Terapia de înlocuire a enzimelor pancreatice în cancerul pancreatic

ian.28

de 

Raffaele Pezzilli1,*,Riccardo Caccialanza2,Gabriele Capurso3,Oronzo Brunetti4,Michele Milella5,6șiMassimo Falconi7

1Unitatea de Gastroenterologie, Spitalul San Carlo, Via P. Petrone, 85100 Potenza, Italia

2Unitatea de Nutriție Clinică și Dietetică, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Viale Camillo Golgi 19, 27100 Pavia, Italia

3Cercetare clinică, Divizia de Endoscopie Pancreato-biliară și EUS, Centrul de Cercetare Clinică și Translațională a Pancreasului, Institutul Științific IRCCS San Raffaele, Via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia

4Unitatea de Oncologie Medicală, Institutul Național al Cancerului „Giovanni Paolo II”, Viale O. Flacco 65, 70124 Bari, Italia

5Program de rezidențiat în oncologie medicală, Universitatea din Verona, Via S. Francesco 22, 37129 Verona, Italia

6AOUI Verona, Sede Policlinico Universitario GB Rossi Borgo Roma, P.le LA Scuro 10, 37134 Verona, Italia

7Chirurgie pancreatică, Pancreas Translational & Clinical Research Center, IRCCS San Raffaele Scientific Institute, Via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia

*Autorul căruia trebuie adresată corespondența.

Cancers 2020 , 

12 (2), 275; 

https://doi.org/10.3390/cancers12020275

Advances in Pancreatic Cancer Research 

Cancerul pancreatic este o malignitate agresivă și a șaptea cauză principală de decese prin cancer la nivel mondial în țările industrializate. Mai mult de 80% dintre pacienți suferă de o scădere în greutate semnificativă la diagnostic și, în timp, tind să dezvolte cașexie severă. O cauză majoră a pierderii în greutate este malnutriția. Pacienții pot prezenta insuficiență exocrină pancreatică (PEI) înainte de diagnostic, în timpul tratamentului nechirurgical și/sau după intervenția chirurgicală. PEI este dificil de diagnosticat, deoarece testarea este greoaie. În consecință, PEI este adesea detectată clinic, în special în centrele nespecializate, și tratată empiric. În această lucrare de poziție, trecem în revistă literatura actuală privind suportul nutrițional și terapia de substituție a enzimelor pancreatice (PERT) la pacienții cu cancer pancreatic operabil și neoperabil.Cuvinte cheie:

terapia de substituție a enzimelor pancreatice ; 

insuficiență exocrină pancreatică ; 

cancer pancreatic ; 

chimioterapie ; 

rezecție pancreatică ; 

suport nutritiv

1. Introducere

Cancerul pancreatic (PC) este o malignitate agresivă și a șaptea cauză de deces prin cancer la nivel mondial în țările industrializate [ 1 ], a treia cea mai frecventă cauză de deces prin cancer în Statele Unite [ 2 ] și a patra cea mai frecventă cauză de deces prin cancer în Italia. [ 3 ]. Se așteaptă ca acesta să devină al doilea cel mai frecvent deces prin cancer până în 2030 [ 4 ]. Rata de supraviețuire la cinci ani rămâne la doar 9%, deoarece pacienții cu cancer pancreatic prezintă rareori simptome până ating un stadiu avansat al bolii [ 1 ]. În ciuda progreselor în detectarea și gestionarea bolii, mai mult de 80% dintre pacienți primesc un diagnostic în stadiul avansat al bolii [ 5 ].]. Un număr similar de pacienți suferă de scădere în greutate semnificativă la diagnostic, ceea ce poate duce la cașexie severă [ 6 ]. O cauză majoră a pierderii în greutate este malnutriția. După cum se arată în 

figura 1, atât factorii intrinseci (declanșați de celulele tumorale) cât și factorii extrinseci (declanșați de gazdă) contribuie la malnutriția la pacienții cu PC. Factorii declanșați de celulele tumorale includ: (i) efectul Warburg, caracterizat printr-o producție crescută de lactat ca o consecință a glicolizei, mai degrabă decât a fosforilării oxidative a glucozei, care are ca rezultat acidoză. Aceasta, la rândul său, duce la o invazie tumorală mediată de acid și la afectarea funcțiilor mitocondriale în celulele canceroase, (ii) producerea de factori specifici tumorii, cum ar fi polipeptida amiloid insulă (IAPP), care contribuie la cașexie și la pierderea pofta de mâncare și (iii) localizarea tumorii în sine, cel mai adesea în capul pancreasului, ceea ce duce la reducerea secreției de enzime pancreatice în timpul meselor [ 6 ]]. Aceasta din urmă este denumită insuficiență exocrină pancreatică (PEI), care duce la maldigestie și malnutriție secundară. PEI poate fi, de asemenea, o consecință a intervenției chirurgicale, de exemplu din cauza reducerii țesutului glandular în urma rezecției pancreatice [ 7 ]. Prin urmare, pacienții pot prezenta PEI înainte de diagnostic, în timpul tratamentului nechirurgical și/sau după intervenția chirurgicală [ 8 ].

Raci 12 00275 g001 550

Figura 1. Factori care contribuie la malnutriție la pacienții cu cancer pancreatic. IL: interleukină; PEI: insuficiență exocrină pancreatică; şi TNF-a: factor de necroză tumorală alfa. Efectul Warburg: Vezi textul pentru o explicație.Impactul PEI și malnutriția nu poate fi subestimat. Malnutriția poate duce la pierderea mușchilor scheletici și degradarea grăsimilor, spitalizări mai lungi și risc crescut de complicații. Reduce răspunsul la tratament și starea de bine a pacientului, crescând în același timp riscul de morbiditate și mortalitate la pacienții operați și neoperați [ 9 , 10 ]. Prin urmare, este clar că suportul nutrițional este important la pacienții care suferă de PC. Tratamentul standard pentru PEI este terapia de substituție a enzimelor pancreatice orale (PERT). În ciuda importanței tratării PEI și a malnutriției la pacienții cu PC, studiile sugerează că tratamentul este sub-optim la mai mult de jumătate dintre pacienți [ 11 ].]. Unul dintre motivele pentru aceasta ar putea fi faptul că suportul nutrițional diferă în funcție de tipul de pacient: Pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil care beneficiază de cea mai bună îngrijire de susținere pot avea nevoie de un suport nutrițional diferit față de pacienții cu pancreatic local avansat/rezecabil (LA/BR) cancer în timpul terapiei neoadjuvante, în timp ce pacienții rezecați pot avea propriile nevoi specifice [ 12 ].Scopul acestui document de poziție este dublu: în primul rând, ne propunem să creăm și/sau să creștem gradul de conștientizare cu privire la importanța tratării malnutriției și a PEI la pacienții cu PC. În al doilea rând, dorim să oferim informații practice despre opțiunile PERT diferite și adecvate pentru diferitele grupuri de pacienți.

