Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză

feb.25

Wan G. ^a,b· Sun X. ^a· Li F. ^a· Wang X. ^b,c· Li C. ^b,c· Li H. ^b,c· Yu X. ^a· Cao F. ^a

Cell Physiol Biochem 2018;49:837–847

https://doi.org/10.1159/000493214

Abstract

Context/Obiective: Studiile anterioare privind efectul terapiei cu metformină asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic au obținut constatări inconsistente. Pentru a reevalua valoarea prognostică a tratamentului adjuvant cu metformină, a fost efectuată o meta-analiză.

Metode: Articolele relevante care abordează asocierea dintre utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic au fost căutate electronic pentru a identifica studii eligibile. Pentru a evalua puterea asocierii, au fost calculate ratele de risc (HR) și intervalele de încredere de 95% (IC 95%).

Rezultate:În total, au fost incluse șaptesprezece studii care au implicat 36791 de participanți. În general, sa constatat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu un OS favorabil (HR=0,88, 95% CI=0,80-0,97). Analizele subgrupurilor în funcție de etnie au arătat un risc semnificativ redus de deces pentru utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii la asiatici (HR=0,74, 95% CI=0,58-0,94), dar nesemnificativ la caucazieni. La stratificarea în funcție de stadiul clinic, s-a constatat o reducere remarcabilă a riscului de mortalitate la pacienții în stadiul I-II tratați cu metformină (HR=0,76, 95% CI=0,68-0,86), precum și la grupul din stadiul I-IV (HR= 0,88, 95% CI=0,79-0,99), dar nu la pacienții în stadiul III-IV. În analizele de stratificare bazate pe strategia de tratament, s-a constatat că terapia cu metformină este asociată cu un rezultat clinic mai bun la pacienții care au primit intervenții chirurgicale sau terapie cuprinzătoare (HR=0,73, 95% CI=0,62-0,87; HR=0,88, 95% CI=0,79-0,97) dar nu chimioterapie. Cu toate acestea, analiza generală nu a reușit să arate o asociere semnificativă între utilizarea metforminei și DFS (HR=1,54, 95% CI=0,94 -2,50) cu doar 2 studii înrolate.

Concluzie: Studiul actual a evidențiat o asociere semnificativă a tratamentului adjuvant cu metformină cu beneficiul de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pancreatic, sugerând o opțiune potențial disponibilă pentru tratament. Este nevoie de investigații suplimentare.

Introducere

Cancerul pancreatic, a 4- ^a cea mai frecventă cauză de mortalitate cauzată de cancer în Statele Unite, reprezintă aproximativ 7% din decesele cauzate de cancer și este una dintre cele mai agresive afecțiuni maligne, cu o rată de supraviețuire globală la 5 ani mai mică de 5% [1 , 2 ] ]. Chiar și la pacienții diagnosticați cu un stadiu incipient și supuși rezecției cu margine negativă, rata de supraviețuire la 5 ani se menține doar de 24% și este mult mai rău pentru pacienții cu boală nerezecabilă [3 ]]. În ciuda progresului major în beneficiul supraviețuirii prin rezecția curativă de-a lungul deceniilor, marea variabilitate a răspunsurilor clinice și rezistența dobândită la chimioterapice sunt mai susceptibile de a duce la recidiva tumorală și progresia ulterioară chiar și pentru unii pacienți într-un stadiu incipient cu o intervenție chirurgicală adecvată [4 , 5 ] , ceea ce evidențiază necesitatea unor strategii de tratament mai bune pentru managementul cancerului pancreatic, având în vedere datele sumbre de supraviețuire. De remarcat, investigațiile epidemiologice constată că aproximativ 80% dintre pacienții diagnosticați cu cancer pancreatic sunt identificați cu diabet zaharat de tip 2 nou debut sau cu toleranță redusă la glucoză, ceea ce are de obicei un impact negativ asupra supraviețuirii [ 6 , 7 .]. În consecință, descoperirea unei potențiale cauzalități între acțiunea hipoglicemică și beneficiul de supraviețuire de către studiile clinice acordă atenție mecanismelor care stau la baza [ 8 ]. Recent, s-au descoperit că mai mulți agenți hipoglicemici sunt capabili să întărească efectele terapeutice prin țintirea căilor de metabolism pentru a inhiba malignitatea celulei canceroase în plus față de controlul glicemic pentru indivizi [9 ] . Dintre care, metforminul prezintă cea mai promițătoare ca asistent de terapie anti-cancer [ 10 ].

