Noua paradigmă a cancerului și nou tratament: Exemplul de METABLOC

ian.28

Laurent Schwartz, ¹ Mireille Summa , ² Jean Marc Steyaert , ¹ Adeline Guais-Vergne , ³ și Gian Franco Baronzio ⁴Afișați mai multe

Editor academic: M. Jackson, A. Szasz, D. Lee

Abstract

Se știe de multă vreme că hipertermia interferează cu metabolismul tumorii. Scopul acestei lucrări este de a revizui potențialul terapiei metabolice și de a sugera că combinația sa cu hipertermia poate fi de interes.

1. Obiectiv

Într-un articol de referință, John Bailar a publicat în „New England Journal of Medicine” în 1997 „Perdem războiul împotriva cancerului?” Am confirmat recent că acesta este, încă, cazul. Am obținut din seria cronologică a mortalității Organizației Mondiale a Sănătății a 20 de țări pe parcursul a 45 de ani (1961–2005). Pe parcursul acestor 45 de ani, rata standardizată de deces prin cancer a variat puțin (−4%). A existat o ușoară scădere a cancerului de sân (-6,5%), a cancerului pulmonar la bărbați (-2,5%) și a cancerului de prostată (-1,7%), dar o scădere bruscă a cancerului de stomac (-77%). Aceste date confirmă rezultatele preliminare de la Bailar și contrazic noțiunea de progres în prevenirea cancerului, depistarea precoce și tratamentul cancerului (Summa 2012). Astăzi, ca înainte,

Astăzi, cancerul este considerat o invazie a celulelor maligne care merită să fie ucisă fie prin intervenție chirurgicală, radioterapie, fie chimioterapie. Screening-ul noilor medicamente se face prin evaluarea eficacității acestora în uciderea celulelor canceroase. Medicamentele moderne vizează o cale specifică pentru a ucide celula malignă. Dar logica este aceeași: uciderea celulei canceroase. Niciunul dintre aceste noi medicamente nu poate fi creditat că a schimbat semnificativ modelul de supraviețuire. De exemplu, rata generală de răspuns la Herceptin (un așa-numit glonț magic) atunci când este administrat singur este mai mică de 5%.

Între timp, costul medicamentelor pentru cancer a crescut exponențial. Este foarte probabil să asistăm la o „bulă” bazată mai mult pe bunăvoință și speranță decât pe rezultate.

Există o nevoie evidentă de schimbare a paradigmei.

Cancerul este considerat a fi consecința unor anomalii genetice, cum ar fi activarea oncogenei sau inactivarea supresoarelor tumorale. Aceasta este corectă, dar este doar o vedere parțială a bolii. De exemplu, există activare oncogene în celulele normale sau în timpul dezvoltării sau inflamație benignă.

Există moduri alternative de a înțelege cancerul. Cel mai promițător este să considerăm cancerul ca o boală metabolică ca o boală legată de diabet.

2. Aspecte metabolice ale cancerului: Otto Warburg

Cancerul nu este doar o boală genetică, ci și o boală a metabolismului. De la lucrările câștigătorului Premiului Nobel Otto Warburg, știm că metabolismul celulelor canceroase diferă clar de cel al celulelor normale [ 1 ], Celulele canceroase consumă cantități mai mari de glucoză decât sunt capabile să se degradeze complet [ 2 ]. Aceasta este baza reală pentru imaginile de scanare PET, în care injectarea intravenoasă a unei substanțe radioactive similare cu glucoza este utilizată pentru a vizualiza cancerul și metastazele acestuia. Acest fapt, care fusese de mult uitat, începe să iasă din nou la suprafață. O cantitate considerabilă de lucrări recente, inclusiv a noastră, arată că această tulburare metabolică ar putea fi sursa procesului de dezvoltare a cancerului [ 3 ].