2. Principiile suportului nutrițional în cancerul pancreatic

Malnutriția și sarcopenia sunt factori bine cunoscuți asociați cu o toleranță limitată la chimioterapie (CT), complicații post-chirurgicale, supraviețuire scurtă și calitate slabă a vieții (QoL) la pacienții cu PC [ 12 , 13 ]. Andreev și colab. a arătat că pacienții cu scădere în greutate au primit doze mai mici de CT și mai puține doze, datorită dezvoltării unor toxicități mai frecvente și mai severe limitatoare de doză [ 14 ]. În plus, pierderea continuă în greutate în timpul perioadei de tratament de inducție a treia lună, mai mult decât pierderea în greutate la diagnostic, a exclus semnificativ rezecția și a fost un factor independent de supraviețuire globală (SG) mai scurtă la pacienții nerezectați [ 15 ].]. Prin urmare, suportul nutrițional prompt și adecvat este fundamental la toți pacienții cu PC încă din fazele incipiente ale bolii.Au fost validate diferite instrumente de screening nutrițional în cadrul oncologic. Aceste instrumente permit identificarea pacienților cu risc nutrițional, care sunt susceptibili de a beneficia de terapia nutrițională [ 16 ]. Din păcate, ele sunt folosite doar rar [ 17 ]. Consilierea nutrițională este adesea trecută cu vederea în managementul pacienților cu PC, dar ar trebui să facă parte din tratamentul de primă linie la pacienții cu cancer malnutriți sau la cei cu risc nutrițional, datorită eficacității dovedite în creșterea aportului de proteine ​​​​- calorii, a greutății corporale și a îmbunătățirii corpului. compoziție [ 18 ].Ca regulă generală, dieta trebuie să fie cât mai normală, în timp ce restricția de grăsimi și dietele bogate în fibre trebuie evitate. Mesele mici, frecvente și bogate în energie sunt în general recomandate, deoarece sunt mai ușor de digerat decât mesele mari la pacienții cu secreție pancreatică redusă [ 19 ]. Suplimentele nutritive orale proteine-calorii sunt necesare la pacienții care nu își pot îndeplini cerințele nutriționale în ciuda intervenției dietetice [ 18 , 20 ]. Uleiul de pește cu un conținut ridicat de omega-3 pare să crească sau să stabilizeze greutatea și să îmbunătățească apetitul pacienților cu PC cu cașexie [ 21 ]. În plus, fosfolipidele marine par să aibă un efect stabilizator asupra greutății și sunt puțin mai bine tolerate decât capsulele de ulei de pește [ 21 ].]. Dozele mari de L-carnitină au arătat rezultate promițătoare la pacienții cu cașexie, cu malnutriție și compoziție corporală îmbunătățite [ 22 ]. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru a stabili doza ideală și efectele potențiale pe termen lung ale acestor suplimente [ 21 ]. Un studiu randomizat recent a arătat că, la pacienții cu cancer avansat subnutriți, supuși CT și care primesc consiliere nutrițională, o suplimentare de trei luni cu izolat de proteine ​​din zer a dus la îmbunătățirea compoziției corporale, a forței musculare, a greutății corporale și a reducerii toxicității CT [ 23 ]. Complexitatea intervențiilor dietetice eficiente în acest tip de cancer este amplificată de PEI [ 19]. Prin urmare, împreună cu consilierea alimentară, PERT ar trebui inclusă în terapia nutrițională [ 19 , 21 ].În ultimii ani, dietele și suplimentele cu restricții calorice precum vitaminele, curcumina, extractele de ceai verde și aloea au atras atenția pentru potențialele lor efecte anticancerigene. Deși nu pot fi trase concluzii definitive din cauza lipsei de dovezi clinice, mulți pacienți adoptă strategii antitumorale complementare care vizează îmbunătățirea eficacității sau reducerea toxicității CT. Cu toate acestea, beneficiile sunt incerte și riscul de toxicități suplimentare sau interacțiuni antagoniste cu terapiile standard este real. Prin urmare, sfaturile dietetice ar trebui adaptate la pacientul individual, iar „dietele hipocalorice alternative anticancer” și „nutrienții naturali” care nu sunt susținute de dovezi clinice trebuie evitate [ 18 ].La pacienții care nu pot tolera un aport alimentar oral suficient (din cauza anorexiei, simptomelor gastrointestinale sau obstrucțiilor fizice, printre alte motive), se recomandă alimentația artificială [ 24 ]. În cazul păstrării funcțiilor intestinale ale pacientului cu PC, nutriția enterală este preferată față de cea parenterală, deoarece este la fel de eficientă ca și alimentația parenterală, dar menține bariera intestinală, are mai puține complicații ale infecției și are costuri mai mici [ 20 ]. În cazurile de insuficiență intestinală severă, trebuie luată în considerare nutriția parenterală pentru a menține starea nutrițională. Într-adevăr, un studiu de literatură și mai multe studii clinice au raportat mai multe beneficii pe termen lung ale NP la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic sau avansat [ 21 , 25 , 26 ].În concluzie, starea nutrițională și supraviețuirea pacienților cu PC se îmbunătățesc prin consilierea nutrițională precoce [ 22 ]. Prin urmare, acești pacienți ar trebui să primească tratament într-un cadru multidisciplinar, inclusiv un specialist în nutriție. Dacă acest lucru nu este posibil, oncologii, chirurgii sau gastroenterologii trebuie să trimită pacientul la un specialist clinic în nutriție pentru a implementa monitorizarea și/sau consilierea nutrițională profilactică.

3. Abordări de diagnostic în viața reală a maldigestiei

Cel mai frecvent simptom clinic al PEI este steatoreea, care este definită ca > 7 g/zi de grăsime fecală în scaun timp de 24 de ore în timpul unui test de scaun de 72 de ore, după ce a fost la o dietă care conține 100 g de grăsime pe zi (numită și Coeficientul de absorbție a grăsimilor sau CFA). Simptomele asociate sunt durerea abdominală, flatulența și pierderea în greutate [ 27 ]. Ca o consecință a malabsorbției, pacienții pot dezvolta deficiențe de vitamine care duc la simptome secundare, cum ar fi o deficiență de vitamina K care duce la anomalii de coagulare [ 28 ]. Trebuie remarcat faptul că steatoreea apare doar târziu în boală, când nivelurile de lipază pancreatică și tripsină scad sub 5-10% din producția normală [ 29 ] Testul CFA este considerat a fi standardul de aur pentru evaluarea PEI, dar nu este utilizat în general în practica clinică.Mai multe alte teste sunt disponibile pentru diagnosticarea PEI, atât teste directe care măsoară funcția pancreatică directă, cât și teste indirecte care evaluează consecința insuficienței exocrine și evaluează modificările cantitative ale secreției pancreatice. Testele directe necesită de obicei o perfuzie de secretagogi hormonali pentru a stimula eliberarea sucului pancreatic în lumenul duodenal. Enzimele și bicarbonatul sunt măsurate în lichidul duodenal colectat [ 30 ]. Aceste teste nu sunt standardizate – pot folosi diferiți secretagogi (fie secretină, fie colecistochinină), diferite instrumente pentru a colecta sucul pancreatic (tuburi gastroduodenale cu dublu lume sau aspirație endoscopică) și diferite momente pentru colectarea lichidului [ 31 , 32 , 33 ]Testele au o sensibilitate bună, dar sunt invazive, consumatoare de timp, costisitoare și nu sunt utile în monitorizarea răspunsului la PERT.Cel mai frecvent utilizat test indirect este testul elastazei fecale 1 (FE-1) [ 34 , 35 ]. Elastaza-1 este o enzimă proteolitică produsă de celulele acinare pancreatice, care trece prin intestin doar cu un grad minor de degradare, fiind, prin urmare, cuantificabilă în probele de fecale. Elastase-1 este foarte stabil în materiile fecale până la o săptămână la temperatura camerei și timp de o lună când este păstrat la 4 °C, ceea ce face conservarea simplă. O concentrație de FE-1 <200 µg/g în fecale este considerată anormală. Trusele disponibile măsoară cantitatea de FE-1 fie printr-un test imunosorbent legat de enzime (ELISA) monoclonal sau policlonal. Sensibilitatea testului ELISA monoclonal pentru PEI ușoară, moderată și severă la pacienții cu PC a fost estimată la 63%, 100% și, respectiv, 100% [ 36 ,37 ], în timp ce testul policlonal are o specificitate mai scăzută și o tendință de supraestimare a concentrației globale a elastazei [ 38 ].Un alt test indirect pentru măsurarea funcției exocrine pancreatice este testul de respirație cu trigliceride mixte cu 13 C, constând dintr-o administrare orală a unei mese test marcate cu 13 C. Substraturile sunt hidrolizate proporțional cu cantitatea de activitate a lipazei pancreatice. Probele de respirație reflectă absorbția și metabolizarea produselor [ 39 ]. Spre deosebire de testul FE-1, acest test poate fi utilizat pentru a evalua răspunsul la tratamentul PERT, deoarece rezultatele respirației se vor normaliza în cazul creșterii în greutate, normalizării grăsimii fecale și deficiențelor nutriționale [ 40 ]. Cu toate acestea, acest test este disponibil doar într-un număr limitat de centre din Europa și Asia și nu este aprobat în Statele Unite.Când aveți de-a face cu diagnosticul de maldigestie, secundară PEI la pacienții cu PC, este important să rețineți că diferitele locuri ale bolii (capul vs. corp/coada pancreasului), stadiul bolii (local vs. avansat) și cele primite. tratamentele (rezectia chirurgicala a capului pancreatic sau a corpului/cozii vs. niciunul) au ca rezultat probabilitati diferite de a dezvolta PEI. Acești factori pot afecta, de asemenea, acuratețea testului de diagnostic. Într-adevăr, probabilitatea post-test depinde de probabilitatea pre-test (care echivalează cu prevalența PEI) și de acuratețea testului de diagnostic. Aceasta înseamnă că, în condițiile cu o prevalență ridicată a PEI, cum ar fi la pacienții cărora li s-a efectuat rezecția capului pancreatic, majoritatea testelor de diagnostic nu ar crește substanțial probabilitatea de a diagnostica PEI. Acest lucru este ilustrat de nomogramele Fagan dinFigura 2 . Panoul A arată rezultatul de la pacienții cu PC rezecat [ 27 ] și panoul B este de la pacienți cu PC local avansat (LAPC) [ 41]. În ambele cazuri, tumorile au fost localizate în capul pancreatic. Sensibilitatea dozării FE-1 este foarte mare, dar specificitatea este destul de scăzută. În acest scenariu, probabilitatea post-test de a detecta PEI dacă valorile FE-1 sunt scăzute (<200 µg/g) crește doar moderat, de la 67% la 74% la pacienții operați și de la 87% la 90% la pacienții LAPC, respectiv. Prin urmare, atunci când probabilitatea pre-test de PEI este foarte mare și acuratețea FE-1 este limitată, prezența simptomelor sau a dovezilor clinice și de laborator de maldigestie ar trebui să conducă decizia de a începe PERT, indiferent de rezultatul unui test de diagnostic. . Cu toate acestea, la pacienții cu rezecție a corpului sau a cozii pancreatice, doza de FE-1 pentru a investiga PEI înainte de începerea tratamentului ar putea fi mai relevantă. Într-adevăr, Speicher și colab. [ 42] au evaluat nivelurile FE-1 la pacienții cu PC operați cu rezecție distală și au raportat că probabilitatea de a dezvolta PEI a fost foarte scăzută. Probabilitatea negativă este mai mare, sugerând că dacă nivelurile FE-1 sunt normale, probabilitatea de a detecta PEI devine semnificativ mai mică (de la 67% la 35% la pacienții operați și de la 90% la 0% la pacienții neoperați).

