World J Gastroenterol. 7 martie 2014; 20(9): 2218–2223.
Publicat online 2014 Mar 7. doi: 10.3748/wjg.v20.i9.2218
PMCID: PMC3942827 PMID: 24605021
Ian S Zagon și Patricia J McLaughlin
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Factorul de creștere opioid (OGF), denumit chimic [ Met5 ]-encefalină, și receptorul său, receptorul OGF (OGFr), formează o axă biologică care reglează tonic proliferarea celulară prin întârzierea G1 .Interfața /S a ciclului celular în condiții homeostatice sau în neoplazie. Modularea căii OGF-OGFr mediază cursul cancerului pancreatic, cu OGF exogen sau reglarea în sus a OGFr reprimând creșterea celulelor canceroase pancreatice umane în cultură și la șoarecii nuzi. Terapia cu OGF singură sau în combinație cu chimioterapiile standard, cum ar fi gemcitabină și 5-fluorouracil, are ca rezultat o inhibare sporită a sintezei ADN și a creșterii tumorii. Manipularea moleculară a OGFr confirmă faptul că receptorul este specific pentru acțiunea inhibitoare a OGF. Studiile preclinice au justificat studii clinice de fază I și de fază II folosind perfuzii cu OGF ca tratament pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat, nerezecabil. OGF, o neuropeptidă endogenă, este o substanță sigură, non-toxică,
Sfat principal: Bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) pentru cancerul pancreatic uman se bazează pe inhibarea sintezei ADN-ului prin reglarea pozitivă a kinazelor inhibitoare dependente de ciclină. Studiile preclinice care utilizează linii celulare de cancer pancreatic uman au demonstrat că interacțiunea OGF cu receptorul său selectiv receptorul OGF (OGFr) este un determinant fiziologic al proliferării celulare. Adăugarea de OGF la chimioterapiile standard îmbunătățește eficacitatea tratamentului. Studiile la șoareci nuzi confirmă că axa OGF-OGFr reglează progresia cancerului pancreatic. Studiile clinice care utilizează OGF pentru tratamentul pacienților cu tumori pancreatice nerezecabile arată că OGF este un nou opioid endogen care este sigur, non-toxic, provoacă efecte secundare neglijabile și reduce dimensiunea tumorii pancreatice la persoanele care au eșuat alte terapii.
INTRODUCERE
Sunt necesare terapii noi pentru cancerul pancreatic uman pentru a trata cei peste 45000 de oameni din Statele Unite care vor fi diagnosticați cu acest cancer în 2013[ 1 ]. Decesul din cauza acestui cancer se apropie de același număr, cu estimări de peste 38 000 de persoane care au murit de cancer pancreatic în 2013. Bărbații au crescut incidența și ratele de deces în comparație cu femeile; grupurile etnice negre au cea mai mare incidență[ 1 , 2 ]. Ratele de supraviețuire la cinci ani variază între 5% și 6% și nu s-au schimbat în mai mult de un deceniu de cercetare[ 2 ]. Sunt necesare terapii bazate pe mecanismele de bază ale bolii.
Standardul de îngrijire pentru cancerul pancreatic este gemcitabina. Acest anti-metabolit este un analog nucleozidic care blochează replicarea ADN-ului sau inhibă ribonucleotid reductaza, o enzimă necesară pentru a produce dezoxiribonucleotidele necesare pentru replicarea ADN-ului; ambele căi induc apoptoza și încetinesc creșterea tumorii [ 3 ]. Cu toate acestea, gemcitabina nu poate fi utilizată dacă pacientul are alergii (de exemplu , coloranți, aditivi, alimente), alte boli (de exemplu , rinichi, ficat, hepatită, inimă, plămâni, diabet, gută) sau infecții. Radioterapia nu poate fi combinată cu gemcitabină, iar femeile aflate la vârsta fertilă sunt încurajate să nu ia gemcitabină, deoarece poate provoca malformații congenitale[ 3 ].
Au fost identificate noi căi endogene de peptide care oferă ținte noi pentru alternative terapeutice netoxice pentru cancerul pancreatic. Cunoștințele noastre despre biologia cancerului pancreatic susțin necesitatea unor tratamente care vizează biologia acestui cancer.
