Metformin si supravietuirea in cancer pancreatic

Cureus. august 2021; 13(8): e16916.

Publicat online 2021 Aug 5. doi:  10.7759/cureus.16916

PMCID: PMC8343553 PMID: 34367843

Magia unei pilule obișnuite de zahăr în cancer: poate metformin să mărească supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic?

Editor de monitorizare: Alexander Muacevic și John R Adler

Mallika Gyawali ^, 1 ^Nanditha Venkatesan , ^2, 1 Opemipo D Ogeyingbo , ^1, 3, 4 Renu Bhandari , ^1, 5 Rinky A Botleroo , 1 Roaa Kareem , ¹ Rowan Ahmed , ¹ și Abeer O Elshaikh ¹

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Abstract

Cancerul pancreatic este unul dintre cancerele comune la nivel global, cu un rezultat slab de supraviețuire. Metformina, un medicament anti-diabetic popular, a câștigat popularitate pentru utilizarea sa în chimioprevenirea cancerului. Cu toate acestea, rezultatele privind beneficiul de supraviețuire al metforminei în cancerul pancreatic au fost imprevizibile. În această revizuire, ne propunem să analizăm utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat preexistent pentru beneficiul supraviețuirii. Am efectuat sistematic o căutare a literaturii în bazele de date PubMed, Science Direct și Scopus pentru a colecta articolele relevante și le-am revizuit. În cele din urmă, 11 articole evaluate de calitate au fost incluse accesând supraviețuirea globală ca rezultat primar. Rezultatele noastre au concluzionat că metformina poate îmbunătăți în mod eficient supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat coexistent, dar rezultatele sunt încă incongruente. Prin urmare, studiile prospective și studiile clinice suplimentare sunt esențiale pentru a oferi o recomandare puternică bazată pe dovezi care va ajuta la prelungirea duratei de viață a pacienților.

Introducere și context

Pancreasul este un organ integral al corpului nostru care îndeplinește două funcții principale: funcții exocrine și endocrine [ 1 ]. Cancerul pancreatic cuprinde 3% din toate tipurile de cancer și 7% din decesele cauzate de cancer în Statele Unite [ 1 ]. Până în anul 2030, se anticipează că cancerele pancreatice vor fi a doua cea mai frecventă cauză a deceselor cauzate de cancer [ 2 ]. Un neoplasm malign primar poate apărea fie în pancreasul exocrin, fie în celulele endocrine. Adenocarcinomul ductal este cel mai frecvent tip, cuprinzând 75-92% din toate tumorile pancreatice, unde pacienții se prezintă de obicei în stadii avansate și au o rată de supraviețuire scăzută [ 3]]. Pentru toate etapele combinate, chiar și cu opțiunile de tratament disponibile, cum ar fi rezecția și chimioterapia, din cauza prezentării târzii cu stadiu avansat de cancer, supraviețuirea relativă la cinci ani este de doar 10% [1 ] .

Diabetul zaharat de tip II (DZ) este legat de cancerul pancreatic printr-o asociere complexă [ 4 ]. La majoritatea pacienților cu cancer pancreatic, diabetul este diagnosticat fie concomitent cu cancerul, fie cu doi ani înainte de diagnosticul de cancer [ 5 ]. Asocierea nu este observată între DZ de lungă durată și cancerul pancreatic, ci mai degrabă se observă că asocierea se datorează în principal diabetului cu debut recent, presupus cauzat de tumora în sine [5 ] . Un punct important care trebuie luat în considerare la vârstnicii care se prezintă cu DZ este că diabetul nou-debut poate fi un marker preliminar al cancerului pancreatic [ 6] .]. Cancerul pancreatic poate duce la DZ fie prin deteriorarea celulelor insulare, fie prin declanșarea rezistenței la insulină. O astfel de rezistență periferică la insulină apare în cea mai mare parte la începutul evoluției bolii, ceea ce poate ilustra de ce diabetul se poate manifesta înainte de simptomele tumorii pancreatice [ 5 ].

