrefă de șoarece. Între timp, expresia genică reglată în sus a citocromului c, c-PARP, c-caspaza-3 și Bax și reglarea în jos a Bcl-2 au fost observate în celulele MIA PaCa-2 atunci când au fost tratate cu MGDG.Wang şi colab. a raportat că piperlongumina, provenită din fructul ardeiului 

Piper longum , a reglat în sus nivelul procaspazei-3 și c-PARP în celulele BxPC-3, PANC-1 și AsPC-1 [ 

44 ]. Pe lângă experimentele in vitro, modelul in vivo a arătat și activitate anticanceroasă împotriva cancerului pancreatic. La șoarecii BxPC-3 purtători BALB/c tratați cu 10 mg/kg de piperlongumină timp de 21 de zile, creșterea tumorii a fost inhibată semnificativ. Când piperlongumina este combinată cu gemcitabină in vitro și in vivo, un efect apoptotic a fost îmbunătățit. Expresia Bcl-2, Bcl-xL, survivin, XIAP, c-Myc, ciclin D1, COX-2, VEGF și metaloproteinazei matricei-9 (MMP-9), toate fiind reglementate de NF-kB, a fost a scăzut după tratamentul combinat.Karki şi colab. a demonstrat că piperlongumina, un compus natural anti-cancer găsit în 

Piper longum , a indus apoptoza și a inhibat creșterea celulelor prin inducerea ROS în PANC-1 cu un tratament de 5 până la 15 μmol/mL [ 

45 ].]. În celulele PANC-1, o scădere a ROS indusă de piperlongumină a declanșat o reglare în jos a miR-27a, miR-20a și miR-17, care sunt miARN reglați de cMyc. Mai mult, acest lucru are ca rezultat diminuarea Sp1, Sp3 și Sp4. Aceste mecanisme sunt legate în mod critic de acțiunea piperlonguminei împotriva celulelor canceroase pancreatice. L3.6pL purtători de șoareci nu/nu atimici au fost tratați cu piperlongumină în cantitate de 30 mg/kg timp de 21 de zile. Însoțită de reglarea în jos a Sp1, Sp3 și Sp4, piperlongumina a indus inhibarea greutății tumorii, fără a afecta greutatea corporală. Cotratamentul cu glutation a fost eficient atât in vitro, cât și in vivo.Zhang şi colab. a demonstrat că RN1, o polizaharidă din floarea de 

Panax notoginseng , a inhibat creșterea celulelor PDAC atât in vitro, cât și in vivo, care este foarte legată de Gal-3 [ 

46 ].]. RN1 a avut un efect apoptotic dependent de doză asupra celulelor AsPC-1 și BxPC-3, în timp ce nu a avut niciun efect asupra altor celule canceroase, cum ar fi L-02 (linia de celule hepatice normale) și HPDE6-C7 (linia de celule pancreatice normale). RN1 a inhibat în mod specific expresia Gal-3 prin legarea de Gal-3, care a inhibat și activarea căii de semnalizare EGFR/ERK. Expresia Gal-3 a fost de asemenea inhibată de Runx1 in vitro. RN1 a inhibat expresia Gal-3 și a reglat în jos semnalizarea EGFR/ERK/Runx1 in vivo. Astfel, RN1 funcționează ca un nou inhibitor al Gal-3 și este de așteptat să fie un tratament puternic anti-celule canceroase pancreatice prin mai multe mecanisme și căi.Rottlerin, care este izolat din 

Mallotus philippinensis , a declanșat apoptoza celulară în celulele Patu8988 și PANC-1 [ 

47 ]. S-a observat o creștere a eliberării citocromului c. Acest compus a indus, de asemenea, oprirea ciclului celular, a inhibat proliferarea celulară și a întârziat migrarea și invazia celulară. Când Skp2 (proteina 2 asociată cu faza S kinaza) este supraexprimată, creșterea cancerului nu a putut fi suprimată în mod eficient. În acest studiu, inactivarea Skp2 a fost semnificativă după tratamentul cu rotlerin, indicând faptul că rottlerin ar putea fi un agent potențial pentru terapia cancerului pancreatic.Sugiol, un fel de diterpenă, a arătat activitate antiproliferativă și a indus apoptoza în celulele Mia-PaCa2 [ 

48 ]. Creșterea Bax și depresia Bcl-2 sugerează că sugiol a declanșat apoptoza prin calea mitocondrială. Când concentrația de sugiol a crescut, ROS intracelular a fost reglat în sus, în timp ce nivelul MMP a fost reglat în jos.În acest studiu au fost demonstrate mai multe activități anticanceroase ale Withaferin A (WA, o lactonă steroidiană izolată din 

Withania somnifera ) și Carnosol (CA; o diterpenă orto-difenolic inclusă în rozmarin, salvie și oregano) [ 

49 ]. WA și CA au indus apoptoza timpurie în celulele AsPC-1. Cu toate acestea, apoptoza tardivă și necroza au fost nesemnificative. În ceea ce privește calea de semnalizare c-Met mediată de HGF, fosforilarea c-Met și Akt a fost atenuată. WA și CA au avut, de asemenea, un efect inhibitor asupra proliferării celulare, migrației celulare și opririi ciclului celular.Li şi colab. a investigat dacă WA suprimă activitatea proteazomului și induce stresul ER [ 

50 ]. Acest stres ER indus de WA a dus la apoptoză celulară, iar reglarea în sus a c-caspazei-3, -8, -9, c-PARP1 a fost observată în celulele PANC-1 și MIA PaCa-2. Între timp, atunci când WA este combinată cu o serie de agravatoare a stresului ER, nivelul c-PARP crește, iar viabilitatea celulară scade, sugerând că tratamentul a îmbunătățit efectul apoptotic.

2.3.2. Extracte de plante

Extractul etanolic de caise amar (BAEE) provenit din 

Prunus armeniaca L. a condus la apoptoză printr-o cale dependentă de mitocondrie [ 

51 ]. Prin urmare, raportul Bax/Bcl-2 și nivelul de caspază-3 au fost ambele crescute în celulele PANC-1. Pentru a determina citotoxicitatea celulară, apoptoza și necroza, în acest studiu au fost utilizate PANC-1 (celule canceroase pancreatice umane) și 293/KDR (celule epiteliale normale). Toată apoptoza celulară a avut loc fără a afecta celulele epiteliale normale.Extractele stem nepolare (SN) de 

Clinacanthus nutans au fost eficiente pentru inducerea apoptozei în celulele AsPC-1, BxPC-3 și SW1990 [ 

52 ]. Acest compus a reglat în sus nivelul de Bax și a reglat în jos nivelul de Bcl-2, cIAP-2 și XIAP. Efectul sinergic a apărut atunci când extractele SN au fost combinate cu gemcitabină, îmbunătățind astfel activitatea anti-cancer pancreatic comparativ cu cele tratate, respectiv.Qian și colab. a arătat că in vitro, pre-tratamentul cu emulsie de semințe de coix (CSE) a reglat în mod semnificativ caspaza-3, c-PARP și Bax, conducând la efectul sinergetic al gemcitabinei în trei tipuri de linii celulare de cancer pancreatic: BxPC-3, PANC-1 și AsPC-1 [ 

53]. Mai mult, pre-tratamentul a redus substanțele anti-apoptotice precum Bcl-2, survivina și COX-2. In vivo, co-tratarea emulsiei de semințe de coix și gemcitabină a avut un efect apoptotic mai puternic decât utilizarea lor separat. Șoarecii masculi nuzi BALB/c în vârstă de șase săptămâni purtând celule umane BxPC-3 au fost tratați cu 12,5 ml/kg CSE timp de 24 de zile. Acest lucru a dus la o scădere a p65. În mod concludent, în ciuda efectului apoptotic indus de CSE în funcție de doză în liniile celulare de cancer pancreatic, combinația de CSE și gemcitabină s-a dovedit a fi mai puternică în cancerul pancreatic decât utilizarea lor separat.Cordifoliketones A este un compus extras din Tsoong, rădăcinile lui 

Codonopsis cordifolioidea [ 

54]. Luan şi colab. a arătat că tratamentul cu cordifoliketone A a inhibat creșterea și a indus apoptoza AsPC-1, BxPC-3 și PANC-1 atât in vitro, cât și in vivo. In vitro, tratamentul cu 2, 4 și 6 ug/mL cordifoliketone A la trei tipuri de celule PDAC timp de 24 și 48 de ore s-a dovedit a avea un efect apoptotic. Mai mult, grupurile tratate cu cordifoliketone A 6 ug/mL au prezentat apoptoză mai puternică în comparație cu celelalte grupuri care au fost tratate cu doze diferite. În plus, cordifoliketonele A nu au afectat celulele umane normale. In vivo, au fost comparați șoarecii nuzi BALB/c purtând celule umane AsPC-1, BxPC-3 și PANC-1 singure (placebo) și șoarecii purtând aceleași celule PDAC cu tratamentul cu cordifoliketone A (martor). Sa dovedit că controlul a avut o rată de proliferare a PDAC mai lentă decât placebo.Bhuyan și colab. a raportat că extractul apos din frunze de 

Eucalyptus microcorys a avut un efect anti-proliferativ împotriva celulelor canceroase pancreatice [ 

55 ]. F1, care este una dintre cele cinci fracții majore ale extractului, a avut un efect apoptotic deosebit de proeminent împotriva MIA PaCa-2. F1 a reglat în sus Bak, Bax, c-PARP și c-caspaza-3 și Bcl-2, procaspaza-3, care au dus la apoptoză. Mai mult, gemcitabina și F1 au arătat un efect apoptotic sinergic atunci când sunt combinate.Un alt studiu al lui Bhuyan et al. a demonstrat că speciile de eucalipt selectate au inhibat creșterea diferitelor celule canceroase, inclusiv celulele canceroase pulmonare și pancreatice cu mai mult de 80% [ 

56 ]. Extractul apos și etanolic din frunze de 

Eucalyptus microcorys , extractul etanolic de fructe de 

Eucalyptus microcorys și extractul etanolic de 

Eucalyptus saligna au avut un efect apoptotic în MIA PaCa-2. MIA PaCa-2, tratat cu 100 μg/mL microcorys apos de 

eucaliptextractul de frunze și fructe timp de 24 de ore, a prezentat apoptoză semnificativă în comparație cu alte extracte. Inhibarea creșterii a fost mult mai puternică când MIA PaCa-2 a fost tratată cu 100 μg/mL decât 50 μg/mL. Speciile de eucalipt selectate au avut un efect apoptotic mare în MIA PaCa-2 în comparație cu BxPC-3 și CFPAC-1.Pak și colab. a arătat că extractul de etanol din amestec de plante (H3) din 

Meliae Fructus , scoarța de 

Cinnamomum cassia și 

rizomul Sparganium au avut un efect antitumoral in vitro și in vivo în celulele PANC-1 [ 

57 ].]. H3 a inhibat proliferarea PANC-1, a indus apoptoza, a indus oprirea ciclului celular G0/G1 și ARNm-uri înrudite cu apoptoza, cum ar fi CXCR4, JAK2 și XIAP. Mai mult, activitatea anticanceroasă a H3 a fost confirmată prin reglarea în sus a citocromului c și reglarea în jos a COX-2. In vivo, șoarecii nuzi BALB/c de cinci săptămâni purtând celule PANC-1 umane au fost împărțiți în patru grupuri: martor, tratați cu H3, gemcitabină și H3+gemcitabină. Grupul tratat doar cu H3 a arătat o moarte semnificativă a celulelor necrotice și cavități care conțineau RBC în țesutul tumoral. H3 citocromul c reglat în sus și COX-2 reglat în jos in vivo.Extractul de acetat de etil din 

Inula helenium L. (EEIHL) a inhibat proliferarea celulelor canceroase pancreatice și a activat apoptoza în celulele CFPAC-1 [ 

58 ]. Tratamentul EEIHL a reglat în sus nivelul ARNm al E-caderinei și nivelul ARNm reglat în jos al melcului, ceea ce duce la aderența celulară. În plus, EEIHL a reglat în jos fosforilarea STAT3 și AKT. O concentrație scăzută de EEIHL a indus oprirea celulelor și o concentrație mare de EEIHL a sporit apoptoza prin mecanismul de fosforilare.S- a raportat că extractul apos de frunze de 

Moringa oleifera prezintă activitate anticanceroasă [ 

59 ]. Când acest compus este combinat cu radiații, expresia proteinei PARP-1, Bcl-2, COX-2 și p65 este reglată în jos, crescând efectul inhibitor asupra creșterii tumorii. In vivo, șoarecii purtători de PANC-1 tratați cu 1,5 mg/g 

moringa au prezentat cel mai mic volum tumoral în comparație cu grupurile de control, 0,5 mg/g și 1,0 mg/g, sugerând că 

moringa a suprimat creșterea tumorii într-o manieră dependentă de doză.Se știe că scoarța rădăcinii de 

Paeonia suffruticosa inhibă creșterea cancerului și a metastazelor [ 

60 ]. Liu și colab. a raportat că tratamentul cu extracte apoase de 

P. suffruticosa (PS), extract apos din 

Paeonia suffruticosa , caspaza-3, -8 și -9 augmentată, arătând activarea apoptozei. ROS crescut cu PS și stresul ER acumulat conduc la inhibarea autofagiei și a proteazomilor, care declanșează apoptoza celulelor PANC1, AsPC-1 și BxPC-3.

Extractul etanolic de scoarță de Pterospermum acerifolium a indus apoptoza și efectul citotoxic în celulele PANC-1 prin reglarea în sus a producției de ROS mediată de mitocondrii [ 

61 ]. 