Dovezi acumulate au sugerat un rol preventiv al cunoscutului medicament antidiabetic metformină însoțită de chimioterapie și radioterapie în malignitatea celulelor canceroase prin inhibarea diviziunii celulare, promovarea apoptozei și autofagiei, reglarea în jos a insulinei circulante, activarea sistemului imunitar și iradierea paralizantă. -rezistenta [ 8 – 10 ]. Rolul preventiv al metforminei a fost demonstrat în mai multe tipuri de cancer, inclusiv carcinomul pancreatic, colorectal, de prostată și carcinomul hepatocelular, ducând la scăderea incidenței cancerului și a mortalității [11, 12 ] .]. În special în ultimii ani, există numeroase trasee cu subiectul pentru a determina potențialul terapeutic al metforminei asupra cancerului, demonstrând frecvent beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer diabetic tratați cu metformină [13 , 14 ] . Un studiu observațional prospectiv amplu care a urmărit 1300 de pacienți cu cancer cu DZ2 care au primit metformină (289 pacienți) sau alt medicament antidiabetic (1064 pacienți) timp de 9,6 ani a arătat o scădere cu 57% a riscului global de mortalitate prin cancer pentru consumul de metformin [15 ] . În special, o meta-analiză recentă cu 13 studii observaționale a raportat că utilizarea metforminei pare să fie asociată cu un risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu DZ2 [ 16] .]. Din punct de vedere molecular, se crede că metformina poate exercita în primul rând activitate anti-neoplazică prin activarea serinetreoninei hepatice kinazei B (LKB1)/protein kinazei activate de AMP (AMPK) și inhibarea țintei mamiferelor a semnalelor rapamicinei (mTOR), care suprimă autofagia, dar promovează apoptoza celulelor canceroase [ 17-19 ] . În plus, studiile au descoperit că metforminul poate suprima, de asemenea, creșterea tumorii induse de insulină și angiogeneza prin reducerea insulinei circulante și a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) [20 ] . Preclinic, s-a descoperit că metforminul joacă un rol în prevenirea creșterii focarelor microscopice de metastaze după o rezecție chirurgicală cu margine negativă [ 21] .]. Cercetările în curs de desfășurare ne redefinesc înțelegerea despre modul în care metforminul deține potențialele anti-neoplazice implicate în cancerul pancreatic.

Deși studiile epidemiologice și cercetările de bază au raportat în mod repetat rolul preventiv al metforminei în cancerul pancreatic cu scăderea incidenței cancerului și a mortalității, rezultate inconsecvente sau chiar contradictorii sunt obținute de traseele clinice [8] .], ceea ce poate duce la o încredere insuficientă pentru a traduce aceste constatări în utilitate practică în cadrul adjuvantului, deoarece beneficiul utilizării metforminei în prevenirea primară sau în cadrul avansat poate fi distinct datorită mecanismelor diferite de acțiune. Mai mult decât atât, există încă o lipsă de dovezi clinice și epidemiologice convingătoare care să susțină noțiunea în cauză din cauza studiilor controlate randomizate (RCT) și a studiilor de perspectivă limitate cu o dimensiune mare a eșantionului în diferite populații și o serie de probleme rămân de abordat corespunzător, cum ar fi în ce etapă este benefică terapia cu metformină sau diferite etnii sau strategii de tratament vor avea un impact asupra utilității sale clinice. Prin urmare,

Materiale și metode

Surse de date și strategie de căutare

Bazele de date electronice, inclusiv PubMed, Embase, Clinical Trials.gov și Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) au fost căutate cuprinzător pentru a regăsi studii relevante privind terapia cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic de la început până în 05 octombrie 2017, cu limitarea revizuirii de către colegi. publicații raportate în limba engleză. Am dezvoltat o strategie de căutare folosind următorii termeni de căutare: „metformină” și „cancer pancreatic” pentru a realiza studii eligibile. Bibliografiile tuturor studiilor relevante și articolelor de revizuire au fost, de asemenea, căutate manual pentru a identifica studii suplimentare potențial eligibile.

Selecția studiului

Studiile incluse au fost selectate pe baza următoarelor criterii de eligibilitate: (1) RCT și non-RCT (observațional, de cohortă și caz-control) care investighează efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. (2) studii care raportează datele disponibile privind timpul până la eveniment, cum ar fi rapoartele hazardului (HR) și intervalele de încredere (IC) de 95%, curbele Kaplan-Meier sau informații relevante disponibile pentru a calcula HR și IC 95%. Cu toate acestea, au fost excluse studiile cu o dimensiune a eșantionului mai mică de 20 sau informații insuficiente, studiile care se suprapun, articolele de revizuire și meta-analiză și studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic. În caz de dublare, a fost selectat doar studiul cu cele mai complete informații și cu cea mai mare dimensiune a eșantionului.