OPIOIDE ENDOGENE
O peptidă opioidă endogenă și receptorul său au fost identificate pentru prima dată cu mai bine de 3 decenii în urmă ca fiind un inhibitor important al proliferării celulelor canceroase umane [ 4 , 5 ]. Studiile în desfășurare asupra axei factorului de creștere opioid (OGF)-receptor OGF (OGFr) au caracterizat această cale și au definit abordări mecaniciste pentru tratamentul neoplaziei[ 6 ]. Peptida este denumită chimic [ Met5 ]-encefalină și este o neuropeptidă cu 5 aminoacizi secretată de creier și identificată inițial ca un opioid endogen de către oamenii de știință la mijlocul anilor 1970 [ 7-9 ] . Această peptidă a fost redenumită OGF după descoperirea caracteristicilor sale de modulare a creșterii în celulele de neuroblastom de șoarece și în dezvoltarea creierului de șobolan.4 , 5 , 10 ], și pentru a distinge funcția sa farmacologică de neurotransmisie. OGF este derivat atât din genele preproenkefalinei, cât și din pro-opiomelanocortin[ 11 ] și este tradus și degradat rapid în sângele uman. Studiile au arătat că OGF este autocrin și paracrin produs în țesuturi care provin din derivați dermici, țesuturile creierului și intestinal având cele mai mari niveluri de peptidă [ 12,13 ] .
Efectele inhibitoare ale OGF asupra replicării celulelor au fost înregistrate pentru prima dată în dezvoltarea creierului de șobolan [ 14 , 15 ] și în studiile de cultură de țesut pe neuroblastomul [16-19] la șoarece și uman . OGF inhibă sinteza ADN-ului și replicarea celulară a celulelor și țesuturilor normale[ 20 , 21 ], neoplazia umană[ 22 ] și bacterii[ 23 ]. Acțiunea principală a OGF este de a regla kinazele inhibitoare în procesul ciclului celular. Activitatea OGF este mediată de receptor, legată de doză, dependentă de timp și reversibilă. Peptida este prezentă în țesuturile în curs de dezvoltare și reînnoire și a fost localizată în țesuturile embrionare și în multe cancere umane[ 24 – 27].
RECEPTORI DE OPIOIDE
Receptorii opioizi clasici au fost descoperiți în 1973 de trei laboratoare independente[ 28 – 30 ] și au fost identificați în creier și țesuturi gastrointestinale. Pe baza activităților lor de legare la radioizotopi, trei clase de receptori – mu (MOR), delta (DOR) și kappa (KOR) au fost caracterizate în omogenate membranare ca receptori citoplasmatici transmembranari cu 7 membri. Structurile genice și proteice pentru receptorii clasici sunt omoloage și mulți dintre liganzii opioizi reacţionează încrucişat cu mai mult de un receptor. OGF se leagă de receptorii DOR și MOR. Cu toate acestea, o serie de studii biochimice și farmacologice au demonstrat că OGF se leagă și de un nou receptor opioid, OGFr, care este localizat pe membrana nucleară[ 31 – 33 ].]. Secvențierea OGFr dezvăluie o omologie mică sau deloc cu receptorii opioizi clasici. Cu toate acestea, OGFr prezintă caracteristici farmacologice ale receptorilor opioizi, cum ar fi stereospecificitatea liganzilor și blocarea antagoniștilor opioizi [ 34 ]. Studiile de fracționare subcelulară a OGFr în dezvoltarea creierului de șobolan și a celulelor neuroblastomului arată că OGFr este asociat cu membrana nucleară, iar studiile de microscopie imunoelectronică au arătat că OGF se co-localizează cu OGFr pe membrana nucleară exterioară și în interiorul nucleului[ 35 ].
AXA OGF-OGFR: STUDII PRECLINICE IN VITRO
OGF și OGFr sunt prezente în celulele pancreatice umane (PANC-1, MIA PaCa-2, BxPC-3 și Capan-1) crescute în cultură, xenogrefate la șoareci nuzi sau specimene chirurgicale obținute în timpul rezecției tumorii [ 36-39 ] . Studiile in vitro care utilizează celule PANC-1 arată că receptorul are afinitate de legare specifică și saturabilă la [ Met5 ]-encefalina radiomarcată, cu legare îmbogățită în fracțiunea nucleară a celulelor[ 38 ]. Experimente de competiție folosind liganzi pentru receptorii opioizi clasici [de exemplu , [D-Ala 2 , NMe-Phe 4 , Gly-ol 5 ]-encefalina] (DAMGO), [D-Pen 2,5]-encefalina (DPDPE), dinorfina A1-8, morfina] nu înlocuiesc afinitatea [ Met5 ]-encefalinei pentru OGFr[ 38 ] susținând selectivitatea peptidei și receptorului.
Eficacitatea OGF a fost caracterizată într-o serie de studii de cultură tisulară[ 37 ]. OGF inhibă sinteza ADN și creșterea celulelor PANC-1 într-o manieră dependentă de doză (reduceri de 42%) și temporală (reduceri de până la 48% la 120 de ore) față de culturile martor, acțiunea sa fiind mediată de receptor și reversibilă. Absorbția ligandului endogen folosind anticorpi OGF a negat inhibarea creșterii asociată cu administrarea de peptide exogene. OGF are un efect omniprezent asupra celulelor canceroase pancreatice derivate din tumori în diferite stadii de diferențiere. Administrarea de OGF timp de 72 de ore inhibă creșterea (până la 37%) a celulelor Capan-1 și MIA PaCa-2, linii celulare canceroase bine diferențiate[ 40 , 41 ], BxPC-3, o linie celulară moderat bine până la slab diferențiată [40, 41]42 ], precum și PANC-1, o linie celulară nediferențiată de cancer pancreatic[ 43 ].