Metforminul, un grup de medicamente hipoglicemiante orale de biguanide, este unul dintre cele mai utilizate medicamente pentru DZ [ 7 ]. Cu toate acestea, metformina este acum cunoscută pentru proprietățile sale anti-neoplazice [ 8 ]. Metforminul funcționează prin scăderea rezistenței la insulină și are, de asemenea, acțiune directă de inhibare a creșterii asupra diferitelor celule canceroase [ 9 ]. Multe studii au sugerat că acționează direct prin supresia dependentă de kinaza hepatică B1 (LKB1) și dependentă de protein kinaza activată de 5′ adenozin monofosfat (AMP) (AMPK) a țintei de mamifere a căii rapamicinei (mTOR), care inhibă formarea proteinelor și prin urmare multiplicarea celulelor tumorale și indirect prin scăderea creșterii tumorii mediate de insulină și prin acțiunea sa antiinflamatoare [ 10 – 12] .]. Mecanismul este ilustrat în figura​Figura 1.1. Un studiu de cohortă amplu realizat în 2009 la pacienții din Regatul Unit diagnosticați cu DZ a arătat că cancerul a fost diagnosticat în rândul a 7,3% dintre utilizatorii de metformină, comparativ cu 11,6% dintre neutilizatorii, arătând astfel un risc redus de cancer odată cu utilizarea sa [13 ] . 

figura 1

Mecanismul de acțiune al metforminei în creșterea cancerului

AMPK: protein kinază activată de 5′ adenozin monofosfat, LKB1: kinaza hepatică B1, mTOR: țintă a rapamicinei la mamifere, p53: proteina tumorală p53.

Obiectivul acestei revizuiri sistematice este de a explora în continuare eficacitatea metforminei în creșterea supraviețuirii globale a pacienților cu cancer pancreatic și DZ concomitent. Am inclus pacienți cu cancer pancreatic și DZ concomitent, indiferent de vârstă, sex sau țară. Rezultatul primar a fost supraviețuirea globală (SG). Informațiile privind supraviețuirea fără boală (DFS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și supraviețuirea specifică bolii (DSS) au fost, de asemenea, luate în considerare în această revizuire. 

Mergi la:

Revizuire

Metode

Protocolul de studiu

Am implementat Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) 2020 Guidelines [ 14 ] și, în consecință, a fost realizată o revizuire sistematică.

Surse de colectare a datelor 

Am analizat literatura științifică din trei baze de date, PubMed, Science Direct și Scopus, utilizând cuvinte cheie și cuvinte cheie pentru titlurile subiectului medical (MeSH) între 1 aprilie și 3 aprilie 2021. Strategia MeSH a fost utilizată în PubMed, în timp ce cuvintele cheie au fost utilizate în principal în celelalte. baze de date.

Strategia de căutare

Cuvintele cheie folosite în căutarea noastră sunt următoarele: cancer pancreatic, diabet zaharat și metformin. În PubMed, strategia finală de căutare cu cuvinte cheie și MeSH utilizate a fost următoarea: Cancer pancreatic SAU Adenocarcinom de pancreas SAU neoplasme de pancreas („Neoplasme pancreatice/efecte medicamentoase”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie medicamentoasă”[Mesh] SAU ” Neoplasme pancreatice/mortalitate”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/prevenire și control”[Mesh] SAU „Neoplasme pancreatice/terapie”[Mesh] ) ȘI diabet zaharat SAU DM SAU DM de tip 2 („Diabet zaharat/terapie medicamentoasă”[Mesh ] SAU „Diabet zaharat/mortalitate”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/prevenire și control”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/terapie”[Mesh] SAU „Diabet zaharat/complicații” [Mesh] ) ȘI metformină SAU biguanide SAU metformină clorhidrat („Metformin/administrare și dozare”[Mesh] SAU „Metformin/reacții adverse”[Mesh] SAU „Metformin/utilizare terapeutică”[Mesh] ). Bazele de date cu cuvintele cheie utilizate sunt menționate în tabel​Tabelul 11.