Raci 12 00275 g002 550

Figura 2. Panourile A și B reprezintă exemple de nomograme Fagan care arată modul în care probabilitatea diagnosticării insuficienței exocrine pancreatice (PEI) prin intermediul dozării elastazei 1 fecale (FE-1) poate varia în diferite scenarii, în funcție de prevalența acesteia și de acuratețea acesteia. a testului. În stânga: Date de la 40 de pacienți operați, cu o probabilitate pre-test de a avea PEI de 67%. Testul FE-1 are o sensibilitate de 91%, o specificitate de 35% și un raport de probabilitate pozitiv (+LR) de 1,4. Probabilitatea post-test crește doar moderat la 74% (linia albastră) [ 27]. Raportul de probabilitate negativ (-LR) de 0,26 sugerează că, în cazul nivelurilor normale de FE-1, probabilitatea post-test de PEI ar fi de până la 35% (linia roșie). În dreapta (panoul B): Cazul a 15 pacienți neoperați cu cancer pancreatic local avansat, cu o probabilitate pre-test de 87%. În acest caz, probabilitatea post-test ar crește doar la 90% atunci când nivelurile FE-1 sunt reduse (linia albastră), dar ar scădea la 0% (linia roșie) în cazul valorilor normale (sensibilitate 100%, specificitate 22). %, +LR 1,28, −LR 0) [ 41 ].Incidența PEI poate crește, de asemenea, pe parcursul bolii. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu realizat de Sikkens și colab., care a studiat 32 de pacienți cu PC avansat neoperabil. Incidența PEI a fost de 66% la diagnostic, dar a crescut la 92% la sfârșitul urmăririi [ 43 ].În rezumat, deși există multe teste de diagnosticare diferite pentru PEI, o abordare pragmatică ar putea include: (a) Inițierea PERT la toți pacienții cu o rezecție a capului pancreatic sau o tumoare la capul pancreasului și simptome sau semne de maldigestie; (b) testarea PEI prin intermediul nivelurilor FE-1 la pacienții cu o probabilitate intermediară de PEI, cum ar fi cei cu o tumoare în corp sau coadă sau cei care au suferit o rezecție distală a pancreasului. Suspiciunea clinică de PEI, bazată pe simptomele tipice și pe semnele de malabsorbție și malnutriție, justifică utilizarea empirică a PERT fără testare prealabilă [ 8 ].

4. Maldigestia și tratamentul la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil și metastatic

În PC metastatic (mPC), mai multe mecanisme pot contribui la PEI, cum ar fi pierderea parenchimului pancreatic și/sau obstrucția ductului principal, care împiedică producerea enzimelor pancreatice sau transportul în duoden [ 40 ]. Deteriorarea concomitentă a secreției de bicarbonat, necesară pentru tamponarea acidului gastric, poate duce și la malabsorbția nutrienților [ 44 ]. Metastazele hepatice pot duce la o insuficiență hepatică cu digestia chimică redusă a grăsimilor și vitaminelor lipofile [ 45 ]. Pe deasupra, chiar dacă pacientul nu a fost supus unei intervenții chirurgicale, poate apărea fibroza pancreatică din cauza reacției desmoplastice cu pierderea angiogenezei [ 46 ].Pacienții cu PC nerezecabilă și metastatică au avut un prognostic foarte prost, cu o supraviețuire globală la cinci ani de numai 3% [ 47 ]. Prin urmare, obiectivele PERT în acest grup de pacienți este de a crește QoL și, dacă este posibil, de supraviețuire. Cu toate acestea, puține studii au investigat impactul PERT asupra supraviețuirii și/sau QoL. În majoritatea studiilor, QoL a fost evaluată folosind EORTC QLQ-C30 cu sau fără modulul PAN-26 [ 48 49 ]. 

Tabelul 1 oferă o privire de ansamblu asupra studiilor clinice privind utilizarea PERT la această populație de pacienți.

Tabelul 1. Lista studiilor care investighează efectul PERT la pacienții cu pancreas metastatic.

Masa

Cu siguranță, odată cu apariția noilor tratamente CT în cadrul echipelor multidisciplinare, PERT câștigă importanță. Într-adevăr, numai pacienții cu rezistență bună pot face față tratamentelor de polichimioterapie, cum ar fi Folfirinox și combinația gemcitabină-nab-paclitaxel. Acest lucru a fost demonstrat într-un studiu retrospectiv pe 160 de pacienți cu PC nerezecabil [ 53 ]. Autorii au raportat o supraviețuire semnificativ prelungită la pacienții tratați cu CT și PERT față de CT singur, iar acest efect a fost cel mai pronunțat la pacienții cu pierdere semnificativă în greutate la diagnostic. În plus, 13 pacienți care au fost considerați inițial nepotriviți pentru CT au putut începe un curs de CT după ce au primit terapie de susținere, inclusiv PERT.Mai multe alte studii au arătat beneficiile PERT la pacienții cu PC avansat, mai ales în ceea ce privește creșterea în greutate [ 50 51 , 53 ] sau chiar OS [ 53 , 55 ]. În plus, QoL este îmbunătățită la pacienții cărora li se administrează PERT [ 54 ], împreună cu simptome precum durerea pancreatică și hepatică și diareea. Un studiu nu a observat o diferență statistică între PERT și placebo [ 51 ] în ceea ce privește pierderea în greutate, QoL sau OS, dar aceasta ar putea fi atribuită dozei mici de PERT care a fost administrată.În concluzie, majoritatea pacienților cu PC nerezecabil și metastatic au prezentat simptome de malabsorbție și malnutriție sau le-au dezvoltat în timp. Acest lucru ar putea reduce calitatea de vie și/sau starea de performanță, afectând posibilitatea de a primi tratamente CT agresive care ar putea prelungi supraviețuirea. În ciuda faptului că majoritatea dovezilor sunt derivate din studii retrospective sau studii cu eșantion redus, utilizarea PERT și-a atins obiectivul principal în cancerul pancreatic avansat. În opinia noastră, PERT ar trebui prescris la aproape toți pacienții cu mPC, de îndată ce se pune diagnosticul.