Extractul de scoarță de P. acerifolium a prezentat, de asemenea, apoptoză împotriva celulelor canceroase pulmonare (A549). Extractul a reglat generarea de ROS și a oprit ambele tipuri de celule canceroase prin inducerea apoptozei precoce a celulelor înainte de faza G1. În plus, celulele PANC-1 au fost mai sensibile la extractul de scoarță de 

P. acerifolium decât A549.

Extractul de Salvia chinensis bogat în polifenoli prezintă un efect inhibitor asupra celulelor canceroase de sân, plămâni și colon [ 

62 ]. Acest compus a indus, de asemenea, oprirea ciclului celular și apoptoza în celulele MIA PaCa-2. Creșterea eliberării citocromului c și pierderea MMP sugerează că acest compus duce la o cale apoptotică mitocondrială.Extractul de 

Sedum sarmentosum Bunge (SSBE), provenit din medicina tradițională chineză pe bază de plante, este cunoscut că are proprietăți antivirale, anticancerigene și antiinflamatorii [ 

63 ]. Acest compus a activat expresia caspazei-3, -8, Bax și Bad și a suprimat nivelul de Bcl-2 din celulele PANC-1 la o doză de 100 pg/mL. Celulele PANC-1 tratate cu SSBE au prezentat, de asemenea, o creștere a p53 și o scădere a c-Myc. În modelele animale de xenogrefă de cancer pancreatic, greutatea tumorii a fost redusă prin inhibarea semnalizării Hedgehog după tratamentul SSBE.Extractul total de agliconi flavonoizi (TFAE), derivat din 

Radix Scutellariae , a fost raportat anterior că suprimă cancerul pulmonar [ 

64 ]. Liu și colab. a arătat că TFAE a avut și activitate anti-cancer împotriva cancerului pancreatic [ 

65 ]. După tratamentul cu TFAE, clivajele caspazei-3, -9, PARP și Bid au crescut, în timp ce Bax și Bcl-2 au fost neschimbate în celulele BxPC-3. Inhibarea autofagiei induse de TFAE crește apoptoza, sugerând că autofagia și apoptoza sunt într-o relație de reglare încrucișată. Între timp, șoarecii cu 150 mg/kg TFAE au avut cel mai puternic efect inhibitor împotriva creșterii tumorii, în comparație cu șoarecii care au fost tratați cu doze mai mici.

2.3.3. Formulări

F35, izolat din 

Inula helenium L., este un amestec de aloalantolactonă, alantolactonă, izoalantolactonă într-un raport de 1:5:4 [ 

66 ]. Activitatea sa anticanceroasă a fost investigată în două tipuri de celule canceroase pancreatice: PANC-1, SW1990 și a fost comparată cu activitatea antitumorală a izoalantolactonei. Chiar dacă izoalantolactona este componenta principală din 

Inula heleniumL., este greu să obțineți izoalantolactonă pură prin metodele curente. Din fericire, F35, care este relativ ușor de extras, a inhibat puternic creșterea PANC-1 și SW1990 cu un tratament de 8 µg/mL de F35 la 48 de ore. În plus, atunci când au fost tratate cu 6 ug/mL de F35 timp de 24 de ore, ambele grupuri de celule au prezentat activitate apoptotică dependentă de mitocondrii, la fel cum au fost tratate cu izoalantolactonă. Tratarea PANC-1 și SW1990 cu 2 pg/mL de F35 timp de 24 de ore a eliminat formarea de colonii și cu 2 sau 4 pg/mL de F35 timp de 24 de ore a inhibat migrarea.Apoptoza, numită și moarte celulară programată, este un mecanism binecunoscut pentru tratarea diferitelor tipuri de cancer, inclusiv cancerul pancreatic. S-a raportat că patruzeci și nouă de substanțe induc apoptoza în cancerul pancreatic. Mecanismele apoptotice ale produselor naturale au fost ilustrate în 

Figura 1 . Majoritatea substanțelor aparțineau plantei, cu excepția a cinci ciuperci și a unui burete marin. Liniile celulare de cancer pancreatic utilizate în mod obișnuit pentru apoptoză au fost MIA PaCa-2, PANC-1, AsPC-1 și BxPC-3. In vivo, șoarecii BALB/c au fost utilizați în principal ca model animal. Ca rezultat, rata morții celulelor apoptotice a crescut după tratament, mai ales într-o manieră dependentă de doză și timp.

Figura 1. Schema schematică a mecanismelor apoptotice ale diferitelor produse naturale împotriva cancerului pancreatic. Calea apoptotică intrinsecă este reglată în primul rând de familia de proteine ​​Bcl-2 anti-apoptotică. Bcl-2 inhibă eliberarea citocromului c mitocondrial. Citocromul c care este eliberat din intermembrana mitocondrială formează complexul apoptozomal din citosol cu ​​Apaf-1 și procaspaza-9, ducând la activarea caspazei-9. Caspaza-9 activează apoi caspazele efectoare, ducând la unele scindări ale proteinelor celulare și în cele din urmă moartea celulară prin apoptoză. Mai multe produse naturale, cum ar fi 8-Chrysoeriol, Elemene, EEIHL, extract de frunze apoase de 

Moringa , Piperlongumine, TFAE, PS, SSBE, F1, F35, DMC, SN, MGDG, sugiol, acid crocetinic, emulsie de semințe Coix, hidroxichavicol și

Eucalyptus microcorys reglat în jos Bcl-2. Dicatenarin, Skyrin, H3, DMC, MGDG, Rottlerin, extract bogat în polifenoli de S. chinensis a indus eliberarea citocromului c în citosol. Unele medicamente au afectat caspaza-3, 8 și 9 direct, fără a trece prin proces. Între timp, calea de semnalizare a MAPK, stimulată de ROS, ar putea, de asemenea, inhiba proteinele Bcl-2 anti-apoptotice. În plus față de MAPK, mai multe procese declanșate de ROS acționează direct sau indirect asupra apoptozei.Chaetospirolactonă, xilarionă A, (-) 5-metilmeleină, 2′,4′-dihidroxi-6′-metoxi-3′,5′-dimetilcalconă (DMC), 3,5-dihidroxi-6,7,8-trimetoxiflavonă ( flavonă B), 5,7-dihidroxi-3,6,8-trimetoxiflavonă (Flavona A), glicozide cardiace, elemenă, hidroxichavicol, hipoxozidă, rășină de gumă mastic (MGR), metil4-(2-izotiocianatoetil)benzoat (compusul 6) , monogalactosil diacilglicerol, N-etil-4-(2-izotiocianatoetil)benzamidă (compus 7), piperlongumină, RN1, cu aferină A, extract etanolic de caise amăruie, extract apos de 

Eucalyptus microcorys (F1) și polifenol bogat în 

Salvia chinensis extrac. aproape nicio citotoxicitate în celulele normale, având un efect apoptotic asupra celulelor canceroase pancreatice [ 

24 , 

26 , 

29 ,

30 , 

32 , 

36 , 

38 , 

39 , 

41 , 

42 , 

43 , 

44 , 

46 , 

49 , 

51 , 

55 , 

62 ]. Restul studiilor privind apoptoza celulelor pancreatice nu s-au ocupat de experimente pe celule normale, deci sunt necesare teste suplimentare. Cu toate acestea, cercetătorii au subliniat că este necesar un experiment suplimentar in vivo pentru a asigura siguranța și eficacitatea acestor substanțe.Șaptesprezece substanțe, și anume Chaetospirolactonă, leiodermatolidă, cordifoliketone A, diosgenină, elemenă, icariină, monogalactosil diacilglicerol, piperlongumin, RN1, withaferin A, emulsie de semințe de coix, extract din amestec de plante (H3), extract apos de 

Moringa (H3), extract apos de frunze de Moringa 

Pacosa aquesuffruticosa . , Extractul de 

Sedum sarmentosum Bunge și extractul de agliconi flavonoizi totale, au fost investigate pentru efectele lor anticancerigene la modele de șoareci [ 

24 , 

27 , 

34 , 

36 , 

40 , 

43 , 

44 , 

45 , 

46 , 

50 , 

51 ,

53 , 

54 , 

57 , 

59 , 

60 , 

63 , 

65 ]. Restul studiilor au avut doar experimente in vitro. Unele studii au sugerat că sunt necesare studii clinice cu compuși naturali. Între timp, deoarece leiodermatolida și monogalactosil diacilglicerolul au arătat toxicitate atunci când au fost tratate cu doze mari, a fost sugerată o investigație suplimentară cu experiment cu doze mici [ 

27 , 

43 ].

Tabelul 3. Plante inductoare de apoptoză.

În experimente in vitro, cincisprezece substanțe, 8-Chrysoeriol, elemenă, rășină de gumă mastic, RN1, extract etanolic de caise amăruie (BAEE), emulsie de semințe de 

coix , extract apos de 

eucalyptus microcorys , extract etanolic de frunze de eucalipt microcorys, extracte etanolice de fructe de eucalipt și 

eucalyptus , extracte de fructe de 

eucalipt . Extractul etanolic de saligna , extractul apos de frunze de 

Moringa , extractele apoase de 

Paeonia suffruticosa (PS), extractul bogat în polifenoli de 

Salvia chinensis , extractul etanolic de scoarță de 

Pterospermum acerifolium (PaEBE) și extractul de 

Sedum sarmentosum Bunge, au fost efectuate la o concentrație mare de 60 μg/mL sau mai mare [ 

31, 

36 , 

42 , 

46 , 

53 , 

56 , 

59 , 

60 , 

61 , 

62 , 

63 ]. În astfel de cazuri, atunci când este aplicată la oameni, cantitatea de medicament ar putea fi mult abundentă, ceea ce necesită atenție.Pe lângă inducerea apoptozei, majoritatea substanțelor au avut un efect inhibitor asupra creșterii tumorii, cum ar fi suprimarea proliferării celulare sau inducerea opririi ciclului celular. Unele substanțe au fost, de asemenea, eficiente în prevenirea metastazelor, angiogenezei și chimiorezistenței. Mai mult, mai multe produse naturale au potențat activitatea anticanceroasă a gemcitabinei cu efect sinergic.

3. Produse naturale care inhibă metastazele

Pentru a dobândi caracteristici metastatice, celulele canceroase își schimbă caracteristicile, ducând la tranziția mezenchimală epitelială (EMT). EMT face ca celulele canceroase să fie fondate în alte țesuturi. Metastazele pot fi responsabile de moartea cauzată de cancer [ 

67 ]. Astfel, este important să reglementăm acest proces și ne-am concentrat atât pe produsele naturale, cât și pe compușii acestora care contribuie la anti-metastaza ( 

Tabelul 4 ).

Tabelul 4. Produse naturale care inhibă metastazele.

Cheng şi colab. a raportat că acidul poliporenic derivat din 

Poria cocos și extractul său au efect inhibitor al metastazelor în celulele PANC-1 [ 

68 ]. O scădere a omologului proteinei 20 ciclului de diviziune celulară (CDC20) care a fost dezvăluit pentru a se asocia cu invazia a fost observată de ambele tratamente.Zhang şi colab. a raportat că un nou compus natural terfenilină are un efect anti-metastatic atât in vitro, cât și in vivo [ 

69 ]. Un test transwell și un model ortotopic PANC-1 au fost utilizate pentru a măsura eficacitatea anti-cancer a terfenillinei. Ca rezultat, s-a observat că tratamentul cu terfenilină a redus invazia, precum și migrarea în HPAC și PANC-1. Datele in vivo și histologice au arătat, de asemenea, reducerea metastazelor.Noul compus cordifoliketonele A, izolat din rădăcinile lui 

Codonopsis cordifolioidea , a arătat un efect anti-cancer prin reglarea migrației și invaziei, precum și a apoptozei [ 

54 ]. În rezultatele testului de invazie și migrare, s-a observat reducerea invaziei și migrării în celulele de adenocarcinom ductal pancreatic de către cordifoliketonele A.Expresiile receptorului de chemokine CXC tip 4 (CXCR4) și ciclooxigenază-2 (COX-2) sunt crescute după radioterapie și facilitează metastazarea celulelor canceroase pancreatice [ 

70 ]. Aravindan și colab. a demonstrat că tratamentul cu polifenol 

cu ​​Hormophysa triquertra (HT-EA) reprimă translația indusă de iradiere a CXCR4, COX-2, β-cateninei și metaloproteinazei-9 matriceale (MMP-9), Ki-67. În special, represiunile CXCR4 și COX-2 duc la reglarea în jos a migrației și invaziei celulelor canceroase. Aceste rezultate sugerează că HT-EA ar atenua diseminarea celulelor canceroase pancreatice rezistente la radioterapie.Radiațiile au fost utilizate în mod obișnuit pentru terapia cancerului în decenii. Hagoel et al. au raportat că, în combinație cu radiații și extractul apos de frunze de 

moringa , au prezentat activitate inhibitoare sinergică în metastaza celulelor PANC-1 [ 

59 ]. În ceea ce privește migrația și invazia, tratamentul cu 

moringa a fost inhibat cu 61,6% și, respectiv, 63,7% față de martor. Mai mult, reduceri ale migrației (56,4%) și invaziei (39,8%) au fost observate de 

moringa combinată cu 4 Gy în comparație cu martor.Defosforilarea cofilinei de către omologii slingshot (SSH) se asociază cu depolimerizarea actinei [ 

71 ]. Această modificare a dinamicii actinei poate fi responsabilă pentru invadopodia, proeminențe observate în celulele canceroase invazive. Lee şi colab. a raportat că un nou compus, sennozida A, contribuie la reducerea metastazelor acționând ca un inhibitor de praștie. După tratament, reglarea în sus a p-cofilinei a fost confirmată în celulele MIA PaCa-2 și PANC-1. Mai mult, un studiu in vivo de transplantare a celulei PANC-1 în splină a arătat că sennozida A a indus o reducere proeminentă a metastazei hepatice în comparație cu martor.Pei și colab. a investigat dacă un produs natural toosendanin are activitate anticanceroasă asupra cancerului pancreatic și a raportat că inhibarea migrației și invaziei a fost observată de către acest produs natural atât in vitro, cât și in vivo [ 

