Factorul de creștere opioid îmbunătățește beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic avansat

Acces deschis J Clin Trials. Manuscris de autor; disponibil în PMC 2010 pe 29 septembrie.

Publicat în forma finală editată ca:

Acces deschis J Clin Trials. 1 martie 2010; 2010(2): 37–48.

doi:  10.2147/oajct.s8270

PMCID: PMC2947031 NIHMSID: NIHMS202202PMID: 20890374

Jill P Smith , ¹ Sandra I Bingaman , ¹ David T Mauger , ² Harold H Harvey , ¹ Laurence M Demers , ³ și Ian S Zagon ⁴

Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderiiVersiunea finală editată de editor a acestui articol este disponibilă gratuit la 

Open Access J Clin Trials

Abstract

fundal

Cancerul pancreatic avansat are cel mai prost prognostic dintre toate tumorile maligne gastrointestinale. Odată ce tumora s-a extins dincolo de marginile pancreasului, chimioterapia este modalitatea majoră de tratament oferită pacienților; cu toate acestea, chimioterapia nu îmbunătățește semnificativ supraviețuirea.

Obiectiv

Factorul de creștere opioid (OGF; [ ^Met5 ]-encefalina) este o peptidă naturală care s-a dovedit că inhibă creșterea cancerului pancreatic în cultura celulară și la șoarecii nuzi. Scopul acestui studiu a fost de a evalua efectele bioterapiei OGF asupra subiecților cu cancer pancreatic avansat care nu au reușit chimioterapia.

Metode

Într-un studiu clinic prospectiv de fază II deschis, 24 de subiecți care nu au reușit chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic avansat au fost tratați săptămânal cu OGF 250 ug/kg intravenos. Rezultatele măsurate au inclus beneficiul clinic, răspunsul tumorii prin imagistica radiografică, calitatea vieții și supraviețuirea.

Rezultate

Răspunsul beneficiu clinic a fost experimentat de 53% dintre pacienții tratați cu OGF, comparativ cu martorii istorici de 23,8% și 4,8% pentru gemcitabină și, respectiv, 5-fluorouracil (5-FU). Dintre subiecții care au supraviețuit mai mult de opt săptămâni, 62% au prezentat fie o scădere, fie o stabilizare a dimensiunii tumorii prin tomografie computerizată. Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții tratați cu OGF a fost de trei ori mai mare decât cel al pacienților netratați (65,5 față de 21 de zile, p < 0,001). Nu au fost observate efecte adverse asupra parametrilor hematologici sau chimici, iar studiile privind calitatea vieții au sugerat îmbunătățiri cu OGF.

Limitări

Alte măsurători decât supraviețuirea nu au fost permise la pacienții de control și s-au făcut comparații ale beneficiilor clinice cu martorii istorici.

Concluzie

Bioterapia OGF îmbunătățește beneficiul clinic și prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic prin stabilizarea bolii sau încetinirea progresiei. Efectele OGF nu au modificat negativ calitatea vieții pacientului. Utilizarea bioterapiei OGF în stadiile incipiente ale bolii sau în combinație cu alți agenți chimioterapeutici poate îmbunătăți și mai mult rezultatul acestei malignități.

Introducere

Cancerul pancreatic este o afecțiune malignă fatală, estimată a apărea la aproximativ 38.000 de americani în 2009 și se situează pe locul a patra cea mai frecventă cauză de mortalitate cauzată de cancer în Statele Unite. ¹ Cu o rată de supraviețuire la cinci ani de mai puțin de 1%, cancerul pancreatic rămâne cea mai scăzută dintre toate tumorile maligne, iar supraviețuirea mediană este de trei până la șase luni, doar 10% dintre pacienți supraviețuind doi ani. ² Rezecția chirurgicală a tumorii îmbunătățește supraviețuirea mediană la 17-20 de luni, dar supraviețuirea la cinci ani este încă mai mică de 10%. ³

Cancerul pancreatic este cel mai frecvent diagnosticat în stadii avansate și, prin urmare, chimioterapia rămâne modalitatea majoră de tratament pentru această boală. ⁴ Dintre agenții chimioterapeutici testați, gemcitabina a fost utilizată cel mai mult fie singură, fie în combinație cu alți agenți. ^5 – 7 Deși diferite combinații de alte medicamente cu gemcitabină ⁵ sau cu radiații concomitente ⁸ par să îmbunătățească ratele de răspuns, un beneficiu clar de supraviețuire nu a fost încă demonstrat. Din cauza răspunsului general slab la agenții chimioterapeutici, cercetătorii au evaluat noi abordări pentru a trata cancerul pancreatic prin țintirea unor markeri specifici. ⁹

Când cancerul pancreatic este diagnosticat în stare avansată și nu este rezecabil, o mare parte din managementul medical se concentrează pe ameliorarea simptomelor legate de tumoră, adică durerea, afectarea funcțională și pierderea în greutate. Burris și colegii săi au studiat efectele chimioterapiei asupra evaluării beneficiilor clinice în care au fost măsurați acești trei parametri legați de tumori. ¹⁰ Pentru ca subiecții să obțină un beneficiu clinic general pozitiv, ei trebuie să demonstreze o îmbunătățire a cel puțin unui parametru (durere, stare de performanță sau greutate) fără a avea o scădere a niciunuia dintre ceilalți, iar acest beneficiu trebuia susținut pentru minimum patru saptamani. ¹⁰Cu supraviețuirea scurtă raportată în cazul cancerului pancreatic, cercetătorii s-au concentrat asupra altor avantaje potențiale ale regimurilor medicamentoase, cum ar fi calitatea vieții, efectele secundare ale medicamentelor și bunăstarea generală.

Factorii de creștere, moleculele care transmit semnale stimulatoare/inhibitoare între celule și receptorii factorilor de creștere reprezintă o zonă de interes sporit pentru înțelegerea fiziopatologiei, diagnosticarea și tratamentul cancerului pancreatic. ^11 – 13 Un grup de peptide, opioidele endogene, este important în neoplazie, inclusiv cancerul pancreatic, precum și homeostazia, reînnoirea celulară, vindecarea rănilor și angiogeneza. ¹⁴ Opioidul endogen, [ ^Met5 ]-encefalina (denumit factor de creștere opioid [OGF]) este o pentapeptidă exprimată constitutiv care interacționează cu receptorul OGF (OGFr) pentru a inhiba creșterea cancerului pancreatic atât in vitro ^15 , 16 , cât și in vivo 15 , 16 .. ¹⁷ Acțiunea OGF este direcționată spre sinteza ADN ¹⁶ și este direcționată către interfața G1 _/ S a ciclului celular. ¹⁸ Analizele farmacologice, biochimice și fiziologice arată că OGFr are un set unic de caracteristici care îl deosebește de receptorii opioizi clasici (de exemplu, µ, δ și κ) prin faptul că localizarea sa este pe membrana nucleară și funcția sa implică creșterea. ^14 – 16 Studiile de microscopie imunoelectronică arată că OGFr este situat pe învelișul nuclear extern, formează un complex cu OGF, se translocă prin porul nuclear și se localizează la heterocromatină. ¹⁹ OGFr a fost clonat și secvențiat la oameni ¹⁶unde cADN-ul (2,4 kb) codifică o proteină de 677 de aminoacizi și locația cromozomială a OGFr este 20q13.3. ²⁰

Siguranța și toxicitatea OGF administrată exogen a fost determinată la om, iar doza maximă tolerată a fost raportată într-un studiu clinic de fază I. ²¹ Toți subiecții din studiul de fază I aveau cancer pancreatic avansat și nu erau candidați pentru rezecția chirurgicală. O jumătate nu a primit nicio chimioterapie anterioară. Supraviețuirea medie la subiecții tratați cronic cu OGF în acest studiu a fost de 9,1 luni. ²¹ Scopul studiului actual a fost de a evalua beneficiul clinic al OGF asupra semnelor și simptomelor asociate cancerului, parametrilor tumorali, supraviețuirea, precum și calitatea vieții.