Extragerea datelor și evaluarea calității

Date extrase, inclusiv primul autor, anul publicării, țara, etnia participanților, designul studiului, referință, stadiul, dimensiunea eșantionului, strategia de tratament, variabile ajustate, HR cu IC de 95% pentru DFS (supraviețuire fără boală) și OS (în general supraviețuirea) au fost extrase în mod independent pentru toate studiile într-un tabel prestabilit, care au fost verificate în continuare de către un al doilea revizor independent și orice discrepanțe au fost rezolvate prin discuții sau consultare cu un al treilea evaluator până la atingerea unui consens. Acolo unde a fost raportat, HR din modelele ajustate în funcție de potențiali factori de confuzie a fost selectat de preferință față de o estimare neajustată. Având în vedere doar două RCT incluse, evaluarea calității studiilor incluse a fost efectuată conform scalei de evaluare a calității Newcastle-Ottawa, așa cum a fost descris anterior,22 , 23 ].

analize statistice

HR cu 95% CI au fost extrase direct din rapoartele studiilor incluse, dacă sunt disponibile, sau estimate indirect din curbele Kaplan-Meier sau statistici rezumate conform metodelor descrise anterior [24 , 25 ] . HR individual cu IC de 95% din fiecare studiu inclus a fost utilizat pentru a calcula efectul cumulat al terapiei cu metformin asupra supraviețuirii (supraviețuirea fără boală, DFS inclusiv supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea fără recidivă; supraviețuirea globală, OS) a cancerului pancreatic folosind software-ul RevMan 5.2 (furnizat de The Cochrane Collaboration, Oxford, Marea Britanie; http://www.cochrane.org/software/revman.htm), în funcție de eterogenitatea dintre studii care a fost măsurată prin testul Q bazat pe χ2 al lui Cochran și testul I-pătrat ( P < 0,10 sau I² > 50% a fost considerat un indicator al eterogenității semnificative statistic). Între timp, semnificația HR combinată a fost evaluată prin testul Z ( P< 0,05 a fost considerat semnificativ) iar când eterogenitatea dintre a fost semnificativă, HR-ul cumulat a fost calculat utilizând modelul cu efect fix, în caz contrar a fost aplicat modelul cu efect aleatoriu. De asemenea, am planificat în prealabil analize pentru a explora dacă efectul terapiei cu metformină a variat în funcție de studiul specific sau de caracteristicile pacientului, inclusiv etniile, etapele clinice și strategiile de tratament, care pot fi sursa eterogenității între studii ca factori potențial importanți. Mai mult, în studiul curent privind grupul de referință, participanții care au primit alte medicamente hipoglicemiante, dar nu metformină au fost definiți ca „Nonmetformin”, iar participanții care nu au primit nici metformină, nici alte medicamente hipoglicemiante au fost definiți ca „Niciunul”, în timp ce grupul cu metformină a fost cuprins. dintre participanții care au folosit vreodată metformină.

Rezultate

Rezultatele căutării și caracteristicile studiului

Inițial, un total de 213 articole au fost preluate pe baza strategiei de căutare stabilite. După examinarea rezumatului sau a textului complet, 17 studii eligibile cu 36791 de participanți cu cancer pancreatic au fost înrolați în această meta-analiză [ 21 , 26 – 41 ], cuprinzând 15 studii de cohortă și 2 RCT. Diagrama fluxului participantului pentru studiile incluse este prezentată în Fig. 1 . Dimensiunea eșantionului din studiile incluse a variat de la 44 la 13702 care implică stadiile I-IV și majoritatea HR cu IC de 95% au fost obținute din modele ajustate multivariabile. Dintre care, HR cu 95% CI din 17 studii au fost estimate pentru OS și 2 studii pentru DFS. Principalele caracteristici ale studiilor incluse au fost rezumate în Tabelul 1iar evaluarea calității studiilor incluse a fost prezentată în Tabelul 2 .

Tabelul 1.

Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză. Y, pacient cu cancer cu diabet concomitent, N, pacient cu cancer fără diabet; NR, neraportat; DFS, supraviețuire fără boală; OS, supraviețuire globală; HR, hazard ratio; 95% CI, 95% interval de încredere

/WebMaterial/ShowPic/1002641

Masa 2.

Evaluarea calității studiilor incluse evaluate în raport cu declarația Newcastle-Ottawa

/WebMaterial/ShowPic/1002640

Fig. 1.

Diagrama de flux a selecției studiului pentru includere.