72 ]. Nivelurile de E-cadherină, cunoscută sub numele de marker epitelial, au crescut, în timp ce cele ale markerilor mezenchimale, inclusiv vimentină, Snail și ZEB, au scăzut. În plus, s-a constatat că toosendanin a atenuat fosforilarea AKT și mTOR, precum și PRAS40 și p70S6K.În concluzie, opt substanțe derivate din plante și ciuperci au prezentat activități anti-metastatice împotriva cancerului pancreatic. Mecanismele anti-metastatice ale produselor naturale au fost ilustrate în 

Figura 2 . În comparație cu studiile privind efectul apoptotic al substanțelor naturale, studiile asupra metastazelor sunt rare. Printre acestea, Poria co-cos a arătat că extractul său și compusul lor acid poliporenic exercită potență anti-metastatică. Mai mult, s-a dovedit că CDC20, cunoscut în mod obișnuit ca factor asociat ciclului diviziunii celulare, participă la invazie. Cu toate acestea, rămân necesare date privind dacă dozele empirice sunt toxice împotriva liniilor celulare normale. Studiul 

Hormophysa triquetrapolifenolul a elucidat că polifenolul inhibă migrarea celulelor canceroase pancreatice in vitro. Cu toate acestea, când s-au aplicat 100 µg/mL de polifenol pe PANC-1, PANC-3.27, BxPC-3 și MIA PaCa-2, s-a observat o concentrație oarecum mare de peste 60 µg/mL. Tratamentul 

moringeiExtractul de frunze cu PANC-1 a inhibat metastaza, dar a fost observat un efect sinergic atunci când a fost combinat cu radiații. Acest lucru sugerează că produsele naturale și compușii lor combinați cu radiații ar putea fi utilizați eficient pentru terapia cancerului. Reflectând o interacțiune parțială, studiul in vitro are o limitare prin aceea că nu reprezintă interacțiuni complexe sofisticate. Astfel, studiile ulterioare care cuprind un model in vivo par a fi necesare. Dintre studiile menționate mai sus, Pei și colab. a prezentat dovezi care susțin activitatea anti-cancer a toosendaninului din perspectivă moleculară atât in vitro, cât și in vivo. În special, acest studiu a arătat semne distinctive ale EMT, inclusiv melc, vimentin și E-cadherin.

Figura 2. Schema schematică a mecanismelor anti-metastaze ale diferitelor produse naturale împotriva cancerului pancreatic.

4. Produse naturale care inhibă angiogeneza

Angiogeneza este formarea de noi vase de sânge, iar tumora este asigurată cu oxigen și nutriție de către vase nou formate. Acest lucru este atribuit creșterii celulelor canceroase și metastazelor la alte organe [ 

73 ]. Astfel, este esențial să reglați în jos angiogeneza în terapia cancerului. S-a demonstrat că diferite produse naturale reglează angiogeneza ( 

Tabelul 5 ).

Tabelul 5. Produse naturale care inhibă angiogeneza.

Danggui-Sayuk-Ga-Osuyu-Saenggang-Tang (DSGOST) este un amestec de extract de plante utilizat în medicina tradițională coreeană [ 

73]. Celulele endoteliale vasculare ombilicale umane și celulele endoteliale microvasculare dermale umane au fost tratate cu DSGOST 100 pg/mL timp de 72 de ore cu/fără 50 ng/mL de factor de creștere a endoteliului vascular (VEGF). Tratamentul a inhibat formarea tubului dependent de VEGF în ambele cazuri. În modelul de șoareci nuzi BALB/c xenogrefă PANC-28, injectarea de DSGOST la o doză de 100 μg cu 100 ng/μL de VEGF a reglat în jos numărul de vase nou formate în tumoră, măsurat prin teste de permeabilitate vasculară. Pentru analizele imagistice de bioluminiscență, DSGOST a fost administrat oral la o doză de 20 mg/kg și a reprimat creșterea tumorii. Aceste rezultate indică faptul că DSGOST atenuează scurgerile vasculare cauzate de VEGF și, prin urmare, inhibă creșterea tumorii.SH003 este un amestec care conține 

Astragalus membranaceus , 

Angelica gigas și 

Trichosanthes Kirilowii Maximowicz [ 

74 ]]. Choi și colab. a investigat dacă SH003 inhibă angiogeneza tumorală indusă de VEGF. Celulele endoteliale ale venei ombilicale umane au fost tratate cu SH003 în doze de 10, 20 și 50 pg/mL timp de 24 de ore, iar VEGF a fost împiedicat să se lege de VEGFR2. Ca rezultat, migrarea celulelor, invazia și formarea tubului au fost suprimate prin acest mecanism. După cum s-a evaluat prin testele de scurgere vasculară in vivo PANC-28 purtând model de șoareci nuzi, permeabilitatea vaselor indusă de VEGF a fost inhibată după o injecție de SH003 la 20 μg. Când SH003 a fost administrat oral la o doză de 2 mg/kg, a fost detectată o reducere a creșterii tumorii în analizele imagistice de bioluminiscență, în timp ce greutatea corporală a șoarecilor nu a fost afectată.Au existat două tipuri de cercetări asociate cu efectul anti-angiogeneză. DSGOST și SH003 au fost amestecuri de diferite tipuri de produse naturale și tot conținutul lor a fost derivat din plante [ 

73 , 

74 ]. Ambele materiale au fost investigate de aceiași cercetători care au investigat în principal mecanismele legate de VEGF. DSGOST și SH003 au fost tratați cu HUVEC in vitro și cu șoareci nuzi PANC-28 purtători BALB/c in vivo. S-a demonstrat că ambele reglează în jos metastaza prin inhibarea angiogenezei fără niciun efect asupra viabilității celulelor tumorale pancreatice. În cazul DSGOST, inhibarea angiogenezei a fost observată la o concentrație extrem de mare de 100 µg/mL, mai mare de 60 µg/mL. Mai mult, sunt necesare studii pentru a investiga citotoxicitatea pentru celulele normale pentru DSGOST și SH003.

5. Produse naturale care inhibă rezistența

Deși au fost dezvoltate diferite terapii împotriva cancerului, inclusiv chimioterapia, radioterapia și așa mai departe, cancerul pancreatic este încă mortal și reprezintă 10% din rata de supraviețuire la cinci ani [ 

75 ]. Este cunoscută rezistența la tratamentul cu gemcitabină, care este cel mai frecvent medicament anti-cancer [ 

76 , 

77 ]. Rezistența la medicamente face ca gemcitabina să fie ineficientă și, în consecință, duce la dificultăți în tratamentul cu succes al cancerului. Din acest motiv, doar 12% dintre pacienții tratați cu gemcitabină au prezentat eficacitate împotriva cancerului [ 

78 ]. Prin urmare, sunt necesare noi substanțe care sporesc eficacitatea medicamentului anti-cancer și suprimă rezistența la medicamente [ 

79 ].]. Au fost demonstrate 10 produse naturale care reglează factorii care induc rezistența și promovează eficacitatea terapiei anti-cancer ( 

Tabelul 6 ). Mecanismele de antirezistență ale produselor naturale au fost ilustrate în 

Figura 3 .

Figura 3. Schema schematică a mecanismelor de antirezistență a diferitelor produse naturale împotriva cancerului pancreatic.

Tabel 6. Produse naturale care inhibă rezistența.

Terpinen-4-ol este un fel de monoterpenă derivată în principal din uleiul de arbore tee [ 

80 ]. Shapira şi colab. a investigat efectul anticancer al terpinen-4-olului asupra cancerului pancreatic in vitro și in vivo. Un efect sinergic de inhibare a creșterii tumorii a fost observat atunci când compusul a fost combinat cu oxaliplatină, fluorouracil sau gemcitabină, care sunt medicamentele generale anticancer. În special, când gemcitabina a fost combinată cu ulei de terpinen-4 la o concentrație de 0,01%, efectul de inhibare a creșterii tumorii a fost crescut la 60-85%. In vivo, această substanță a redus volumul și greutatea tumorii în modelul de xenogrefă de celule canceroase DLD1 colorectale. Mai mult, s-a demonstrat că terpinen-4-olul a inhibat creșterea cancerului colorectal, gastric, chiar de prostată, precum și creșterea cancerului pancreatic.Scalarin, derivat din 

Euryspongia cf. 

rosea, a arătat o reducere a receptorului pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) [ 

81 ]. Nivelul RAGE a fost reglat în jos când PANC-1 și MIA PaCa-2 au fost expuse la 10 µg/mL de scalarin timp de 24 de ore. Acest rezultat sugerează că scalarina diminuează rezistența la medicamente și proliferarea celulelor canceroase pancreatice. Cu toate acestea, factorii asociați RAGE, cum ar fi Bcl-xL, p-ERK 1/2, p-NFκB și p-STAT3, nu au fost modificați de scalarin, așa că cercetătorii au sugerat că poate fi din cauza altor mecanisme asociate cu RAGE.Somasagara et al. a demonstrat că o creștere a AKT și ERK1 fosforilat este asociată cu rezistența la gemcitabină [ 

82 ]. Sucul de pepene amar a inhibat fosforilarea AKT și ERK1/2. Când celulele AsPC-1 rezistente la gemcitabină au fost tratate cu suc de pepene amar, viabilitatea celulară a fost diminuată prin direcționarea căii mediate de AKT.Activarea NF-kB indusă de gemcitabină a fost eliminată prin pretratarea emulsiei de semințe de coix (CSE) [ 

53 ]. Pretratamentul CSE, ca agenți care reduc NF-kB, a redus rezistența la gemcitabină și a crescut sensibilitatea la gemcitabină în celulele canceroase pancreatice. Un astfel de pretratament a activat, de asemenea, proteinele care induc apoptoza, cum ar fi caspaza-3, c-PARP și Bax, și a redus factorii de contracarare, cum ar fi Bcl-2, supraviețuirea și COX-2. În conformitate cu studiul in vitro, administrarea CSE combinată cu tratamentul cu gemcitabină a indicat o scădere cu 68% a greutății tumorii pe modelele de xenogrefă BxPC-3 la o doză de 12,5 mg/kg, care este superioară fiecărui tratament în monoterapie.Transportatorii ABC induși de gemcitabină au fost raportați anterior că provoacă rezistență la medicamente [ 

76 ]. Qian și colab. a demonstrat că extractul de semințe de coix a reglat în jos expresia ABCB1 și ABCG2 și a indus sensibilitate la gemcitabină. Tratamentul cu extract de semințe de coix a crescut acumularea de gemcitabină în celulele BxPC-3, în timp ce a redus efluxul și eliminarea medicamentelor. În BxPC-3 și PANC-1, la o doză de extract de semințe de coix 10 mg/mL timp de 24 și 48 de ore, combinată cu gemcitabină 3 µg/mL, nivelul IC50 al gemcitabinei a fost semnificativ scăzut. Acest rezultat sugerează că compusul induce un efect anti-cancer sinergic cu gemcitabina.Extractul de sparanghel tratat cu enzime (ETAS) este cunoscut că induce proteina de șoc termic (HSP) 70 [ 

77 ]. Shimada și colab. a investigat efectul de reglementare al ETAS asupra HSP27, despre care s-a demonstrat anterior că provoacă rezistență la gemcitabină. Când ETAS a fost tratat cu linia celulară KLM1-R rezistentă la gemcitabină la 2 mg/mL timp de 120 de ore, expresia HSP27 și p-HSP27 (serină 78) a fost atenuată. Acest rezultat sugerează că ETAS ar prezenta un efect sinergic cu gemcitabina și ar fi utilizat pentru a induce sensibilitatea gemcitabinei asupra celulelor canceroase rezistente la medicamente.Pe baza studiilor anterioare privind eficacitatea Eriocalixinei B (EriB) în tratarea cancerului pancreatic, Li și colab. a studiat dacă EriB ar putea ajuta funcția gemcitabinei împotriva celulelor SW1990 [ 

79 ]. EriB, extractul etanolic al 

Isodon eriocalyx , a stimulat apoptoza indusă de gemcitabină și efectul anti-proliferativ. Printre amestecurile de gemcitabină și EriB în diferite concentrații, combinația de gemcitabină 25 uM/1,25 uM EriB a prezentat un efect remarcabil de sinergie asupra celulelor SW1990. În special când 2,5 pM de EriB au fost tratați singuri, fosforilarea AKT a fost diminuată, în timp ce AKT și PDK1 au fost ambele inhibate de la fosforilare atunci când EriB a fost combinat cu 25 pM de gemcitabină.Extractul de etanol de tărâțe de ovăz (OBE) a fost elucidat pentru a depăși rezistența la medicamente prin reducerea nivelurilor RRM1 și RRM2, care a fost exprimată mai mult în celulele MIA PaCa-2 tratate cu gemcitabină decât cele care nu au fost [ 

78 ]. Viabilitatea și proliferarea celulelor canceroase pancreatice rezistente la gemcitabină au fost perturbate selectiv, în comparație cu celulele pancreatice normale. În plus, OBE a indus apoptoza celulelor canceroase pancreatice prin activarea AMPK și inactivarea JNK. În concordanță cu aceasta, OBE a crescut acumularea de celule în faza G0/G1 și moartea celulelor canceroase pancreatice în analiza citometriei în flux și un test TUNEL al celulelor MIA PaCa-2 și PANC-1.Un alt studiu al extractului de Pao Pereira derivat din 

Geissospermum vellosii a fost efectuat pentru a investiga efectul inhibitor asupra formării sferoidelor tumorale de către Dong și colab. [ 