Mergi la:

Pacienți și metode

Eligibilitatea și selecția pacientului

Pacienții adulți, cu vârsta de 18 ani sau peste, cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil confirmat histologic și avansat (stadiul 3 sau 4), care nu au eșuat chimioterapia, au fost eligibili pentru studiu. A fost necesară o stare de performanță Karnofsky ²² de 50% sau mai mare. Criteriile de excludere pentru studiu sunt enumerate întabelul 1. Pacienții care nu au ales niciun tratament suplimentar pentru boala lor și au fost admiși la îngrijirea hospice au servit ca grup de control.

tabelul 1

Criteriu de excludere

Conditii medicale		Valori de laborator
•	Antecedente de alt cancer (excluzând celulele bazale	Număr de leucocite <3.500/mm 3
	cancer de piele sau cancer de col uterin stadiul 1)	Numărul absolut de neutrofile <1.500/mm 3
•	Boală cardiovasculară necontrolată	Hemoglobina <8,5 g/dL
•	Infarct miocardic în ultimele șase luni	Azot ureic din sânge >30 mg/dL
•	astm slab controlat, BPOC,	Creatinină > 2,0 mg/dL
	diabet zaharat sau convulsii	Bilirubina totală > 4,0 mg/dL
•	Insuficiență hepatică sau insuficiență renală	Numărul de trombocite <100.000/mm 3
•	Metastaze cerebrale cunoscute	INR > 1,8 (cu excepția cazului în care se administrează warfarină)
•	Femele însărcinate sau care alăptează	Sodiu <130 mmol/L
•	Infecții grave care necesită antibiotice doi	Potasiu <3,2 mmol/L
	săptămâni înainte de studiu	Glucoză >300 sau <60 mg/dL

Deschide într-o fereastră separată

Abrevieri: BPOC, boală pulmonară obstructivă cronică; INR, raport internațional normalizat.

La vizita de screening, pacienții au citit și au semnat consimțământul informat, a fost determinat scorul Karnofsky și a fost evaluat stadiul bolii. A fost efectuată o tomografie computerizată abdominală (CT) pentru a determina dimensiunea inițială a markerului tumoral.

Protocolul a fost aprobat de Institutional Review Board (IRB) al Universitatii de Stat din Pennsylvania, Colegiul de Medicina si Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA; IND# 50,987).

Regimul de tratament

Medicamentul experimental, OGF, din punct de vedere chimic este pentapeptida cu cinci aminoacizi, [Met ⁵]-encefalina. Compusul a fost sintetizat și purificat prin HPLC de Bachem (Carlsbad, CA) conform standardelor de bună practică de fabricație și s-a ambalat sub formă de pulbere liofilizată de 10 mg. Probele au fost testate pentru sterilitate (endotoxine, ciuperci și bacterii) de către Celsis Laboratory Group Laboratories (St. Louis, MO). OGF (250 pg/kg) a fost administrat intravenos într-un volum de 50 ml de soluţie salină sterilă timp de 45 de minute în fiecare săptămână. Tratamentul a fost inițiat în decurs de 10 zile de la vizita de screening. Greutatea a fost înregistrată săptămânal și semnele vitale de bază au fost înregistrate înainte de fiecare perfuzie și la 15, 30 și 45 de minute în timpul perfuziei și 30 de minute după perfuzie. Anchetele privind calitatea vieții au fost completate la momentul inițial și ulterior la fiecare patru săptămâni; acestea au inclus: Profilul impactului bolii, ²³ Inventarul depresiei Beck,²⁴ și Chestionarul McGill pentru durere. ²⁵

La fiecare patru săptămâni, pacienții au fost supuși unui istoric și un examen fizic și au completat anchete privind calitatea vieții și un jurnal lunar al durerii. Testele lunare de laborator au inclus următoarele: hemoleucogramă completă, diferențială, număr de trombocite, profil hepatic, profil renal, electroliți, calciu, timp de protrombină, CA19-9 și [Met] ⁵ -encefalinei în sânge) pentru a exclude orice toxicitate hematologică și să efectueze ajustări corespunzătoare în dozajul medicamentului, dacă este necesar, conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS). ²⁶ Mai mult, un test de sarcină pe urină a fost efectuat pe femei cu potențial fertil.

Parametrii de măsurare

Beneficiul clinic a fost un rezultat principal al studiului care a evaluat trei semne și simptome comune debilitante găsite la majoritatea pacienților cu cancer pancreatic avansat, inclusiv durerea, starea funcțională și pierderea în greutate, conform criteriilor publicate anterior la pacienții cu cancer pancreatic. ¹⁰ Intensitatea durerii a fost marcată pe o scară de la 0 la 100 și pacienții țineau un jurnal pentru consumul de analgezice. Un scor pozitiv a fost îmbunătățirea intensității durerii sau o scădere a consumului de analgezice cu ≥50% față de valoarea inițială și susținută timp de ≥4 săptămâni; un scor negativ a fost orice înrăutățire; iar un scor stabil era orice altceva. Starea performanței a fost determinată de sistemul Karnofsky de notare a performanței ²²cu un scor pozitiv fiind o îmbunătățire de ≥ 20 de puncte față de valoarea inițială susținută timp de ≥4 săptămâni; un scor negativ a fost orice înrăutățire de ≥20 de puncte; și un scor stabil a fost orice alt rezultat. Greutatea a fost măsurată săptămânal la fiecare vizită și un scor pozitiv a fost o creștere în greutate (fără retenție de lichide) de ≥7% față de valoarea inițială și susținut timp de ≥4 săptămâni, iar un scor nepozitiv în greutate a fost orice alt rezultat. Beneficiul clinic a fost comparat cu martorii istorici folosind gemcitabină și 5-fluorouracil (5-FU) pentru a trata cancerul pancreatic avansat.

Eficacitatea OGF asupra sarcinii tumorale a fost determinată de nivelurile lunare ale markerului tumoral plasmatic (CA19-9) și imagistica CT radiografică la fiecare opt săptămâni. Un răspuns a fost definit conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). ²⁷ Pacienții cu progresie a bolii au fost excluși din studiu, dar acești pacienți au fost urmăriți până la moarte.