Otto Warburg și-a publicat observațiile cu privire la o alterare metabolică observată frecvent în anii 1920 în celulele canceroase [ 1 ]. Warburg a raportat că celulele canceroase pe care le-a investigat metabolizau glucoza direct în acid lactic, spre deosebire de piruvatul care este transformat în apă și dioxid de carbon în mitocondrii prin calea acidului tricarboxilic (TCA). Această proprietate metabolică a celulelor canceroase îi poartă numele, adică efectul Warburg. Este denumită și glicoliză aerobă, deoarece are loc în celulele canceroase chiar și în condiții normoxice.

Interesul pentru efectul Warburg a scăzut considerabil pentru o perioadă lungă de timp. O parte din motiv a fost faptul că Warburg era convins că metabolismul alterat al glucozei în celulele canceroase era de fapt cauza cancerului și că cea mai probabilă explicație pentru observația sa a fost deteriorarea mitocondriilor [ 1 ]. De atunci, biologia moleculară modernă a demonstrat că cancerul nu poate avea origine fără o modificare a genomului unei celule și că, cel puțin în majoritatea cazurilor, deteriorarea mitocondriilor nu este explicația pentru care multe celule canceroase adoptă glicoliza aerobă ca principală cale pentru glucoză. metabolism [ 4 , 5]. Cu toate acestea, în ultimii 15 ani sau cam asa ceva, a existat o creștere considerabilă a interesului în ceea ce privește efectul Warburg și rolul său în cancer. Drept urmare, unele publicații importante au elucidat rolul pe care efectul Warburg îl joacă în cancer și există și o serie de recenzii excelente recente [ 2 , 6 , 7 ]. Warburg a înțeles că există un defect predominant în calea anabolică. El nu a înțeles că și calea oxidativă (catabolismul) este defectuoasă.

3. Schimbarea metabolismului explică caracteristicile proeminente ale cancerului, cum ar fi carcinogeneza și răspunsul la chimioterapie

Există astăzi un larg consens cu privire la importanța metabolismului în cancer [ 2 , 6 , 7 ]. Caracteristicile proeminente ale cancerului pot fi probabil rezumate prin modificări metabolice. De exemplu, oncogenele vizează calea metabolică (pentru revizuire vezi Israël și Schwartz [ 3 ]: cancer as a dysmethylation syndrome). Un retrovirus poate captura o genă dintr-o celulă gazdă și o poate transmite unei noi gazde. Oncogenele retrovirale perturbă o cale de semnalizare majoră: căile mitogenice ale kinazelor MAP, în timp ce diferitele etape ale căii kinazei PI3 sunt ținte pentru virusurile ADN. Oncogene poate fi astfel văzută ca perturbatori metabolici.

Pentru a confirma rolul metabolismului în carcinogeneză, am expus melanocite normale (din prepuțul adolescentului) la doze mari de glucoză și insulină. Proliferarea a crescut (timp de dublare: 2,7 față de 5,6 zile). După 3 săptămâni de expunere la glucoză sau după 3 săptămâni urmate de o cultură de 4 săptămâni în mediu standard, melanocitele au putut să crească în colonii de agar moale, o caracteristică a celulelor canceroase [ 8 ].]. Majoritatea medicamentelor împotriva cancerului vizează ADN-ul. Dar mecanismul lor precis de acțiune este dezbătut. Este clar că, chiar și atunci când tratamentul este eficient la pacienții cu boală metastatică mare, nu există semne de moarte celulară. La câteva minute după debutul unui mic infarct cardiac, există o creștere a proteinei intracelulare în sângele circulant. Nu este cazul după chimioterapie. Cu toate acestea, primul semn de răspuns la tratament este o scădere a absorbției de glucoză, așa cum este demonstrat de scanarea PET.

Medicamentele împotriva cancerului pot ucide celulele canceroase (acesta este ceea ce sunt selectați să facă), dar atunci când o celulă supraviețuiește, ea încetează să crească timp de zile sau săptămâni. Această fază de repaus a fost puțin studiată deoarece este dificilă din punct de vedere tehnic (doar câteva celule supraviețuiesc) și consumatoare de timp. Am putut să demonstrăm că această oprire a creșterii s-a datorat unei schimbări în metabolism [ 9 ].

