Virother oncolitic. 2014; 3: 47–55.
Publicat online 2014 Apr 10. doi: 10.2147/OV.S56322
PMCID: PMC4918364 PMID: 27512662
Stephen Bradley , 1 Adam D Jakes , 1 Kevin Harrington , 2 Hardev Pandha , 3 Alan Melcher , 1 și Fiona Errington-Mais 1
Informații despre autor Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Managementul clinic al cancerului continuă să fie dominat de rezecția chirurgicală macroscopică, radioterapie și medicamentele citotoxice. Provocarea majoră cu care se confruntă oncologia este de a obține metode mai selective, mai puțin toxice și eficiente de direcționare a tumorilor diseminate, o provocare care ar putea fi bine plasată pentru viroterapie oncolitică. Caracterizarea mecanismului de internalizare și liză a virusului bazat pe receptorul coxsackievirus A21 (CVA21) în ultimul deceniu a sugerat că CVA21 este promițător ca viroterapie împotriva afecțiunilor maligne care supraexprimă acești receptori. Studiile preclinice au demonstrat dovezi de principiu și, având în vedere rezultatele studiilor clinice timpurii așteptate, CVA21 poate fi unul dintre puținii virusuri care demonstrează beneficii pentru pacienți. Această recenzie subliniază potențialul CVA21 ca agent oncolitic, care descrie dezvoltarea terapeutică a CVA21 în studiile preclinice și studiile clinice în stadiu incipient. Dovezile preclinice susțin utilizarea potențială a CVA21 într-o serie de afecțiuni maligne. Melanomul malign este cancerul cel mai intens studiat și poate reprezenta un „caz de testare” pentru dezvoltarea viitoare a virusului. Deși există bariere teoretice în calea utilității clinice a virusurilor oncolitice precum CVA21, rămâne de stabilit dacă acestea vor bloca eficacitatea virusului în practica clinică și este o întrebare la care se poate răspunde doar prin studii adecvate. Pe măsură ce aceste date devin disponibile, călătoria rapidă a CVA21 de la studiile pe animale la studiile clinice poate oferi un model pentru traducerea altor viroterapii oncolitice de la laborator la clinică.
Cancerul continuă să fie principala cauză de deces, reprezentând 8,2 milioane de decese în întreaga lume în 2012. În ciuda eforturilor combinate ale inițiativelor de sănătate publică; epidemiologi; și oncologi clinici, chirurgi și radioterapii, cancerul va rămâne principala cauză de mortalitate, cu incidența estimată a crește de la aproximativ 12 milioane de cazuri în 2012 la 22 de milioane în următorii douăzeci de ani. 1În mod tradițional, eforturile au căutat să exploateze refacerea rapidă a celulelor canceroase folosind chimioterapie și radioterapie citotoxică, iar strategiile care combină rezecția chirurgicală cu chimioterapia/radioterapia au fost dezvoltate pentru a conferi prognostic optim pacienților cu tumori solide. S-au făcut îmbunătățiri remarcabile în unele afecțiuni maligne, cum ar fi cancerul de sân; cu toate acestea, pentru afecțiunile maligne, cum ar fi cancerul de plămân, creier și pancreas, s-a observat o mică îmbunătățire a supraviețuirii în ultimii ani. 2Tratamentul cancerului metastatic rămâne în mare măsură un exercițiu paliativ, fără tratamente care modifică definitiv și semnificativ istoria naturală a bolii. Între timp, costul și toxicitatea regimurilor de tratament, care oferă adesea beneficii limitate, impun decizii dificile profesioniștilor din domeniul sănătății și pacienților, în special în stadiile avansate ale bolii.
Introducere
Intractabilitatea bolii maligne și impactul mare al tratamentului asupra calității vieții au determinat abordări inovatoare. O astfel de strategie este valorificarea și adaptarea virusurilor, fie care apar în mod natural, fie modificați genetic, ca viruși oncolitici (OV) pentru a liza celulele maligne și a stimula un răspuns imun antitumoral. O astfel de abordare permite virusurilor să exploateze caracteristicile naturale ale bolii maligne, economisind celulele normale și evitând efectele adverse asociate adesea cu chimioterapia. În plus, stimularea imună asociată cu tratamentul cu virus poate ajuta la generarea unui control imunitar pe termen lung al creșterii celulelor canceroase. Cu toate acestea, până în prezent, nicio viroterapie oncolitică nu a devenit parte a terapiei anticancer standard.