/WebMaterial/ShowPic/1002638

Sinteză cantitativă și analiză de subgrup

Analizele combinate pentru asocierea dintre tratamentul adjuvant cu metformină și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic au fost rezumate și prezentate în Tabelul 3 și Fig. 2 . În general, sa constatat că utilizarea metforminei este asociată semnificativ cu un OS favorabil (HR=0,88, 95% CI=0,80-0,97, P=0,01, P _h < 0,001, I ²=68%) prin gruparea tuturor celor 17 studii cu un model cu efect aleatoriu. Analizele subgrupurilor în funcție de etnie au arătat un risc semnificativ redus de deces pentru utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii la asiatici (HR=0,74, 95% CI=0,58-0,94, P=0,01), dar nesemnificativ la caucazieni (HR=0,93, 95). % CI=0,86-1,02, P=0,12). La stratificarea pe stadiul clinic, am constatat o reducere remarcabilă a riscului de mortalitate la pacienții în stadiul I-II tratați cu metformină (HR=0,76, 95% CI=0,68-0,86, P<0,0001), precum și la grupul din stadiul I- IV (HR=0,88, 95% CI=0,79-0,99, P=0,03), dar nu la pacienții la III-IV (HR=1,08, 95% CI=0,82-1,43, P=0,59). În analizele de stratificare bazate pe strategia de tratament, terapia cu metformină s-a dovedit a fi asociată cu un rezultat clinic mai bun la pacienții care au primit intervenții chirurgicale sau terapie cuprinzătoare (HR=0,73, 95% CI=0,62-0,87, P=0,0004; HR=0,88, 95). % CI = 0. 79-0,97, P=0,01), dar nu chimioterapie (HR=1,11, 95% CI=0,76-1,62, P=0,58). Cu toate acestea, analiza generală nu a reușit să arate o asociere semnificativă între utilizarea metforminei și DFS (HR=1,54, 95% CI=0,94-2,50, P=0,08,P _h = 0,22, I ² = 33%) cu doar 2 studii înrolate și, prin urmare, nu am putut efectua analize de subgrup.

Tabelul 3.

Rezultatele asocierii dintre tratamentul adjuvant cu metformină și prognosticul cancerului pancreatic. Ph , valoarea p _a testului Q pentru heterogenitate. R, model cu efect aleatoriu; F, model cu efect fix

/WebMaterial/ShowPic/1002639

Fig. 2.

Rezultatele meta-analizei ale efectului terapiei cu metformină asupra prognosticului pacienților cu cancer pancreatic. A. OS, supraviețuirea globală. B. DFS, supraviețuire fără boală.

/WebMaterial/ShowPic/1002637

Analize de sensibilitate

Având în vedere variațiile mari între studii, analizele de sensibilitate au fost efectuate prin omiterea oricărui studiu unic la un moment dat pentru a recalcula HR cumulat și IC 95%. Ca urmare, nu a fost găsită nicio modificare substanțială prin excluderea oricărui studiu specific, indicând fiabilitatea și robustețea rezultatelor noastre, care a susținut în continuare asocierea dintre tratamentul adjuvant cu metformină și supraviețuirea îmbunătățită a pacienților cu cancer pancreatic.

Discuţie

Actuala revizuire sistematică și meta-analiză bazată pe 17 studii care au implicat 36791 de pacienți sugerează că pacienții cu cancer pancreatic cu tratament adjuvant cu metformină pot avea o supraviețuire prelungită în comparație cu cei care nu primesc metformină, deși există dovezi de eterogenitate moderată între studii. În special, beneficiul de supraviețuire poate fi mai evident la pacienții aflați într-un stadiu incipient care primesc intervenții chirurgicale și la asiatici.

Există un consens tot mai mare că diabetul este o cauză potențială a cancerului pancreatic [ 10 ]. În prezent, chimioterapia servește ca supliment principal atunci când este necesar după intervenția chirurgicală pentru pacienții cu cancer pancreatic într-un stadiu incipient, precum și regimul terapeutic primar pentru cancerul pancreatic avansat, obținând beneficii remarcabile, totuși cu creștere evidentă a efectelor dăunătoare în raport cu afectarea nespecifică. între timp [ 8]. Astfel, este de o importanță clinică deosebită identificarea agenților care ar putea coopera cu medicamentele chimioterapeutice actuale pentru a reduce dozele fără a reduce eficacitatea, precum și pentru a preveni și/sau pentru a depăși rezistența la medicamente. Dovezile tot mai mari au consolidat rolul metforminei în prevenirea și tratamentul cancerului pancreatic în ultimii ani. Întrucât, variația efectelor adjuvante ale administrării metforminei ar putea fi parțial întreruptă de diferențele în stadiul tumorii, strategia de tratament sau etnia care provin atât din caracteristicile pacientului, cât și din biologia tumorii. Recent, două RCT cu 181 de pacienți cu cancer pancreatic avansat (60 și, respectiv, 121 de pacienți) efectuate în populația caucaziană nu au demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru utilizatorii de metformină [ 26 , 31] .]. Cu toate acestea, un studiu de cohortă mare mai recent cu 764 de pacienți asiatici într-un stadiu incipient (I-II) a raportat o scădere cu 27% a riscului de deces pentru cei care au primit tratament adjuvant cu metformină [39], iar un beneficiu similar de supraviețuire a fost confirmat în continuare într-o altă cohortă lager . studiu (3393 de pacienți) la pacienți caucazieni care au primit rezecție și terapie cu metformină [ 34 ]. Cu toate acestea, există o lipsă de dovezi convingătoare în încercarea de a aborda constatările inconsistente cu o abordare apreciată.