4. Dirijarea metabolismului cancerului: Context

Există o logică considerabilă în direcționarea modificărilor metabolice ca o abordare a dezvoltării agenților farmaceutici pentru tratarea cancerului, în ciuda faptului că aceste modificări nu sunt de natură cauzală. O publicație relativ recentă a arătat că genele implicate în glicoliză sunt supraexprimate exprimate în cel puțin 24 de tipuri diferite de cancere care corespund la aproximativ 70% din toate tipurile de cancer [ 10 ]. S-a emis ipoteza că această prevalență pe scară largă se datorează faptului că glicoliza aerobă oferă un avantaj competitiv celulelor canceroase, permițând sinteza compușilor (ribonucleotide și lipide) necesari proliferării [ 11 – 13 ].

O serie de inhibitori specifici ai enzimelor cheie implicate în calea glicolitică aerobă au fost evaluați ca potențiale medicamente anticanceroase (vezi recenziile [ 14-16 ] ) . Cu toate acestea, cu rare excepții, niciunul dintre acești compuși nu a fost utilizat clinic. Michelakis a raportat că tratamentul a cinci pacienți cu glioblastom multiform folosind DCA dicloracetat, un inhibitor al piruvat dehidrogenazei kinazei, a dus la regresia tumorii la trei indivizi. Berkson a tratat patru pacienți cu cancer pancreatic cu o combinație de acid lipoic ALA și naltrexonă NTX cu rezultate excelente [ 17 , 18 ]. Primul pacient tratat era încă în viață și bine la 78 de luni de la prezentare. Oarecum întâmplător,acidul -lipoic este, de asemenea, cunoscut a fi un inhibitor al piruvat dehidrogenazei kinazei, la fel ca și dicloracetatul. Naltrexona, pe de altă parte, este un antagonist al receptorilor opioizi și este utilizată în principal pentru tratamentul dependenței de alcool și opioide, deși există date limitate care sugerează un rol potențial în inhibarea cancerului.

Această relativă lipsă de succes ne-a sugerat că un singur inhibitor al metabolismului celulelor canceroase ar putea fi insuficient pentru a inhiba semnificativ proliferarea cancerului. Având în vedere plasticitatea extremă a țesutului malign, părea logic să se încerce să se utilizeze cel puțin doi compuși diferiți, fiecare vizat să interacționeze cu enzimele care catalizează diferite etape. Am adoptat o strategie de a folosi compuși deja dovedit a fi netoxici la oameni.

5. Screening pentru o combinație metabolică „universală”.

În 2004, am început să colaborăm cu alți oameni de știință, printre care Dr. Maurice Israël și-am concentrat eforturile pe descoperirea unei modalități de a profita de una dintre slăbiciunile cancerului: metabolismul său slab eficient. În loc să vizeze procesul mitotic, ei aleg să vizeze metabolismul celulei [ 3 ].

În iunie 2007, a doua fază a acestei lucrări a început cu selecția a aproximativ o sută de molecule potențial active din analiza literaturii de specialitate. Concentrându-ne pe modificările metabolice ale celulelor canceroase, am identificat molecule care au fost descrise acționând asupra enzimelor ale căror activități sunt cunoscute ca fiind afectate de cancer. Al doilea criteriu de selecție al nostru a fost existența datelor privind administrarea umană pentru aceste molecule. Această abordare ne-a permis să selectăm 27 de molecule diferite.

În primul studiu pe animale [ 19 ], a fost efectuată o analiză detaliată a literaturii de specialitate din care a fost dezvoltată o primă bibliotecă de douăzeci și șapte de medicamente despre care se știe că vizează căi potențial implicate în cancer. Am efectuat teste in vitro asupra acestor molecule pentru a determina capacitatea lor antiproliferativă pe patru linii celulare la concentrații compatibile cu nivelurile plasmatice umane publicate. Datele, rezumate în Tabelul 2, au arătat că 5 molecule nu au fost eficiente, 11 molecule au fost slab eficiente, în timp ce 11 molecule au fost semnificativ eficiente.