tabelul 1

Baze de date și strategie de căutare

Baze de date	Cuvinte cheie	rezultatele cautarii
PubMed	Strategia finală ca mai sus	1.415
Science Direct	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	213
Scopus	Cancer pancreatic și diabet zaharat și metformin	345

Deschide într-o fereastră separată

Criterii de includere și excludere

Criteriile de includere au fost următoarele: 1) Studii efectuate în ultimii cinci ani: din 2016 până în aprilie 2021. 2) Studii care includ studii clinice și studii randomizate controlate (RCT). 3) Studii cu acces gratuit la text complet. 4) Studii publicate numai în limba engleză. 5) Studii efectuate numai la oameni. Un articol din referințe a fost considerat relevant și a fost inclus. Am exclus orice studii efectuate înainte de 2016, studiile pe animale, studiile duplicate, literatura gri, studiile referitoare la toate tipurile de cancer, dar nu numai la cancerul pancreatic și studiile cu texte complete indisponibile.

Extragerea datelor

Am extras datele din studiile incluse folosind formularul standard de extragere a datelor, iar datele extrase au fost înregistrate la următoarele rubrici: autori, anul publicării, țara studiului, dimensiunea eșantionului, stadiul cancerului, criterii pentru utilizatorul de metformină, alt tratament și rezultat date inclusiv OS, DFS, PFS și DSS în grupul de intervenție. 

Evaluarea riscului și a calității

Doi recenzori (MG și NV) au obținut și evaluat individual calitatea articolelor incluse. Scala Newcastle Ottawa a fost aplicată pentru studii observaționale și Instrumentul Cochrane pentru riscuri de părtinire revizuit pentru RCT. Doar acele articole examinate care au satisfăcut > 70% din parametrii de calitate ai listei de verificare au fost incluse în studiul nostru.

Rezultate

Un total de 1.973 de articole au fost identificate după aplicarea strategiilor noastre de căutare: 1.415 de la PubMed, 213 de la Science Direct și 345 de la Scopus. Un total de 1.933 de articole au rămas după excluderea duplicatelor. Articolele au fost apoi analizate pe baza titlului și rezumatului. De asemenea, articolele au fost filtrate în funcție de conținutul textului integral și de criteriile de includere/excludere. În final, a fost efectuat un control al calității pe baza caracteristicilor studiului, după care au rămas la final 11 articole. Printre aceste articole finale, nouă studii au raportat date pentru OS, unul pentru DFS/DSS și unul pentru PFS/OS. În cele din urmă, a fost creată o diagramă de flux PRISMA, așa cum se arată în figură​Figura 22.

Figura 2

Diagrama fluxului PRISMA

DFS: Supraviețuire fără boală, DSS: supraviețuire specifică bolii, OS: supraviețuire globală, PFS: supraviețuire fără progresie, PRISMA: Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize.

Caracteristicile studiului

Revizuirea noastră a inclus pacienți din 10 studii de cohortă și un RCT. Masa​Masa 22arată caracteristicile studiilor incluse.

masa 2

Caracteristicile studiului

APC: cancer pancreatic avansat, DFS: supraviețuire fără boală, DM: diabet zaharat, DPP4: dipeptidil peptidaze-4, DSS: supraviețuire specifică bolii, N: nu, NA: nu este disponibil, NR: nu este raportat, OS: supraviețuire globală , PC: cancer pancreatic, PDAC: adenocarcinom pancreatic, PFS: supraviețuire fără progresie, RCT: studiu controlat randomizat, TZD: tiazolidindione, Y: da.