Supraviețuirea a fost un alt punct final al acestui studiu atât pentru subiecții de control al hospice tratați cu OGF, cât și pentru cei netratați. Supraviețuirea a fost determinată din prima zi de înscriere în studiu până la deces pentru subiecții tratați cu OGF și de la data înscrierii în hospice până la deces pentru subiecții de control. Analiza Kaplan-Meier a fost efectuată pentru a determina supraviețuirea pacientului în timp, comparând subiecții tratați cu OGF cu subiecții referiți la hospice. Au fost generate tabele de supraviețuire pentru a determina proporția cumulată de subiecți care au supraviețuit la anumite momente din fiecare grup.

Un alt parametru de rezultat evaluat în acest studiu a fost calitatea vieții folosind cele trei chestionare menționate mai devreme pentru a evalua calitatea vieții, depresia și durerea. Siguranța și toxicitatea au fost monitorizate și clasificate conform criteriilor terminologice comune pentru evenimentele adverse (versiunea 3.0). ²⁸ Studiile farmacocinetice au fost evaluate prin măsurarea nivelurilor plasmatice de [Met5]-encefalinei cu un radioimunotest iodat (RIA) utilizând reactivi obținuți de la Peninsula Laboratories (San Carlos, CA) ^.

Statistici

Beneficiul clinic a fost evaluat utilizând analiza Chi-pătrat comparând respondenții pozitivi cu cei din martorii istorici care au fost tratați fie cu gemcitabină, fie cu chimioterapie 5-FU. Metoda Kaplan-Meier a fost utilizată pentru a estima curba de supraviețuire a pacienților cu OGF în comparație cu niciun tratament, examinând intervalul de încredere de 95% pentru supraviețuirea mediană a pacienților. ²⁹Analiza Kaplan-Meier a fost efectuată folosind PROC LIFETEST. Măsura răspunsului a fost analizată prin regresie logistică ordinală (folosind PROC LOGISTIC). Au fost calculate valori medii de laborator pentru fiecare subiect și toate analizele statistice au fost efectuate folosind sistemul software statistic SAS (versiunea 8.1; SAS Institute, Cary, NC). Mărimea eșantionului a fost determinată pe baza informațiilor privind siguranța și supraviețuirea pacienților tratați cu OGF în studiul clinic de fază I. ²¹ Cu o supraviețuire estimată a subiecților OGF de 9,1 luni comparativ cu martorii istorici pentru 5-FU și gemcitabină de 4,4 și 5,6 luni, ³⁰respectiv și presupunând o putere de cel puțin 80% au fost estimați 25 de subiecți pentru acest studiu. S-a presupus că beneficiul clinic al OGF ar fi de aproximativ dublu față de cel al gemcitabinei, deoarece supraviețuirea a fost de două ori față de cel al controlului istoric.

Datele de supraviețuire au fost calculate între pacienții tratați cu OGF și cei care s-au înrolat în îngrijirea hospice. Analiza statistică a fost efectuată pe valorile obținute până în săptămâna 8. Deoarece numărul subiecților supraviețuitori dincolo de săptămâna 8 a scăzut, analiza statistică nu a fost efectuată din cauza numerelor scăzute. Valorile medii ale sângelui de laborator au fost determinate și analizate prin analiza varianței pentru diferențele statistice între momentul inițial, săptămâna 4 și săptămâna 8 de administrare a OGF.

Statisticile descriptive au fost calculate pentru fiecare dintre măsurile de rezultat descrise mai sus la vizita inițială și în săptămânile 4 și 8. Testul t pereche a fost utilizat pentru a evalua diferențele dintre măsurile de rezultat între săptămâna 4 și momentul inițial și între săptămâna 8 și momentul inițial. Diferențele dintre măsurile de rezultat între vizitele inițiale și cele ulterioare nu au fost evaluate oficial din cauza numărului insuficient de subiecți.

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului

Au fost înrolați în studiu 24 de adulți cu adenocarcinom pancreatic nerezecabil avansat, care nu au reușit chimioterapia standard pentru boala lor. Demografia și tratamentul anterior al subiecților de studiu sunt afișate înmasa 2. Aproape toți pacienții tratați cu OGF (96%) nu au eșuat tratamentul standard cu gemcitabină. Opt subiecți au primit gemcitabină ca singur agent chimioterapeutic, în timp ce toți pacienții rămași nu au reușit mai multe regimuri de medicamente după gemcitabină. Radioterapia a fost utilizată la șase pacienți împreună cu 5-FU sau gemcitabină ca chimiosensibilizant. Un pacient a avut boală în stadiul 3, dar nu a fost considerat candidat chirurgical din cauza învelișului tumorii în jurul vaselor de sânge și a dimensiunii tumorii. Douăzeci și trei dintre cei 24 de subiecți au avut boală metastatică la ficat, peritoneu, plămâni, piele și/sau ganglioni limfatici periferici.

masa 2

Caracteristicile inițiale ale pacientului (N = 24)

Caracteristică	Nu	%
Vârsta, ani
(medie ± SEM)		61,6 ± 2,3
Gamă		46–80
Gen
Masculin	12	50
Femeie	12	50
Stadiul bolii
III	1	4%
IV	23	96%
Statutul Karnofsky
(medie ± SEM)		79,2 ± 2,7
Gamă		50–100
Scorul de intensitate a durerii (mm)
(medie ± SEM)		43 ± 5,0
Gamă		20–100
Terapie prealabilă
G emcitabină	23	96
5-Fluorouracil	4	16
Cisplatină	2	8
Oxaliplatina	4	16
Capecitabină	5	20
Tarceva	3	12
Irinotecan	2	8
Investigativ	4	16
Operație anterioară cu recidivă	4	16
Radioterapia chimiosensibilizantă	5	20

Deschide într-o fereastră separată

Abreviere: SEM, eroare standard a mediei.

Grupul de control pentru analiza supraviețuirii a inclus o cohortă similară de 166 de subiecți care au îndeplinit aceleași criterii de includere, dar au optat să nu beneficieze de tratament suplimentar și au fost externați la un hospice. Vârsta lor medie a fost aceeași cu a celor tratați cu OGF, dar alte măsurători de bază nu au fost permise.