Regimurile terapeutice combinatorii sunt adesea mai eficiente decât terapia cu un singur agent. Gemcitabina este standardul de îngrijire pentru neoplazia pancreatică avansată și, de asemenea, acționează prin inhibarea sintezei ADN[ 3 ]. Folosind celule MIA PaCa-2 crescute în condiții de fază log, combinația de OGF (10 -6 mol/L) și gemcitabină (10 -8 mol/L) reduce numărul de celule de la nivelurile de control cu mai mult de 45% în 48 de ore, în timp ce fiecare compus singur inhibă creșterea cu mai puțin de 22% în aceeași perioadă de timp. Acțiunea OGF, dar nu a gemcitabinei, este mediată de un receptor sensibil la naloxonă și este reversibilă. Combinarea OGF cu 5-fluorouracil (5-FU; 10 -6mol/L) mărește și acțiunea inhibitorie. Pe o perioadă de 96 de ore, OGF și 5-FU reduc numărul de celule cu până la 30%, în timp ce fiecare compus singur reduce numărul de celule cu până la 18% [ 39 ].
Specificitatea OGF și OGFr a fost documentată într-o varietate de experimente folosind diferite linii celulare de cancer pancreatic uman. Specificitatea OGF a fost confirmată prin adăugarea de liganzi multipli care sunt specifici pentru receptorii opioizi clasici, dar nu au niciun efect asupra proliferării celulare și/sau creșterii celulelor sau tumorilor [ 37-39 ] . Absorbția OGF de către anticorpii la peptida endogenă deprimă creșterea, demonstrând specificitatea acestei peptide. Testele de legare în competiție folosind liganzi clasici cum ar fi DAMGO, DPDPE, morfină, etilcetociclazocină și alții nu duc la nicio pierdere a legării OGF la OGFr, sugerând o afinitate mică sau deloc a altor liganzi pentru OGFr[ 38 ].
Selectivitatea și specificitatea OGFr pentru ligandul OGF au fost demonstrate în mai multe experimente. În cultura de țesut, distrugerea siRNA a ARN-ului și expresia proteinei OGFr are ca rezultat culturi care cresc mai repede decât martorii, deoarece nu există niciun receptor disponibil pentru interacțiunea cu OGF inhibitor endogen. Adăugarea de OGF exogen la culturile lipsite de OGFr nu are acțiune inhibitoare (Figura(Figura 1).1). În cele din urmă, experimentele de transfecție tranzitorie care elimină receptorii opioizi clasici folosind ARNsi la MOR, DOR sau KOR nu duc la nicio modificare a proliferării celulare în condiții homeostatice sau după adăugarea de OGF[ 44 ].
Receptorul factorului de creștere opioid este necesar pentru acțiunea inhibitoare a factorului de creștere opioid și acțiunea stimulatoare a NTX asupra creșterii culturilor de celule pancreatice umane MIA PaCa-2. Celulele au fost transfectate cu ARNsi al receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) sau ARNsi amestecat timp de 24 de ore și apoi tratate cu 10-6 mol /L. Factorul de creștere opioid (OGF) sau NTX sau 100 μL de apă sterilă timp de 72 de ore; compușii și mediile au fost înlocuite zilnic. Valorile sunt exprimate ca medie ± SE pentru numărul de celule din 2 alicote/godeu și cel puțin 2 godeuri/tratament. b P < 0,001 față de culturile netransfectate.
STUDII IN VIVO PRIVIND INHIBIREA OGF A CREȘTERII TUMORULUI PANCREATIC
Transplantul de linii celulare de cancer pancreatic uman BxPC-3 în șoareci nuzi a stabilit un model pentru a studia modul în care OGF inhibă incidența și creșterea tumorii[ 36 ]. Șoarecii atimici au fost inoculați subcutanat cu celule BxPC-3 și injectați intraperitoneal de 3 ori pe zi cu 5 mg/kg OGF sau soluție salină sterilă. Șoarecii tratați cu OGF au prezentat o întârziere de 43% în timpul apariției inițiale a tumorii în raport cu martorii (10,6 d). Foarte important, 62% dintre șoarecii tratați cu OGF nu au avut tumori în ziua în care 100% dintre șoarecii injectați cu soluție salină au avut tumori vizibile, ceea ce sugerează că OGF inhibă proliferarea celulelor tumorale în așa fel încât să prevină apariția tumorii. Pentru acei șoareci care au primit OGF și care au dezvoltat tumori, creșterea a fost semnificativ mai lentă față de șoarecii cărora li s-a injectat soluție salină.