Autor	An	Țară	Design de studiu	Marime de mostra	Stadiul cancerului	Criteriile utilizatorului metforminei	Alte terapii	Analiza supraviețuirii	Concluzii	Beneficiu de supraviețuire
Tamburrino și colab. [ 15 ]	2020	Italia	Cohorta retrospectivă	430	PC resecabil	A început medicamentul cu cel puțin șase luni înainte de diagnostic	NR	DFS și DSS	Metformina a fost asociată cu DFS mai bună fără semnificație statistică și nu a fost observată nicio îmbunătățire a DSS.	N
Terasaki și colab. [ 16 ]	2020	Japonia	Cohorta retrospectivă	373	PDAC rezecabil	Medicamentul a fost luat cu peste 90 de zile înainte de diagnosticarea cancerului	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază	OS	S-a observat că OS este mai bun în grupul de tratament cu metformină, comparativ cu alte medicamente, cu o rată de supraviețuire la cinci ani semnificativ mai bună în grupul cu metformină.	Y
Dulskas și colab. [ 17 ]	2020	Lituania	Cohorta retrospectivă	454	PC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, altele	OS	Supraviețuirea îmbunătățită a fost observată la grupurile de pacienți care au utilizat metformină și în combinații de metformină cu alte antihiperglicemice.	Y
Toriola et al. [ 18 ]	2019	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.811	Toate etapele PDAC	Solicită prescripție medicală în orice moment	Insulină, sulfoniluree, TZD, inhibitori de alfa-glucozidază, inhibitori de DPP4, meglitinidă	OS	Nu au fost găsite asocieri între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu PDAC, dar pare să existe un beneficiu de supraviețuire la pacienții albi non-hispanici care erau naivi cu metformină la momentul diagnosticului.	N
Frouws şi colab. [ 19 ]	2017	Olanda	Cohorta retrospectivă	907	Toate etapele PC-ului	Utilizarea medicamentului în orice moment timp de cel puțin 30 de zile	sulfoniluree	OS	Nu a fost observată nicio interconexiune între OS, cancerul pancreatic și utilizarea metforminei.	N
E şi colab. [ 20 ]	2017	Statele Unite	Cohortă	5.621	PDAC	Utilizarea medicamentului cu cel puțin trei luni înainte de diagnostic	Insulină	OS	Au fost observate beneficii semnificative ale statinelor, dar nu ale metforminei asupra supraviețuirii în rândul pacienților vârstnici cu PDAC.	N
Lee şi colab. [ 21 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	237	Toate etapele PC-ului	Utilizarea metforminei la momentul diagnosticului	Insulină, sulfoniluree, inhibitori de TZD, DPP4	OS	Utilizarea metforminei a fost asociată cu beneficii de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic cu DZ de tip II preexistent, în special în rândul celor cu un stadiu avansat de cancer.	Y
Choi și colab. [ 22 ]	2016	Coreea	Cohorta retrospectivă	349	PC avansat	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	Insulină, sulfoniluree	OS	Tratamentul cu metformină se corelează cu OS mai lung la pacienții cu APC supuși chimioterapiei paliative.	Y
Cerullo și colab. [ 23 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	3.393	PC resecabil	Dovada de prescriptie medicala	N / A	OS	Tratamentul cu metformină a fost asociat cu o creștere a OS la pacienții supuși unei proceduri chirurgicale pentru cancer pancreatic.	Y
Chaiteerakij și colab. [ 24 ]	2016	Statele Unite	Cohorta retrospectivă	980	Toate etapele PDAC	Utilizarea medicamentului la diagnosticarea DZ	N / A	OS	Constatările nu au indicat beneficiul metforminei după diagnosticul pacienților cu PDAC.	N
Reni et al. [ 25 ]	2016	Italia	RCT	60	PC metastatic	Consumul de medicamente după diagnosticul de cancer	Chimioterapia	PFS, OS	Rezultatele au arătat că suplimentarea cu metformină la doza prescrisă pentru DZ nu a crescut rezultatul de supraviețuire la pacienții cu cancer pancreatic metastatic care au primit terapie sistemică standard.	N

Deschide într-o fereastră separată

Discuţie

În timp ce revizuim toate cele 11 articole, am încercat să determinăm utilitatea tratamentului cu metformină la pacienții diabetici cu cancer pancreatic.