Astfel, acest studiu preliminar (a se vedea [ 19 ] pentru detalii) a sugerat că o combinație de ALA cu HCA poate avea un potențial antitumoral ridicat. Această eficacitate a fost similară indiferent de linia celulară testată.

Grupul nostru a testat 15 combinații de două medicamente bazate pe cele șapte molecule eficiente și cele mai puțin toxice. Șapte combinații au arătat un efect antiproliferativ puternic (< 20% din celulele viabile după 24 de ore). Aceștia au fost acetazolamidă și hidroxicitrat, acid lipoic și dicloracetat, acid lipoic și hidroxicitrat, acetazolamidă și miltefozina, albendazol și dicloracetat, dicloracetat și hidroxicitrat și acid lipoic și miltefozina.

5.1. Efect antitumoral in vivo

Am continuat apoi să testăm aceste șapte combinații cele mai eficiente in vivo folosind șoareci care poartă carcinom al vezicii urinare MBT-2 singeneic. Majoritatea combinațiilor nu au fost sau au fost slab eficiente (datele nu au fost prezentate). Cel mai eficient tratament a fost hidroxicitratul și acidul lipoic (denumit METABLOC) [ 19 ]. Eficacitatea acestei combinații a fost confirmată în melanomul B16-F10 și carcinomul pulmonar LL/2 Lewis. Această combinație a ambelor medicamente a încetinit creșterea tumorii și a crescut supraviețuirea cu o eficacitate similară chimioterapiei citotoxice convenționale. Această combinație este eficientă indiferent de modelul tumorii, sugerând că aceste căi metabolice sunt cruciale pentru supraviețuirea cancerului.

Compozițiile au fost testate împotriva diferitelor modele de tumori murine (carcinom al vezicii urinare MBT-2, carcinom pulmonar LLC Lewis și melanom B16F10 implantat la șoareci C3H singenici (celule MBT-2) sau C57Bl6 (celule LLC și B16F10)). Celulele tumorale au fost inoculate în flancul șoarecilor și s-a dezvoltat tumora cu câteva zile înainte de începerea tratamentului. După randomizare, combinațiile au fost administrate intraperitoneal, timp de 21 de zile. Modificarea dezvoltării tumorii a fost monitorizată prin măsurarea dimensiunii tumorilor cu un șubler Vernier și monitorizarea supraviețuirii animalelor în timpul experimentului. Șoarecii utilizați în acest studiu au fost tratați în conformitate cu reglementările etice în vigoare. În rezultatele descrise s-au folosit următoarele doze și program de administrare: acid alfa-lipoic 10 mg/kg, de două ori pe zi; hidroxicitrat 250 mg/kg,

Combinația a fost utilizată pentru a trata modelele de cancer singeneic de șoarece: carcinom cu celule tranziționale ale vezicii urinare MBT-2, melanom B16-F10 și carcinom pulmonar LL/2 Lewis. Eficacitatea acestei combinații pare similară cu chimioterapia convențională (cisplatină sau 5-fluorouracil), deoarece a avut ca rezultat o întârziere semnificativă a creșterii tumorii și o supraviețuire sporită (Figura 1 ) (pentru detalii vezi articolul [ 19 ]).

(A)
(b)

figura 1

Eficacitatea combinației ALA/HCA împotriva modelelor de carcinom și melanom vezicii urinare la șoareci. Comparativ cu tumorile netratate (vehicule), combinația ALA/HCA dublează durata de viață a animalelor (b). Aceste studii complementare sugerează că combinația de ALA și HCA este eficientă împotriva proliferării celulelor canceroase.

Prin adăugarea unei a patra molecule (Figura 2 ), capsaicina a fost responsabilă de regresia tumorii (Schwartz și colab., Invest New Drugs 2012 [ 20 ]). Niciunul dintre acești patru compuși diferiți nu este cunoscut pentru a viza ADN-ul. Toate interferează cu metabolismul.