83]. Efectul antirezistență al extractului de Pao Pereira a fost dovedit prin examinarea markerilor de suprafață a celulelor stem de cancer pancreatic (CSC) și testul sferoidului tumoral. Ca rezultat, markerii de suprafață, cum ar fi CD44+ CD24+ EpCam+, au fost diminuați, iar IC50 a Pao a fost de 27 pg/mL în inhibarea sferoizilor. La o concentrație mai mare de 100 μg/mL, a inhibat complet formarea de sferoizi pe PANC-1 și MIA PaCa-2. Pao a redus β-catenina și Nanog prin reglarea în jos a BCL2L2, COX-2 și a mai multor tipuri de niveluri de ARNm legate de CSC, cum ar fi Dppa4, Esrrb și Tcl1. In vivo, expresia CSC și tumorigenitatea au fost reduse în modelul de șoareci nuzi cu xenogrefă PANC-1. Cu toate acestea, mecanismul inhibitor al CSC al Pao nu a fost identificat în mod clar în studiul de față.Qingyihuaji este un extract din cinci ierburi; 

Scutellariae barbatae , 

Hedyotdis , 

Arisaematis erubescentis, Gynostemmatis pentaphylli , Amomi Rotundus [ 

84 ]. Chen şi colab. a raportat că Qingyihuaji a crescut expresia lncRNA AB209630 în timp ce a inhibat-o pe cea a miR-373, EphB2, Nanog. CFPAC-1 rezistent la gemcitabină tratat cu Qingyihuaji combinat cu 30 ng/L de gemcitabină a arătat efecte sinergice asupra proliferării și migrării celulare. In vivo, combinația de Qingyihuaji și gemcitabină a arătat un efect antitumoral mai mare decât tratarea lor separată.CSC-urile sunt legate de a provoca rezistență la medicamente și metastaze în cancerul pancreatic [ 

85 ]. Dong şi colab. a raportat că tratamentul cu extract de rădăcină 

Rauwolfia vomitoria a redus β-catenina și Nanog care inițiază și mențin CSC. Reducerea β-cateninei și Nanog indică faptul că compusul inhibă formarea sferoidelor tumorale a CSC. Extractul a exercitat inhibarea completă a sferoidului tumoral în PANC-1 la o doză de 200 pg/mL și în MIA PaCa-2 la o concentrație mai mare de 100 pg/mL. La o concentrație mai mică decât fiecare concentrație, a fost demonstrată o reducere a sferoidului tumoral atât în ​​PANC-1, cât și în MIA PaCa-2. De asemenea, sa demonstrat că suprimă formarea tumorii la un model de șoareci NCr-nu/nu la o doză de 20 mg/kg.Scalarina provine dintr-un burete marin, în timp ce restul de zece au fost din plantă [ 

81 ]. Terpinen-4-ol a fost singurul eficient la rezistența la terapia anti-EGFR [ 

80 ]. Emulsia de semințe de coix și extractul de semințe de coix au fost extrase din același produs natural [ 

53 , 

76 ]. Mai mult, nu a existat nicio declarație despre sursele ETAS [ 

77 ]. Când OBE a fost tratat pe celule care exprimă nestin epitelial pancreatic uman (HPNE) imortalizate cu hTERT, obținute dintr-un canal pancreatic normal, citotoxicitatea nu a fost găsită la mai puțin de 40 µg/mL [ 

78 ]. Atât 

Rauwolfia vomitoriaExtractul de rădăcină și extractul de Pao Pereira au avut un impact mai mic asupra celulelor epiteliale MRC-5 care nu sunt celule canceroase decât celulele canceroase pancreatice la concentrații de 567 µg/mL și 547 µg/mL [ 

83 , 

85 ]. Terpinen-4-ol, scalarina, suc de pepene amar, emulsie de semințe de coix, extract de semințe de coix, ETAS, extract de EriB/etanol și Qingyihuaji nu au fost testate pentru confirmarea citotoxicității în celulele normale [ 

53 , 

76 , 

77 , 

79 , 

80 , 

81 , 

82 , 

84 ]. A existat o lipsă de teste in vivo privind scalarina, sucul de pepene amar, OBE, ETAS și extractul EriB/etanol [ 

77 , 

78 ,

79 , 

81 , 

82 ]. Studii suplimentare despre acestea trebuie efectuate pentru a fi utilizate ca adjuvant al chimioterapiei clinice.

6. Studii clinice

Au fost șapte studii clinice de produse naturale împotriva cancerului pancreatic din 2009 până în 2020 și au fost testate cinci tipuri de produse naturale ( 

Tabelul 7 ). Au fost vizate studiile clinice de fază 1-3 privind cancerul pancreatic și au fost efectuate majoritatea studiilor clinice din faza 2. Cele mai multe dintre ele au fost finalizate, în timp ce unul recruta încă participanți.Într-un studiu, 15 pacienți cu cancer pancreatic avansat refractar la gemcitabină au fost subiecții UMIN000005787, un studiu clinic care a avut loc în Japonia [ 

86 ]. GBS-01, extras din fructul de 

Arctium lappaL., a fost administrat oral o dată pe zi până când boala progresează sau apare o toxicitate inacceptabilă. Niciunul dintre pacienții tratați cu GBS-01 nu a prezentat semne de toxicitate limitatoare de doză (DLT). Principalele efecte adverse au fost creșterea γ-glutamil transpeptidazei și hiperglicemia. Studiul a fost un studiu nerandomizat, neorb și necontrolat, executat în perioada 16 iunie 2011 – 5 mai 2014. Conform rezultatelor studiului clinic, doza recomandată de GBS-01 a fost de 12,0 g pe zi, iar siguranța clinică a GBS- Monoterapia 01 a fost confirmată la pacienții cu cancer pancreatic care au fost dificil de tratat cu terapia cu gemcitabină [ 

87]. Tratamentul concomitent cu gemcitabină și GBS-01 poate fi, de asemenea, o terapie promițătoare pentru pacienții cu cancer pancreatic, deoarece gemcitabina are efecte antitumorale asupra celulelor canceroase în condiții bogate în oxigen și glucoză, în timp ce GBS-01 are capacitatea de a elimina rezistența. a celulelor canceroase.Studiul deschis, nerandomizat, NCT00192842, se aștepta ca curcumina, extrasă din 

Curcuma longa Linn , să contribuie la eficacitatea gemcitabinei [ 

88 ]. Pacienților li s-a administrat gemcitabină o dată pe săptămână și au primit 8 g de curcumină pe cale orală în fiecare zi. Studiul a început în iulie 2004 și a fost finalizat în principal în noiembrie 2007. Rezultatul acestui studiu nu a fost publicat.Studiul clinic de fază 2 NCT00094445 a început în noiembrie 2004, iar rezultatele au fost actualizate la 28 august 2020 [ 

89 ]. Un total de 50 de pacienți care sufereau de cancer pancreatic au primit 8 g de curcumină pe cale orală în fiecare zi timp de opt săptămâni. În total, 44 de pacienți au finalizat studiul. Aproximativ 20% dintre pacienți au avut evenimente adverse severe, inclusiv tulburări cardiace (durere în piept, embolii pulmonare multiple, fibrilație atrială etc.), tulburări gastrointestinale (hemoragie gastrointestinală, dureri abdominale etc.), deshidratare sau durere. Aproximativ 13% dintre pacienți nu au avut evenimente adverse grave, cum ar fi tulburări gastro-intestinale (vărsături, greață) sau edem.Scopul studiului clinic de fază 2 NCT00837239 a fost de a compara efectul a două tipuri de tratament împotriva cancerului pancreatic: combinația HuaChanSu plus gemcitabină și gemcitabină plus placebo [ 

90 ]. Ambelor grupuri li s-a administrat 1000 mg/ 

^m2gemcitabină o dată pe săptămână și apoi săriți peste o săptămână, pentru un ciclu de 28 de zile. Un grup a fost tratat suplimentar cu HuaChanSu, 20 mL/m2 pentru un total de 500 mL, i s-a administrat o perfuzie de 2 ore, 5 zile pe săptămână (3 săptămâni) și s-a omis o săptămână. Celălalt grup a fost grupul placebo, tratat suplimentar cu soluție salină. A fost un studiu randomizat, controlat cu placebo și orb, început în iunie 2007 și finalizat în principal în iulie 2012. Conform rezultatelor studiilor clinice randomizate, rezultatele pacienților cu cancer pancreatic pancreatic sau metastatic la nivel local avansat nu s-au îmbunătățit atunci când au fost tratați cu combinație de huachansu și gemcitabină [ 

91 ]. Deci, tratamentul concomitent cu hwachansu și gemcitabină împotriva cancerului pancreatic avansat nu este recomandat. Kanglaite, un extract uleios din 

Coicis Semen, a fost utilizat în studiul clinic de fază 2 NCT00733850 [ 

92 ]. Acesta a fost vizat pentru 85 de adulți care suferă de cancer pancreatic. Grupului experimental i s-a administrat injecție de kanglait plus gemcitabină, iar grupului comparat i s-a administrat numai gemcitabină. Acesta a fost un studiu randomizat, deschis, intervențional, care a avut loc din august 2008 până în iunie 2014. Raportul studiului clinic a fost trimis FDA și este așteptat studiul clinic de fază 3. Conform rezultatelor, s-a demonstrat că combinația de injecție de 30 g de kanglait pe zi și o terapie standard de gemcitabină încurajează dovezile clinice ale efectelor de proliferare și un profil de siguranță bine controlat [ 

93 ].Studiul clinic de fază 3 ISRCTN70760582 a vizat 434 de adulți care sufereau de patru cancere pancreatice [ 

94 ]. Terapia cu vâsc a fost prezisă pentru a crește rata de supraviețuire și a îmbunătăți calitatea vieții pacienților. Iscador Qu Spezial (IQuS), injecție subcutanată a unui extract de 

Viscum album L., a fost administrat pacienților de trei ori pe săptămână timp de 12 luni, iar toți pacienții au fost urmăriți timp de 12 luni. Acest studiu a început la 1 ianuarie 2009 și s-a încheiat la 31 decembrie 2014. Conform rezultatului, vâscul este un tratament suplimentar eficient pentru cancerul pancreatic local avansat sau metastatic, deoarece tratamentul cu vâsc a îmbunătățit considerabil calitatea vieții la pacienții care suferă de boală [ 

95 ]. ].Iscador Qu, extras din 

Viscum album L., este planificat să fie utilizat la pacienții cu cancer pancreatic în studiul clinic de fază 3 NCT02948309 [ 

96 ]. Acest studiu este prezent recrutând pacienți și se estimează că va fi finalizat în iunie 2021. Jumătate dintre pacienți li se va administra Iscador Qu prin injecții subcutanate, iar cealaltă jumătate va fi grupul placebo. Rezultatul procesului nu a fost publicat.Există șapte studii clinice pentru tratarea cancerului pancreatic folosind produse naturale. Cele realizate în SUA au fost cinci: două dintre ele publicate în ultimii 10 ani, trei dintre ele în ultimii cinci ani. Unul a fost realizat în Marea Britanie, acum 11 ani, celălalt în Japonia, în urmă cu șase ani. Curcumina și Iscador Qu (extract de vâsc) au fost testate de două ori fiecare. Unul dintre studii a fost faza 1, patru au fost faza 2 și două au fost faza 3. Șase din șapte studii au fost finalizate, iar patru dintre ele au publicat rezultate. Au existat lacune evidente în numărul de participanți în cadrul studiilor clinice. Patru studii clinice au recrutat peste 80 de persoane, în timp ce două studii au avut aproximativ 15 participanți. În trei din șapte studii, Curcumin și GBS-01 au fost administrate pe cale orală, iar restul au fost administrate prin injecții subcutanate.

Tabel 7. Studii clinice cu produse naturale împotriva cancerului pancreatic.

7. Discuție

În ciuda cercetărilor continue privind tratamentul cancerului pancreatic, proporția pacienților care depășesc cancerul pancreatic nu s-a îmbunătățit semnificativ. Prin urmare, este necesară recunoașterea unui tratament nou și am constatat că terapia cancerului pancreatic folosind produse naturale a fost semnificativă. Am analizat cercetările originale în termeni de apoptoză, anti-metastază, anti-angiogeneză și antirezistență. În plus, am analizat studiile clinice practicate în diferite țări.