Rezultat clinic

Cincisprezece subiecți au fost evaluați timp de cel puțin opt săptămâni pentru a determina beneficiul clinic (deoarece orice schimbare a trebuit să fie susținută timp de cel puțin patru săptămâni). Șapte dintre cei 15 subiecți (47%) au avut un rezultat pozitiv pentru intensitatea durerii și consumul de analgezice narcotice (Figura 1A). Șapte din 15 subiecți (47%) au avut, de asemenea, o stare de performanță Karnofsky îmbunătățită sau stabilă, care a avut un scor pozitiv pentru durere (Figura 1B). Un subiect care a fost clasificat drept „stabil” în categoriile de măsuri primare A (durere) și B (starea de performanță Karnofsky) a avut apetit, consumul de alimente și creșterea în greutate îmbunătățite. Prin urmare, acest subiect a fost adăugat celorlalți șapte cu măsuri primare pozitive de la A și B, făcând un total de opt subiecți (53%) cu un beneficiu clinic general al terapiei OGF (Figura 1C). Beneficiul clinic a fost de două ori mai mare decât în ​​comparație cu martorii istorici tratați cu gemcitabină (23,8%) și de 10 ori mai bun decât cei cărora li sa administrat 5-FU (4,8%) ¹⁰ (semnificativ mai mare decât 5-FU, p < 0,002).

figura 1

Beneficiul clinic al factorului de creștere opioid (OGF) în cancerul pancreatic avansat. Beneficiul clinic determinat de îmbunătățirea sau stabilitatea a trei semne și simptome legate de cancer (durere, stare funcțională și pierdere în greutate) au fost determinate la subiecții tratați cu OGF. A ) Măsurile durerii ale beneficiului clinic bazate pe intensitatea durerii și pe consumul de analgezice narcotice B ) Măsuri primare ale beneficiului clinic bazate pe starea de performanță Karnofsky și pe durere. C) Patruzeci și șapte la sută au avut un beneficiu clinic pozitiv care a fost susținut timp de cel puțin opt săptămâni cu tratamentul OGF pentru durere și starea de performanță, dar beneficiul clinic general a fost de 53% utilizând atât rezultatele primare (durere și starea de performanță) cât și rezultatele secundare ( creștere în greutate). Totalul pozitiv a fost determinat de suma celor trei casete umbrite din fiecare grup.

Treisprezece subiecți care au primit tratament cu OGF au fost evaluați prin imagistică radiografică la opt săptămâni și, dintre aceștia 62% au prezentat o reducere semnificativă a dimensiunii tumorii (răspuns parțial [PR] = trei subiecți) sau stabilizarea bolii (boală stabilă [SD] = cinci subiecți). Sunt prezentate scanări CT în serie ale abdomenului la un pacient cu boală stabilă până în săptămâna 24Figura 2.

Figura 2

Factorul de creștere opioid (OGF) scade și/sau stabilizează creșterea cancerului pancreatic. Sunt prezentate imagini radiografice prin tomografie computerizată care demonstrează secțiunile prin tumora pancreatică primară din capul pancreasului. Tumora pancreatică (marcată cu un + alb) este prezentată la momentul inițial și la fiecare opt săptămâni în timpul terapiei cu OGF. Dimensiunea tumorii primare a scăzut în timpul studiului, dar în săptămâna 24 s-a observat că pacientul avea ascită în cavitatea peritoneală (săgeată) și un nodul de 11 mm în ficat (*) care sugerează progresia bolii.

Nivelurile CA19-9 au fost marcate crescute (14.079 ± 7.212 U/mL) la înscrierea în studiu, reflectând sarcina masivă a tumorii la subiecții studiului. Deși valorile au crescut în săptămâna-4 ​​(25.108 ± 18.116 U/mL; p = 0,02). Aceste valori au scăzut din nou în săptămâna 8 (14.614 ± 9.642 U/mL; p = 0,05) nu ca urmare a morții acelor subiecți cu valori ridicate ale CA19-9, dar această modificare a corespuns cu scăderea dimensiunii tumorii. Dintre subiecții care au fost evaluabili după 8 săptămâni de urmărire (N = 13), cinci au avut o scădere tranzitorie a nivelurilor CA19-9 (dar toți au crescut din nou până în săptămâna 12), unul a rămas neschimbat și șapte au prezentat valori crescute. .

Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții tratați cu OGF a fost de 65,5 zile (supraviețuirea medie de 115 ± 23,1 zile) și a fost de cel puțin trei ori mai mare decât subiecții de control din hospice ( p < 0,001). Probabilitatea crescută de supraviețuire a pacienților tratați cu OGF în comparație cu pacienții din hospice în timp este reprezentată grafic conform curbei de supraviețuire Kaplan-Meier (Figura 3). Datele de supraviețuire sunt afișate înTabelul 3atât pentru subiecții referiți la hospice, cât și pentru cei tratați cu OGF, în care este descrisă proporția cumulativă a celor care supraviețuiesc la anumite momente. La data medie de supraviețuire de 65 de zile, când 50% dintre subiecții tratați cu OGF sunt încă în viață, 84% sau 139 de subiecți din grupul hospice au murit. Mai mult, la timpul mediu de supraviețuire de 21 de zile pentru pacienții din ospiciu, niciunul dintre subiecții tratați cu OGF nu a murit. Deși ambele grupuri au avut câțiva supraviețuitori în ultimele 225 de zile, doar 2,4% dintre pacienții hospice au intrat în acest grup, comparativ cu 17% dintre subiecții tratați cu OGF.

Figura 3

Supraviețuirea cancerului pancreatic avansat este îmbunătățită în comparație cu martorii netratați. A ) Pacienții tratați cu factor de creștere opioid (OGF) au supraviețuit cu 209% mai mult decât martorii netratați. B ) Supraviețuirea subiecților tratați cu OGF în timp în comparație cu subiecții de control folosind curba Kaplan-Meier. Grupul tratat cu OGF a diferit semnificativ de martori la p < 0,001.

Note: Datele reprezintă medii ± eroarea standard a mediei. *** Semnificativ diferit de controalele hospice, p < 0,001.