Studiile care utilizează celule MIA PaCa-2 au fost efectuate la șoareci nuzi care au primit terapie combinată de OGF și/sau gemcitabină[ 39 ]. Măsurarea creșterii tumorii pancreatice umane (MIA PaCa-2) la șoarecii nuzi a evidențiat reduceri marcate ale progresiei tumorii sub toate modalitățile de tratament, dar terapia combinată a dus la tumori cu reduceri marcate ale dimensiunii față de șoarecii martor, precum și la șoareci care au primit fie OGF singur. (10 mg/kg pe zi) sau gemcitabină în monoterapie (120 mg/kg la fiecare a treia zi ) (Figura(Figura 2).2). Volumul tumorii după 45 de zile de tratament s-a redus cu aproximativ 83% în grupul de terapie combinată comparativ cu martori (8900 mm 3 ), în timp ce reducerile volumului tumorii au fost de 45% și 56% pentru șoarecii cărora li s-a administrat numai OGF sau, respectiv, gemcitabină în monoterapie. controale.
Creșterea tumorii a tumorilor MIA PaCa-2 xenogrefate în șoareci nuzi. Animalele au fost injectate cu 10 mg/kg factor de creștere a opioidului (OGF) zilnic, 120 mg/kg gemcitabină la fiecare 3 zile (gemzar), atât OGF, cât și Gemzar, sau 0,1 ml de soluție salină sterilă zilnic (martor). Volumele tumorii au fost monitorizate cu șublere pe o perioadă de timp de 45 de zile. Valorile reprezintă media ± SE pentru toți șoarecii din grup. Vezi manuscrisul original[ 39 ] pentru comparații statistice.
Relația dintre nivelurile OGFr și progresia tumorilor pancreatice umane la șoarecii nuzi a fost investigată prin testarea activității de legare a OGFr și a expresiei genei OGFr în tumori de volum mic, mediu sau mare[ 45 ]. Capacitatea de legare a OGFr și activitatea transcripțională a OGFr nu au fost dependente de dimensiunea tumorii și au fost nemodificate între tumorile mici și mari. Interesant, nivelurile plasmatice de OGF au fost scăzute de până la 7,9 ori la șoarecii netratați cu tumori în comparație cu șoarecii normali, netumorigenici, sugerând că producția de peptidă inhibitoare, dar nu a receptorului, poate fi deficitară pe măsură ce cancerul progresează[ 45]. Aceste date susțin faptul că administrarea exogenă de OGF este importantă ca terapie, deoarece receptorul este prezent și funcționează în tumorile de șoarece în stadiu avansat.
Supraexprimarea OGFr în celulele tumorale transplantate în șoareci nuzi a confirmat că axa OGF-OGFr asigură controlul reglator tonic, homeostatic al neoplaziei pancreatice[ 46 , 47 ].]. Celulele MIA PaCa-2 au fost transfectate stabil pentru a supraexprima OGFr, donate selectiv și expandate și inoculate la șoareci nuzi; au fost monitorizate modificările fenotipice ale tumorigenei. Analiza numărului de receptori a arătat că țesutul tumoral transfectat a avut o capacitate de legare de peste 4 ori mai mare decât tumorile de tip sălbatic. Incidența tumorii la șoarecii care au primit celulele manipulate molecular a fost redusă cu până la 50% de la animalele inoculate cu linii celulare de tip sălbatic sau transfectate cu vector gol. Latența pentru apariția unei tumori măsurabile a fost crescută cu 30%, în timp ce volumele tumorii au fost scăzute cu 70% în comparație cu măsurătorile la șoareci care au primit celule transfectate cu constructe de ADNc vector gol. Tratamentul șoarecilor cu o supraexprimare a OGFr a redus volumele tumorii și mai mult, cu reduceri de până la 55% înregistrate[ 47]. Prin urmare, OGFr este un regulator al proliferării celulelor neoplazice care are un impact asupra expresiei tumorigene pancreatice umane. Numai modificarea numărului receptorului poate preveni sau întârzia cancerul pancreatic uman.