7.1. Mecanisme anti-cancer ale produselor naturale

În total, 68 de medicamente au fost revizuite pentru efectele lor anticancerigene împotriva cancerului pancreatic. Mecanismele anticancer au fost împărțite în patru categorii și anume apoptoză, anti-metastază, anti-angiogeneză și antirezistență, cu o proporție semnificativă de medicamente legate de apoptoză. Liniile de celule de cancer pancreatic MIA PaCa-2, PANC-1, AsPC-1 sau BxPC-3 au fost de obicei utilizate în studii in vitro, cu mai multe studii incluzând experimente in vivo, folosind de obicei șoareci BALB/c ca model animal.Apoptoza, cunoscută sub numele de moarte celulară programată, joacă un rol semnificativ în sănătate și boală [ 

22 ]. Apoptoza necorespunzătoare poate apărea în diferite boli, inclusiv în multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pancreatic. Cu toate acestea, nu toate cercetările au avut studii in vivo, dar 17 au fost eficiente într-un model de șoareci [ 

24 , 

27 , 

33 , 

34 , 

36 , 

40 , 

43 , 

44 , 

45 , 

46 , 

50 , 

53 , 

54 , 

57 , 

609 . , 63 , 65

]. Cincisprezece substanțe au fost administrate la o concentrație mare de 60 μg/mL sau mai mare, ceea ce necesită atenție atunci când este aplicat la om [ 

31 , 

36 , 

42 , 

46 , 

51 , 

53 , 

55 , 

56 , 

59 , 

60 , 

61 , 

62 

] , . Douăzeci de substanțe au efectuat experimente de citotoxicitate [ 

24 , 

26 , 

29 , 

30 , 

36 , 

38 , 

41 , 

42 , 

43 , 

44 ., 

46 , 

49 , 

50 , 

51 , 

53 , 

55 , 

62 ]. Restul studiilor necesită teste suplimentare de toxicitate pentru celulele normale de cancer pancreatic. În cazul leiodermatolidei, aceasta a arătat o eficacitate scăzută asupra supraviețuirii celulare [ 

27]. Chiar dacă administrarea de leiodermatolidă a prezentat o citotoxicitate puternică în comparație cu grupurile de control sau grupurile cu gemcitabină, nu a fost complet prevenită din cauza posibilității de toxicitate. Dacă se administrează mai puțin, va fi posibilă creșterea ratei de supraviețuire și obținerea unor rezultate precise pentru eficacitate. În special, 8-Chrysoeriol, ca produs dietetic natural care vizează potențial BCL-2, ar putea servi ca un compus principal pentru terapia cancerului pancreatic SW1990 [ 

31 ]. În plus, echinacozidul (ECH) a indus apoptoza prin creșterea ROS și reducerea MMP în celulele SW1990 [ 

35 ]. Cu toate acestea, deoarece liniile celulare SW1990 nu au mutația p53, care declanșează reglarea în sus a lui Bax, este nevoie de investigații suplimentare pentru a determina dacă ECH este disponibil pentru suprimarea tumorilor.Metastaza, tendința celulelor canceroase de a se răspândi în diferite organe, este un semn al cancerului care se distinge de tumorile benigne [ 

97 ]. S-a observat că șapte produse naturale care provin din plante și ciuperci au mecanisme anti-metastaze în cancerul pancreatic. Șase compuși au avut unul sau niciun mecanism, ceea ce încurajează studii suplimentare despre mecanisme specifice. Cu toate acestea, este larg cunoscut faptul că reglarea în jos a CDC20 joacă un rol important în ciclul celular. Mai multe rapoarte au descris inhibarea metastazelor în ambele linii celulare și in vivo [ 

69 , 

71 , 

72 ]. Cu toate acestea, studiile rămase necesită experimente in vivo. Mai mult, 

Poria cocosextractul și compusul său acid poliporenic par să necesite date care să indice dacă dozele empirice sunt nocive pentru liniile celulare normale. Aproximativ jumătate dintre produse au fost administrate liniei de celule canceroase într-o cantitate anormal de mare, tratată cu o doză de 60 μg/mL sau mai mult [ 

59 , 

68 ].Angiogeneza, care susține creșterea celulelor canceroase și metastaza la alte organe, ar trebui să fie reglată în jos atunci când se tratează cancerul [ 

73 ]. Doi compuși au inclus experimente de succes in vivo, dar nu a existat un test de citotoxicitate [ 

73 , 

74 ]. Unul din doi compuși a fost testat cu o concentrație de 100 ug/mL [ 

73 ].Deoarece cancerul pancreatic este foarte rezistent la chimioterapie și radioterapie, antirezistența este unul dintre factorii decisivi în tratamentul cancerului [ 

70 ]. Au fost revizuite zece produse naturale care au legătură cu antirezistență. Jumătate dintre studii nu au inclus doar experimente in vitro, ci și experimente in vivo [ 

53 , 

70 , 

76 , 

85 ]. Mai mult, 60% dintre compuși au fost administrați în doze mari pe liniile de celule canceroase, ceea ce necesită atenție atunci când este aplicat la om [ 

53 , 

70 , 

76 , 

77 , 

83 , 

85]. În special, extractul de semințe de coix (10 mg/mL), emulsia de semințe de coix (4,0 mg/mL) și extractul de sparanghel tratat cu enzime (2 mg/mL) au fost mult peste standardul, 60 μg/mL. Extractul de Pao Pereira și extractul de rădăcină de 

Rauwolfia vomitoria au fost evaluate în studii extrem de fiabile efectuate in vitro, in vivo și chiar cu teste de citotoxicitate normale.

7.2. Studii clinice cu produse naturale împotriva cancerului pancreatic

Deși există cercetări originale despre 68 de produse în această revizuire, șapte studii clinice au primit un număr de înregistrare și au fost recunoscute la nivel internațional. Chiar dacă substanțele utilizate în studiile clinice nu au fost incluse în această revizuire, ele au fost studiate experimental pentru efectele lor anticancerigene pentru o lungă perioadă de timp sau au fost utilizate în studiile clinice pentru alte tipuri de cancer decât cancerul pancreatic [ 

98 , 

99 , 

100 , 

101 ]. Prin urmare, printre studiile din această revizuire, substanțele deosebit de fiabile merită testate în studiile clinice.Deoarece extractul Pao Pereira are diferite efecte anticancerigene, cum ar fi inducerea apoptozei, creșterea sensibilității la gemcitabină și suprimarea creșterii tumorii in vivo, se recomandă un studiu clinic care să abordeze administrarea extractului Pao Pereira plus gemcitabină. 

Extractul etanolic de Isodon eriocalyx a arătat efecte bune în inducerea apoptozei și antirezistență și, de asemenea, a fost eficient în suprimarea proliferării. Astfel, studiile clinice pot fi efectuate dacă se obțin rezultate de succes în studiile in vivo.

7.3. Produse naturale multifuncționale

Dintre produsele naturiste, mai multe produse au fost produse naturale multifuncționale, care au tratat cancerul pancreatic prin două sau mai multe mecanisme. Emulsia și extractul din 

Coix lacryma-jobi au arătat un efect remarcabil în tratamentul cancerului pancreatic în apoptoză și antirezistență. În special, fiabilitatea ambelor studii a fost crescută prin includerea experimentelor in vivo, precum și a experimentelor in vitro. Deși s-au administrat doze anormal de mari in vitro, emulsia sau extractul din 

Coix lacryma-jobi au făcut obiectul unor studii clinice finalizate ca kanglaite și s-au dovedit a fi acceptabile pentru oameni. Produsele naturale care tratează cancerul pancreatic prin apoptoză și anti-metastază sunt Cordifoliketonele A și 

Moringa .extract apos de frunze. În anti-metastază, ambele extracte necesită experimente suplimentare din cauza lipsei de experimente in vivo. 

Extractul apos de frunze de Moringa a prezentat efecte anticancerigene mari, mai ales atunci când este combinat cu radioterapie. În plus, multe dintre substanțele naturale din antirezistență au avut alte efecte, precum inducerea apoptozei sau inhibarea creșterii tumorii, precum și efectul asupra rezistenței. S-a demonstrat că extractul de etanol de tărâțe de ovăz (OBE), 

Isodon eriocalyx , emulsia de semințe Coix, 

Rauwolfia și Terpinen-4-ol induc apoptoza celulelor canceroase pancreatice. 

Isodon eriocalyx a fost deosebit de eficient și în suprimarea proliferării. Mai mult, 

Pao PereiraS-a demonstrat că extractul induce apoptoza într-un studiu anterior. Conform studiului experimental revizuit în această lucrare, sa dovedit că extractul de 

Pao Pereira crește sensibilitatea la gemcitabină, în afară de inducerea apoptozei, suprimând creșterea tumorii.

7.4. Efectele antiinflamatorii și antitumorale ale produselor naturale

Mecanismele produselor naturale revizuite sugerează că acestea sunt oarecum legate de activitatea antiinflamatoare. Resveratrolul acționează pentru a activa reacțiile antiinflamatorii prin modularea enzimelor și a căilor care produc mediatori ai reacțiilor inflamatorii și, de asemenea, induce moartea celulară programată în celulele imunitare activate. Resveratrolul, care nu are efecte secundare chiar și la concentrații mari, are un potențial semnificativ de a fi utilizat ca terapie alternativă împotriva cancerului și a bolilor inflamatorii [ 

14 , 

15 , 

102 ]. Se știe că curcumina are un efect antiinflamator semnificativ prin blocarea semnalelor NF-κB în mai multe etape și prezintă un potențial mare în efectul anti-tumoral prin inhibarea kinazei I-κB [ 

16 , 

103 ].]. Se poate observa că mecanismele antiinflamatorii, inclusiv mecanismul NF-kB al produselor naturale și produsele naturale cu efecte antiinflamatorii, sunt strâns legate.

7.5. Produse naturale de reglare a miRNA

Se știe că manipularea miARN-urilor este utilă în tratamentul bolilor, în special al cancerului [ 

16 , 

37 ]. Prin urmare, în prezenta revizuire, am remarcat lucrările legate de miARN, dar acest lucru a avut dezavantaje prin faptul că doar două din cele 68 de produse naturale considerate implicate mecanisme ale miARN-urilor, care s-au concentrat pe apoptoză [ 

37 , 

45 ]. În plus, miARN-urile slab reglate au potențialul de a provoca cancer pancreatic, expresia dereglată a miR-646 și MIIP fiind asociată cu exacerbarea cancerului pancreatic [ 

104 ].

7.6. Puncte tari și limitări

În acest articol de revizuire, au fost analizate sistematic diferite mecanisme anticancer ale cancerului pancreatic și au fost aranjate clar sursa, linia celulară, modelul animal, doza, durata, eficacitatea și mecanismul compusului natural din fiecare lucrare. În special, tabelele au fost împărțite în șapte secțiuni bazate pe mecanismul anticancer și sursele de produse naturale. Activitatea antitumorală prin modularea miARN-urilor a fost separată de alte mecanisme. Majoritatea recenziilor din ultimii 10 ani s-au bazat pe imunoterapie. Yue și colab. a raportat o recenzie similară despre tratarea cancerului pancreatic cu o combinație de produse naturale și agenți chimioterapeutici precum gemcitabina [ 

105 ]]. Ei au revizuit doar studiile care au avut mecanismul anti-cancer al apoptozei, dar am analizat studiile celor patru mecanisme diferite anticancer și studiile clinice în plus. În special, nu ne-am ocupat doar de studiul efectului sinergetic cu medicamentele anticancerigene, ci ne-am concentrat și pe eficacitatea inerentă împotriva cancerului a produselor naturale. În plus, tratamentul cancerului pancreatic folosind produse naturale are un mare avantaj de a fi eficient în diverse mecanisme și de a produce efecte sinergice. Din fericire, nu au existat lucrări despre produsele naturale care cauzează cancer pancreatic.Există limitări în această revizuire, care nu include lucrări mai vechi de cinci ani de la publicare și au fost revizuite numai studiile scrise în limba engleză. În plus, cercetările asupra compușilor și extractelor au fost în mare parte revizuite. Mai mult, printre lucrările revizuite, au fost efectuate experimente in vitro în toate studiile citate, dar nu toate lucrările au fost efectuate experimente in vivo, așa că se sugerează investigații suplimentare. Nu poate fi exclusă posibilitatea ca concentrațiile de substanțe naturale care au fost eficiente în experimentele in vitro să nu fie eficiente în practica clinică reală. Deoarece produsele naturale au caracteristici multi-compuși și multi-țintă, sunt necesare studii mecanice suplimentare și sunt necesare, de asemenea, studii suplimentare privind biodisponibilitatea și sistemele de administrare a medicamentelor.

7.7. Direcții viitoare de cercetare pentru tratamentul cu produse naturale împotriva cancerului pancreatic

În studiile viitoare privind tratamentul cancerului pancreatic sunt necesare studii privind efectele sinergice legate de medicamentele anticancerigene existente sau studiile asupra produselor naturale care suprimă efectele secundare ale medicamentelor anticancerigene. Ar trebui studiate produsele naturale care pot trata diverse simptome, precum pierderea poftei de mâncare și pierderea în greutate legată de cașexia din cauza cancerului pancreatic. Când produsele naturale ale studiilor și ale studiilor clinice au fost căutate pe nifds.go.kr, s-a descoperit că mai multe medicamente au fost folosite ca medicamente tradiționale în China, Japonia și Coreea. Aceste medicamente sugerează că ideile moderne de tratament al cancerului pot fi obținute din medicina tradițională [ 

34 , 

44 , 

45 , 

57 , 

58 , 

60 , 

66, 

68 , 

73 , 

74 , 

86 , 

88 , 

89 , 

94 , 

96 ]. În plus, deoarece au existat multe studii privind efectele produselor naturale care inhibă rezistența, acest domeniu este promițător și demn de remarcat.

8. Metode

Cercetările originale cu privire la efectele TKM sau ale produselor naturale asupra cancerului pancreatic au fost colectate de la PubMed și Google scholar. Când am căutat cercetări originale relevante, am inclus „produs natural”, „cancer pancreatic”, „apoptoză”, „metastază”, „angiogeneză” și „rezistență la medicamente pentru cancer” ca cuvinte cheie. După căutarea inițială, am inclus doar studii între iulie 2015 și aprilie 2020. Am selectat studii care se încadrează în următoarele criterii: (1) cercetări bazate pe in vitro sau in vivo pentru a demonstra efectele anticancer ale produselor naturale; (2) cercetări care conțin experimente folosind produse naturale derivate din ciuperci, bureți marini sau plante; (3) cercetări semnificative static ale căror valori 

p au fost mai mici de 0,05; (4) cercetări scrise în limba engleză.Studiile clinice despre produse naturale împotriva cancerului pancreatic au fost colectate de pe 

clinicaltrials.gov , 

isrctn.com și 

umin.ac.jp/ctr/ . Studiile clinice efectuate în alte țări, mai degrabă decât în ​​SUA, au fost căutate suplimentar în PubMed. La căutarea unor studii clinice, „cancer pancreatic” și „produs natural” au fost folosite drept cuvinte cheie. Am inclus doar studii între februarie 2009 și aprilie 2020. Ulterior, am colectat studii clinice adecvate următorului criteriu: (1) studii clinice care includ administrarea de tratament derivat natural.