În cancerul pancreatic, DZ de tip II asociat este predominant și asocierea este complexă [ 4 ]. Diabetul asociat cancerului pancreatic se datorează cel mai probabil combinației dintre disfuncția celulelor beta și rezistența la insulină [ 26 ]. Deoarece majoritatea cazurilor de cancer pancreatic sunt avansate și incurabile [ 27 ], s-au făcut multe tipuri de cercetări cu privire la medicamentele care pot îmbunătăți supraviețuirea la pacienții diabetici cu cancer pancreatic [ 28 ]. Deși există un efect pozitiv între utilizarea metforminei la pacienții cu cancer pancreatic cu diabet și supraviețuirea globală, a fost raportat și opusul. Multe articole dezvăluie efecte pozitive [ 29 – 32 ], în timp ce unele nu dezvăluie efecte pozitive [ 33, 34 ]. 

Tamburrino și colab. a analizat retrospectiv o populație de 430 de pacienți cu cancer pancreatic rezecabil în Italia și a constatat că utilizatorii de metformină au avut o DFS pe trei ani de 52% față de 34% la neutilizatori, concluzionand că metformina nu este asociată cu o supraviețuire mai bună (p=0,083) [ 15 ]. Cu toate acestea, un alt studiu retrospectiv al lui Terasaki et al. privind cancerul pancreatic rezecabil a arătat că rata de supraviețuire la cinci ani a fost superioară în grupul cu metformină, spre deosebire de alte grupuri de medicamente (66,7% și, respectiv, 24,4%, cu p=0,034) [16 ] .

Între timp, Dulskas și colab. a luat în considerare 454 de pacienți cu cancer pancreatic și a constatat că a existat o supraviețuire mai bună în grupul de utilizatori de metformină (p=0,003), iar în analiza multivariată, rata de deces a utilizatorilor de metformină a fost mai mică decât cea a altor utilizatori anti-hiperglicemic, dar a fost nesemnificativ (HR: 0,74, 95% CI: 0,54-1,02, p=0,07) [ 17 ]. Chaiteerakij și colegii săi au evaluat 980 de pacienți diabetici cu cancer pancreatic pentru a detecta că metformina nu a cauzat niciun beneficiu de supraviețuire în diferite analize de sensibilitate (HR: 0,93, 95% CI: 0,81-1,07, p=0,28) [24 ] .

Lee şi colab. a efectuat un studiu de cohortă în Coreea de Sud și, atât în ​​testele univariate, cât și în cele multivariate, expunerea la metformină a fost cuplată cu un interval de supraviețuire mai mare (13,7 luni pentru metformină față de 8,9 luni pentru utilizatorii non-metformin) [21 ] . De asemenea, a fost observată o îmbunătățire pozitivă a supraviețuirii în grupul cu cancer pancreatic avansat (HR: 0,61 și p=0,001) [ 21 ]. Un studiu retrospectiv separat de Choi et al. în Coreea a constatat că tratamentul cu metformin a cauzat o mai bună SG față de alte medicamente hipoglicemiante orale la pacienții cu diabet zaharat (HR: 0,69, 95% CI: 0,49-0,97, p=0,036) și, de asemenea, în stadiul avansat al cancerului pancreatic (HR: 0,697, 95). % CI: 0,491-1,99, p=0,04) [ 22 ].

În plus, un studiu de cohortă amplu realizat de Toriola și colab. cu 3811 pacienți cu stadii întregi de cancer pancreatic au concluzionat că utilizarea metforminei nu a îmbunătățit supraviețuirea globală [ 18 ]. Dar, la pacienții care nu au utilizat metformină în momentul diagnosticării, atunci când sunt stratificați în funcție de rasă, s-a observat o supraviețuire sporită la populația albă non-hispanică (HR: 0,78, IC 95%: 0,61-0,99, p=0,04), dar nu și la Populația afro-americană (HR: 1,20, 95% CI: 0,75-1,93, p=0,45) [ 18 ]. E şi colab. a dezvăluit că utilizarea metforminei nu s-a corelat cu îmbunătățirea supraviețuirii globale la pacienții vârstnici cu adenocarcinom ductal pancreatic, nici la utilizatorii pre-diagnostic (HR: 1,02, 95% CI: 0,97-1,06, p=0,52), nici la utilizatorii post-diagnostic (HR: 0,99). , 95% CI: 0,87-1,13, p=0,88) [ 20]. În mod similar, un studiu de cohortă observațional a arătat că, după echilibrarea factorilor de confuzie, nu s-a observat niciun beneficiu semnificativ de supraviețuire la utilizatorii de metformină în comparație cu neutilizatorii (RR: 0,86, 95% CI: 0,66-1,12, p= 0,23) [19 ] .