AXA OGF-OGFR: MECANISM DE ACȚIUNE
Mecanismul de acțiune al OGF este direcționat spre sinteza ADN-ului și este direcționat către calea kinazei inhibitoare dependentă de ciclină p21 în cancerul pancreatic uman [ 37 , 48 , 49 ]. Acțiunea OGF este mediată de receptorul OGFr. Spre deosebire de căile mecaniciste ale multor chimioterapii standard, investigațiile au arătat că OGF este non-toxic și nu induce apoptoza[ 50 ]. Folosind o varietate de linii de celule canceroase umane, studiile au demonstrat că OGF nu reduce numărul de celule prin schimbarea altor căi biologice asociate cu migrarea, diferențierea sau moartea celulară [ 50-52 ] . Analizele citometrice în flux ale liniilor celulare BxPC-3 tratate cu OGF dezvăluie o creștere notabilă a numărului de celule în GFaza 0 /G 1 și reducerea compensatorie a proporției de celule în fazele S și G 2 /M. Procentul de celule mitotice marcate a fost crescut în faza G0 / G1 [ 48 ] . Studiile ulterioare care utilizează culturi sincronizate de celule pancreatice BxPC-3 au fost direcționate către descifrarea căii specifice din ciclul celular care este vizată de OGF și s-au concentrat pe calea retinoblastomului[ 49 ]. Sa constatat că OGF a scăzut fosforilarea proteinei retinoblastomului, dar nu a modificat nivelul general al proteinei retinoblastomului. Schimbarea a fost corelată cu o reducere a activității kinazei dependente de ciclină (cdk-2) și creșterea expresiei p21 [ 49 ].]. În general, celulele canceroase pancreatice umane exprimă căi inhibitoare ale kinazei p21 dependente de ciclină, în timp ce multe alte tipuri de cancer (de exemplu , carcinomul cu celule scuamoase ale capului și gâtului) utilizează căile inhibitoare ale kinazei p16 dependente de ciclină din cauza delețiilor sau mutațiilor în calea p21. . Prezența unei căi intacte este importantă pentru a menține un echilibru homeostatic al replicării celulare, permițând mutarea unei căi, așa cum este adesea cazul în neoplazie. Cerința unei axe OGF-OGFr intacte pentru reglarea neoplaziei pancreatice a fost coroborată într-un studiu [ 44 ] prin care mai mult de 30 de linii de celule canceroase umane au fost transfectate pentru a reprima expresia ADNc OGFr și OGFr. Lipsa OGFr a făcut ca OGF să fie ineficient în inhibarea proliferării.
STUDII CLINICE PRIVIND SIGURANȚA ȘI EFICACITATEA OGF PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI PANCREATIC UMAN
Studiile preclinice asupra OGF nu au arătat nicio toxicitate și o eficacitate semnificativă în reprimarea progresiei cancerului pancreatic. Studiile clinice pentru a evalua tratamentul cu OGF al cancerului pancreatic avansat au fost efectuate de Zagon și colab.[ 52 ] și Smith și colab.[ 53 ] la Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania. Doza maximă tolerată (DMT) a fost stabilită la 250 μg/kg perfuzată pe o perioadă de 30 min[ 52]. Pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat nerezecabil au fost tratați cu MTD pentru a stabili siguranța și toxicitatea. Nu au fost raportate efecte adverse legate de ritmul cardiac, valorile sanguine, starea neurologică sau alte teste de laborator; hipotensiunea arterială a fost toxicitatea limitatoare de doză. De interes au fost semnele de eficacitate arătate de numărul mic de pacienți din acest studiu de fază I. Timpul mediu de supraviețuire pentru pacienții din studiu, inclusiv cei cărora li s-a administrat o singură doză de OGF, a fost de peste 8,5 luni, iar doi pacienți au avut o rezoluție a metastazelor hepatice. Aceste observații susțin studiile clinice suplimentare privind OGF ca tratament al cancerului pancreatic avansat.
A fost efectuat un studiu clinic prospectiv de fază II deschis cu 24 de pacienți care nu au reușit chimioterapia standard pentru cancerul pancreatic avansat, în care pacienții au fost tratați săptămânal cu 250 μg/kg OGF prin perfuzie intravenoasă[ 54 ].]. Rezultatele au fost dimensiunea tumorii măsurată prin tomografie computerizată, timpul de supraviețuire și calitatea vieții. Probele de sânge au fost evaluate pentru nivelurile de OGF după 4 și 8 săptămâni de perfuzie. Datele privind tratamentul cu OGF au fost comparate cu rezultatele obținute de la un grup de control (n-166) de pacienți de vârstă echivalentă care nu au reușit terapia și au fost externați la îngrijirea hospice. Pacienții tratați cu OGF au avut o creștere de trei ori a timpului mediu de supraviețuire în comparație cu pacienții netratați. Dimensiunea tumorii a fost stabilizată sau redusă la 62% dintre pacienții cu cancer care au primit OGF și au supraviețuit mai mult de 8 săptămâni pentru a efectua tomografia. Nivelurile plasmatice ale encefalinei au crescut semnificativ la 4 și 8 săptămâni, nivelurile sanguine ajungând la aproximativ 55 pg/mL în comparație cu valorile inițiale de 8 pg/mL. În cele din urmă, nu au fost observate efecte adverse asupra chimiei sângelui, confirmând siguranța și lipsa de toxicitate a OGF. Feedback-ul pacienților cărora li s-a administrat OGF și a îngrijitorilor lor cu privire la calitatea vieții au indicat că perfuzia cu OGF nu a indicat niciun stres sau durere.
- Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, Harvey HA, Mauger DT, Ahmad M, Demers LM, Stanley WB, McLaughlin PJ, Zagon IS. Treatment of advanced pancreatic cancer with opioid growth factor: phase I. Anticancer Drugs. 2004 Mar;15(3):203-9. doi: 10.1097/00001813-200403000-00003.
- Smith JP, Bingaman SI, Mauger DT, Harvey HH, Demers LM, Zagon IS. Opioid growth factor improves clinical benefit and survival in patients with advanced pancreatic cancer. Open Access J Clin Trials. 2010 Mar 1;2010(2):37-48. doi: 10.2147/oajct.s8270.
BIOTERAPIE OGF
Studiile preclinice care utilizează o varietate de linii celulare de adenocarcinom pancreatic uman care reprezintă neoplasme pancreatice nediferențiate până la bine diferențiate au demonstrat că OGF inhibă sinteza ADN și proliferarea celulară in vitro . Acțiunea OGF este mediată de OGFr, este reversibilă și nu implică căi apoptotice. OGF este o peptidă endogenă care este ușor degradată, fără modificarea migrării, diferențierii sau supraviețuirii celulelor și, prin urmare, poate fi considerată o bioterapie. Specificitatea și selectivitatea axei OGF-OGFr confirmă faptul că această axă este un factor determinant al proliferării celulare într-o varietate de cancere umane.
Investigațiile axei OGF-OGFr în modele de șoarece de cancer cu linii de celule umane transplantate în șoareci nuzi au confirmat și au extins studiile de cultură de țesut. OGF exogen a reprimat progresia tumorii în toate situațiile, iar tumorile crescute din celulele care supraexprimă OGFr au fost inhibate în creșterea lor. Combinația OGF și chimioterapia a oferit o eficacitate sporită în reducerea dimensiunii tumorii.
Din punct de vedere clinic, OGF este o bioterapie sigură, non-toxică, care extinde supraviețuirea și reduce sarcina tumorală la pacienții cu cancer pancreatic nerezecabil. În rezumat, axa OGF-OGFr ar trebui explorată atât ca terapie primară pentru cancerul pancreatic, cât și ca cale adjuvantă cu alte chimioterapii.
MULȚUMIRI
Autorii recunosc tehnicienii și colaboratorii facultății care au asistat în această cercetare.
Note de subsol
Sprijinit parțial de Granturi de la NIH, Philip Morris Statele Unite ale Americii și Departamentul de Sănătate din Pennsylvania, precum și cadouri generoase de la Paul I și Anna E Shockey Family Foundation
P- Revizori: Cheng JT, Shi CJ S- Editor: Ma YJ L- Editor: A E- Editor: Wu HL
Referințe
1.
Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Neyman N, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Cho H, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ, Cronin KA ( eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, Institutul Național al Cancerului. Disponibil de la: http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010 .2.
Statistici și rezultate ale tratamentului cancerului pancreatic. Disponibil de la: http://www.cancercenter.com/pancreatic-cancer/statistics/3.
Gemcitabină. Disponibil de la: http://www.cancer.org/treatment/treatmentsandsideeffects/guidetocancerdrugs/gemcitabine .4.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Naltrexona modulează răspunsul tumoral la șoarecii cu neuroblastom. Ştiinţă. 1983; 221 :671–673. [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Antagoniștii opioizi inhibă creșterea neuroblastomului murin metastatic. Rac Lett. 1983; 21 :89–94. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Zagon IS, Verderame MF, McLaughlin PJ. Biologia receptorului factorului de creștere opioid (OGFr) Brain Res Brain Res Rev. 2002; 38 :351–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Hughes J. Izolarea unui compus endogen din creier cu proprietăți farmacologice asemănătoare morfinei. Brain Res. 1975; 88 :295–308. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Hughes J, Smith TW, Kosterlitz HW, Fothergill LA, Morgan BA, Morris HR. Identificarea a două pentapeptide înrudite din creier cu activitate puternică agonistă a opiaceelor. Natură. 1975; 258 :577–580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Pasternak GW, Simanov R, Snyder SH. Caracterizarea unui factor endogen asemănător morfinei (encefalina) în creierul mamiferelor. Mol Pharmacol. 1976; 12 :504–513. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Dimensiunea creierului și conținutul celular crescut la șobolanii sugari tratați cu un antagonist opiacee. Ştiinţă. 1983; 221 :1179–1180. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Watson SJ, Akil H. Studii recente asupra fragmentelor precursoare de dinorfină și enkefaline în sistemul nervos central. Adv Biochem Psychopharmacol. 1982; 33 :35–42. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Zagon IS, Rhodes RE, McLaughlin PJ. Localizarea imunoreactivității encefalinei în diverse țesuturi și celule ale șobolanului în curs de dezvoltare și adult. Țesut celular Res. 1986; 246 :561–565. [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Meilandt WJ, Yu GQ, Chin J, Roberson ED, Palop JJ, Wu T, Scearce-Levie K, Mucke L. Creșterile de encefaline contribuie la deficiențe neuronale și comportamentale într-un model de șoarece transgenic al bolii Alzheimer. J Neurosci. 2008; 28 :5007–5017. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Zagon IS, Rhodes RE, McLaughlin PJ. Distribuția imunoreactivității encefalinei în celulele germinative ale cerebelului de șobolan în curs de dezvoltare. Ştiinţă. 1985; 227 :1049–1051. [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Sistemele opioide endogene reglează proliferarea celulară în creierul de șobolan în curs de dezvoltare. Brain Res. 1987; 412 :68–72. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Sisteme opioide endogene, stres și cancer. În: Plotnikoff NP, Murgo AJ, Faith RE, Good RA, editori. Enkefaline-Endorfine: Stresul și sistemul imunitar. New York: Plenum Press; 1986. p. 81–100. [ Google Scholar ]17.