9. Concluzii

În acest studiu, 68 de produse naturale care au tratat cancerul pancreatic au fost clasificate și organizate prin diferitele lor mecanisme anticancer. Efectele anticancer ale produselor naturale și reglementările în factori corelați pentru fiecare mecanism anticancer au fost ușor de rezumat. Prin urmare, tendința recentă de cercetare în tratamentul cancerului pancreatic folosind produse naturale poate fi ușor de recunoscut. Produsele naturale au un potențial ridicat în tratarea cancerului pancreatic, având un efect sinergetic cu medicamentele convenționale împotriva cancerului și eficacitatea inerentă împotriva cancerului în sine. Cu toate acestea, multe cazuri sunt limitate la studii in vitro, iar pentru ca produsele naturale să aducă o contribuție mai mare la tratamentul cancerului pancreatic, sunt necesare studii suplimentare in vivo și studii clinice.

Contribuții ale autorului

Conceptualizare, AK, JH, JK, YC și BK; metodologie, AK; investigație, AK, JH, JK și YC; scriere—pregătirea proiectului original, AK, JH, JK și YC; scriere – revizuire și editare, CC și BK; vizualizare, AK, JH, JK și YC; supraveghere, JA, S.-HK, S.-GK și BK; administrarea proiectelor, BK; achiziție de finanțare, S.-GK și BK Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Finanțarea

Această cercetare a fost susținută de Basic Science Research Program prin Fundația Națională de Cercetare din Coreea (NRF) finanțată de Ministerul Educației (NRF-2020R1I1A2066868), grantul Fundației Naționale de Cercetare din Coreea (NRF) finanțat de guvernul Coreei (MSIT) ( Nr. 2020R1A5A2019413), un grant al Proiectului Coreea de Cercetare și Dezvoltare în Tehnologia Sănătății prin Institutul de Dezvoltare a Industriei Sănătății din Coreea (KHIDI), finanțat de Ministerul Sănătății și Bunăstării, Republica Coreea (număr grant: HF20C0116) și un grant al Coreei Proiect de cercetare și dezvoltare în domeniul tehnologiei sănătății prin Institutul de Dezvoltare a Industriei Sănătății din Coreea (KHIDI), finanțat de Ministerul Sănătății și Bunăstării, Republica Coreea (număr grant: HF20C0038).

Declarația Comisiei de revizuire instituțională

Nu se aplică.

Declarație de consimțământ informat

Nu se aplică.

Declarație de disponibilitate a datelor

Nu se aplică.

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Abrevieri

c-caspază	caspaza scindată
c-PARP	poli adenozin difosfat riboză polimerază scindată
Bax	Proteina X asociată cu Bcl-2
Bcl-familia	limfom cu celule B-familia
miARN	microARN
BRCA1/2	gena de susceptibilitate a cancerului de sân 1/2
PALB2	partener și localizator al BRCA2
TCM	Medicină tradițională chinezească
TTM	Medicina tradițională thailandeză
TKM	Medicina coreeană tradițională
CAM	Medicina complementara si alternativa
PCD	moartea celulară programată
A fi	Extract de apă de Agaricus blazei Murrill
DAPK3	protein kinaza asociată morții 3
NLRP1	Proteina 1 care conțin domeniile NACHT, LRR și PYD
TRAILE	ligand care induce apoptoza legat de factorul de necroză tumorală
ROS	specii reactive de oxigen
MMP	potenţialul membranei mitocondriale
compusul 17	14-deoxi-11,12-didehidroandrografolidă
DMC	2′,4′-dihidroxi-6′-metoxi-3′,5′-dimetilcalconă
flavona a	5,7-dihidroxi-3,6,8-trimetoxiflavonă
flavona B	3,5-dihidroxi-6,7,8-trimetoxiflavonă
PCNA	antigenul nuclear celular în proliferare
EGFR	receptorul factorului de creștere epidermic
AKT	protein kinaza B (PKB)
ezh2	amplificator al omologului Zeste 2
FIECARE	Echinacozidul
MAPK	protein kinaza activată de mitogen
GSP-uri	proantocianidine din samburi de struguri
CDK6	protein kinaza diviziunii celulare 6
MSH6	Omologul MutS 6
DNMT1	ADN metiltransferaza 1
JNK	c-Jun kinaza N-terminală
c-Ofertă	clivat-Bcl-2 omologie 3 domeniul de interacțiune agonist de moarte
GSH	Glutation
MGR	rășină de gumă mastic
MGDG	monogalactozil diacilglicerol
XIAP	inhibitor al apoptozei legat de X
COX-2	ciclooxigenaza 2
VEGF	factor de creștere a endoteliului vascular
MMP-9	metaloproteinaza matricei 9
NF-kB	factorul nuclear kappa B
RN1	o polizaharidă din floarea lui Panax notoginseng
Gal-3	Galectina-3
ERK	kinaza reglată de semnal extracelular
Runx1	Factorul de transcripție legat de runt 1
Skp2	Proteina asociată fazei S-kinazei 2
WA	Withaferin A
CA	carnosol
HGF	factorul de creștere a hepatocitelor
c-Met	factor de tranziție mezenchimato-epitelial
BAEE	Extract etanolic de caise amara
SN	extracte de tulpini nepolare
cIAP-2	inhibitor celular al apoptozei 2
CSE	emulsie de semințe de coix
F1	Extract apos de eucalipt microcorys
H3	amestec de plante extract de etanol
CXCR-4	Receptorul de chemokine cu motiv CXC 4
JAK2	Janus kinaza 2
RBC	globule roșii
EEIHL	extract de acetat de etil din Inula helenium L.
STAT3	traductoare de semnal și activatori ai transcripției 3
PS	extracte apoase de Paeonia suffruticosa
SSBE	extractul de Sedum sarmentosum Bunge
TFAE	extract total de agliconi flavonoizi
F35	aloalantolactonă, alantolactonă, izoalantolactonă [1:5:4]
PaEBE	Extract etanolic de scoarță de Pterospermum acerifolium
pc-JUN	fosfo-c-jun
pS6	fosfo-S6
DCLK-1	kinază asemănătoare doublecortinei 1
Shh	moleculă de semnalizare a ariciului sonic
PTEN	omolog de fosfatază și tensină
E-caderina	caderina epitelială
Mcl-1	leucemie cu celule mieloide 1
EMT	tranziție mezenchimală epitelială
CDC20	proteina ciclului diviziunii celulare 20
CXCR-4	Receptorul de chemokine CXC tip 4
HT-EA	Hormophysa triquertra polifenol
SSH	omologi de praștie
ZEB	zinc finger E-box-binding homeobox
mTOR	ținta rapamicinei la mamifere
PRAS	proteine ​​bogate în prolină
BAPX	omolog de cimpoi homeobox
PhPT-1	fosfohistidin fosfataza 1
MEGF10	mai multe domenii asemănătoare EGF 10
DSGOST	Danggui-Sayuk-Ga-Osuyu-Saenggang-Tang
HUVEC-uri	celule endoteliale vasculare ombilicale umane
HDMEC-uri	celulele endoteliale microvasculare dermale umane
VEGFR2	factorul de creștere a endoteliului vascular 2
p-FAK	kinaza de adeziune focală fosforilată
p-IKKα/β	inhibitor fosforilat al factorului nuclear kappa-B kinazăα/β
FURIE	receptor pentru produsele finale de glicație avansată
ABC	Caseta de legare a ATP
ABCB1	Caseta B1 de legare a ATP
ABCG2	Caseta G2 de legare a ATP
VÂRSTĂ	extract de sparanghel tratat cu enzime
HSP	proteine ​​de șoc termic
EriB	Eriocalixină B
PDK1	piruvat dehidrogenază kinaza 1
O FI	Extract de etanol de tărâțe de ovăz
RRM1	subunitatea ribonucleotid reductază M1
RRM2	subunitatea ribonucleotid reductază M2
AMPK	protein kinaza activată de AMP
CSC-uri	celule stem asemănătoare cancerului
EpCam+	molecula de adeziune a celulelor epiteliale+
BCL2L2	Bcl-2 ca proteina 2
lncRNA	ARN lungi necodificatori
HPN	epitelial pancreatic uman care exprimă nestină
CDk4	kinaza dependentă de ciclină 4
DLT-uri	toxicități limitatoare de doză
IQuS	Iscador Qu Special