Un virus oncolitic în curs de dezvoltare, coxsackievirus A21 (CVA21), ar putea sta în pragul unei astfel de aplicații clinice practice, deși cercetătorii încă stabilesc capacitățile acestui virus împotriva malignității. Această revizuire subliniază contextul mai larg al viroterapiei oncolitice și descrie dovezile actuale care susțin utilizarea CVA21 pentru tratamentul bolii maligne. Barierele asociate cu implementarea clinică a CVA21 și dezvoltarea sa ca un nou agent anticancer sunt, de asemenea, discutate.
Viruși oncolitici și viroterapie
Conceptul de utilizare a virusurilor ca terapii pentru cancer nu este nou. Ideea a apărut cu peste un secol în urmă, iar experimentarea viroterapiei a câștigat popularitate mai târziu în anii 1950, când pacienții erau tratați cu o varietate de preparate virale. 3 Se știe că virușii au tropisme care îi predispun să infecteze anumite tipuri de celule, iar unii viruși care apar în mod natural se reproduc în mod preferențial în celulele tumorale care, datorită mecanismelor de răspuns antivirale defecte, sunt mai susceptibile decât celulele sănătoase. Se crede că principalul lor mod de acțiune în cadrul unei mase tumorale este prin infiltrare și replicare, ceea ce duce la distrugerea țesutului tumoral/oncoliză. 4 Pe lângă oncoliza directă, OV-urile pot promova și imunitatea antitumorală a gazdei, 5și se speră că replicarea virală în cadrul tumorii, diseminarea sistemică și generarea de amorsare imună antitumorală ar putea fi toate eficiente împotriva bolii metastatice pe scară largă.
Apariția tehnicilor moleculare care controlează transcripția și traducerea a facilitat progrese majore în viroterapie oncolitică în anii 1990, folosind modificarea genetică pentru a proiecta și a furniza viruși cu efecte antitumorale mai specifice. 4 Ulterior, două strategii distincte utilizând fie OV care apar în mod natural (de exemplu, virusul bolii de Newcastle, reovirusul și CVA21), cu citotoxicitate inerentă împotriva celulelor tumorale, fie virusurile modificate genetic (de exemplu, adenovirusul, vaccinia și virusul herpes simplex), care sunt modificate genetic pentru a viza selectiv celulele tumorale, 6 au fost dezvoltate.
De când cercetările în viroterapie oncolitică au început cu adevărat în anii 1990, interesul s-a concentrat pe aproximativ o duzină de OV, cu herpes simplex, rujeolă, virusul bolii Newcastle, reovirusul, vaccinia și adenovirusul fiind cele mai bine caracterizate. 3 Prima viroterapie oncolitică aprobată de guvern a fost autorizată de Republica Populară Chineză în 2005 pentru tratamentul cancerului de cap și gât, și anume adenovirusul H101 modificat genetic. 7
Studiile de fază III rămân de efectuat pentru aproape toate OV candidate, deși rezultatele unor studii de fază I/II demonstrează motive pentru optimism în acest domeniu emergent al oncologiei. Cel mai semnificativ, un virus herpes simplex care codifică factor de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite (talimogene laherparepvec sau T-VEC) injectat intratumoral a condus la regresia melanomului la opt din 50 de pacienți într-un studiu de fază II, 8 și studiul de fază III ulterioară a fost recent . raportat că și-a îndeplinit obiectivul principal de răspuns durabil; datele de supraviețuire generală sunt încă așteptate. La fel de încurajatoare este și observația conform căreia OV-urile până acum par a fi sigure, studiile de fază I sugerând că dozele mari pot fi tolerate fără toxicități care limitează doza. 9
CVA21
CVA21 este un enterovirus și, în comun cu alți membri ai familiei Picornaviridae, este neînvelit și conține un genom ARN monocatenar cu sens pozitiv, închis într-o capsidă icosaedrică. Virusul a fost clasificat în două grupe, A și B, pe baza efectelor lor în modelele murine. Grupa A conține 23 de serotipuri care afectează în principal mușchii scheletici, în timp ce grupa B conține doar 6 serotipuri și afectează o varietate mai largă de tipuri de țesuturi. La om, virusul este semnificativ din punct de vedere clinic, fiind unul dintre multele organisme responsabile de infecțiile ușoare ale tractului respirator superior (coryza), răspândite prin transmitere prin aerosoli, 10 , 11 și, ca atare, manifestarea sa clinică nu se poate distinge de alte câteva viruși.