Tabelul 3

Mesele de supraviețuire

Strat	Timp	stare	Supravieţuire	SEM	A eșuat	Stânga
ospiciu	0	1	0,9819	0,0103	3	163
ospiciu	1	1	0,9578	0,0156	7	159
ospiciu	2	1	0,9458	0,0176	9	157
ospiciu	3	1	0,9277	0,0201	12	154
ospiciu	4	1	0,8976	0,0235	17	149
ospiciu	5	1	0,8675	0,0263	22	144
ospiciu	6	1	0,8494	0,0278	25	141
ospiciu	7	1	0,8313	0,0291	28	138
ospiciu	8	1	0,8012	0,031	33	133
ospiciu	9	1	0,7831	0,032	36	130
ospiciu	10	1	0,7711	0,0326	38	128
ospiciu	11	1	0,741	0,034	43	123
ospiciu	12	1	0,6867	0,036	52	114
ospiciu	13	1	0,6747	0,0364	54	112
ospiciu	14	1	0,6446	0,0371	59	107
ospiciu	15	1	0,6265	0,0375	62	104
ospiciu	16	1	0,6084	0,0379	65	101
ospiciu	17	1	0,5843	0,0383	69	97
ospiciu	18	1	0,5602	0,0385	73	93
ospiciu	19	1	0,5422	0,0387	76	90
ospiciu	20	1	0,5361	0,0387	77	89
ospiciu	21	1	0,5	0,0388	83	83
ospiciu	22	1	0,4819	0,0388	86	80
ospiciu	23	1	0,4578	0,0387	90	76
ospiciu	24	1	0,4518	0,0386	91	75
ospiciu	25	1	0,4398	0,0385	93	73
ospiciu	26	1	0,4277	0,0384	95	71
ospiciu	27	1	0,3976	0,038	100	66
ospiciu	28	1	0,3916	0,0379	101	65
ospiciu	29	1	0,3795	0,0377	103	63
ospiciu	30	1	0,3675	0,0374	105	61
ospiciu	31	1	0,3494	0,037	108	58
ospiciu	32	1	0,3313	0,0365	111	55
ospiciu	36	1	0,3253	0,0364	112	54
ospiciu	37	1	0,3133	0,036	114	52
ospiciu	38	1	0,2711	0,0345	121	45
ospiciu	40	1	0,2651	0,0343	122	44
ospiciu	41	1	0,253	0,0337	124	42
ospiciu	42	1	0,2349	0,0329	127	39
ospiciu	47	1	0,2229	0,0323	129	37
ospiciu	49	1	0,2108	0,0317	131	35
ospiciu	51	1	0,1988	0,031	133	33
ospiciu	56	1	0,1928	0,0306	134	32
ospiciu	58	1	0,1867	0,0302	135	31
ospiciu	60	1	0,1807	0,0299	136	30
ospiciu	61	1	0,1747	0,0295	137	29
ospiciu	63	1	0,1687	0,0291	138	28
ospiciu	65	1	0,1627	0,0286	139	27
ospiciu	68	1	0,1566	0,0282	140	26
ospiciu	69	1	0,1506	0,0278	141	25
ospiciu	71	1	0,1446	0,0273	142	24
ospiciu	75	1	0,1386	0,0268	143	23
ospiciu	81	1	0,1325	0,0263	144	22
ospiciu	82	1	0,1265	0,0258	145	21
ospiciu	83	1	0,1205	0,0253	146	20
ospiciu	87	1	0,1145	0,0247	147	19
ospiciu	92	1	0,1084	0,0241	148	18
ospiciu	93	1	0,1024	0,0235	149	17
ospiciu	94	1	0,0964	0,0229	150	16
ospiciu	95	1	0,0904	0,0223	151	15
ospiciu	106	1	0,0843	0,0216	152	14
ospiciu	111	1	0,0783	0,0209	153	13
ospiciu	136	1	0,0723	0,0201	154	12
ospiciu	142	1	0,0663	0,0193	155	11
ospiciu	143	1	0,0602	0,0185	156	10
ospiciu	148	1	0,0542	0,0176	157	9
ospiciu	154	1	0,0482	0,0166	158	8
ospiciu	165	1	0,0422	0,0156	159	7
ospiciu	168	1	0,0361	0,0145	160	6
ospiciu	176	1	0,0301	0,0133	161	5
ospiciu	232	1	0,0241	0,0119	162	4
ospiciu	282	1	0,0181	0,0103	163	3
ospiciu	340	1	0,012	0,0085	164	2
ospiciu	499	1	0,00602	0,006	165	1
Strat	Timp	Studiu	Supravieţuire	SEM	A eșuat	Stânga
studiu	0	1	1	0	0	24
studiu	22	1	0,9583	0,0408	1	23
studiu	24	1	0,875	0,0675	3	21
studiu	26	1	0,8333	0,0761	4	20
studiu	30	1	0,7917	0,0829	5	19
studiu	38	1	0,75	0,0884	6	18
studiu	39	1	0,7083	0,0928	7	17
studiu	53	1	0,6667	0,0962	8	16
studiu	58	1	0,625	0,0988	9	15
studiu	62	1	0,5833	0,1006	10	14
studiu	63	1	0,5417	0,1017	11	13
studiu	65	1	0,5	0,1021	12	12
studiu	66	1	0,4583	0,1017	13	11
studiu	68	1	0,4167	0,1006	14	10
studiu	85	1	0,375	0,0988	15	9
studiu	97	1	0,2917	0,0928	17	7
studiu	136	1	0,25	0,0884	18	6
studiu	142	1	0,2083	0,0829	19	5
studiu	254	1	0,1667	0,0761	20	4
studiu	262	1	0,125	0,0675	21	3
studiu	266	1	0,0833	0,0564	22	2
studiu	392	1	0,0417	0,0408	23	1

Deschide într-o fereastră separată

Anchete privind calitatea vieții

Starea medie de performanță Karnofsky pentru subiecții tratați cu OGF la momentul inițial a fost de 80% și a rămas neschimbată pe toată durata studiului; nu a fost observată nicio modificare semnificativă statistic. Scorurile totale totale înregistrate în Sickness Impact Profile ²³ între momentul inițial și patru săptămâni ( p = 0,49) și de la momentul inițial până la opt săptămâni ( p = 0,90). Dintre cele douăsprezece subcategorii măsurate în Profilul de impact asupra bolii, categoriile de „Comportament de alertă” s-au îmbunătățit față de valorile inițiale în săptămâna 8 cu 22,5%, în timp ce „Comunicarea” s-au îmbunătățit cu 29% și, respectiv, 36% în săptămânile 4 și, respectiv, 8; aceste tendințe nu au atins semnificație statistică. Subcategoria din Profilul de impact asupra bolii „Ambulația” a scăzut în săptămâna 8 la pacienții studiului ( p .= 0,036).

Nu a existat nicio schimbare în sondajul Beck Depression ²⁴ fie în săptămâna 4 ( p = 0,57) fie în săptămâna 8 ( p = 0,78). De asemenea, nu au existat diferențe semnificative statistic în percepția durerii, așa cum a fost evaluată de McGill Pain Questionnaire ²⁵ , de la momentul inițial până la săptămânile 4 sau 8 ale studiului ( p = 0,377 și , respectiv, p = 0,98).

Parametrii de laborator

Nu a existat nicio modificare statistică a valorilor hematologice, chimice sau hepatice la persoanele tratate cu OGF față de valorile inițiale pe tot parcursul studiului (Tabelul 4). Nivelurile plasmatice de [Met ⁵ ]-encefalinei au fost măsurate lunar înainte de perfuzie și sunt prezentate înFigura 4. Nivelurile [Met ⁵ ]-encefalinei au crescut de la valorile inițiale de 7,89 ± 2,97 pg/mL la 19,5 ± 8,7 pg/mL în săptămâna 4 ( p = 0,009) și 55,0 ± 28,8 pg/mL ( p = 0,0081) în săptămâna 4.

Figura 4

Nivelurile plasmatice de [ ^Met5 ]-encefalinei la pacienții tratați cu factor de creștere opioid (OGF) de-a lungul timpului. Anticorpul utilizat pentru acest test a fost foarte specific pentru [ ^Met5 ]-encefalina cu reactivitate încrucișată mică sau deloc cu B-endorfină, dinorfină A, ACTH și endotelina-1. Intervalul de analiză a fost 10-1280 pg/mL. Precizia între rulări la concentrații de 21 și 636 pg/mL a fost în medie de 16%, respectiv 11% CV, iar limita inferioară de cuantificare a fost de 8 pg/mL.

Note: Datele sunt prezentate ca medii ± eroarea standard a mediei pentru momentul inițial, săptămâna 4 și săptămâna 8 pentru subiecții tratați cu OGF. Semnificativ diferite față de valoarea inițială sunt reprezentate de * p < 0,01 și ** p < 0,001.