5. Maldigestie în setarea local avansată/limită

Există puține date în literatura de specialitate cu privire la prevalența PEI la pacienții cu cancer pancreatic local avansat (LA)/limită rezecabil (BR). Într-un studiu mic, malabsorbția severă a energiei și a grăsimilor a fost prezentă la 50% dintre pacienții cu LA și a crescut cu până la 80% după procedurile ablative loco-regionale. Capacitatea scăzută de absorbție intestinală și pierderea mare de energie din fecale s-au datorat pierderilor crescute de grăsime din fecale și au fost legate indirect de PEI [ 56 , 57 ]. O revizuire sistematică a literaturii de specialitate a identificat două studii care raportau date PEI la pacienții cu LA [ 58]. În primul studiu, pacienții au fost programați pentru rezecție curativă, dar s-a dovedit a fi LA la laparotomie. Autorii au raportat o prevalență a PEI de 25% înainte de operație, care a crescut la 37% laparotomie post-exploratoare [ 59 ]. Al doilea studiu a inclus pacienți identificați ca LA, fie preoperator, fie după laparotomie, și a raportat o prevalență preoperatorie a PEI de 50%; în mod surprinzător, steatoreea evidentă a fost raportată doar la 10% dintre pacienți [ 60]. În ciuda cantității limitate de date privind prevalența PEI, PEI a jucat un rol important în acest grup de pacienți: chimioterapia neoadjuvantă (NACT) poate afecta rezerva funcțională și poate duce la modificări ale stării nutriționale. În plus, pierderea în greutate și pierderea masei musculare sunt factori limitanți pentru alegerea, livrarea și toleranța CT și pot contribui la reducerea capacității pacientului de a fi supus unei intervenții chirurgicale.Mai multe studii au încercat să documenteze impactul PERT asupra stării nutriționale la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil (inclusiv la pacienții LA cărora li se efectuează NACT), dar rezultatele sunt inconsecvente. De exemplu, un mic studiu randomizat pe 21 de pacienți cu cancer nerezecabil al capului pancreatic, cărora li s-au plasat stenturi biliare, a arătat o îmbunătățire semnificativă a greutății corporale, a aportului caloric total zilnic și a aportului zilnic de proteine ​​în grupul PERT [ 61 ]. Cu toate acestea, studiile observaționale și randomizate, inclusiv o proporție variabilă de pacienți cu LA (25-43%) nu au reușit să arate un impact semnificativ al PERT asupra parametrilor nutriționali sau a rezultatelor de supraviețuire [ 61 , 62 ].]. Alte două studii randomizate, inclusiv un număr mic de pacienți cu boală LA, nu au reușit să arate diferențe în parametrii nutriționali, calitatea vieții și/sau supraviețuirea pentru pacienții cărora li sa administrat PERT [ 51 , 52 ].Rezultatele studiilor care evaluează impactul PERT asupra rezultatelor oncologice sunt, de asemenea, inconsecvente. Suplimentarea cu enzime pancreatice, ca parte a unei abordări alternative a terapiei PC la pacienții în stadiul II până la IV, nu a demonstrat niciun efect direct asupra supraviețuirii în comparație cu monoterapia cu gemcitabină. De fapt, pacienții din ultimul grup au obținut o supraviețuire mai lungă și o calitate mai bună a vieții [ 63 ]. Cu toate acestea, într-un studiu recent bazat pe populație realizat în Marea Britanie [ 55], PERT a fost asociat cu un avantaj de supraviețuire semnificativ statistic și clinic la pacienții cu PC în comparație cu controalele potrivite, netratate cu PERT, și acest lucru a fost chiar și în ciuda utilizării scăzute raportate a PERT (21,7%). În plus, supraviețuirea a fost semnificativ mai mare în rândul subiecților care au primit PERT, indiferent de subgrupul studiat în ceea ce privește utilizarea intervenției chirurgicale sau CT. Într-o analiză retrospectivă, utilizarea CT și PERT au fost asociate în mod independent cu supraviețuirea mai lungă într-un model care a inclus și vârsta și stadiul, sugerând din nou că beneficiul PERT se poate aplica și pacienților LA/BR supuși NACT [ 55 ].Într-un studiu care evaluează în mod specific pacienții cu BR PC supuși NACT, a arătat că doar 43% dintre pacienții care prezentau o scădere în greutate mai mare au primit PERT. Beneficiul potențial al PERT asupra compoziției corporale, și anume pierderea masei fără grăsimi și a masei musculare scheletice în timpul NACT (care au fost, la rândul lor, asociate cu o mortalitate crescută), nu a fost raportat [ 64 ].În general, PEI a fost frecventă la pacienții LA/BR care sunt candidați pentru NACT. Interacțiunea dintre PEI și NACT în complex: PEI are ca rezultat malabsorbție și malnutriție, în timp ce NACT, la rândul său, poate afecta rezerva funcțională și poate induce modificări ale stării nutriționale. Cu toate acestea, pierderea în greutate și pierderea masei musculare sunt factori limitanți pentru CT și pot influența aptitudinea pentru intervenție chirurgicală. Astfel, PERT este o strategie simplă și atractivă de îmbunătățire a parametrilor nutriționali și ar putea avea un impact asupra rezultatelor oncologice, în special în cadrul NACT. Cu toate acestea, dovezi solide care susțin utilizarea acestuia lipsesc în prezent și sunt bine concepute; studiile de dimensiuni adecvate sunt necesare urgent în acest context.

6. Maldigestia în cancerul pancreatic rezecat

Un număr considerabil de pacienți cu cancer rezecat dezvoltă PEI. Severitatea PEI post-chirurgicală depinde de boala de bază, de funcția pancreatică preoperatorie și de amploarea rezecției [ 65 ]. Managementul PC se bazează pe o combinație de intervenție chirurgicală și CT. Acesta din urmă poate fi administrat înainte (neoadjuvant) și/sau după intervenția chirurgicală (adjuvantă). După localizarea și extinderea bolii, pancreaticoduodenectomia (PD) și pancreatectomia distală (DP) sunt cele mai frecvent efectuate proceduri chirurgicale. Pacienții care suferă de PD pentru PC au dezvoltat PEI în 64–100% din cazuri, în timp ce acest procent a scăzut la 0–42% după DP [ 66 , 67 , 68 , 69 ]]. Pancreatectomia totală (TP) este o procedură mai puțin frecventă, efectuată în principal în prezența PC avansat (mai ales atunci când necesită rezecție arterială) [ 70 ] sau în prezența PC asociată cu un neoplasm mucinos papilar intraductal. După cum era de așteptat, 100% dintre pacienții supuși la TP au dezvoltat o insuficiență pancreatică severă endocrină și exocrină.Prezența PEI ar trebui evaluată în momentul diagnosticării, în special la acei pacienți cu cancer pancreatic rezecabil la limită care sunt candidați pentru NACT. PERT este de ajutor pentru a-și îmbunătăți starea nutrițională și de sănătate generală, permițând astfel acestor pacienți să fie supuși NACT și ulterior unei intervenții chirurgicale majore [ 55 , 71 ]. Funcția exocrină pancreatică trebuie, de asemenea, evaluată după intervenție chirurgicală și eventual completată cu PERT pentru a asigura o recuperare postoperatorie adecvată, permițând pacientului să fie supus CT adjuvant.Diagnosticul obiectiv al PEI după rezecția pancreatică este dificil, deoarece testele funcționale pancreatice disponibile nu sunt precise sau necesită validare suplimentară în acest cadru particular. FE-1, care este cel mai frecvent test utilizat în practica clinică, a părut a fi nesigur la acești pacienți [ 67 ]. Valabilitatea unui alt test, testul respirator cu trigliceride mixte marcat cu 13 C, este încă o chestiune de dezbatere, deoarece are nevoie de validare suplimentară [ 72 ].]. Prin urmare, lipsește o abordare simplă pentru diagnosticul PEI după operația pancreatică. Prin urmare, tratamentul PERT nu ar trebui să înceapă doar atunci când un test diagnostichează PEI, ci și atunci când există suspiciunea clinică de PEI (steatoree, pierdere în greutate și simptome legate de maldigestie). În acest caz, îmbunătățirea simptomelor și a markerilor nutriționali după un studiu terapeutic empiric cu PERT poate fi un substitut pentru un diagnostic oficial de PEI [ 71 ]. Pacienții asimptomatici cu o excreție zilnică anormal de mare de grăsime fecale sunt, de asemenea, candidați pentru PERT, deoarece prezintă un risc ridicat de a dezvolta deficite nutriționale [ 73 ].]. În cele din urmă, toți pacienții care sunt candidați pentru PD ar trebui considerați cu risc ridicat pentru PEI, indiferent de boala de bază. Pacienții cu PC ar trebui considerați pacienți cu un risc și mai mare, deoarece această malignitate este frecvent asociată cu pancreatita cronică obstructivă și fibroza/atrofia parenchimului, care sunt factori de risc pentru dezvoltarea PEI în sine. Prin urmare, s-a sugerat să se administreze PERT tuturor pacienților supuși la PD pentru PC, în special celor care vor fi supuși CT adjuvant [ 27 , 65 ].Dificultatea de a diagnostica PEI la pacienții rezecați poate avea consecințe severe: PEI poate rămâne neobservată sau este subdiagnosticată, pacienții care nu primesc doza corectă de PERT [ 11 ]. În cele din urmă, acest lucru va duce la pierderea în greutate, fragilitate și incapacitatea de a recupera după o intervenție chirurgicală majoră sau de a tolera CT [ 55 ]. Titrarea dozei și monitorizarea trebuie luate în considerare pe o bază individuală pe termen lung. Optimizarea dozei de PERT este necesară pentru gestionarea eficientă a PEI, în plus față de evaluarea regulată a stării nutriționale, educația adecvată a pacientului și reevaluarea ori de câte ori simptomele revin [ 74 ].PERT cu pancrelipază sub formă de capsule cu eliberare întârziată care conțin minimicrosfere acoperite enteric este piatra de temelie în tratamentul PEI după intervenția chirurgicală pancreatică [ 75 , 76 ]. S-a raportat că PERT este asociat cu o îmbunătățire semnificativă a digestiei grăsimilor și proteinelor în comparație cu placebo la pacienții supuși rezecției pancreatice. Mai mult, PERT a îmbunătățit, de asemenea, manifestările clinice ale PEI și QoL [ 66 , 77 ].Recent, a fost raportat un posibil rol al PEI în supraviețuire în cadrul unei intervenții chirurgicale majore pancreatice urmate de CT adjuvant [ 55 ]. Acest lucru nu este surprinzător, deoarece PEI netratată, care duce la malnutriție și fragilitate, poate duce la scăderea supraviețuirii [ 71 ]. În fine, PERT este în general bine tolerat la dozele mari administrate, are un cost relativ scăzut, putând fi livrat de nespecialişti din comunitate.