În 2016, Cerullo et al. a chestionat 3393 de pacienți și a constatat că utilizarea metforminei a îmbunătățit OS după 18 luni de rezecție a cancerului, indiferent de alte terapii adjuvante primite (SG la 18 luni de intervenție chirurgicală cu metformină: 59,6% față de 53,4% fără metformină, p=0,012) [23 ] . Reni et al. a efectuat un studiu randomizat de fază II cu 60 de pacienți și nu a evidențiat niciun avantaj în OS și PFS după adăugarea metforminei la un regim de chimioterapie cu cisplatină, epirubicină, capecitabină și gemcitabină (PEXG) în cancerul pancreatic metastatic [25 ] . Acest rezultat a fost în concordanță cu un alt studiu placebo efectuat de Kordes și colab. care nu a arătat nicio îmbunătățire a rezultatului cu utilizarea metforminei atunci când a fost adăugată la terapia standard cu gemcitabină și erlotinib în cancerul pancreatic avansat [ 35 ].

Limitări

Limitările acestei revizuiri sistematice includ revizuirea multor studii observaționale cu un singur studiu clinic randomizat și fără studii caz-control. Așadar, lipsesc studii mai puternice bazate pe dovezi. De asemenea, datorită metodei observaționale a studiilor incluse, consecințele confuziei nu au putut fi respinse. Deoarece populațiile au diferit în ceea ce privește stadializarea, tratamentul concomitent, timpul relativ de expunere la metformină fără informații adecvate despre dozare și perioada de urmărire, rezultatele trebuie interpretate cu atenție.

Mergi la:

Concluzii

Am studiat diferite articole care evaluează asocierea dintre metformină atunci când este utilizată la pacienții diabetici cu neoplasm pancreatic și rezultatele generale de supraviețuire. În cele din urmă, am descoperit că metforminul s-a dovedit că are supraviețuire crescută în unele studii, în timp ce nu s-a observat nicio îmbunătățire în alte studii. Beneficiile tratamentului cu metformină față de absența tratamentului cu metformină trebuie luate în considerare cu atenție la pacienții diabetici cu cancer pancreatic. Pentru a stabili efectele pozitive ale metforminei la pacienții diabetici cu cancer pancreatic, trebuie să realizăm mai multe studii clinice cu populații de studiu mai mari pentru a investiga în continuare beneficiile care pot ajuta viitorii furnizori de asistență medicală să îmbunătățească rezultatele pacienților.

Mergi la:

Note

Conținutul publicat în Cureus este rezultatul experienței clinice și/sau cercetărilor efectuate de persoane sau organizații independente. Cureus nu este responsabil pentru acuratețea științifică sau fiabilitatea datelor sau concluziilor publicate aici. Tot conținutul publicat în Cureus este destinat numai în scopuri educaționale, de cercetare și de referință. În plus, articolele publicate în Cureus nu ar trebui să fie considerate un substitut adecvat pentru sfatul unui profesionist calificat în domeniul sănătății. Nu neglijați și nu evitați sfaturile medicale profesionale din cauza conținutului publicat în Cureus.

Mergi la:

Note de subsol

Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Mergi la:

Referințe

1. 

Cancerul pancreatic. [mai;2021]; https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer.html 20212. 

Proiectarea incidenței cancerului și a deceselor până în 2030: povara neașteptată a cancerelor tiroidiene, hepatice și pancreasului în Statele Unite. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Cancer Res. 2014; 74 :2913–2921. [ PubMed ] [ Google Scholar ]3. 