Tabelul 4

Valori de laborator

Test de laborator	De bază	Săptămâna 8
Hemoglobina g/dl	11,2 ± 0,3	11,4 ± 0,4
Numărul de celule albe din sânge (k/µL)	7,3 ± 0,7	7,6 ±0,6
Neutrofile absolute (k/µL)	5,6 ± 0,7	5,7 ± 0,7
Numărul de trombocite (k/µL)	196 ± 20	172 ± 19
Fosfataza alcalina (U/L)	189 ± 31	344 ± 140
ALT (U/L)	25,8 ± 3,4	30,9 ± 8,4
AST (U/L)	33,5 ± 3,7	35,2 ± 7,8
Bilirubină, totală (mg/dL)	0,8 ± 0,2	1,0 ± 0,3
Albumină (g/dL)	3,5 ± 0,1	3,1 ± 0,2
BUN (mg/dL)	13,8 ± 1,4	15,6 ± 2,0
Creatinină (mg/dL)	0,8 ± 0,1	0,8 ± 0,1
Glucoză (mg/dL)	115 ± 11	129 ± 14
Calciu (mg/dL)	12,6 ± 4,0	8,4 ± 0,2
Sodiu (mmol/L)	137,3 ± 0,7	135,5 ± 1,6
Potasiu (mmol/L)	3,9 ± 0,1	4,0 ± 0,1
INR	1,4 ± 0,2	4,0 ± 0,1

Deschide într-o fereastră separată

Note: Valorile reprezintă media ± SEM la momentul inițial (N = 25) și la săptămâna 8 (N = 13).

Abrevieri: ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; BUN, azot ureic din sânge; INR, raport internațional normalizat.

Toxicităţi

Nu au existat evenimente adverse severe legate de perfuzia de OGF.Tabelul 5prezintă toxicitățile raportate și dacă acestea au fost considerate a fi datorate tratamentului, bolii primare sau medicamentelor concomitente. Treizeci și doi la sută dintre pacienți au raportat dureri abdominale și greață, care ar fi putut fi din cauza perfuziei cu OGF sau a cancerului metastatic subiacent. Douăzeci la sută dintre subiecți au raportat constipație care poate fi legată de narcoticele administrate concomitent pentru controlul durerii. Trei subiecți au raportat vânătăi și doi dintre aceștia au fost în terapie cu warfarină pentru tromboză venoasă profundă; prin urmare, vânătăile poate să fi fost din cauza anticoagulantului. Doi pacienți au murit de embolie pulmonară acută în săptămânile 3 și 7. Celelalte simptome raportate au fost cel mai probabil din cauza perfuziei cu OGF și au fost raportate ca toxicități de gradul 1; niciuna dintre aceste toxicități nu a necesitat reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Tabelul 5

Toxicităţi

Toxicitate	Nu	%
Greaţă	8 *	32 *
Durere abdominală	8	32 *
Parestezii	6	24
Constipație	5	20 *
Gură uscată	4	16
Amețeli	4	16
Flushing	3	12
Diaree	3	12
Vânătăi	3	12 *
Hipotensiune	2	8
Confuzie	2	8
Limba rosie	2	8
Sughitul	1	4
Euforie	1	4
Ochi uscați	1	4
Vedere încețoșată	1	4

Deschide într-o fereastră separată

Note:

^* Poate fi din cauza bolii de bază sau a medicamentelor concomitente, mai degrabă decât a OGF.

Mergi la:

Concluzii

Acest studiu raportează rezultatele unui studiu clinic de fază II care utilizează o nouă bioterapie, OGF, pentru tratamentul cancerului pancreatic avansat. Proiectarea unui studiu clinic de fază II include de obicei subiecți naivi, astfel încât rezistența tumorii nu este o problemă și un grup netratat primește placebo. Deoarece OGF nu fusese examinată anterior pentru eficacitatea în terapia cancerului (adică, studiile clinice de fază II), iar FDA nu a permis ca subiecții naivi să fie tratați cu acest medicament, prin urmare, doar persoanele care nu au reușit deja chimioterapia au fost eligibile pentru studiu. Din motive etice, un grup de control placebo nu este angajat atunci când se tratează pacienții cu cancer și un IRB nu acordă de obicei permisiunea pentru acest tip de proiectare a studiului. Prin urmare, o populație mare de control de pacienți în această investigație a fost stabilită de la subiecți care îndeplinesc aceleași criterii de includere, dar care nu au dorit să nu mai aibă îngrijiri suplimentare după eșecul chimioterapiei. O limitare a acestui studiu a fost că nu a fost un studiu controlat randomizat; prin urmare, este posibil să fi apărut un risc de părtinire a selecției, în sensul că cei care selectează îngrijirea hospice ar fi putut avea o stare de performanță mai slabă. Din păcate, prognosticul sumbru al cancerului pancreatic este numărat doar în luni și nu în ani, iar supraviețuirea cu chimioterapia standard folosind gemcitabină este raportată doar pentru 5,6 luni. este posibil să fi apărut un risc de părtinire a selecției prin faptul că cei care au selectat îngrijirea hospice ar fi avut o stare de performanță mai slabă. Din păcate, prognosticul sumbru al cancerului pancreatic este numărat doar în luni și nu în ani, iar supraviețuirea cu chimioterapia standard folosind gemcitabină este raportată doar pentru 5,6 luni. este posibil să fi apărut un risc de părtinire a selecției prin faptul că cei care au selectat îngrijirea hospice ar fi avut o stare de performanță mai slabă. Din păcate, prognosticul sumbru al cancerului pancreatic este numărat doar în luni și nu în ani, iar supraviețuirea cu chimioterapia standard folosind gemcitabină este raportată doar pentru 5,6 luni.³⁰ Tratamentul cu orice agent în această etapă terminală a bolii poate părea inutil, în timp ce alții ar susține că orice agent care prezintă o ameliorare cu cancer avansat poate avea potențial dacă este utilizat mai devreme sau la scurt timp după diagnostic.

Deoarece chimioterapia nu a fost foarte benefică pentru supraviețuire în tratamentul cancerului pancreatic, cercetătorii studiază beneficiile alternative ale tratării subiecților cu boală avansată. ^{4 , 10 , 30}Investigația actuală a demonstrat un beneficiu clinic pentru îmbunătățirea durerii, a stării funcționale și a greutății. În plus, supraviețuirea a fost îmbunătățită și la acei subiecți tratați cu OGF chiar și în această etapă târzie. Controalele istorice cu care am comparat pacienții noștri tratați cu OGF în acest studiu au fost naiv la inițierea studiului, mai degrabă decât eșecuri ale tratamentului, ca în studiul nostru actual. Chiar dacă populația noastră de pacienți avea o boală mult mai avansată, beneficiul clinic pe care l-am observat a fost mai mare. Un motiv pentru această diferență poate fi legat de faptul că OGF este o peptidă endogenă naturală, astfel încât toxicitatea în afara țintă nu a fost la fel de pronunțată ca cea cu chimioterapie.