Zagon IS, McLaughlin PJ, Goodman SR, Rhodes RE. Receptori opioizi și opioizi endogene în diverse tipuri de cancer umane și animale. J Natl Cancer Inst. 1987; 79 :1059–1065. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Zagon IS, McLaughlin P. Opioide endogene și reglarea creșterii unei tumori neuronale. Life Sci. 1988; 43 :1313–1318. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Sistemele opioide endogene reglează creșterea celulelor tumorale neuronale în cultură. Brain Res. 1989; 490 :14–25. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Hauser KF, McLaughlin PJ, Zagon IS. Opioidele endogene reglează creșterea dendritică și formarea coloanei vertebrale în creierul de șobolan în curs de dezvoltare. Brain Res. 1987; 416 :157–161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
McLaughlin PJ, Zagon IS. Modularea neuroblastomului uman transplantat la șoareci nuzi de către sistemele opioide endogene. Life Sci. 1987; 41 :1465–1472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Zagon IS, Wu Y, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid inhibă sinteza ADN-ului în epiteliul limbii șoarecelui într-o manieră dependentă de ritmul circadian. Am J Physiol. 1994; 267 :R645–R652. [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Un factor de creștere opioid reglează replicarea microorganismelor. Life Sci. 1992; 50 :1179–1187. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Wu Y, McLaughlin PJ, Zagon IS. Ontogenia factorului de creștere opioid, [Met5]-encefalina, expresia genei preproenkefalinei și receptorul opioid zeta în aorta în curs de dezvoltare și adultă a șobolanului. Dev Dyn. 1998; 211 :327–337. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
McLaughlin PJ, Levin RJ, Zagon IS. Reglarea creșterii carcinomului cu celule scuamoase ale capului și gâtului uman în cultura de țesut prin factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 :991–998. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Bisignani GJ, McLaughlin PJ, Ordille SD, Beltz MS, Jarowenko MV, Zagon IS. Proliferarea cancerului de celule renale umane în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. J Urol. 1999; 162 :2186–2191. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Zagon IS, Porterfield NK, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid – axa receptorului factorului de creștere opioid inhibă proliferarea cancerului de sân triplu negativ. Exp Biol Med (Maywood) 2013; 238 :589–599. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Pert CB, Snyder SH. Receptor de opiacee: demonstrație în țesutul nervos. Ştiinţă. 1973; 179 :1011–1014. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Terenius L. Interacțiunea stereospecifică dintre analgezicele narcotice și o plasmă sinaptică o fracțiune de membrană a cortexului cerebral de șobolan. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1973; 32 :317–320. [ PubMed ] [ Google Scholar ]30.
Simon EJ, Hiller JM, Edelman I. Legarea stereospecifică a puternicului analgezic narcotic (3H) Etorphine la omogenatul creierului de șobolan. Proc Natl Acad Sci USA. 1973; 70 :1947–1949. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Zagon IS, Goodman SR, McLaughlin PJ. Caracterizarea situsurilor de legare a opioidelor în neuroblastomul murin. Brain Res. 1988; 449 :80–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Zagon IS, Goodman SR, McLaughlin PJ. Demonstrarea și caracterizarea zeta (zeta), un receptor opioid legat de creștere, într-o linie celulară de neuroblastom. Brain Res. 1990; 511 :181–186. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Zagon IS, Gibo D, McLaughlin PJ. Expresia zeta (zeta), un receptor opioid legat de creștere, în adenocarcinomul metastatic al cerebelului uman. J Natl Cancer Inst. 1990; 82 :325–327. [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Martin WR. Antagonişti opioizi. Pharmacol Rev. 1967; 19 :463–521. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Zagon IS, Ruth TB, McLaughlin PJ. Distribuția nucleocitoplasmatică a factorului de creștere opioid și a receptorului acestuia în epiteliul limbii. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol. 2005; 282 :24–37. [ PubMed ] [ Google Scholar ]36.