Oncolitic CVA21 este fabricat comercial ca CAVATAK™ de Viralytics Limited (Sydney, NSW, Australia) și a fost dezvoltat din tulpina Kuykendall de tip sălbatic. Mecanismele de atașare și internalizare celulară bazate pe receptor au fost modelate pe larg și sunt bine înțelese, 12 și există dovezi că alte serotipuri de grup A de coxsackie ar putea produce un potențial oncolitic similar. 13 Infecția cu CVA21 este caracterizată prin interacțiunea sa cu molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1, numită și CD54), care acționează ca receptor primar pentru atașare și internalizare și factorul de accelerare a dezintegrarii (DAF, sau CD55), un coreceptor. acționând ca un punct secundar de atașare a virusului. 14
ICAM-1 este o glicoproteină de suprafață celulară care este exprimată pe diferite tipuri de celule, inclusiv leucocite, celule epiteliale și celule endoteliale 15 și are o serie de roluri imunologice, inclusiv legarea la antigenul 1 asociat funcției leucocitelor în timpul aderenței leucocitelor la celulele endoteliale. Recrutarea ICAM-1 ca receptor viral este comună în rândul multor viruși din familia Picornaviridae. DAF este exprimat omniprezent pe aproape toate celulele, inclusiv eritrocite, iar rolul său principal este în reglarea răspunsurilor complementului, 14.dar DAF este vizat și de alte câteva enterovirusuri, inclusiv serotipuri de echovirus și virusul coxsackie B. Atașarea CVA21 la DAF nu este suficientă pentru a infecta celulele gazdă, deoarece internalizarea este dependentă de expresia ICAM-1; Se crede că DAF acționează ca un receptor de concentrație membranară, care acumulează virusul la suprafața celulei, optimizând intrarea virală prin ICAM-1. 16 În mod interesant, a fost produsă o variantă de coxsackie bioselectată care depinde exclusiv de DAF atât pentru invazie, cât și pentru liză. 16Variantele cu specificitatea suprafeței celulare modificate pot fi semnificative pentru tumorile care supraexprimă DAF și/sau subexprimă ICAM-1. Deși se propune ca expresia ICAM-1 și DAF să susțină proprietățile oncolitice ale CVA21, este posibil ca investigațiile viitoare să descopere mecanisme alternative necesare pentru replicarea virală specifică cancerului.
În ciuda producerii unor astfel de variante, existența CVA21 ca virus de tip sălbatic limitează probabil perspectivele manipulării sau ingineriei deliberate. 4 Pe de altă parte, ubicuitatea virusului și rolul bine înțeles, deși supărător, în coryza, poate reprezenta avantaje semnificative în ceea ce privește siguranța și obținerea aprobării de reglementare.
Promisiunea exploatării CVA21 în mod preferențial pentru a liza celulele canceroase constă în observația că receptorii ICAM-1 și DAF sunt supraexprimați în diferite celule canceroase, în comparație cu țesutul nemalign. Acest lucru a fost demonstrat în cancerele de melanom, sân, colon, endometrial, cap și gât, pancreatic și pulmonar, precum și în mielomul multiplu și gliomul malign. În plus , exprimarea crescută a ICAM-1 asupra bolii metastatice și rolul ICAM-1 în formarea metastazelor 22 – 24 fac ca țintirea CVA21 asupra bolii metastatice să fie o strategie deosebit de atractivă.
Se speră că CVA21 va fi eficient ca agent oncolitic, atât prin invazie directă și liză, cât și prin stimularea mecanismelor imune antitumorale ale gazdei; cu toate acestea, potențialul imunogen al CVA21 rămâne necunoscut și sunt necesare investigații care utilizează sisteme model relevante pentru a clarifica rolul sistemului imunitar în eficacitatea terapiei cu CVA21.