Din cunoștințele noastre, studiul de față a fost cea mai cuprinzătoare meta-analiză cu cele mai incluse articole cu privire la efectul tratamentului adjuvant cu metformină asupra pacienților cu cancer pancreatic cu o dimensiune relativ mare a eșantionului, demonstrând un beneficiu semnificativ de supraviețuire, în acord cu meta-ul precedent. analize [ 42 – 44 ]. Zhang şi colab. a demonstrat o tendință de îmbunătățire a prognosticului pacienților cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 concomitent tratați cu metformină (HR=0,80, 95% CI=0,62-1,03) printr-o meta-analiză cu 4 publicații (1429 pacienți) [45] .], în timp ce meta-analiza lor cu eterogenitate evidentă între studii nu a reușit să arate o asociere semnificativă, ceea ce poate sugera semnificația dimensiunii eșantionului la interpretarea rezultatelor lor în comparație cu cea din studiul actual. Mai mult, analiza de punere în comun realizată de Zhang și colab. au indicat că metformina poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu cancer cu diabet zaharat concomitent, în special pentru cancerul de sân, colorectal, ovarian și endometrial, dar nu au reușit să arate un astfel de beneficiu de supraviețuire în cancerul pancreatic cu doar 3 studii incluse (HR=0,80, 95% CI = 0,62- 1,03) [ 14]. În plus, a fost efectuată o meta-analiză recentă care combină 27 de studii cuprinzând 24178 de participanți pentru a califica efectul adjuvant al metforminei în cancere, sugerând o supraviețuire mai bună, în special în cancerul colorectal și de prostată, dar fără o atenție specială cancerului pancreatic [13 ] . Mai recent, în ciuda dimensiunilor mai mici ale eșantionului, două meta-analize efectuate de Zhou et al. (10 studii cu doar 9318 participanți) [ 46 ] și de E și colab. (6 studii cu 12.057 de participanți) au reprezentat constatări similare cu demonstrarea unui beneficiu de supraviețuire al terapiei cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic [ 47].]. În plus, analizele de subgrup bazate pe etnie în studiul curent au evidențiat un prognostic mai favorabil pentru terapia cu metformină în populația asiatică (HR=0,74, P=0,01), dar nu este evident în populația caucaziană (HR=0,92, P=0,10), care a fost în în concordanță cu constatările lui Zhou și colab., care indică faptul că variația etnică poate contribui la acțiunea metforminei, cu toate acestea, mecanismul de bază al discrepanței rămâne nedefinit. În plus, în analizele de stratificare pe etape clinice, un astfel de beneficiu de supraviețuire prin tratamentul adjuvant cu metformină a fost observat în mod evident și la pacienții aflați într-un stadiu incipient (I-II) și într-un stadiu mixt (I-IV), dar nu în stadiu avansat. Între timp, un beneficiu similar de supraviețuire a fost prezentat atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale, cât și la pacienții cărora li s-a administrat o terapie cuprinzătoare atunci când este stratificat în funcție de strategia de tratament, în timp ce nu a apărut la pacienţii care adoptau chimioterapie. În special, așa cum recomandă ghidul, mai mulți pacienți într-un stadiu incipient primesc, de obicei, tratament chirurgical, dar chimioterapia în stadiul avansat în studiul actual, sugerând importanța potențială a acțiunii metforminei după intervenția chirurgicală într-un stadiu incipient. Cu toate acestea, puține studii au investigat efectele terapeutice ale metforminei pentru cancerul pancreatic în diferite stadii și rolul distinct și avantajele terapiei cu metformină în combinație cu diferite strategii de tratament. În plus, nu trebuie neglijată și posibilitatea ca pacienții care au posibilitatea de a avea o intervenție chirurgicală să se situeze într-un stadiu incipient al cancerului și, prin urmare, să se confrunte cu mai puține efecte secundare cauzate de chimioterapie/radiații. Prin urmare, mecanismele care stau la baza, inclusiv efectul dependent de stadiul cancerului în cadrul unor strategii specifice de tratament implicate în constatări, trebuie să fie determinate. În mod colectiv, prezentul studiu cu mai multă putere, care a fost considerat comparativ mai convins și mai fiabil, a susținut o favoare pentru tratamentul adjuvant cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic, în special la pacienții aflați într-un stadiu incipient după tratamentul chirurgical.