Figura 2

Activitatea antitumorală a combinației de acid alfa-lipoic, hidroxicitrat, capsaicină și octreotidă în modelul de melanom.

5.2. Date clinice obținute cu Metabloc

În această etapă, există doar date preliminare despre combinația acestor două molecule. Testele de toxicitate au fost efectuate folosind doze crescânde de acid lipoic oral și hidroxicitrat. Acest tratament a fost adăugat chimioterapiei citotoxice anticancer standard. Nu există niciun studiu care să utilizeze combinația intravenoasă a acestor medicamente.

Unsprezece pacienți, cinci bărbați și șase femei, au fost tratați conform protocolului standard utilizat pentru tipul și stadiul cancerului lor în perioada ianuarie 2009 și iulie 2011.

Pe lângă regimul chimioterapeutic normal, pacienților li s-a administrat o combinație de ALA și HCA, după obținerea consimțământului informat, și au fost înregistrate atât rezultatele, cât și efectele secundare. Toți pacienții aveau o boală malignă dovedită histologic. Datele de urmărire a pacienților au fost colectate la un interval mediu de 65 de zile, cu un interval mare (40-90 de zile) pentru acei pacienți cu stabilizarea bolii.

Doza orală minimă administrată pentru ALA a fost de 0,4 g/zi, iar doza maximă a fost de 1,8 g/zi. Doza minimă de HCA a fost de 1,2 g/zi, iar doza maximă a fost de 3 g/zi.

Reacțiile adverse înregistrate au fost legate de chimioterapiile respective administrate cu excepția afecțiunilor gastrointestinale de intensitate ușoară. Trei pacienți (1 bărbat, 2 femei) din 5 (3 M, 2 F) tratați cu doze mai mari de ALA și HCA, 1,8 g/zi și, respectiv, 3 g/zi, au avut un număr de reacții adverse de gradul 1 până la 3 inclusiv dureri de stomac, diaree, greață și, în 2 cazuri, scădere în greutate.

Aceste reacții adverse au dispărut la utilizarea inhibitorilor pompei de protoni, cum ar fi esomeprazol sau lansoprazol, sau prin scăderea dozei. Șapte pacienți (3 M, 4 F) au tolerat tratamentul cu ALA plus HCA fără efecte secundare. Doi dintre acești pacienți au primit inhibitori ai pompei de protoni ca parte a tratamentului lor, dar celorlalți cinci nu au avut nici un tratament însoțitor. Durata minimă a tratamentului a fost de două luni, în timp ce durata maximă a fost de 21 de luni.

Pacientul afectat de un adenocarcinom pancreatic cu metastaze hepatice a prezentat regresie tumorală timp de câteva luni. Apoi și-a oprit spontan tratamentul și, ulterior, a murit. Majoritatea pacienților care au primit tratament mai mult de 6 luni au prezentat regresie parțială sau stabilizare. Dintre cei unsprezece pacienți, 5 au fost caracterizați prin regresie parțială, 3 printr-o boală stabilă și 3 prin progresia bolii.

Combinația de ALA orală și HCA cu chimioterapie este bine tolerată. Efectele secundare sunt limitate în primul rând la tractul gastro-intestinal și pot fi evitate prin scăderea dozelor sau, de preferință, prin utilizarea inhibitorilor pompei de protoni. Doza optimă rămâne de stabilit prin mai multe cazuri clinice și un studiu clinic controlat. Cu toate acestea, aceste tratamente preliminare susțin că METABLOC poate fi utilizat în siguranță cu diferite regimuri chimioterapeutice standard comune [ 22 ].

6. Concluzie

De la lucrările câștigătorului Premiului Nobel Otto Warburg, știm că metabolismul celulelor canceroase diferă în mod clar de celulele normale. Celulele canceroase consumă cantități mai mari de glucoză decât sunt capabile să se degradeze complet. Modificările metabolismului sunt o caracteristică universală a cancerului. Aceasta este baza reală pentru imaginile de scanare PET, în care injectarea intravenoasă a unei substanțe radioactive similare cu glucoza este utilizată pentru a vizualiza cancerul și metastazele acestuia. În timp ce Warburg a descris efectul care îi poartă acum numele, el nu a înțeles exact motivul din spatele acestuia. Probabil că am înțeles-o. Este probabil ca cancerul să fie o boală metabolică simplă strâns legată de diabet.