Dovezi care susțin CVA21 ca un nou agent anticancer
Cercetările privind utilizarea potențială a CVA21 pentru o varietate de afecțiuni maligne sunt în curs de desfășurare, cuprinzând studii preclinice in vitro și studii clinice de fază I/II. Aceste studii au investigat eficacitatea CVA21 în modelele de melanom, mielom multiplu, cancer de sân, plămân și prostată, iar constatările cheie sunt rezumate întabelul 1.
tabelul 1
Rezumatul studiilor preclinice cu CVA21
| Malignitate | Expresia ICAM-1/DAF | Sensibilitate in vitro CVA21 | In vivo – scăderea sarcinii tumorale | Referințe |
|---|---|---|---|---|
| Melanomul | Linii de celule umane și probe primare | Citotoxic împotriva liniilor celulare umane | Șoareci SCID – administrare it, iv și ip | 22 , 24 , 26 , 27 |
| Mielom multiplu | Linii de celule umane, probe de pacient de 15 MM și 5 MGUS | Citotoxic împotriva liniilor celulare umane și a probelor primare | Șoareci SCID – administrare it, iv | 25 , 29 |
| Cancer mamar | Linii de celule umane și probe primare | Citotoxic împotriva liniilor celulare umane | Şoareci SCID – administrare iv | 18 , 30 , 31 |
| Cancer de prostată | Linii de celule umane și probe primare | Citotoxic împotriva liniilor celulare umane pozitive ICAM-1 | Şoareci SCID – administrare iv | 32 , 33 , 34 |
| Cancer de plamani | linii de celule umane NSCLC și SCLC | Citotoxicitate împotriva liniilor celulare umane | Şoareci SCID – administrare | 35 |
| Cancer la cap și gât | Liniile celulare umane sau primare | ND | ND | 36 |
Deschide într-o fereastră separată
Abrevieri: CVA21, coxsackievirus A21; DAF, factor de accelerare a dezintegrarii; ICAM-1, moleculă de adeziune intercelulară-1; ip, intraperitoneal; it, intratumoral; iv, intravenos; MGUS, gammapatie monoclonală de semnificație nedeterminată; MM, mielom multiplu; ND, nedeterminat; NSCLC, cancer pulmonar fără celule mici; SCID, imunodeficiență combinată severă; SCLC, cancer pulmonar cu celule mici.
Melanomul
Deoarece melanomul este o afecțiune malignă cu supraexprimare marcată a ICAM-1 și DAF în comparație cu celulele normale 25 , cu leziuni care pot fi injectate, studiile CVA21 în melanom sunt cele mai avansate și pot ajunge să fie considerate ca dovada „cazului de testare”. de principiu pentru eficacitatea CVA21. Supreglarea caracteristică a ICAM-1 în melanom este bine stabilită; într-adevăr, a fost considerat un marker de prognostic relevant clinic. 22 , 24 În plus, a fost sugerat un rol pentru ICAM-1 în generarea metastazelor, deoarece facilitează interacțiunile celulă-celulă dintre melanocitele maligne și limfocitele circulante și răspândirea bolii. 26
Experimentele publicate în 2004 27 au stabilit că suprareglarea ICAM-1 în melanom ar putea fi exploatată pentru terapia CVA21. Aceste date au folosit două linii celulare de melanom uman, una rezistentă la chimioterapie și una derivată din melanom primar și au demonstrat oncoliză in vitro. In vivo, autorii au demonstrat că tumorile de xenogrefă de șoarece au fost reduse atunci când au fost tratate cu CVA21 prin administrare intratumorală, intravenoasă și intraperitoneală. 26 În mod interesant, același grup a demonstrat mai târziu că alte virusuri coxsackie din grupul A (13, 15 și 18) au prezentat proprietăți oncolitice similare și nu au fost susceptibile la anticorpi neutralizanți (NAB) împotriva CVA21. Acest lucru ridică perspectiva unei viitoare abordări „multivalente”, folosind diferite serotipuri pentru a depăși potențialele bariere imunologice.13
Investigațiile CVA21 au progresat la studii clinice, studiile de fază I privind siguranța fiind finalizate în 2009 și un studiu de fază II (6 luni) și un studiu de extindere (48 de săptămâni) recrutând în prezent în SUA. Studiul de fază a II-a (CALM [CAVATAK în melanomul în stadiu tardiv]) 28se desfășoară în prezent în nouă locații din SUA. Studiul are un obiectiv primar care evaluează supraviețuirea fără progresie la 6 luni, precum și evaluări suplimentare ale siguranței. Anchetatorii studiului urmăresc să includă 54 de pacienți cu melanom M1c în stadiul IIIc-IV nerezecabil, dintre care 38 au fost recrutați până acum. Participanții vor fi tratați intratumoral în zilele 1, 3, 5, 8 și 21, apoi la fiecare 3 săptămâni pentru încă cinci injecții. În plus, studiile de fază I sunt în curs de dezvoltare pentru a examina administrarea intravenoasă de CVA21 la tumorile solide, inclusiv melanomul, precum și cancerele pulmonare, de prostată și vezicii urinare.