Este necesară prudență pentru interpretarea corespunzătoare a rezultatelor noastre în lumina mai multor limitări. În primul rând, punctele slabe inerente ale datelor non-RCT, inclusiv potențialele erori de măsurare în expunerea la metformină și variația în definiția utilizării metforminei și riscul de părtinire legată de timp pot avea impact asupra efectului metforminei în cancerul pancreatic [48] .]. În al doilea rând, studiul actual care include participanți, indiferent de starea și durata diabetului zaharat, poate exclude cu greu posibilitatea unei părtiniri nemuritoare din cauza lipsei de informații relevante menționate mai sus. De exemplu, pacienții diabetici fără medicamente pentru diabet sunt de așteptat să fie mai sănătoși decât pacienții tratați cu metformină și, în consecință, pacienții diabetici mai avansați, care au șanse mai mari să primească tratament non-metformin, pot scădea oportunitatea de a avea o intervenție chirurgicală din cauza riscului așteptat de complicații postoperatorii, prin urmare , rezultatele de supraviețuire pot fi părtinitoare de mortalitatea legată de diabet. În mod similar, rezultate mai proaste la pacienții care au utilizat alte opțiuni de tratament antidiabetic decât metformină pot avea diabet zaharat mai avansat și, din acest motiv, mai degrabă decât să nu utilizeze metformină, au rezultate mai proaste în comparație cu pacienții tratați cu metformină. În al treilea rând, detaliile care includ doza de metformină împreună cu alți factori importanți legați de prognostic, cum ar fi consumul de tutun, evenimentele adverse, citotoxicitatea au fost incomplete, ceea ce poate duce la dovezi de eterogenitate și poate scădea eficiența analizelor de subgrup în consecință.11 ]. În al patrulea rând, ar fi o simplificare excesivă să atribuim beneficiul de supraviețuire exclusiv expunerii la metformină. După cum se știe, alți agenți hipoglicemici, cum ar fi tiazolidindiona, sunt potențial capabili să reducă incidența afecțiunilor maligne [ 49] .], care, prin urmare, poate fi rezonabil pentru a favoriza prognosticul cancerului pancreatic. În plus, pacienții cu cancer diabetic tratați cu mai mulți agenți hipoglicemici sunt destul de universali în practica clinică. În consecință, este greu de determinat semnificația clinică specifică a terapiei cu metformină fără a elimina potențiala acțiune anticancer de la alți agenți hipoglicemici. În al cincilea rând, deși o asociere semnificativă a utilizării metforminei cu un rezultat de supraviețuire mai bun a fost observată în special la asiatici, se impune prudență în aplicarea constatărilor, deoarece populația asiatică este preluată numai din Coreea, ceea ce ar putea limita reprezentativitatea concluziei. Între timp, diferite sisteme de îngrijire a sănătății și ghiduri medicale pentru diabet și cancer pancreatic în rândul populațiilor pot afecta utilizarea metforminei, care poate contribui, de asemenea, la efectul de variație etnic, pe lângă descendența participanților la studiu. În al șaselea rând, preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici. preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici. preocuparea superioară pentru asistența medicală sau controlul glicemic poate fi de importanță pentru rezultatul clinic al pacienților cu cancer pancreatic, în special pentru cei cu diabet zaharat concomitent, cu toate acestea, informațiile relevante nu au fost detaliate în studiile incluse, ceea ce a determinat studiile viitoare să le concentreze. În cele din urmă, majoritatea studiilor actuale s-au concentrat pe efectul utilizării metforminei la pacienții cu diabet zaharat concomitent, dar rămâne neclar dacă metformina va fi universal eficientă în cancerul pancreatic cu eterogenitate clinică și biologică sau mai eficientă la pacienții diabetici.

Concluzie

În concluzie, studiul actual a evidențiat o asociere semnificativă a tratamentului adjuvant cu metformină cu beneficii de supraviețuire pentru pacienții cu cancer pancreatic, sugerând o opțiune potențial disponibilă pentru tratament. Sunt necesare studii prospective suplimentare și RCT pentru a confirma concluziile, luând în considerare unele variabile confuze, inclusiv starea diabetului și durata, doza de utilizare a metforminei, influența altor agenți hipoglicemianți, variația etniei, precum și alte caracteristici clinice.

Abrevieri

HR (raportul de risc); 95% CI (95% interval de încredere); T2DM (diabet zaharat de tip 2); OS (supraviețuire generală); DFS (supraviețuire fără boală); RCT (trial randomizat controlat).

Mulțumiri

Această activitate a fost susținută de granturi de la Proiectul de orientare al Departamentului de Educație al provinciei Hubei (B2016139).

Declarație de divulgare

Autorii nu declară nicio potențială declarație de divulgare.