7. Terapia de înlocuire a enzimelor pancreatice: sfaturi și trucuri

7.1. Provocări de dozare

Formulările disponibile conțin enzime pancreatice încapsulate în microgranule sau minimicrosfere cu un strat sensibil la pH. Acest înveliș previne eliberarea și inactivarea ulterioară a enzimelor de către acidul gastric și favorizează eliberarea enzimelor în lumenul intestinal unde pH-ul este mai ridicat și optim pentru digestia și absorbția alimentelor [ 65 ].Doza inițială recomandată de extract de pancreas este de 40.000–50.000 U.Ph.Eur de lipază pe masă și 25.000 U.Ph.Eur per gustare. Doza trebuie crescută până când steatorea este suficient de redusă [ 78 , 79 ]. Când se obține acest lucru, doza trebuie menținută. Pacienții trebuie educați să modifice ei înșiși cantitatea de extracte pancreatice pentru a rezolva steatoreea, deoarece o treime jumătate dintre pacienți vor necesita tratament individualizat [ 80 ]. În cazul unui răspuns nesatisfăcător, cantitatea de lipază poate fi crescută cu ±20.000 U.Ph.Eur în timpul meselor, chiar dacă datele nu arată că o doză crescută este asociată cu o eficacitate crescută a extractelor pancreatice [ 80 ].

7.2. Recomandare dietetică și de medicamente

Aportul alimentar trebuie distribuit, dacă este posibil, între trei mese principale pe zi (mic dejun, prânz și cină) și două sau trei gustări. Extractele pancreatice trebuie ingerate în timpul meselor, mai degrabă decât înainte sau după masă. Aportul caloric nu trebuie limitat [ 65 ].O dietă bogată în fibre este contraindicată, deoarece materialul fibros poate interfera cu activitatea enzimelor proteolitice și amilolitice; activitatea lipolitică este cel mai afectată [ 81 ]. Enzimele continute in minimicrosfere gastroprotejate pot fi consumate cu alimente, avand un pH < 5,5. Agenții de suprimare a acidului trebuie administrați numai de către pacienții care continuă să prezinte simptome de maldigestie în ciuda administrării adecvate a PERT [ 82 ] sau în prezența altor simptome gastrointestinale superioare [ 83 ].

7.3. Scopul tratamentului

Steatoreea în insuficiența pancreatică severă este foarte greu de rezolvat complet. Doar o reducere de 60-70% este de obicei obținută folosind PERT [ 84 ] din cauza numeroaselor interacțiuni dintre maldigestia pancreatică, ecologia intestinală și inflamația intestinală. Vitaminele și micronutrienții solubili în grăsimi, cum ar fi zincul și seleniul, ar trebui să fie evaluate și administrate în mod obișnuit ori de câte ori este necesar [ 85 ].

7.4. Avertismente privind PERT

Zdrobirea, mestecatul sau ținerea capsulelor de extract pancreatic în gură poate provoca iritații locale. Extractele trebuie administrate fără capsulă gelatinoasă numai la pacienții cu gastrectomie [ 65 ].

8. Concluzii

PEI este un semn distinctiv al PC, deși prevalența și severitatea acesteia depind de o serie de factori, cum ar fi localizarea tumorii (tumorile din capul pancreasului sunt asociate cu o prevalență mai mare a PEI decât tumorile din corp/coadă) și tipul de intervenție chirurgicală la care suferă pacientul în cazul CP rezecabil (pacienții supuși PD pentru CP dezvoltă PEI în 64–100% din cazuri, în timp ce acest procent scade la 0–42% după DP) [ 68 ]. Cu toate acestea, în practica clinică obișnuită, PEI nu este frecvent detectată și PERT adecvat este subutilizat (21,7% într-un studiu populațional din Marea Britanie [ 55 ]).Prin acest document de poziție, ne-am propus să creștem gradul de conștientizare cu privire la importanța PEI și a malnutriției în toate grupurile de pacienți cu PC, variind de la pacienți nerezecabil și metastatic, la pacienți avansati local și limită și la pacienți rezecabili. Ca o consecință a PEI, acești pacienți se confruntă adesea cu o pierdere severă în greutate și cașexie, ducând la fragilitate care îi exclude de la operație sau CT, o scădere a calității vieții și chiar un OS mai scurt. Prin urmare, recomandăm ca fiecare medic care tratează pacienți cu PC, fiind oncolog, chirurg sau gastroenterolog, să caute semne de malnutriție și, în caz de suspiciune, să trimită pacientul la un specialist clinic în nutriție pentru a implementa monitorizarea nutrițională profilactică și/sau consiliere. În timpul consilierii, pacienții trebuie îndrumați spre auto-gestionarea PERT,Pe lângă conștientizarea, am dorit să oferim informații practice despre malnutriție, PEI și PERT. O abordare pragmatică pentru testarea și tratarea pacienților cu cancer pancreatic este prezentată în 

Figura 3 . În 

Tabelul 2 , rezumăm punctele cheie majore ale fiecărui capitol.

Raci 12 00275 g003 550

Figura 3. Abordare pragmatică a testării și tratării insuficienței exocrine pancreatice (PEI) la pacienții cu cancer pancreatic.

Tabelul 2. Mesaje de luat acasă privind PEI și PERT la pacienții cu cancer pancreatic.

Masa

Contribuții ale autorului

RP și MF au planificat și coordonat munca, RP a scris secțiunea de introducere și secțiunea privind terapia de înlocuire a enzimelor pancreatice: sfaturi și trucuri, RC a scris secțiunea privind principiile de suport nutrițional în cancerul pancreatic, GC a scris secțiunea despre abordările de diagnosticare a maldigestiei în viața reală. , OB a scris secțiunea despre maldigestia și tratamentul la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil și metastatic, MM a scris secțiunea despre maldigestia în cadru local avansat/limită, iar MF a scris secțiunea despre maldigestia în cancerul pancreatic rezecat. Toți autorii au revizuit și au aprobat versiunea finală a manuscrisului.

Finanțarea

Manuscrisul a fost finanțat de Mylan Italia Srl

Mulțumiri

Autorii îi sunt recunoscători Ismar Healthcare NV pentru asistență medicală în scris.

Conflicte de interes

Raffaele Pezzilli este consultant plătit pentru Mylan Italia Srl Capurso este consultant plătit pentru Mylan Italia Srl Riccardo Caccialanza a primit onorarii personale, onorari ale vorbitorilor, granturi de cercetare sau a participat la consiliile consultative pentru: Akern, Angelini, Baxter Healthcare, B. Braun , Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Fresenius Kabi, Nestlè Health Science, Mylan și Nutricia. Oronzo Brunetti este consultant plătit pentru Mylan Italia Srl Michele Milella a primit onorari de vorbitori de la și a participat la consiliile consultative pentru: EUSA Pharma, Pfizer, MSD, AstraZeneca, Merck-Serono și Mylan. Massimo Falconi a primit onorari ale vorbitorilor și granturi de cercetare de la sau a participat la consiliile consultative pentru: J&J, Novartis, Ipsen, AAA, Mylan și Celgene. Finanțatorul nu a avut niciun rol în scrierea manuscrisului sau în decizia de a publica rezultatele.