Carcinom pancreatic. Warshaw AL, Fernández-del Castillo C. N Engl J Med. 1992; 326 :455–465. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4. 

Diabet, diabet pancreatogen și cancer pancreatic. Andersen DK, Korc M, Petersen GM și colab. Diabet. 2017; 66 :1103–1110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5. 

Diabetul și riscul de cancer pancreatic. Gullo L, Pezzilli R, Morselli-Labate AM. N Engl J Med. 1994; 331 :81–84. [ PubMed ] [ Google Scholar ]6. 

Diabetul zaharat și cancerul pancreatic într-un studiu de caz-control bazat pe populație în San Francisco Bay Area, California. Wang F, Gupta S, Holly EA. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2006; 15 :1458–1463. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7. 

Metformină: de la mecanisme de acțiune la terapii. Foretz M, Guigas B, Bertrand L, Pollak M, Viollet B. Cell Metab. 2014; 20 :953–966. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Metformin ca agent anti-cancer: acțiuni și mecanisme care vizează celulele stem canceroase. Saini N, Yang X. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) 2018; 50 :133–143. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

Metformina întrerupe diafonia între receptorul cuplat cu proteina G și sistemele de semnalizare a receptorilor de insulină și inhibă creșterea cancerului pancreatic. Kisfalvi K, Eibl G, Sinnett-Smith J, Rozengurt E. Cancer Res. 2009; 69 :6539–6545. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]10. 

Metformin – modul de acțiune și implicații clinice pentru diabet și cancer. Pernicova I, Korbonits M. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10 :143–156. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11. 

Kinaza LKB1 mediază homeostazia glucozei în ficat și efectele terapeutice ale metforminei. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. Ştiinţă. 2005; 310 :1642–1646. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]12. 

Inhibarea metforminei a activării mTORC1, sinteza și proliferarea ADN-ului în celulele canceroase pancreatice: dependența de concentrația de glucoză și rolul AMPK. Sinnett-Smith J, Kisfalvi K, Kui R, Rozengurt E. Biochem Biophys Res Commun. 2013; 430 :352–357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13. 

Noii utilizatori de metformină prezintă un risc scăzut de cancer incident: un studiu de cohortă în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, Alessi DR, Morris AD, Evans JM. Îngrijirea diabetului. 2009; 32 :1620–1625. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14. 

Explicația și elaborarea PRISMA 2020: ghiduri actualizate și exemple pentru raportarea evaluărilor sistematice. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, et al. BMJ. 2021; 372 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15. 

Agenți chimiopreventivi după rezecția pancreatică pentru adenocarcinom ductal: legendă sau dovezi științifice? Tamburrino D, Guarneri G, Pagnanelli M, et al. Ann Surg Oncol. 2021; 28 :2312–2322. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16. 

Beneficiul oncologic al metforminei la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet zaharat comorbid. Terasaki F, Sugiura T, Okamura Y, et al. Langenbecks Arch Surg. 2020; 405 :313–324. [ PubMed ] [ Google Scholar ]17. 

Studiu de cohortă al medicamentelor antihiperglicemice și al supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic. Dulskas A, Patasius A, Linkeviciute-Ulinskiene D, Zabuliene L, Smailyte G. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 :6016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]18. 

Utilizarea metforminei și supraviețuirea cancerului pancreatic în rândul veteranilor americani non-hispanici albi și afro-americani cu diabet zaharat. Toriola AT, Luo S, Thomas TS, Drake BF, Chang SH, Sanfilippo KM, Carson KR. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2020; 29 :169–175. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]19. 

Nicio asociere între utilizarea metforminei și supraviețuirea la pacienții cu cancer pancreatic: un studiu de cohortă observațional. Frouws MA, Sibinga Mulder BG, Bastiaannet E, et al. Medicină (Baltimore) 2017; 96 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]20. 