Referințe

Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, Klein AP, Erdek MA, Fishman EK, Hruban RH: Progrese recente în cancerul pancreatic. CA Cancer J Clin 2013; 63: 318-348.
Siegel R, Desantis C, Jemal A: Statistica cancerului colorectal, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64: 104-117.
Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N: Adenocarcinom pancreatic. N Engl J Med 2014; 371: 1039-1049.
Polyak K, Weinberg RA: Tranziții între stările epiteliale și mezenchimale: achiziția de trăsături de celule stem și maligne. Nat Rev Cancer 2009; 9: 265-273.
Ailles LE, Weissman IL: Celulele stem canceroase în tumorile solide. Curr Opin Biotechnol 2007; 18: 460-466.
Pannala R, Basu A, Petersen GM, Chari ST: Diabetul nou-debut: un indiciu potențial pentru diagnosticarea precoce a cancerului pancreatic. Lancet Oncol 2009; 10: 88-95.
Bartosch-Harlid A, Andersson R: Diabetul zaharat în cancerul pancreatic și necesitatea diagnosticării bolii asimptomatice. Pancreatologie 2010; 10: 423-428.
Zhang HH, Guo XL: Strategii combinate de metformină și chimioterapie în cancere. Cancer Chemother Pharmacol 2016; 78: 13-26.
Bhaw-Luximon A, Jhurry D: Metformin în tratamentul cancerului pancreatic: de la studii clinice prin cercetare de bază până la cuantificarea biomarkerilor. J Cancer Res Clin Oncol 2016; 142: 2159-2171.
De Souza A, Khawaja KI, Masud F, Saif MW: Metformin și cancer pancreatic: Există un rol? Cancer Chemother Pharmacol 2016; 77: 235-242.
Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM, Dunn BK, Ford L, DeCensi A, Szabo E: Metformin și riscul de cancer și mortalitatea: o revizuire sistematică și meta-analiză ținând cont de părtiniri și factori de confuzie. Cancer Prev Res (Phila) 2014; 7: 867-885.
Lega IC, Shah PS, Margel D, Beyene J, Rochon PA, Lipscombe LL: Efectul metforminei asupra mortalității în urma cancerului în rândul pacienților cu diabet. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014; 23: 1974-1984.
Coyle C, Cafferty FH, Vale C, Langley RE: Metformin ca tratament adjuvant pentru cancer: o revizuire sistematică și meta-analiză. Ann Oncol 2016; 27: 2184-2195.
Zhang ZJ, Li S: Valoarea prognostică a metforminei pentru pacienții cu cancer cu diabet zaharat concomitent: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabet Obes Metab 2014; 16: 707-710.
Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ: Metformin asociat cu mortalitate mai mică prin cancer în diabetul de tip 2: ZODIAC-16. Diabet Care 2010; 33: 322-326.
Wang Z, Lai ST, Xie L, Zhao JD, Ma NY, Zhu J, Ren ZG, Jiang GL: Metformin este asociat cu risc redus de cancer pancreatic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: o revizuire sistematică și meta-analiză. Diabetes Res Clin Pract 2014; 106: 19-26.
Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M: Metformin este un inhibitor de creștere dependent de AMP kinază pentru celulele cancerului de sân. Cancer Res 2006; 66: 10269-10273.
Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan KL: AMPK și mTOR reglează autofagia prin fosforilarea directă a Ulk1. Nat Cell Biol 2011; 13: 132-141.
Park DB: Metformin promovează apoptoza, dar suprimă autofagia în celulele de carcinom hepatocelular H4IIE lipsite de glucoză. Diabet Metab J 2015; 39: 518-527.
Ben SI, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF, Bost F: Metformin in cancer therapy: a new perspective for an old antidiabetic drug? Mol Cancer Ther 2010; 9: 1092-1099.
Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP: Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență cu o singură instituție și o revizuire a literaturii. PLoS One 2016; 11:e151632.
Zhang H, Gao C, Fang L, Zhao HC, Yao SK: Metformină și risc redus de carcinom hepatocelular la pacienții diabetici: o meta-analiză. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 78-87.
Stang A: Evaluarea critică a scalei Newcastle-Ottawa pentru evaluarea calității studiilor nerandomizate în meta-analize. Eur J Epidemiol 2010; 25: 603-605.
Parmar MK, Torri V, Stewart L: Extragerea statisticilor rezumate pentru a efectua meta-analize ale literaturii publicate pentru obiectivele de supraviețuire. Stat Med 1998; 17: 2815-2834.
Tierney JF, Stewart LA, Ghersi D, Burdett S, Sydes MR: Metode practice pentru încorporarea datelor rezumate de timp până la eveniment în meta-analiză. Trials 2007; 8:16.
Reni M, Dugnani E, Cereda S, Belli C, Balzano G, Nicoletti R, Liberati D, Pasquale V, Scavini M, Maggiora P, Sordi V, Lampasona V, Ceraulo D, Di Terlizzi G, Doglioni C, Falconi M, Piemonti L: (Ir) relevanța tratamentului cu metformin la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, randomizat, deschis. Clin Cancer Res 2016; 22: 1076-1085.