Referințe

  1. Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, RL; Torre, LA; Jemal, A. Statistici globale de cancer 2018: estimări GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări. CA Cancer J. Clin. 2018 , 68 , 394–424. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  2. Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului. Disponibil online: https://gco.iarc.fr/today (accesat la 1 octombrie 2019).
  3. I Numeri del Cancro in Italia 2019. Disponibil online: https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2019/09/2019_Numeri_Cancro-operatori-web.pdf (accesat la 2 decembrie 2019).
  4. Rahib, L.; Smith, BD; Aizenberg, R.; Rosenzweig, AB; Fleshman, JM; Matrisian, LM Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: Povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, hepatice și pancreasului în Statele Unite. Cancer Res. 2014 , 74 , 2913–2921. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  5. Rawla, P.; Sunkara, T.; Gaduputi, V. Epidemiologia cancerului pancreatic: tendințe globale, etiologie și factori de risc. Lumea J. Oncol. 2019 , 10 , 10–27. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  6. Vujasinovic, M.; Valente, R.; Del Chiaro, M.; Permert, J.; Löhr, JM Insuficiența exocrină pancreatică în cancerul pancreatic. Nutrients 2017 , 9 , 183. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  7. Ghaneh, P.; Neoptolemos, JP Funcția pancreatică exocrină după pancreatectomie. Ann. NY Acad. Sci. 1999 , 880 , 308–318. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  8. Pezzilli, R. Aplicabilitatea unei liste de verificare pentru diagnosticul și tratamentul insuficienței pancreatice exocrine severe: un studiu privind gestionarea maldigestiei pancreatice în Italia. Panmin. Med. 2016 , 58 , 245–252. [ Google Scholar ]
  9. Fearon, KCH; Baracos, VE Cachexia în cancerul pancreatic: noi opțiuni de tratament și măsuri de succes. HPB 2010 , 12 , 323–324. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  10. Bachmann, J.; Heiligensetzer, M.; Krakowski-Roosen, H.; Buchler, MW; Friess, H.; Martignoni, ME Cachexia înrăutățește prognosticul la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil. J. Gastrointest. Surg. 2008 , 12 , 1193–1201. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  11. Sikkens, ECM; Cahen, DL; van Eijck, C.; Kuipers, EJ; Bruno, MJ Practica zilnică a terapiei de înlocuire a enzimelor pancreatice după chirurgia pancreatică: Un studiu în Europa de Nord: Înlocuirea enzimelor după operație. J. Gastrointest. Surg. 2012 , 16 , 1487–1492. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  12. Gilliland, TM; Villafane-Ferriol, N.; Shah, KP; Shah, RM; Tran Cao, HS; Massarweh, NN; Silberfein, EJ; Choi, EA; Hsu, C.; McElhany, AL; et al. Dereglări nutriționale și metabolice în cancerul pancreatic și rezecția pancreatică. Nutrients 2017 , 9 , 243. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  13. Basile, D.; Corvaja, C.; Caccialanza, R.; Aprile, G. Sarcopenia: În căutarea masei musculare pentru a gestiona mai bine pacienții cu cancer pancreatic. Curr. Opinează. A sustine. Palliat. Care 2019 , 13 , 279–285. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  14. Andreev, HJ; Norman, AR; Oates, J.; Cunningham, D. De ce pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când sunt supuși chimioterapiei pentru afecțiunile maligne gastrointestinale? EURO. J. Cancer 1998 , 34 , 503–509. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  15. Duconseil, P.; Garnier, J.; Weets, V.; Ewald, J.; Marchese, U.; Gilabert, M.; Moureau-Zabotto, L.; Poizat, F.; Giovannini, M.; Delpero, JR; et al. Efectul statusului clinic asupra supraviețuirii la pacienții cu adenocarcinom pancreatic la limită sau avansat local. Lumea J. Surg. Oncol. 2019 , 17 , 95. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  16. Skipper, A.; Ferguson, M.; Thompson, K.; Castellanos, VH; Porcari, J. Instrumente de screening nutrițional: O analiză a dovezilor. JPEN J. Parenter. Introduce. Nutr. 2012 , 36 , 292–298. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  17. Caccialanza, R.; Cereda, E.; Pinto, C.; Cotogni, P.; Farina, G.; Gavazzi, C.; Gandini, C.; Nardi, M.; Zagonel, V.; Pedrazzoli, P. Conștientizarea și luarea în considerare a malnutriției în rândul oncologilor: Perspective dintr-un sondaj explorator. Nutriție 2016 , 32 , 1028–1032. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  18. Caccialanza, R.; Pedrazzoli, P.; Cereda, E.; Gavazzi, C.; Pinto, C.; Paccagnella, A.; Beretta, GD; Nardi, M.; Laviano, A.; Zagonel, V. Sprijin nutrițional la pacienții cu cancer: O lucrare de poziție din partea Societății Italiane de Oncologie Medicală (AIOM) și a Societății Italiane de Nutriție și Metabolism Artificial (SINPE). J. Cancer 2016 , 7 , 131–135. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  19. Dominguez-Munoz, JE Managementul insuficienței exocrine pancreatice. Curr. Opinează. Gastroenterol. 2019 , 35 , 455–459. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  20. Arends, J.; Bachmann, P.; Baracos, V.; Bartolomeu, N.; Bertz, H.; Bozzetti, F.; Fearon, K.; Hütterer, E.; Isenring, E.; Kaasa, S.; et al. Ghidurile ESPEN privind nutriția la pacienții cu cancer. Clin. Nutr. 2017 , 36 , 11–48. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  21. Mitchell, T.; Clarke, L.; Goldberg, A.; Bishop, KS Cașexia cancerului pancreatic: rolul intervențiilor nutriționale. Healthcare 2019 , 7 , 89. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
  22. Trestini, I.; Carbognin, L.; Sperduti, I.; Bonaiuto, C.; Auriemma, A.; Melisi, D.; Salvatore, L.; Bria, E.; Tortora, G. Impactul prognostic al suportului nutrițional precoce la pacienții afectați de adenocarcinom ductal pancreatic local avansat și metastatic, supuși chimioterapiei. EURO. J. Clin. Nutr. 2018 , 72 , 772–779. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  23. Cereda, E.; Turri, A.; Klersy, C.; Cappello, S.; Ferrari, A.; Filippi, AR; Brugnatelli, S.; Caraccia, M.; Chiellino, S.; Borioli, V.; et al. Suplimentarea cu izolat de proteine ​​din zer îmbunătățește compoziția corporală, forța musculară și toleranța la tratament la pacienții cu cancer avansat subnutriți, supuși chimioterapiei. Cancer Med. 2019 , 8 , 6923–6932. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  24. Gianotti, L.; Besselink, MG; Sandini, M.; Hackert, T.; Conlon, K.; Gerritsen, A.; Griffin, O.; Fingerhut, A.; Probst, P.; Abu Hilal, M.; et al. Suport nutrițional și terapie în chirurgia pancreatică: un document de poziție al Grupului internațional de studiu privind chirurgia pancreatică (ISGPS). Chirurgie 2018 , 164 , 1035–1048. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  25. Bozzetti, F. Intervenții nutriționale la pacienții vârstnici cu cancer gastrointestinal: dovezile din studiile controlate randomizate. A sustine. Care Cancer 2019 , 27 , 721–727. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  26. Cotogni, P.; Pedrazzoli, P.; De Waele, E.; Aprile, G.; Farina, G.; Stragliotto, S.; De Lorenzo, F.; Caccialanza, R. Terapia nutrițională la pacienții cu cancer care primesc chimioradioterapie: Ar trebui să avem nevoie de recomandări mai puternice pentru a acționa pentru îmbunătățirea rezultatelor? J. Cancer 2019 , 10 , 4318–4325. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  27. Halloran, CM; Cox, TF; Chauhan, S.; Raraty, MG; Sutton, R.; Neoptolemos, JP; Ghaneh, P. Rezecția parțială a pancreasului pentru malignitatea pancreatică este asociată cu insuficiență exocrină pancreatică susținută și calitatea vieții reduse: un studiu prospectiv. Pancreatologie 2011 , 11 , 535–545. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  28. Singh, VK; Haupt, EU; Geller, DE; Hall, JA; Quintana Diez, PM Etiologii mai puțin frecvente ale insuficienței pancreatice exocrine. Lumea J. Gastroenterol. 2017 , 23 , 7059–7076. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  29. DiMagno, EP; Du-te, VL; Summerskill, WH Relațiile dintre producția de enzime pancreatice și malabsorbția în insuficiența pancreatică severă. N. Engl. J. Med. 1973 , 288 , 813–815. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  30. Migliori, M.; Pezzilli, R.; Tomassetti, P.; Gullo, L. Funcția pancreatică exocrină după pancreatită acută alcoolică sau biliară. Pancreas 2004 , 28 , 359–363. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  31. Domínguez Muñoz, JE Diagnosticul pancreatitei cronice: testare funcțională. Cea mai bună practică. Res. Clin. Gastroenterol. 2010 , 24 , 233–241. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  32. Conwell, DL; Zuccaro, G., Jr.; Vargo, JJ; Morrow, JB; Obuchowski, N.; Dumot, JA; Trolli, PA; Burton, A.; O’laughlin, C.; Van Lente, F. Un test endoscopic al funcției pancreatice cu colecistokinină-octapeptidă pentru diagnosticul pancreatitei cronice. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003 , 1 , 189–194. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  33. Legea, R.; Lopez, R.; Costanzo, A.; Parsi, MA; Stevens, T. Testul endoscopic al funcției pancreatice folosind stimularea combinată a secretinei și colecistokininei pentru evaluarea pancreatitei cronice. Test gastro-intestinal. Endosc. 2012 , 75 , 764–768. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  34. Löser, C.; Möllgaard, A.; Fölsch, UR Elastaza fecală 1: Un nou test de funcționare pancreatică fără tuburi, extrem de sensibil și specific. Gut 1996 , 39 , 580–586. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  35. Lieb, JG, II; Draganov, PV Testarea funcției pancreatice: aici pentru a rămâne pentru secolul 21. Lumea J. Gastroenterol. 2008 , 14 , 3149–3158. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  36. Domínguez-Muñoz, JE; Birckelbach, U.; Glasbrenner, B.; Sauerbruch, T.; Malfertheiner, P. Efectul administrării orale a enzimelor pancreatice asupra funcției digestive la subiecții sănătoși: comparație între două preparate enzimatice. Aliment. Pharmacol. Acolo. 1997 , 11 , 403–408. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  37. Gullo, L.; Graziano, L.; Babbini, S.; Battistini, A.; Lazzari, R.; Pezzilli, R. Elastază fecală 1 la copiii cu fibroză chistică. EURO. J. Pediatr. 1997 , 156 , 770–772. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  38. Pezzilli, R.; Morselli-Labate, AM; Palladoro, F.; Campana, D.; Piscitelli, L.; Tomassetti, P.; Corinaldesi, R. Testul policlonal ELISA fecal elastaza-1 reacţionează cu antigeni diferiţi decât cei din testul monoclonal. Pancreas 2005 , 31 , 200–201. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  39. Ritz, MA; Fraser, RJ; Di Matteo, AC; Greville, H.; Butler, R.; Cmielewski, P.; Davidson, G. Evaluarea testului de respirație cu 13C-trioleină pentru malabsorbția grăsimilor la pacienții adulți cu fibroză chistică. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004 , 19 , 448–453. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  40. Domínguez-Muñoz, JE; Iglesias-García, J.; Vilariño-Insua, M.; Iglesias-Rey, M. Testul respirator cu trigliceride mixte 13 C pentru a evalua terapia de substituție enzimatică orală la pacienții cu pancreatită cronică. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007 , 5 , 484–488. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  41. Witvliet-van Nierop, JE; Wierdsma, NJ; Ottens-Oussoren, K.; Meijerink, MR; Bouma, G.; Kazemier, G.; de van der Schueren, MAE Elastaza fecală nu reușește să detecteze steatoreea la pacienții cu cancer pancreatic local avansat. Pancreas 2018 , 47 , e15–e16. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  42. Speicher, JE; Traverso, LW Funcția exocrină pancreatică este păstrată după pancreatectomia distală. J. Gastrointest. Surg. 2010 , 14 , 1006–1011. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  43. Sikkens, EC; Cahen, DL; de Wit, J.; Looman, CW; van Eijck, C.; Bruno, MJ O evaluare prospectivă a cursului natural al funcției pancreatice exocrine la pacienții cu o tumoare a capului pancreatic. J. Clin. Gastroenterol. 2014 , 48 , e43–e46. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  44. Ovesen, L.; Bendtsen, F.; Tage-Jensen, U.; Pedersen, NT; Gram, BR; Rune, SJ pH-ul intraluminal în stomac, duoden și jejun proximal la subiecții normali și la pacienții cu insuficiență pancreatică exocrină. Gastroenterologie 1986 , 90 , 958–962. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  45. Escott-Stump, S. Nutriție și îngrijire legată de diagnostic Secțiunea 8 Tulburări hepatice, pancreatice și biliare ; Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore, MD, SUA, 2008; p. 719–720. [ Google Scholar ]
  46. Longo, V.; Brunetti, O.; Gnoni, A.; Cascinu, S.; Gasparini, G.; Lorusso, V.; Ribatti, D.; Silvestris, N. Angiogeneza în adenocarcinomul ductal pancreatic: o problemă controversată. Oncotarget 2016 , 7 , 58649–58658. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  47. Siegel, RL; Miller, KD; Jemal, A. Statistici despre cancer, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019 , 69 , 7–34. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  48. Pezzilli, R.; Falconi, M.; Zerbi, A.; Casadei, R.; Morselli-Labate, AM Diferite tehnici de reconstrucție după pancreatoduodenectomie nu afectează rezultatele clinice și raportate de pacient. Adv. Med. Sci. 2014 , 59 , 151–155. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  49. Arvaniti, M.; Danias, N.; Theodosopoulou, E.; Smyrniotis, V.; Karaoglou, M.; Sarafis, P. Evaluarea variabilelor calității vieții, înainte și după pancreatoduodenectomie (PD): studiu prospectiv. Glob. J. Sănătate Sci. 2015 , 8 , 203–210. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  50. Bruno, MJ; Haverkort, EB; Tijssen, GP; Tytgat, GNJ; van Leeuwen, DJ Studiu controlat cu placebo de tratament cu microsfere pancreatine acoperite enteric la pacienții cu cancer nerezecabil al regiunii capului pancreatic. Gut 1998 , 42 , 92–96. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  51. Woo, SM; Joo, J.; Kim, SY; Park, SJ; Han, SS; Kim, TH; Koh, YH; Chung, SH; Kim, YH; Luna, H.; et al. Eficacitatea terapiei de substituție exocrină pancreatică pentru pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil într-un studiu randomizat. Pancreatologie 2016 , 16 , 1099–1105. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  52. Zdenkowski, N.; Radvan, G.; Pugliese, L.; Charlton, J.; Old Meadow, C.; Fraser, A.; Bonaventura, A. Tratamentul insuficienței pancreatice folosind extract de pancreas la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu pilot (PICNIC). A sustine. Care Cancer 2017 , 25 , 1963–1971. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  53. Domínguez-Muñoz, JE; Nieto-Garcia, L.; López-Díaz, J.; Lariño-Noia, J.; Abdulkader, I.; Iglesias-Garcia, J. Impactul tratamentului insuficienței exocrine pancreatice asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic nerezecabil: o analiză retrospectivă. BMC Cancer 2018 , 18 , 534. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Green Version ]
  54. Landers, A.; Brown, H.; Strother, M. Eficacitatea terapiei de substituție a enzimelor pancreatice pentru malabsorbție în cancerul pancreatic avansat, un studiu pilot. Palliat. Care 2019 , 12 . [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  55. Roberts, KJ; Bannister, CA; Schrem, H. Înlocuirea enzimatică îmbunătățește supraviețuirea în rândul pacienților cu cancer pancreatic: Rezultatele unui studiu bazat pe populație. Pancreatologie 2019 , 19 , 114–121. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  56. Witvliet-van Nierop, JE; Lochtenberg-Potjes, CM; Wierdsma, NJ; Scheffer, HJ; Kazemier, G.; Ottens-Oussoren, K.; Meijerink, MR; de van der Schueren, MAE Evaluarea stării nutriționale, a digestiei și absorbției și a calității vieții la pacienții cu cancer pancreatic local avansat. Gastroenterol. Res. Practică. 2017 , 2017 , 6193765. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ][ Green Version ]