Până în prezent, am subliniat anomaliile enzimatice responsabile pentru efectul Warburg și am determinat țintele terapeutice. Am conceput o strategie împotriva cancerului prin blocarea celor câteva căi metabolice care alimentează dezvoltarea acestuia.

Lucrările noastre (teoretice și experimentale) demonstrează că restabilirea fluxurilor normale scade creșterea tumorii. Această activitate, efectuată în ultimii opt ani, ne-a permis să identificăm ținte terapeutice și molecule active. Combinațiile a doi dintre acești compuși s-au dovedit a fi eficiente în modelele de tumori murine: acid alfa-lipoic și hidroxicitrat. Până în prezent, nu există nicio linie celulară rezistentă nici in vivo , nici in vitro. În consecință, această combinație încetinește creșterea tumorii în fiecare model de tumoră (cancer pulmonar, cancer de vezică urinară și melanom). Aceste date au fost confirmate într-un al doilea laborator independent. Aceste molecule au un profil de siguranță excelent care a fost deja aprobat pentru alte aplicații medicale decât cancerul. Lucrările clinice timpurii confirmă un profil de siguranță excelent și sugerează cu tărie eficacitatea.

Metabolismul cancerului, demult uitat, ajunge acum în prima pagină, cu zeci de noi molecule dezvoltate, una câte una, atât de către industrie, cât și de mediul academic. Abordarea noastră este diferită. Ne concentrăm pe combinații de medicamente ieftine bine stabilite sau suplimente alimentare pentru a accelera dezvoltarea clinică. Dacă este eficient, tratamentul nu trebuie limitat la un loc particular al tumorii primare.

O altă modalitate de a interfera cu metabolismul este oncotermia. Este foarte probabil ca combinația acestor abordări netoxice să dea rezultate excelente.

Conflict de interese

Nu există interese concurente.