Referințe

1. Oberstein, PE; Olive, KP Cancerul pancreatic: De ce este atât de greu de tratat? Acolo. Adv. Gastroenterol. 2013 , 6 , 321–337. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
2. Tempero, MA Actualizări ale ghidurilor NCCN: Cancer pancreatic. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2019 , 17 , 603–605. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
3. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, RL; Torre, LA; Jemal, A. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018 , 68 , 394–424. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
4. McGuigan, A.; Kelly, P.; Turkington, RC; Jones, C.; Coleman, HG; McCain, RS Cancerul pancreatic: O revizuire a diagnosticului clinic, epidemiologiei, tratamentului și rezultatelor. Lumea J. Gastroenterol. 2018 , 24 , 4846–4861. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
5. Lumlerdkij, N.; Tantiwongse, J.; Booranasubkajorn, S.; Boonrak, R.; Akarasereenont, P.; Laohapand, T.; Heinrich, M. Înțelegerea cancerului și a tratamentului său în medicina tradițională thailandeză: o investigație etnofarmacologică-antropologică. J. Etnofarmacol. 2018 , 216 , 259–273. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
6. Gokani, T. Ayurveda — știința vindecării. Cefalee 2014 , 54 , 1103–1106. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
7. Leem, K.-H.; Park, H.-K. Medicina tradițională coreeană: acum și viitor. Neurol. Res. 2007 , 29 , 3–4. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
8. Kang, YM; Komakech, R.; Karigar, CS; Saqib, A. Medicina tradițională indiană (TIM) și medicina tradițională coreeană (TKM): Concept și comparație bazate pe constituțional. Integr. Med. Res. 2017 , 6 , 105–113. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
9. Xiang, Y.; Guo, Z.; Zhu, P.; Chen, J.; Huang, Y. Medicina tradițională chineză ca tratament pentru cancer: perspective moderne ale științei antice, dar avansate. Cancer Med. 2019 , 8 , 1958–1975. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
10. Owen, HC; Appiah, S.; Hasan, N.; Ghali, L.; Elayat, G.; Bell, C. Modularea fitochimică a apoptozei și autofagiei: strategii pentru a depăși chimiorezistența în celulele stem leucemice în micromediul măduvei osoase. Int. Rev. Neurobiol. 2017 , 135 , 249–278. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
11. Xu, XH; Li, T.; Fong, CM; Chen, X.; Chen, XJ; Wang, YT; Huang, MQ; Lu, JJ Saponine din medicamentele chinezești ca agenți anticancer. Molecules 2016 , 21 , 1326. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
12. Nobili, S.; Lippi, D.; Witort, E.; Donnini, M.; Bausi, L.; Mini, E.; Capaccioli, S. Compuși naturali pentru tratamentul și prevenirea cancerului. Farmacia. Res 2009 , 59 , 365–378. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
13. Abdel-Hafez, SM; Hathout, RM; Sammour, OA Încercările de a spori activitatea anticanceroasă a curcuminei ca agent oncologic magic folosind livrarea transdermică. Adv. Tradit. Med. 2021 , 21 , 15–29. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
14. Buhrmann, C.; Yazdi, M.; Popper, B.; Shayan, P.; Goel, A.; Aggarwal, BB; Shakibaei, M. Resveratrol Chemosensibilizează supraviețuirea indusă de TNF-β a celulelor de cancer colorectal tratate cu 5-FU. Nutrients 2018 , 10 , 888. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
15. Buhrmann, C.; Yazdi, M.; Popper, B.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB; Shakibaei, M. Inducerea tranziției epitelial-la-mezenchimale a cancerului colorectal uman de către TNF-β uman (limfotoxină) și inversarea acesteia de către resveratrol. Nutrients 2019 , 11 , 704. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
16. Toden, S.; Okugawa, Y.; Jascur, T.; Wodarz, D.; Komarova, NL; Buhrmann, C.; Shakibaei, M.; Boland, CR; Goel, A. Curcumin mediază chemosensibilizarea la 5-fluorouracil prin suprimarea indusă de miARN a tranziției de la epiteliu la mezenchimal în cancerul colorectal chimiorezistent. Carcinogenesis 2015 , 36 , 355–367. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
17. Kim, C.; Kim, B. Produse naturale anti-cancer și compușii lor bioactivi care induc apoptoza mediată de stres ER: o revizuire. Nutrients 2018 , 10 , 1021. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
18. Kaczanowski, S. Apoptoza: originea, istoria, întreținerea și implicațiile medicale pentru cancer și îmbătrânire. Fiz. Biol. 2016 , 13 , 031001. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
19. Wong, RSY Apoptoza în cancer: de la patogeneză la tratament. J. Exp. Clin. Cancer Res. CR 2011 , 30 , 87. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
20. Massagué, J.; Batlle, E.; Gomis, RR Înțelegerea mecanismelor moleculare care conduc metastazele. Mol. Oncol. 2017 , 11 , 3–4. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
21. Chatterjee, N.; Bivona, TG Politerapie și rezistență țintită la medicamente pentru cancer. Trends Cancer 2019 , 5 , 170–182. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
22. Elmore, S. Apoptoza: O revizuire a morții celulare programate. Toxicol. Pathol. 2007 , 35 , 495–516. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
23. Matsushita, Y.; Furutani, Y.; Matsuoka, R.; Furukawa, T. Extract de apă fierbinte din Agaricus blazei Murrill inhibă în mod specific creșterea și induce apoptoza în celulele canceroase pancreatice umane. Complement BMC. Altern. Med. 2018 , 18 , 319. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
24. Hu, W.; Jia, X.; Gao, Y.; Zhang, Q. Chaetospirolactone inversează rezistența apoptotică față de TRAIL în cancerul pancreatic. Biochim. Biophys. Res. comun. 2018 , 495 , 621–628. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
25. Koul, M.; Meena, S.; Kumar, A.; Sharma, PR; Singamaneni, V.; Riyaz-Ul-Hassan, S.; Hamid, A.; Chaubey, A.; Prabhakar, A.; Gupta, P.; et al. Metaboliții secundari din ciuperca endofitică Penicillium pinophilum induc apoptoza mediată de ROS prin calea mitocondrială în celulele canceroase pancreatice. Planta Med. 2016 , 82 , 344–355. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
26. Arora, D.; Sharma, N.; Singamaneni, V.; Sharma, V.; Kushwaha, M.; Abrol, V.; Guru, S.; Sharma, S.; Gupta, AP; Bhushan, S.; et al. Izolarea și caracterizarea metaboliților bioactivi din Xylaria psidii, o ciupercă endofitică a plantei medicinale Aegle marmelos și rolul lor în apoptoza dependentă mitocondrială împotriva celulelor canceroase pancreatice. Phytomedicine 2016 , 23 , 1312–1320. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
27. Guzman, EA; Xu, Q.; Pitts, TP; Mitsuhashi, KO; Baker, C.; Linley, PA; Oestreicher, J.; Tendyke, K.; Winder, PL; Aha, EM; et al. Leiodermatolida, un nou produs natural marin, are activitate citotoxică și antimitotică puternică împotriva celulelor canceroase, pare să afecteze dinamica microtubulilor și prezintă activitate antitumorală. Int. J. Cancer 2016 , 139 , 2116–2126. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
28. Lee, S.; Morita, H.; Tezuka, Y. Constituenții preferenţial citotoxici ai Andrographis paniculata și citotoxicitatea lor preferenţială împotriva liniilor celulare de cancer pancreatic uman. Nat. Prod. comun. 2015 , 10 , 1934578X1501000704. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
29. Tuan, HN; Minh, BH; Tran, PT; Lee, JH; Oanh, HV; Ngo, QMT; Nguyen, YN; Lien, PTK; Tran, MH Efectele 2′,4′-dihidroxi-6′-metoxi-3′,5′-dimetilcalconei din mugurii Cleistocalyx operculatus asupra liniilor celulare de cancer pancreatic uman. Molecules 2019 , 24 , 2538. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
30. LeJeune, TM; Tsui, HY; Parsons, LB; Miller, GE; Whitted, C.; Lynch, KE; Ramsauer, RE; Patel, JU; Wyatt, JE; Street, DS Mecanismul de acțiune a doi izomeri de flavone care vizează celulele canceroase cu diferite stări de diferențiere a celulelor. PLoS ONE 2015 , 10 , e0142928. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
31. Zhang, Y.; Li, Z.; Min, Q.; Palida, A.; Zhang, Y.; Tang, R.; Chen, L.; Li, H. 8-Chrysoeriol, ca un potențial inhibitor BCL-2 declanșează apoptoza celulelor canceroase pancreatice SW1990. Bioorg. Chim. 2018 , 77 , 478–484. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
32. Tian, ​​DM; Cheng, HY; Jiang, MM; Shen, WZ; Tang, JS; Yao, XS Glicozide cardiace din semințele Thevetia peruviana. J. Nat. Prod. 2016 , 79 , 38–50. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
33. Rangarajan, P.; Dharmalingam Subramaniam, SP; Kwatra, D.; Palaniyandi, K.; Islam, S.; Harihar, S.; Ramalingam, S.; Gutheil, W.; Chit, S.; Pradhan, R. Acidul crocetinic inhibă semnalizarea ariciului pentru a inhiba celulele stem ale cancerului pancreatic. Oncotarget 2015 , 6 , 27661. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
34. Guo, W.; Chen, Y.; Gao, J.; Zhong, K.; Wei, H.; Li, K.; Tang, M.; Zhao, X.; Liu, X.; Nie, C.; et al. Diosgenina prezintă funcție de supresie tumorală prin reglarea în jos a EZH2 în celulele canceroase pancreatice. Ciclul celular 2019 , 18 , 1745–1758. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
35. Wang, W.; Luo, J.; Liang, Y.; Li, X. Echinacozidul suprimă creșterea celulelor de adenocarcinom pancreatic prin inducerea apoptozei prin calea protein kinazei activată de mitogen. Mol. Med. Rep. 2016 , 13 , 2613–2618. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
36. Long, J.; Liu, Z.; Hui, L. Efectul antitumoral și studiul mecanicist al elemenului asupra carcinomului pancreatic. Complement BMC. Altern. Med. 2019 , 19 , 133. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
37. Wang, W.; Zhan, L.; Guo, D.; Xiang, Y.; Tian, ​​M.; Zhang, Y.; Wu, H.; Wei, Y.; Ma, G.; Han, Z. Proantocianidinele din semințe de struguri inhibă proliferarea celulelor canceroase pancreatice prin modularea expresiei microARN. Oncol. Lett. 2019 , 17 , 2777–2787. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
38. Guha Majumdar, A.; Subramanian, M. Hydroxychavicol de la Piper Betle induce apoptoza, stoparea ciclului celular și inhibă tranziția epitelial-mezenchimală în celulele canceroase pancreatice. Biochim. Farmacia. 2019 , 166 , 274–291. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
39. Boukes, GJ; van de Venter, M. Proprietățile apoptotice și autofagice ale a două promedicamente naturale, hiperozide și hipoxozide, împotriva liniilor celulare de cancer pancreatic. Biomed. Farmacia. 2016 , 83 , 617–626. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
40. Zheng, X.; Li, D.; Li, J.; Wang, B.; Zhang, L.; Yuan, X.; Li, C.; Cui, L.; Zhang, Q.; Yang, L.; et al. Optimizarea procesului de purificare a icariinei din Herba Epimedii prin rășină macroporoasă și rolul reglator al icariinei în micromediul imunitar tumoral. Biomed. Farmacia. 2019 , 118 , 109275. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
41. Luo, B.; Wang, J.; Li, X.; Lu, W.; Yang, J.; Hu, Y.; Huang, P.; Wen, S. Noua abordare usoara si simpla a izotiocianatilor: O clasa de agenti anticancer potenti. Molecules 2017 , 22 , 773. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
42. Rahman, HS Analiza fitochimică și activitățile antioxidante și anticanceroase ale rășinii de gumă mastic din subspecia Pistacia atlantica kurdica. OncoTargets Ther. 2018 , 11 , 4559. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
43. Akasaka, H.; Mizushina, Y.; Yoshida, K.; Ejima, Y.; Mukumoto, N.; Wang, T.; Inubushi, S.; Nakayama, M.; Wakahara, Y.; Sasaki, R. MGDG extras din spanac sporește citotoxicitatea radiațiilor în celulele canceroase pancreatice. Radiat. Oncol. 2016 , 11 , 153. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
44. Wang, Y.; Wu, X.; Zhou, Y.; Jiang, H.; Pan, S.; Sun, B. Piperlongumine suprimă creșterea și sensibilizează tumorile pancreatice la gemcitabină într-un model de șoarece xenogrefă prin modularea căii NF-kappa B. Cancer Prev. Res. 2016 , 9 , 234–244. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
45. Karki, K.; Hedrick, E.; Kasiappan, R.; Jin, U.-H.; Sigur, S. Piperlongumine induce o reglare descendentă dependentă de speciile reactive de oxigen (ROS) a factorilor de transcripție specifici proteinei. Cancer Prev. Res. 2017 , 10 , 467–477. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
46. Zhang, L.; Wang, P.; Qin, Y.; Cong, Q.; Shao, C.; Du, Z.; Ni, X.; Li, P.; Ding, K. RN1, un nou inhibitor de galectin-3, inhibă creșterea celulelor canceroase pancreatice in vitro și in vivo prin blocarea căilor de semnalizare asociate cu galectin-3. Oncogene 2017 , 36 , 1297–1308. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
47. Su, J.; Wang, L.; Yin, X.; Zhao, Z.; Hou, Y.; Da, X.; Zhou, X.; Wang, Z. Rottlerin prezintă efect anti-cancer prin inactivarea proteinei 2 asociate fazei S kinazei din celulele canceroase pancreatice. A.m. J. Cancer Res. 2016 , 6 , 2178–2191. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
48. Hao, C.; Zhang, X.; Zhang, H.; Shang, H.; Bao, J.; Wang, H.; Li, Z. Sugiol (127horbar; hidroxiabieta-8,11,13-trien-7-one) vizează celulele de carcinom pancreatic uman (Mia-PaCa2) prin inducerea apoptozei, oprirea ciclului celular G2/M, producerea de ROS și inhibarea celulelor canceroase migrație. J. BUON 2018 , 23 , 205–210. [ Google Scholar ] [ PubMed ]
49. Aliebrahimi, S.; Kouhsari, SM; arab, SS; Shadboorstan, A.; Ostad, SN Phytochemicals, cu aferină A și carnosol, depășesc celulele stem ale cancerului pancreatic ca inhibitori ai c-Met. Biomed. Farmacia. 2018 , 106 , 1527–1536. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
50. Li, X.; Zhu, F.; Jiang, J.; Soare, C.; Zhong, Q.; Shen, M.; Wang, X.; Tian, ​​R.; Shi, C.; Xu, M.; et al. Inhibarea simultană a sistemului ubiquitin-proteazom și a autofagiei îmbunătățește apoptoza indusă de agravatorii stresului ER în celulele canceroase pancreatice umane. Autophagy 2016 , 12 , 1521–1537. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
51. Aamazadeh, F.; Ostadrahimi, A.; Rahbar Saadat, Y.; Barar, J. Extractul etanolic de caise amară induce apoptoza prin creșterea expresiei raportului Bax/Bcl-2 și a caspazei-3 în celulele canceroase pancreatice PANC-1. Mol. Biol. Rep. 2020 , 47 , 1895–1904. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
52. Hii, LW; Lim, SE; Leong, CO; Chin, SY; Tan, NP; Lai, KS; Mai, CW Sinergismul extractelor de Clinacanthus nutans Lindau cu gemcitabină: Reglarea în jos a markerilor anti-apoptotici în adenocarcinomul ductal pancreatic scuamos. Complement BMC. Altern. Med. 2019 , 19 , 257. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
53. Qian, Y.; Yang, B.; Xiong, Y.; Emulsia de semințe Gu, M. Coix îmbunătățește sinergic activitatea antitumorală a gemcitabinei în cancerul pancreatic prin abrogarea semnalizării NF-kB. Oncol. Rep. 2016 , 36 , 1517–1525. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