Efectele diferențiale și comune ale metforminei și statinelor asupra supraviețuirii globale a pacienților vârstnici cu adenocarcinom pancreatic: un studiu populațional mare. E JY, Lu SE, Lin Y, et al. Biomarkeri de epidemiol de cancer Prev. 2017; 26 :1225–1232. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]21. 

Poate metformin să modifice prognosticul cancerului pancreatic? Studiu retrospectiv pentru pacienții cu cancer pancreatic cu diabet zaharat de tip 2 preexistent. Lee SH, Yoon SH, Lee HS și colab. Dig Liver Dis. 2016; 48 :435–440. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22. 

Impactul diabetului zaharat și al tratamentului cu metformin asupra supraviețuirii pacienților cu cancer pancreatic avansat supuși chimioterapiei. Choi Y, Kim TY, Oh DY și colab. Cancer Res Treat. 2016; 48 :171–179. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23. 

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită la pacienții supuși rezecției pentru cancer pancreatic. Cerullo M, Gani F, Chen SY, Canner J, Pawlik TM. J Gastrointest Surg. 2016; 20 :1572–1580. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24. 

Utilizarea metforminei și supraviețuirea pacienților cu cancer pancreatic: o lecție de precauție. Chaiteerakij R, Petersen GM, Bamlet WR, et al. J Clin Oncol. 2016; 34 :1898–1904. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]25. 

Relevanța (Ir) a tratamentului cu metformină la pacienții cu cancer pancreatic metastatic: un studiu de fază II, deschis, randomizat. Reni M, Dugnani E, Cereda S, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22 :1076–1085. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26. 

Funcția celulelor beta și rezistența la insulină evaluate de HOMA la subiecții cu cancer pancreatic cu diferite grade de intoleranță la glucoză. Chari ST, Zapiach M, Yadav D, Rizza RA. Pancreatologie. 2005; 5 :229–233. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27. 

Depistarea precoce a cancerului pancreatic. Garg SK, Chari ST. Curr Opin Gastroenterol. 2020; 36 :456–461. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28. 

Tratamentul complementar al cancerului pancreatic bazat pe dovezi: o revizuire a terapiilor adjuvante, inclusiv paricalcitol, hidroxiclorochină, vitamina C intravenoasă, statine, metformină, curcumină și aspirina. Bigelsen S. Cancer Manag Res. 2018; 10 :2003–2018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]29. 

Utilizarea metforminei este asociată cu o supraviețuire mai bună a pacienților diabetici cu cancer pancreatic. Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Clin Cancer Res. 2012; 18 :2905–2912. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]30. 

Semnificația prognostică a medicamentelor antidiabetice în cancerul pancreatic: o meta-analiză. Zhou DC, Gong H, Tan CQ, Luo JQ. Oncotarget. 2017; 8 :62349–62357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]31. 

Metformin îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu adenocarcinom ductal pancreatic și diabet preexistent: o analiză a scorului de propensitate. Amin S, Mhango G, Lin J, Aronson A, Wisnivesky J, Boffetta P, Lucas AL. Am J Gastroenterol. 2016; 111 :1350–1357. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]32. 

Beneficiul de supraviețuire al tratamentului adjuvant cu metformină pentru pacienții cu cancer pancreatic: o revizuire sistematică și meta-analiză. Wan G, Sun X, Li F și colab. Cell Physiol Biochim. 2018; 49 :837–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33. 

Metformină și supraviețuirea în cancerul pancreatic: un studiu de cohortă retrospectiv. Hwang AL, Haynes K, Hwang WT, Yang YX. Pancreas. 2013; 42 :1054–1059. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34. 

Efectul utilizării metforminei asupra supraviețuirii în cancerul pancreatic rezecabil: o experiență într-o singură instituție și o revizuire a literaturii. Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Plus unu. 2016; 11 :0. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]35. 

Metformină la pacienții cu cancer pancreatic avansat: un studiu de fază 2 dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo. Kordes S, Pollak MN, Zwinderman AH, et al. Lancet Oncol. 2015; 16 :839–847. [ PubMed ] [ Google Scholar ]

---

Articolele de la 

Cureus sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Cureus Inc.