Referințe

O. Warburg, „Despre originea celulelor canceroase”, Science , voi. 123, nr. 3191, p. 309–314, 1956.Vizualizați la: Google Scholar
MGV Heiden, LC Cantley și CB Thompson, „Înțelegerea efectului warburg: cerințele metabolice ale proliferării celulare”, Science , voi. 324, nr. 5930, p. 1029–1033, 2009.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
M. Israël și L. Schwartz, „Avantajul metabolic al celulelor tumorale”, Mol Cancer , voi. 10, articolul 70, 2011.Vizualizați la: Google Scholar
R. B. Robey and N. Hay, “Is Akt the “Warburg kinase”? Akt-energy metabolism interactions and oncogenesis,” Seminars in Cancer Biology, vol. 19, no. 1, pp. 25–31, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
R. Moreno-Sanchez, S. Rodriguez-Enriquez, A. Marin-Hernandez, and E. Saavedra, “Energy metabolism in tumor cells,” FEBS Journal, vol. 274, pp. 1393–1418, 2007.View at: Google Scholar
O. Feron, “Pyruvate into lactate and back: from the Warburg effect to symbiotic energy fuel exchange in cancer cells,” Radiotherapy and Oncology, vol. 92, no. 3, pp. 329–333, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
G. Kroemer and J. Pouyssegur, “Tumor Cell Metabolism: Cancer’s Achilles’ Heel,” Cancer Cell, vol. 13, no. 6, pp. 472–482, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
D. Morvan, J. M. Steyaert, L. Schwartz, M. Israel, and A. Demidem, “Normal human melanocytes exposed to chronic insulin and glucose supplementation undergo oncogenic changes,” American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism, vol. 302, no. 11, pp. E1407–E1418, 2012.View at: Google Scholar
S. Guénin, L. Schwartz, D. Morvan et al., “PP2A activity is controlled by methylation and regulates oncoprotein expression in melanoma cells: a mechanism which participates in growth inhibition induced by chloroethylnitrosourea treatment,” International Journal of Oncology, vol. 32, no. 1, pp. 49–57, 2008.View at: Google Scholar
B. Altenberg and K. O. Greulich, “Genes of glycolysis are ubiquitously overexpressed in 24 cancer classes,” Genomics, vol. 84, no. 6, pp. 1014–1020, 2004.View at: Publisher Site | Google Scholar
R. A. Gatenby and R. J. Gillies, “Why do cancers have high aerobic glycolysis?” Nature Reviews Cancer, vol. 4, no. 11, pp. 891–899, 2004.View at: Publisher Site | Google Scholar
T. Bui and C. B. Thompson, “Cancer’s sweet tooth,” Cancer Cell, vol. 9, no. 6, pp. 419–420, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
R. A. Gatenby, E. T. Gawlinski, A. F. Gmitro, B. Kaylor, and R. J. Gillies, “Acid-mediated tumor invasion: a multidisciplinary study,” Cancer Research, vol. 66, no. 10, pp. 5216–5223, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
S. J. Yeung, J. Pan, and M. H. Lee, “Roles of p53, MYC and HIF-1 in regulating glycolysis—the seventh hallmark of cancer,” Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 65, no. 24, pp. 3981–3999, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
H. Pelicano, D. S. Martin, R. H. Xu, and P. Huang, “Glycolysis inhibition for anticancer treatment,” Oncogene, vol. 25, no. 34, pp. 4633–4646, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
E. D. Michelakis, G. Sutendra, P. Dromparis et al., “Metabolic modulation of glioblastoma with dichloroacetate,” Science Translational Medicine, vol. 13, pp. 31–34, 2010.View at: Google Scholar
B. M. Berkson, D. M. Rubin, and A. J. Berkson, “The long-term survival of a patient with pancreatic cancer with metastases to the liver after treatment with the intravenous α-lipoic acid/low-dose naltrexone protocol,” Integrative Cancer Therapies, vol. 5, no. 1, pp. 83–89, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
B. M. Berkson, D. M. Rubin, and A. J. Berkson, “Revisiting the ALA/N (α-Lipoic Acid/Low-Dose Naltrexone) protocol for people with metastatic and nonmetastatic pancreatic cancer: a report of 3 new cases,” Integrative Cancer Therapies, vol. 8, no. 4, pp. 416–422, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
L. Schwartz, M. Abolhassani, A. Guais et al., “A combination of alpha lipoic acid and calcium hydroxycitrate is efficient against mouse cancer models: preliminary results,” Oncology Reports, vol. 23, no. 5, pp. 1407–1416, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
L. Schwartz, G. Fiorentini, F. Montagnani, A. Guais și G. Baronzio, „Răspunsul cancerului metastatic la chimioterapie și METABLOC: un raport de caz”, Journal of Case Reports , 2012.Vizualizați la: Google Scholar
A. Guais, G. Baronzio, E. Sanders et al., „Adăugarea unei combinații de hidroxicitrat și acid lipoic (METABLOC) la chimioterapie îmbunătățește eficacitatea împotriva dezvoltării tumorii: rezultate experimentale și raport de caz”, Investigational New Drugs , voi. 30, nr. 1, p. 200–211, 2010.Vizualizare la: Site-ul editorului | Google Academic
G. Baronzio, L. Schwartz, E. Crespi și colab., „Rezultatele clinice și toxicologice timpurii ale unei combinații de inhibitori naturali de glicoliză (METABLOC) la pacienții cu cancer” , Cercetare biomedicală , voi. 23, p. 219–222, 2012.Vizualizați la: Google Scholar

Drepturi de autor

atribuire Creative Commons , care permite utilizarea, distribuirea și reproducerea nerestricții pe orice mediu, cu condiția ca lucrarea originală să fie citată corespunzător.