54. Luan, YP; Li, QF; Wu, SG; Mao, DC; Deng, YY; Chen, RW Tsoong induce apoptoza și inhibă proliferarea, migrarea și invazia celulelor de adenocarcinom ductal pancreatic. Mol. Med. Reprezentant. Rev. 2018 , 17 , 3527–3536. [ Google Scholar ] [ CrossRef _
55. Bhuyan, DJ; Vuong, QV; Bond, DR; Chalmers, AC; Bowyer, MC; Scarlett, CJ Fracția HPLC derivată din extractul de frunze de eucalyptus microcorys reduce viabilitatea celulelor MIA PaCa-2 prin inducerea apoptozei și oprirea ciclului celular. Biomed. Farmacia. 2018 , 105 , 449–460. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
56. Bhuyan, DJ; Sakoff, J.; Bond, DR; Predebon, M.; Vuong, QV; Chalmers, AC; van Altena, IA; Bowyer, MC; Scarlett, CJ Proprietăți anticancer in vitro ale speciilor selectate de eucalipt. Vitr. Celulă. Dev. Biol. Anim. 2017 , 53 , 604–615. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
57. Pak, PJ; Kang, BH; Park, SH; Sung, JH; Joo, YH; Jung, SH; Chung, N. Efectele antitumorale ale extractului de amestec de plante în linia celulară de adenocarcinom pancreatic PANC1. Oncol. Rep. 2016 , 36 , 2875–2883. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
58. Zhang, B.; Zeng, J.; Yan, Y.; Yang, B.; Huang, M.; Wang, L.; Zhang, Q.; Lin, N. Extract de acetat de etil din Inula helenium L. inhibă proliferarea celulelor canceroase pancreatice prin reglarea căii STAT3/AKT. Mol. Med. Rep. 2018 , 17 , 5440–5448. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
59. Hagoel, L.; Vexler, A.; Kalich-Filosof, L.; Earon, G.; Ron, I.; Shtabsky, A.; Marmor, S.; Lev-Ari, S. Efectul combinat al Moringa oleifera și radiațiile ionizante asupra supraviețuirii și activității metastatice a celulelor canceroase pancreatice. Integr. Cancer Ther. 2019 , 18 , 1534735419828829. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
60. Liu, Y.-H.; Weng, Y.-P.; Tsai, H.-Y.; Chen, C.-J.; Lee, D.-Y.; Hsieh, C.-L.; Wu, Y.-C.; Lin, J.-Y. Extractele apoase de Paeonia suffruticosa modulează proteostaza mitocondrială prin stresul reticulului endoplasmatic indus de specii reactive de oxigen în celulele canceroase pancreatice. Phytomedicine 2018 , 46 , 184–192. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
61. Tripathi, SK; Biswal , BK Extractul de scoarță sălbatică de Pterospermum acerifolium (L.) induce efect anticancerigen în celulele canceroase umane prin generarea de ROS mediată de mitocondrii. Mol. Biol. Rep. 2018 , 45 , 2283–2294. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
62. Zhao, Q.; Huo, XC; Soare, FD; Dong, RQ Extractul bogat în polifenoli din Salvia chinensis prezintă activitate anticanceroasă în diferite linii de celule canceroase și induce oprirea ciclului celular la faza G(0)/G(1), apoptoza și pierderea potențialului membranei mitocondriale în celulele canceroase pancreatice. Mol. Med. Rep. 2015 , 12 , 4843–4850. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
63. Bai, Y.; Chen, B.; Hong, W.; Liang, Y.; Zhou, M.; Zhou, L. Sedum sarmentosum Bunge extract induce apoptoza și inhibă proliferarea în celulele canceroase pancreatice prin calea de semnalizare a ariciului. Oncol. Rep. 2016 , 35 , 2775–2784. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
64. Wang, Y.; Cao, HJ; Soare, SJ; Dai, JY; Fang, JW; Li, QH; Yan, C.; Mao, WW; Zhang, YY Extractul total de agliconi flavonoizi din Radix scutellariae inhibă carcinomul pulmonar și metastaza pulmonară prin afectarea ciclului celular și sinteza ADN-ului. J. Etnofarmacol. 2016 , 194 , 269–279. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
65. Liu, J.; Wang, H.; Wang, J.; Chang, Q.; Hu, Z.; Shen, X.; Feng, J.; Zhang, Z.; Wu, X. Extractul total de agliconi flavonoizi din Radix Scutellariae induce reglarea încrucișată între autofagie și apoptoză în celulele canceroase pancreatice. J. Etnofarmacol. 2019 , 235 , 133–140. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
66. Yan, Y.; Zhang, Q.; Zhang, B.; Yang, B.; Lin, N. Ingredientele active ale Inula helenium L. prezintă efecte anti-cancer asemănătoare cu izoalantolactona în celulele canceroase pancreatice. Nat. Prod. Res. 2019 , 34 , 2539–2544. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
67. Steeg, PS Metastazele tumorale: perspective mecanice și provocări clinice. Nat. Med. 2006 , 12 , 895–904. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
68. Cheng, S.; Castillo, V.; Sliva, D. CDC20 asociat cu metastaza cancerului și noi inhibitori CDC20 derivați din ciuperci cu activitate antimetastatică. Int. J. Oncol. 2019 , 54 , 2250–2256. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
69. Zhang, J.; Wang, W.; Zhou, Y.; Yang, J.; Xu, J.; Xu, Z.; Xu, B.; Yan, L.; Cheng, XD; Li, M.; et al. Terfenilină suprimă creșterea tumorii pancreatice ortotopice și previne metastazele la șoareci. Față. Farmacia. 2020 , 11 , 457. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
70. Aravindan, S.; Ramraj, S.; Kandasamy, K.; Thirugnanasabandan, SS; Somasundaram, DB; Herman, TS; Aravindan, N. Hormophysa triquerta polifenol, un elixir care descurajează destinul de diseminare dependent de CXCR4 și COX2 a celulelor canceroase pancreatice rezistente la tratament. Oncotarget 2017 , 8 , 5717–5734. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
71. Lee, SY; Kim, W.; Lee, YG; Kang, HJ; Lee, SH; Park, SY; Min, JK; Lee, SR; Chung, SJ Identificarea sennozidei A ca un nou inhibitor al proteinelor familiei slingshot (SSH) legate de metastaza cancerului. Farmacia. Res. 2017 , 119 , 422–430. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
72. Pei, Z.; Fu, W.; Wang, G. Un produs natural toosendanin inhibă tranziția epitelial-mezenchimală și creșterea tumorii în cancerul pancreatic prin dezactivarea semnalizării Akt/mTOR. Biochim. Biophys. Res. comun. 2017 , 493 , 455–460. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
73. Choi, HS; Praz.; Kim, MK; Lee, KM; Shin, YC; Cho, SG; Ko, SG DSGOST inhibă creșterea tumorii prin blocarea angiogenezei activate de VEGF/VEGFR2. Oncotarget 2016 , 7 , 21775–21785. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
74. Choi, HS; Kim, MK; Praz.; Lee, KM; Choi, YK; Shin, YC; Cho, SG; Ko, SG SH003 reprimă angiogeneza tumorii prin blocarea legării VEGF la VEGFR2. Oncotarget 2016 , 7 , 32969–32979. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
75. Mizrahi, JD; Surana, R.; Valle, JW; Shroff, RT Cancer pancreatic. Lancet 2020 , 395 , 2008–2020. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
76. Qian, Y.; Xiong, Y.; Feng, D.; Wu, Y.; Zhang, X.; Chen, L.; Extractul de semințe Gu, M. Coix îmbunătățește eficacitatea anti-cancer pancreatic a gemcitabinei prin reglarea efluxului de medicamente mediat de ABCB1 și ABCG2: un studiu farmacocinetic și farmacodinamic bioluminiscent. Int. J. Mol. Sci. 2019 , 20 , 5250. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
77. Shimada, T.; Nanimoto, Y.; Baron, B.; Kitagawa, T.; Tokuda, K.; Kuramitsu, Y. Extract de sparanghel tratat cu enzime reglează în jos proteina de șoc termic 27 a celulelor canceroase pancreatice. Vivo 2018 , 32 , 759–763. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
78. Kim, M.; Mun, JG; Lee, HJ; Fiul, SR; Lee, MJ; Kee, JY Efectul inhibitor al extractului de etanol de tărâțe de ovăz asupra supraviețuirii și rezistenței la gemcitabină a celulelor canceroase pancreatice. Molecules 2019 , 24 , 3829. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
79. Li, L.; Zhao, SL; Yue, GGL; Wong, TP; Pu, JX; Soare, HD; Fung, KP; Leung, PC; Han, QB; Lau, CBS; et al. Isodon eriocalyx și componenta sa bioactivă Eriocalyxin B sporesc efectele citotoxice și apoptotice ale gemcitabinei în cancerul pancreatic. Phytomedicine 2018 , 44 , 56–64. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
80. Shapira, S.; Pleban, S.; Kazanov, D.; Tirosh, P.; Arber, N. Terpinen-4-ol: un agent terapeutic nou și promițător pentru cancerele gastrointestinale umane. PLoS ONE 2016 , 11 , e0156540. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
81. Guzmán, EA; Pitts, TP; Diaz, MC; Wright, AE Produsul natural marin Scalarin inhibă receptorul pentru produsele finale de glicație avansată (RAGE) și autofagia în liniile celulare de cancer pancreatic PANC-1 și MIA PaCa-2. Investig. Droguri noi 2019 , 37 , 262–270. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
82. Somasagara, RR; Adanc, G.; Shrotriya, S.; Patel, M.; Agarwal, C.; Agarwal, R. Sucul de pepene amar bitter vizează mecanismele moleculare care stau la baza rezistenței la gemcitabină în celulele canceroase pancreatice. Int. J. Oncol. 2015 , 46 , 1849–1857. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
83. Dong, R.; Chen, P.; Chen, Q. Extractul plantei medicinale Pao Pereira inhibă celulele stem asemănătoare cancerului pancreatic in vitro și in vivo. Integr Cancer Ther. 2018 , 17 , 1204–1215. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
84. Chen, P.; Wang, M.; Wang, C. Formula Qingyihuaji inversează cancerul pancreatic uman rezistent la gemcitabină prin reglarea semnalelor lncRNA AB209630/miR-373/EphB2-NANOG. Biosci. Rep. 2019 , 39 , BSR20190610. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
85. Dong, R.; Chen, P.; Chen, Q. Inhibarea celulelor stem de cancer pancreatic de către extractul de Rauwolfia vomitoria. Oncol. Rep. 2018 , 40 , 3144–3154. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
86. UMIN-CTR. Studiu de fază 1/2 al gbs-01 la pacienții cu cancer pancreatic avansat refractar la gemcitabină. Disponibil online: https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr/ctr.cgi?function=brows&action=brows&recptno=R000006430&type=summary&language=J (accesat pe 16 august 2020).
87. Ikeda, M.; Sato, A.; Mochizuki, N.; Toyosaki, K.; Miyoshi, C.; Fujioka, R.; Mitsunaga, S.; Ohno, eu; Hashimoto, Y.; Takahashi, H. Studiul de fază I a GBS-01 pentru cancerul pancreatic avansat refractar la gemcitabină. Cancer Sci. 2016 , 107 , 1818–1824. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
88. clinicalTrials.gov. Gemcitabină cu curcumină pentru cancerul pancreatic. Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00192842?term=NCT00192842&draw=2&rank=1 (accesat la 1 iunie 2020).
89. ClinicalTrials.gov. Procesul de curcumină în cancerul pancreatic avansat. Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00094445?term=NCT00094445&draw=2&rank=1 (accesat la 1 iunie 2020).
90. ClinicalTrials.gov. Huachansu și gemcitabină în cancerul pancreatic. Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00837239?term=NCT00837239&draw=2&rank=1 (accesat pe 15 mai 2020).
91. Meng, Z.; Garrett, C.; Shen, Y.; Liu, L.; Yang, P.; Huo, Y.; Zhao, Q.; Spelman, A.; Ng, C.; Chang, D. Evaluarea prospectivă randomizată a medicinei tradiționale chineze combinată cu chimioterapie: un studiu randomizat de fază II al extractului de broască sălbatică plus gemcitabină la pacienții cu adenocarcinoame pancreatice avansate. Br. J. Cancer 2012 , 107 , 411–416. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
92. ClinicalTrials.gov. Siguranța și eficacitatea exploratorie a injecției Kanglaite în cancerul pancreatic. Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00733850?term=NCT00733850&draw=2&rank=1 (accesat pe 15 mai 2020).
93. Schwartzberg, LS; Arena, FP; Bienvenu, BJ; Kaplan, EH; Camacho, LH; Campos, LT; Waymack, JP; Tagliaferri, MA; Chen, MM; Li, D. Un studiu randomizat, deschis, de siguranță și de eficacitate exploratorie al injecției de kanglaite (KLTi) plus gemcitabină față de gemcitabină la pacienții cu cancer pancreatic avansat. J. Cancer 2017 , 8 , 1872. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
94. Registrul ISRCTN. Terapia cu vâsc pentru cancerul pancreatic avansat. Disponibil online: http://www.isrctn.com/ISRCTN70760582 (accesat la 1 iunie 2020).
95. Tröger, W.; Galun, D.; Reif, M.; Schumann, A.; Stankovic, N.; Milicevic, M. Calitatea vieții pacienților cu cancer pancreatic avansat în timpul tratamentului cu vâsc: un studiu controlat randomizat. Dtsch. Ärzteblatt Int. 2014 , 111 , 493. [ Google Scholar ]
96. clinicalTrials.gov. Terapia cu vâsc în cancerul pancreatic inoperabil primar și recurent (Mistral). Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948309?term=Viscum+album&draw=3&rank=1 (accesat pe 16 august 2020).
97. Fares, J.; Tarife, MELE; Khachfe, HH; Salhab, HA; Fares, Y. Principiile moleculare ale metastazelor: un semn distinctiv al cancerului revizuit. Transduct de semnal. Ţintă. Acolo. 2020 , 5 , 1–17. [ Google Scholar ]
98. Qi, F.; Li, A.; Inagaki, Y.; Kokudo, N.; Tamura, S.; Nakata, M.; Tang, W. Activitatea antitumorală a extractelor și compușilor din pielea broaștei Bufo bufo gargarizans Cantor. Int. Imunofarmacol. Rev. 2011 , 11 , 342–349. [ Google Scholar ] [ CrossRef _
99. Enesel, MB; Acalovschi, I.; Grosu, V.; Sbarcea, A.; Rusu, C.; Dobre, A.; Weiss, T.; Zarkovic, N. Aplicarea perioperatorie a extractului de Viscum album Isorel la pacientii cu cancer de tract digestiv. Anticancer Res. 2005 , 25 , 4583–4590. [ Google Scholar ]
100. Tezuka, Y.; Yamamoto, K.; Awale, S.; Li, F.; Yomoda, S.; Kadota, S. Activitatea anti-austerică a constituenților fenolici ai semințelor de Arctium lappa. Nat. Prod. comun. 2013 , 8 , 1934578X1300800414. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
101. Dhillon, N.; Aggarwal, BB; Newman, RA; Wolff, RA; Kunnumakkara, AB; Abbruzzese, JL; Ng, CS; Badmaev, V.; Kurzrock, R. Studiul de faza II al curcuminei la pacientii cu cancer pancreatic avansat. Clin. Cancer Res. 2008 , 14 , 4491–4499. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
102. Udenigwe, CC; Ramprasath, VR; Aluko, RE; Jones, PJ Potențialul resveratrolului în terapia anticancer și antiinflamatoare. Nutr. Rev. 2008 , 66 , 445–454. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
103. Lin, C.-L.; Lin, J.-K. Curcumină: un potențial agent chimiopreventiv al cancerului prin suprimarea semnalizării NF-κB. J. Cancer Mol. 2008 , 4 , 11–16. [ Google Scholar ]
104. Niu, Y.; Jin, Y.; Deng, S.-C.; Deng, S.-J.; Zhu, S.; Liu, Y.; Li, X.; El, C.; Liu, M.-L.; Zeng, Z. Reprimarea reciprocă mediată de MiRNA-646 între HIF-1α și MIIP contribuie la tumorigeneza cancerului pancreatic. Oncogene 2018 , 37 , 1743–1758. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
105. Yue, Q.; Gao, G.; Zou, G.; Yu, H.; Zheng, X. Produse naturale ca tratament adjuvant pentru cancerul pancreatic: tendințe și progrese recente. BioMed Res. Int. 2017 , 2017 , 8412508. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]

Nota editorului: MDPI rămâne neutru în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.

© 2021 de către autori. Licențiat MDPI, Basel, Elveția. Acest articol este un articol cu ​​acces liber distribuit în conformitate cu termenii și condițiile licenței Creative Commons Attribution (CC BY) ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).