Lee SH, Yoon SH, Lee HS, Chung MJ, Park JY, Park SW, Song SY, Chung JB, Bang S: Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent tip 2. Dig Liver Dis 2016; 48: 435-440.
Cheon YK, Koo JK, Lee YS, Lee TY, Shim CS: Nivelurile crescute ale hemoglobinei A1c sunt asociate cu o supraviețuire mai proastă la pacienții cu cancer pancreatic avansat cu diabet. Gut Liver 2014; 8: 205-214.
Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX: Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Pancreas 2013; 42: 1054-1059.
Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL: Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de înclinație. Am J Gastroenterol 2016; 111: 1350-1357.
Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, Mathot RA, Weterman MJ, Beeker A, Punt CJ, Richel DJ, Wilmink JW: Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Lancet Oncol 2015; 16: 839-847.
Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, Chaffee KG, Zhen DB, Burch PA, Leof ER, Roberts LR, Oberg AL: Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. J Clin Oncol 2016; 34: 1898-1904.
Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Clin Cancer Res 2012; 18: 2905-2912.
Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM: Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancerul pancreatic. J Gastrointest Surg 2016; 20: 1572-1580.
Kozak MM, Anderson EM, von Eyben R, Pai JS, Poultsides GA, Visser BC, Norton JA, Koong AC, Chang DT: Utilizarea statinei și a metforminei prelungește supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic rezecabil. Pancreas 2016; 45: 64-70.
Toomey P, Teta A, Patel K, Luberice K, Ross S, Rosemurgy A: Sulfonilureele (nu metformin) îmbunătățesc supraviețuirea pacienților cu diabet zaharat și adenocarcinom pancreatic rezecabil. Pancreat Disord Ther 2015; 5:S5.
Choi Y, Kim TY, Oh DY, Lee KH, Han SW, Im SA, Kim TY, Bang YJ: Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Cancer Res Treat 2016; 48: 171-179.
Beg MS, Gupta A, Sher D, Ali S, Khan S, Gao A, Stewart T, Ahn C, Berry J, Mortensen EM: Impactul utilizării simultane a medicamentelor asupra supraviețuirii cancerului pancreatic-SEER-Medicare Analysis. Am J Clin Oncol 2017; DOI: 10.1097/COC.0000000000000359.
Jang WI, Kim MS, Kang SH, Jo AJ, Kim YJ, Tchoe HJ, Park CM, Kim HJ, Choi JA, Choi HJ, Paik EK, Seo YS, Yoo HJ, Kang JK, Han CJ, Kim YJ, Kim SB , Ko MJ: Asociere între utilizarea metforminei și mortalitate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cancer pancreatic rezecabil localizat: un studiu național la nivel de populație în Coreea. Oncotarget 2017; 7; 8: 9587-9596.
Frouws MA, Mulder BG, Bastiaannet E, Zanders MM, van Herk-Sukel MP, de Leede EM, Bonsing BA, Mieog JS, Van de Velde CJ, Liefers GJ: Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: An studiu de cohortă observațional. Medicină (Baltimore) 2017; 96:e6229.
E JY, Lu SE, Lin Y, Graber JM, Rotter D, Zhang L, Petersen GM, Demissie K, Lu-Yao G, Tan XL: Efecte diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii generale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: Un studiu mare bazat pe populație. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2017; 26: 1225-1232.
Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ: Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget 2017; 8: 62349-62357.
Dong YW, Shi YQ, He LW, Cui XY, Su PZ: Efectele metforminei asupra rezultatelor de supraviețuire ale cancerului pancreatic: o meta-analiză. Oncotarget 2017; 8: 55478-55488.
Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C: Efectul metforminei asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic: o meta-analiză. Sci Rep 2017; 7: 5825.
Zhang JW, Sun Q: Metforminul poate îmbunătăți prognosticul pacienților cu cancer pancreatic. Asian Pac J Cancer Prev 2015; 16: 3937-3940.
Zhou PT, Li B, Liu FR, Zhang MC, Wang Q, Li YY, Xu C, Liu YH, Yao Y, Li D: Metformin este asociat cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet: o revizuire sistematică și meta-analiză . Oncotarget 2017; 8: 25242-25250.
EJ, Graber JM, Lu SE, Lin Y, Lu-Yao G, Tan XL: Efectul metforminei și utilizării statinelor asupra supraviețuirii la pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică a literaturii și meta-analiză. Curr Med Chem 2017; DOI: 10.2174/09 29867324666170412145232.
Suissa S, Azoulay L: Metformin și riscul de cancer: părtiniri legate de timp în studiile observaționale. Diabet Care 2012; 35: 2665-2673.
Monami M, Dicembrini I, Mannucci E: Tiazolidinedione și cancer: rezultatele unei meta-analize a studiilor clinice randomizate. Acta Diabetol 2014; 51: 91-101.