În comparație cu subiecții care nu au ales un tratament suplimentar, pacienții tratați cu OGF au supraviețuit de trei ori mai mult. De fapt, mai mult de jumătate dintre pacienții cu cancer tratați cu OGF au avut fie regresia dimensiunii tumorii, fie stabilizarea bolii. Aceste rezultate extind constatările dintr-un studiu anterior în care OGF a fost utilizat într-un protocol de determinare a dozei acute. ²¹ În același studiu, când subiecții au fost tratați cu terapie prelungită, a fost raportată o supraviețuire medie de 8,7 luni (261 zile) în grupul tratat intravenos și 9,5 luni (291 zile) în grupul tratat cu OGF pe cale subcutanată. ²¹ Supraviețuirea în acest studiu anterior a fost de 2,4 ori mai mare decât cea din studiul actual și cu 60% mai mare decât pentru controalele istorice tratate cu gemcitabină. ³⁰Motivul posibil pentru avantajul supraviețuirii extinse în studiul anterior poate fi faptul că 56% dintre subiecți nu au primit tratament. Această descoperire provoacă necesitatea studierii OGF la pacienții cu cancer pancreatic netratați anterior.

Pe parcursul acestui studiu au fost efectuate trei anchete privind calitatea vieții. Deși niciunul dintre sondaje nu a arătat îmbunătățiri semnificative cu OGF, nici nu au arătat că calitatea vieții s-a deteriorat. Crippa și colegii ³¹rezultate publicate recent ale unei analize a calității vieții în diferite stadii ale cancerului pancreatic. Folosind sondajul de evaluare funcțională a terapiei cancerului, spre deosebire de cele trei sondaje privind calitatea vieții utilizate în studiul actual, Crippa și colegii săi au concluzionat că calitatea vieții a scăzut semnificativ la subiecții cu cancer pancreatic metastatic. Acești anchetatori au considerat că scăderea calității vieții se datorează fie chimioterapiei, fie progresiei bolii. Deoarece bioterapia cu OGF nu a provocat aceleași efecte secundare toxice ca și chimioterapia, acest lucru poate explica faptul că pacienții din studiul de față nu au arătat o scădere a calității vieții lor. Un alt motiv pentru care tratamentul cu OGF nu a diminuat calitatea vieții poate fi legat de faptul că progresia bolii a fost încetinită și supraviețuirea a crescut.

Toxicitățile binecunoscute raportate cu agenți chimioterapeutici standard utilizați în tratamentul cancerului pancreatic, cum ar fi toxicitățile hematologice din suprimarea măduvei osoase ³² și mucosinovita gastrointestinală ³³ , nu au fost observate cu OGF. Alte toxicități precum sindromul mâinii și piciorului (eritrodisestezia palmo-plantară sau eritemul acral indus de chimioterapie) ³⁴ observate cu terapia cu capecitabină pentru cancerul pancreatic, nu au fost observate în mod similar în studiul nostru. Hipotensiunea arterială a fost raportată anterior la pacienții cu cancer pancreatic tratați cu OGF într-un studiu clinic de fază I ²¹cu o apariție de 43%. Cu toate acestea, incidența hipotensiunii arteriale la persoanele înscrise în acest studiu actual a fost mai mică la 8%. Această incidență scăzută a hipotensiunii sa datorat cel mai probabil prelungirii timpului de perfuzie de la 30 la 45 de minute, utilizată în studiul de față. Doi subiecți au murit prematur din cauza emboliei pulmonare în acest studiu de fază II. Se știe că mulți pacienți cu cancer pancreatic se află într-o stare de hipercoagulabilitate (sindromul Trousseau), crescând potențialul și incidența evenimentelor tromboembolice (atât venoase, cât și arteriale), în special în cadrul unei boli avansate. ³⁵ Prin urmare, apariția tromboflebitei și a emboliei pulmonare la cei doi subiecți ai noștri s-ar fi putut datora mai degrabă cancerului pancreatic decât tratamentului cu OGF. Cu toate acestea, Stein și colegii ³⁶a constatat că doar 0,16% dintre decesele la subiecții cu cancer pancreatic au fost legate de embolia pulmonară; prin urmare, sunt necesare investigații suplimentare pentru a determina dacă această complicație este o coincidență sau un potențial efect secundar.

Nivelurile plasmatice ale encefalinei au crescut pe parcursul acestui studiu, ceea ce poate fi atribuit administrării intravenoase de [ ^Met5 ]-encefalinei (OGF) și acumulării acesteia în țesuturi. Am raportat anterior că valorile encefalinei plasmatice au fost crescute la subiecții umani cu cancer pancreatic avansat fără tratament cu OGF. ³⁷ Motivul creșterii studiului actual se poate datora mai multor posibilități, inclusiv: acumularea de țesut, o compromitere a căii OGF-OGFr sau răspunsul natural al organismului la combaterea unei tumori maligne.

Deoarece beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții noștri cu cancer pancreatic avansat, care anterior nu au eșuat alte tratamente, au fost semnificativ îmbunătățite, aceste date susțin rațiunea testării acestui agent biologic în tratamentul pacienților naivi în care sarcina tumorală este mai mică și poate nu este încă rezistentă la medicamente. . În plus, ar trebui luate în considerare studii suplimentare prin care OGF este combinat cu terapia standard, cum ar fi gemcitabina, pentru a potența efectele citotoxice ale medicamentelor pentru chimioterapie. Într-adevăr, am arătat in vitro și într-un model animal că combinația de gemcitabină cu OGF scade semnificativ creșterea tumorii cancerului pancreatic în comparație cu oricare dintre agenții singuri, iar tratamentul cu OGF a redus, de asemenea, efectele toxice ale gemcitabinei. ³⁸Având în vedere natura agresivă a cancerului pancreatic și rezistența acestuia la regimurile chimioterapeutice standard, este posibil ca OGF în combinație cu gemcitabină administrată la momentul diagnosticului să fie o modalitate terapeutică puternică pentru tratamentul acestei boli mortale.

Mergi la:

Mulțumiri

Le mulțumim Karen Paris și Hospice of Central Pennsylvania pentru participarea lor în furnizarea de informații despre subiecții de control pentru acest studiu. Mulțumim, de asemenea, personalului medical al Centrului General de Cercetare Clinică (GCRC) de la Universitatea de Stat din Pennsylvania.

Această lucrare a fost susținută de un grant de la Food and Drug Administration Orphan Drug [grant #002391] și National Institutes of Health [grant numere M01-RR10732, C06 RR016499].

Mergi la:

Note de subsol

Dezvăluiri

Universitatea de Stat din Pennsylvania deține un brevet pentru utilizarea OGF în cancerul pancreatic și alte boli maligne. Dr. Smith și Zagon sunt co-inventatori.

Mergi la:

Referințe

1. 

Rocha Lima CM, Centeno B. Update on pancreatic cancer. Curr Opin Oncol. 2002; 14 (4):424–430. [ PubMed ] [ Google Scholar ]2. 

Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Statistica cancerului, 2008. CA Cancer J Clin. 2008; 58 (2):71–96. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Bramhall S, Dunn JA, Neoptolemos JP. Epidemiologia cancerului pancreatic. În: Beger HG, Warshaw AL, Buchler MW, et al., editori. Pancreasul. Cambridge, MA: Blackwell Science, Inc.; 1998. [ Google Scholar ]4. 