  57. Witvliet-van Nierop, JE; de van der Schueren, MAE; Scheffer, HJ; Vroomen, LG; Meijerink, MR; van Bodegraven, AA; Wierdsma, NJ Funcția pancreatică și a enterocitelor exocrine la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Clin. Nutr. 2019 , 38 , 2778–2782. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  58. Tseng, DS; Molenaar, IQ; Besselink, MG; van Eijck, CH; Borel Rinkes, IH; van Santvoort, HC Insuficiență exocrină pancreatică la pacienții cu cancer pancreatic sau periampular: o revizuire sistematică. Pancreas 2016 , 45 , 325–330. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  59. Armstrong, T.; Walters, E.; Varshney, S.; Johnson, CD Deficiențe de micronutrienți, alterarea funcției intestinale și calitatea vieții în timpul urmăririi tardive după pancreaticoduodenectomie pentru malignitate. Pancreatologie 2002 , 2 , 528–534. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  60. Belyaev, O.; Herzog, T.; Chromik, AM; Meurer, K.; Uhl, W. Modificări postoperatorii precoce și târzie în calitatea vieții după chirurgia pancreatică. Langenbecks Arch. Surg. 2013 , 398 , 547–555. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  61. Saito, T.; Hirano, K.; Isayama, H.; Nakai, Y.; Saito, K.; Umefune, G.; Akiyama, D.; Watanabe, T.; Takagi, K.; Hamada, T.; et al. Rolul terapiei de substituție a enzimelor pancreatice în cancerul pancreatic nerezecabil: un studiu de cohortă prospectiv. Pancreas 2017 , 46 , 341–346. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  62. Saito, T.; Nakai, Y.; Isayama, H.; Hirano, K.; Ishigaki, K.; Hakuta, R.; Takeda, T.; Saito, K.; Umefune, G.; Akiyama, D.; et al. Un studiu multicentric, deschis, randomizat, controlat, al terapiei de substituție a enzimelor pancreatice în cancerul pancreatic nerezecabil. Pancreas 2018 , 47 , 800–806. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  63. Chabot, JA; Tsai, WY; Bine, RL; Chen, C.; Kumah, CK; Antman, KA; Grann, VR Terapia cu enzime proteolitice pancreatice în comparație cu chimioterapia pe bază de gemcitabină pentru tratamentul cancerului pancreatic. J. Clin. Oncol. 2010 , 28 , 2058–2063. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  64. Griffin, OM; Duggan, SN; Ryan, R.; McDermott, R.; Geoghegan, J.; Conlon, KC Caracterizarea impactului modificării compoziției corporale în timpul chimioterapiei neoadjuvante pentru cancerul pancreatic. Pancreatologie 2019 , 19 , 850–857. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  65. Pezzilli, R.; Andriulli, A.; Bassi, C.; Balzano, G.; Cantore, M.; Delle Fave, G.; Falconi, M. Exocrine Pancreatic Insuficiency Collaborative Group (EPIc) Group. Insuficiența pancreatică exocrină la adulți: o declarație de poziție comună a asociației italiene pentru studiul pancreasului. Lumea J. Gastroenterol. 2013 , 19 , 7930–7946. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  66. Phillips, ME Insuficiență exocrină pancreatică după rezecția pancreatică. Pancreatologie 2015 , 15 , 449–455. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  67. Benini, L.; Amodio, A.; Campagnola, P.; Agugiaro, F.; Cristofori, C.; Micciolo, R.; Magro, A.; Gabbrielli, A.; Cabrini, G.; Moser, L.; et al. Elastaza-1 fecală este utilă în depistarea steatoreei la pacienții cu boli pancreatice, dar nu după rezecția pancreatică. Pancreatologie 2013 , 13 , 38–42. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  68. Sabater, L.; Ausania, F.; Bakker, OJ; Boadas, J.; Dominguez-Munoz, JE; Falconi, M.; Fernandez-Cruz, L.; Frulloni, L.; Gonzalez-Sanchez, V.; Larino-Noia, J.; et al. Ghiduri bazate pe dovezi pentru managementul insuficienței pancreatice exocrine după chirurgia pancreatică. Ann. Surg. 2016 , 264 , 949–958. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  69. Tran, TC; van ‘t Hof, G.; Kazemier, G.; Hop, WC; Pek, C.; van Toorenenbergen, AW; van Dekken, H.; van Eijck, CH Fibroza pancreatică se corelează cu insuficiența pancreatică exocrină după pancreatoduodenectomie. Săpa. Surg. 2008 , 25 , 311–318. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  70. Del Chiaro, M.; Rangelova, E.; Segersvard, R.; Arnelo, U. Mai există indicații pentru pancreatectomie totală? Actualizări Surg. 2016 , 68 , 257–263. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  71. Roberts, KJ; Schrem, H.; Hodson, J.; Angelico, R.; Dasari, BVM; Coldham, CA; Marudanayagam, R.; Sutcliffe, RP; Muiesan, P.; Isaac, J.; et al. Terapia de substituție exocrină a pancreasului este asociată cu o supraviețuire crescută după pancreatoduodenectomie pentru malignitatea periampulară. HPB 2017 , 19 , 859–867. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  72. Nakamura, H.; Morifuji, M.; Murakami, Y.; Uemura, K.; Ohge, H.; Hayashidani, Y.; Sudo, T.; Sueda, T. Utilitatea unui test de respirație cu trigliceride mixte marcat cu 13C pentru evaluarea funcției exocrine pancreatice după operația pancreatică. Chirurgie 2009 , 145 , 168–175. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  73. Domínguez-Muñoz, JE Terapia de substituție a enzimelor pancreatice: insuficiență pancreatică exocrină după intervenția chirurgicală gastrointestinală. HPB 2009 , 11 (Supl. 3), 3–6. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  74. Chaudhary, A.; Domínguez-Muñoz, JE; Strat, P.; Lerch, MM Insuficiența exocrină pancreatică ca o complicație a intervenției chirurgicale gastrointestinale și impactul terapiei de substituție a enzimelor pancreatice. Săpa. Dis. 2019 , 1–16. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  75. Gubergrits, N.; Malecka-Panas, E.; Lehman, GA; Vasileva, G.; Shen, Y.; Sander-Struckmeier, S.; Caras, S.; Whitcomb, DC Un studiu clinic deschis, de 6 luni, cu capsule de pancrelipază cu eliberare întârziată (Creon) la pacienții cu insuficiență pancreatică exocrină din cauza pancreatitei cronice sau a intervenției chirurgicale pancreatice. Aliment. Pharmacol. Acolo. 2011 , 33 , 1152–1161. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  76. Whitcomb, DC; Lehman, GA; Vasileva, G.; Malecka-Panas, E.; Gubergrits, N.; Shen, Y.; Sander-Struckmeier, S.; Caras, S. Capsule cu eliberare întârziată de pancrelipase (CREON) pentru insuficiența pancreatică exocrină din cauza pancreatitei cronice sau a intervenției chirurgicale pancreatice: un studiu randomizat dublu-orb. A.m. J. Gastroenterol. 2010 , 105 , 2276–2286. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  77. Strat, P.; Kashirskaya, N.; Gubergrits, N. Contribuția terapiei de substituție a enzimelor pancreatice la supraviețuire și calitatea vieții la pacienții cu insuficiență exocrină pancreatică. Lumea J. Gastroenterol. 2019 , 25 , 2430–2441. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  78. Strat, P.; Keller, J.; Lankisch, PG Terapia de substituție a enzimelor pancreatice. Curr. Gastroenterol. Rep. 2001 , 3 , 101–108. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  79. Dominguez-Munoz, JE Terapia cu enzime pancreatice pentru insuficiența exocrină pancreatică. Curr. Gastroenterol. Rep. 2007 , 9 , 116–122. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  80. Trang, T.; Chan, J.; Graham, DY Terapia de substituție a enzimelor pancreatice pentru insuficiența exocrină pancreatică în secolul 21. Lumea J. Gastroenterol. 2014 , 20 , 11467–11485. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  81. Dutta, SK; Hlasko, J. Fibre alimentare în boala pancreatică: Efectul dietei bogate în fibre asupra malabsorbției grăsimilor în insuficiența pancreatică și studiul in vitro al interacțiunii fibrelor alimentare cu enzimele pancreatice. A.m. J. Clin. Nutr. 1985 , 41 , 517–525. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  82. Sarner, M. Tratamentul deficitului exocrin pancreatic. Lumea J. Surg. 2003 , 27 , 1192–1195. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  83. Guarner, L.; Rodríguez, R.; Guarner, F.; Malagelada, JR Soarta enzimelor orale în insuficiența pancreatică. Gut 1993 , 34 , 708–712. [ Google Scholar ] [ CrossRef ][ Versiunea verde ]
  84. Sander-Struckmeier, S.; Beckmann, K.; Janssen-van Solingen, G.; Pollack, P. Analiză retrospectivă pentru a investiga efectul utilizării concomitente a medicamentelor de suprimare a acidului gastric asupra eficacității și siguranței pancrelipazei/pancreatinei (CREON(R)) la pacienții cu insuficiență exocrină pancreatică. Pancreas 2013 , 42 , 983–989. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  85. Touli, J.; Biankin, AV; Oliver, MR; Pearce, CB; Wilson, JS; Wray, NH Managementul insuficienței exocrine pancreatice: recomandări Australasian Pancreatic Club. Med. J. Aust. 2010 , 193 , 461–467. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]

© 2020 de către autori. Licențiat MDPI, Basel, Elveția. Acest articol este un articol cu ​​acces deschis distribuit în conformitate cu termenii și condițiile licenței Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ).

Distribuie și citează

      

Stil MDPI și ACS

Pezzilli, R.; Caccialanza, R.; Capurso, G.; Brunetti, O.; Millella, M.; Falconi, M. Terapia de înlocuire a enzimelor pancreatice în cancerul pancreatic. Cancers 2020 , 12 , 275. https://doi.org/10.3390/cancers12020275

Stil AMA

Pezzilli R, Caccialanza R, Capurso G, Brunetti O, Milella M, Falconi M. Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Pancreatic Cancer. Cancerele . 2020; 12(2):275. https://doi.org/10.3390/cancers12020275Stilul Chicago/Turabian

Pezzilli, Raffaele, Riccardo Caccialanza, Gabriele Capurso, Oronzo Brunetti, Michele Milella și Massimo Falconi. 2020. „Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Pancreatic Cancer” Cancers 12, nr. 2: 275. https://doi.org/10.3390/cancers12020275

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile cerute sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Gravatar
Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Anulează

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.