Zagon IS, Hytrek SD, Smith JP, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid (OGF) inhibă cancerul pancreatic uman transplantat la șoareci nuzi. Rac Lett. 1997; 112 :167–175. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Zagon IS, Smith JP, McLaughlin PJ. Proliferarea celulelor cancerului pancreatic uman în cultura de țesut este inhibată tonic de factorul de creștere opioid. Int J Oncol. 1999; 14 :577–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Zagon IS, Smith JP, Conter R, McLaughlin PJ. Identificarea și caracterizarea receptorului factorului de creștere opioid în adenocarcinomul pancreatic uman. Int J Mol Med. 2000; 5 :77–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Zagon IS, Jaglowski JR, Verderame MF, Smith JP, Leure-Dupree AE, McLaughlin PJ. Chimioterapia combinată cu gemcitabină și bioterapia cu factor de creștere opioid (OGF) mărește inhibarea creșterii adenocarcinomului pancreatic. Cancer Chemother Pharmacol. 2005; 56 :510–520. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Yunis AA, Arimura GK, Russin DJ. Carcinom pancreatic uman (MIA PaCa-2) în cultură continuă: sensibilitate la asparaginază. Int J Cancer. 1977; 19 :128–135. [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Kyriazis AP, Kyriazis AA, Scarpelli DG, Fogh J, Rao MS, Lepera R. Linia de adenocarcinom pancreatic uman Capan-1 în cultura de țesut și șoarecele nud: caracteristici morfologice, biologice și biochimice. Sunt J Pathol. 1982; 106 :250–260. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Tan MH, Nowak NJ, Loor R, Ochi H, Sandberg AA, Lopez C, Pickren JW, Berjian R, Douglass HO, Chu TM. Caracterizarea unei noi linii primare de tumori pancreatice umane. Cancer Invest. 1986; 4 :15–23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Lieber M, Mazzetta J, Nelson-Rees W, Kaplan M, Todaro G. Stabilirea unei linii celulare tumorale continue (panc-1) dintr-un carcinom uman al pancreasului exocrin. Int J Cancer. 1975; 15 :741–747. [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Zagon IS, Donahue RN, McLaughlin PJ. Axa factorului de creștere opioid-receptor factor de creștere opioid este un determinant fiziologic al proliferării celulare în diverse tipuri de cancer umane. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 297 :R1154–R1161. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Receptorul factorului de creștere opioid este nealterat odată cu progresia cancerului pancreatic și de colon uman. Int J Oncol. 2006; 29 :489–494. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Zagon IS, Verderame MF, Hankins J, McLaughlin PJ. Supraexprimarea receptorului factorului de creștere opioid potențează inhibarea creșterii în celulele canceroase pancreatice umane. Int J Oncol. 2007; 30 :775–783. [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Zagon IS, Kreiner S, Heslop JJ, Conway AB, Morgan CR, McLaughlin PJ. Prevenirea și întârzierea progresiei cancerului pancreatic uman prin supraexprimarea stabilă a receptorului factorului de creștere opioid. Int J Oncol. 2008; 33 :317–323. [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Zagon IS, Roesener CD, Verderame MF, Ohlsson-Wilhelm BM, Levin RJ, McLaughlin PJ. Factorul de creștere opioid reglează ciclul celular al neoplaziilor umane. Int J Oncol. 2000; 17 :1053–1061. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Cheng F, McLaughlin PJ, Verderame MF, Zagon IS. Axa OGF-OGFr utilizează calea p21 pentru a restricționa progresia cancerului pancreatic uman. Mol Cancer. 2008; 7 :5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioidele și calea apoptotică în celulele canceroase umane. Neuropeptide. 2003; 37 :79–88. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Zagon IS, McLaughlin PJ. Opioide și diferențiere în celulele canceroase umane. Neuropeptide. 2005; 39 :495–505. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Zagon IS, Rahn KA, McLaughlin PJ. Opioidele și migrația, chemotaxia, invazia și aderarea celulelor canceroase umane. Neuropeptide. 2007; 41 :441–452. [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Smith JP, Conter RL, Bingaman SI, Harvey HA, Mauger DT, Ahmad M, Demers LM, Stanley WB, McLaughlin PJ, Zagon IS. Tratamentul cancerului pancreatic avansat cu factor de creștere opioid: faza I. Medicamente anticanceroase. 2004; 15 :203–209. [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Smith JP, Bingaman SI, Mauger DT, Harvey HH, Demers LM, Zagon IS. Factorul de creștere opioid îmbunătățește beneficiul clinic și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic avansat. Acces deschis J Clin Trials. 2010; 2010 :37–48. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 