Goldstein D, Carroll S, Apte M, et al. Managementul modern al carcinomului pancreatic. Intern Med J. 2004; 34 (8):475–481. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Heinemann V. Tratamentul combinat pe bază de gemcitabină al cancerului pancreatic. Semin Oncol. 2002; 29 (1 Suppl 3):25–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

McGinn CJ, Lawrence TS, Zalupski MM. Despre dezvoltarea regimurilor de chimioradioterapie pe bază de gemcitabină în cancerul pancreatic. Cancer. 2002; 95 (4 Suppl):933–940. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Oettle H, Riess H. Gemcitabină în combinație cu 5-fluorouracil cu sau fără acid folinic în tratamentul cancerului pancreatic. Cancer. 2002; 95 (4 Suppl):912–922. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Blackstock AW, Bernard SA, Richards F, et al. Studiu de fază I cu gemcitabină de două ori pe săptămână și radiații concomitente la pacienții cu cancer pancreatic avansat. J Clin Oncol. 1999; 17 (7):2208–2212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Wolff RA. Terapii noi pentru cancerul pancreatic. Cancer J. 2001; 7 (4):349–358. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Burris HA, III, Moore MJ, Andersen J, et al. Îmbunătățiri ale supraviețuirii și beneficiului clinic cu gemcitabină ca terapie de primă linie pentru pacienții cu cancer de pancreas avansat: un studiu randomizat. J Clin Oncol. 1997; 15 (6):2403–2413. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Ozawa F, Friess H, Tempia-Caliera A, et al. Factorii de creștere și receptorii lor în cancerul pancreatic. Teratog Carcinog Mutagen. 2001; 21 (1):27–44. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Reddy SA. Căi de semnalizare în cancerul pancreatic. Cancer J. 2001; 7 (4):274–286. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Shi X, Friess H, Kleeff J, și colab. Cancerul pancreatic: factori care reglează dezvoltarea tumorii, întreținerea și metastazele. Pancreatologie. 2001; 1 (5):517–524. [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ. Biologia receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) Brain Res Brain Res Rev. 2002; 38 (3):351–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Zagon IS, Smith JP, McLaughlin PJ. Proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 (3):577–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Zagon IS, Smith JP, Conter R, et al. Identificarea și caracterizarea receptorului factorului de creștere opioid în adenocarcinomul pancreatic uman. Int J Mol Med. 2000; 5 (1):77–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Zagon IS, Hytrek SD, Smith JP și colab. Factorul de creștere opioid (OGF) inhibă cancerul pancreatic uman transplantat la șoareci nuzi. Rac Lett. 1997; 112 (2):167–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Zagon IS, Roesener CD, Verderame MF, et al. Factorul de creștere opioid reglează ciclul celular al neoplaziilor umane. Int J Oncol. 2000; 17 (5):1053–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Zagon IS, Ruth TB, Leure-duPree AE, et al. Localizarea microscopică imunoelectronică a receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) și a OGF în cornee. Brain Res. 2003; 967 (1–2):37–47. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Zagon IS, Verderame MF, Allen SS, et al. Clonarea, secvențierea, localizarea cromozomială și funcția cADN-urilor care codifică un receptor al factorului de creștere opioid (OGFr) la om. Brain Res. 2000; 856 (1–2):75–83. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, et al. Tratamentul cancerului pancreatic avansat cu factor de creștere opioid: faza I. Medicamente anticanceroase. 2004; 15 (3):203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Karnofsky DA, Abelmann WH, Craver LF, et al. Starea de performanță la pacienții cu cancer. Cancer. 1948; 1 :634–656. [ Google Scholar ]23. 

Bergner M. Dezvoltarea, testarea și utilizarea Profilului de impact asupra bolii. În: Walker SR, Rosser RM, editori. Calitatea vieții: evaluare și aplicare. Boston, MA: MTP Press Limited; 1987. [ Google Scholar ]24. 

Beck AT, Ward CH, Medelson M, et al. Un inventar pentru măsurarea depresiei. Arch Gen Psihiatrie. 1961; 4 :561–571. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Melzack R. The McGill Pain Questionnaire: major properties and scoring methods. Durere. 1975; 1 (3):277–299. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Institutul Național al Cancerului. Versiunea 2.0 DCTD. Bethesda, MD: National Cancer Institute, National Institutes of Health; 1998. [3-23-1998]. Programul de evaluare a terapiei cancerului: criterii comune de toxicitate. [ Google Scholar ]27. 

Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. Noi linii directoare pentru evaluarea răspunsului la tratament în tumorile solide. Organizația Europeană pentru Cercetare și Tratamentul Cancerului, Institutul Național al Cancerului din Statele Unite, Institutul Național al Cancerului din Canada. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 (3):205–216. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Institutul Național al Cancerului. Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse v3.0 (CTCAE) Bethesda, MD: Institutul Național al Cancerului, Institutul Național de Sănătate; 2006. [8-9-2006]. [ Google Scholar ]29. 

Kaplan EL, Meier P. Estimare neparametrică din observații incomplete. J Am Stat Asoc. 1958; 53 :457–481. [ Google Scholar ]30. 

Burris H, Storniolo AM. Evaluarea beneficiului clinic în tratamentul cancerului de pancreas: gemcitabină comparativ cu 5-fluorouracil. Eur J Cancer. 1997; 33 Suppl 1:S18–S22. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Crippa S, Dominguez I, Rodriguez JR, et al. Calitatea vieții în cancerul pancreatic: analiză după etapă și tratament. J Gastrointest Surg. 2008; 12 (5):783–793. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Verde MR. Prezentare generală a siguranței gemcitabinei. Semin Oncol. 1996; 23 (5 Suppl 10):32–35. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Sonis ST. Mucozita ca proces biologic: o nouă ipoteză pentru dezvoltarea stomatotoxicității induse de chimioterapie. Oncol oral. 1998; 34 (1):39–43. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Cartwright TH, Cohn A, Varkey JA, et al. Studiu de fază II al capecitabinei orale la pacienții cu cancer pancreatic avansat sau metastatic. J Clin Oncol. 2002; 20 (1):160–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Sack GH, Jr, Levin J, Bell WR. Sindromul Trousseau și alte manifestări ale coagulopatiei cronice diseminate la pacienții cu neoplasme: caracteristici clinice, fiziopatologice și terapeutice. Medicină (Baltimore) 1977; 56 (1):1–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36. 

Stein PD, Beemath A, Meyers FA, et al. Embolia pulmonară ca cauză de deces la pacienții care au murit cu cancer. Am J Med. 2006; 119 (2):163–165. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37. 

Smith JP, Conter RL, Demers LM, et al. Niveluri crescute de factor de creștere opioid în plasma pacienților cu cancer pancreatic. Pancreas. 2000; 21 (2):158–164. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38. 

Zagon IS, Jaglowski JR, Verderame MF, et al. Chimioterapia combinată cu gemcitabină și bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) mărește inhibarea creșterii adenocarcinomului pancreatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56 (5):510–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]