Mielom multiplu
Un studiu preclinic din 2006 a încercat să investigheze oncoliza mediată de CVA21, atât in vitro, cât și in vivo, în mielomul multiplu. Citometria în flux a confirmat mai întâi expresia ICAM-1 și DAF în patru linii de celule de mielom multiplu. In vitro, CVA21 a provocat oncoliză și in vivo, regresia tumorală a fost observată la xenogrefele de șoarece, deși toxicitatea a fost observată la acești șoareci compromisi imunologic, cu dezvoltarea paraliziei membrelor posterioare după tratament. Patologia a demonstrat miozită pe scară largă, precum și ablația completă a tumorii. 29
Un alt studiu ex vivo a testat virusul împotriva probelor de măduvă osoasă derivate de la 15 pacienți (zece cu mielom multiplu și cinci cu gammapatie monoclonală de semnificație nedeterminată). Acest studiu a confirmat expresia puternică a ICAM-1 în celulele de mielom multiplu în comparație cu celulele mononucleare normale din sângele periferic. În ceea ce privește melanomul, a fost găsită selectivitatea preferențială a CVA21 pentru mielom, cu liză mai mare decât celulele mononucleare din sângele periferic martor. Liniile de celule de mielom au susținut, de asemenea, o replicare mai mare a virusului, în timp ce celulele mononucleare normale nu au fost infectate productiv. 25În cele din urmă, cercetătorii au arătat că CVA21 ar putea purja celulele plasmatice maligne din probele de măduvă osoasă ale pacienților cu mielom malign și gammapatie monoclonală de semnificație nedeterminată, sugerând că CVA21 ar putea fi utilizat ca agent de purjare înainte de transplantul de celule stem autologe. 25
Cancer mamar
În comun cu melanomul, examinarea markerilor de suprafață ai cancerului de sân metastatic a evidențiat supraexprimarea ICAM-1, determinând din nou speculații că acest receptor este în sine legat de dezvoltarea bolii metastatice. 18 , 30 A 2009 studiul 31a folosit patru linii de celule de cancer de sân, precum și o singură linie de celule de sân normale și a demonstrat supraexpresia ICAM-1 și DAF pe celulele maligne în comparație cu linia normală. Activitatea antitumorală a fost observată in vitro, iar șoarecii cărora li s-a injectat celule tumorale pentru a induce boala metastatică, tratați cu CVA21, nu au prezentat metastaze detectabile după 42 de zile, în timp ce martorii netratați au dezvoltat o sarcină tumorală grea. În plus, șoarecii cu xenogrefe tumorale tratați cu o singură injecție de CVA21 intravenos au avut o sarcină tumorală redusă în comparație cu martorii.
Cancer de prostată
Ca și în cazul celorlalte tipuri de cancer discutate mai sus, celulele maligne de prostată au prezentat niveluri crescute de ICAM-1 și DAF; 32 ICAM-1 a fost absent din epiteliul prostatic normal. 33 Un studiu a folosit trei linii celulare de cancer de prostată, dintre care două au exprimat niveluri ridicate de ICAM-1, în timp ce al treilea a exprimat ICAM-1 relativ scăzut, dar a crescut DAF. 34 Liza a fost observată în timpul tratamentului cu CVA21 in vitro, deși aceasta a fost redusă semnificativ atunci când expresia ICAM-1 a fost scăzută. O variantă adaptată a CVA21, CVA21-DAFv, care se internalizează prin receptorul DAF, 16a demonstrat mai multă liză împotriva liniei celulare ICAM-1 scăzute, oferind dovezi suplimentare că expresia receptorului și internalizarea virusului sunt factori cheie în conferirea sensibilității la CVA21. De fapt, CVA21-DAFv a realizat mai multă liză pe toate cele trei linii la doze virale mai mici decât CVA21, poate prin utilizarea aditivă atât a receptorilor DAF, cât și a ICAM-1. In vivo, modelele de xenogrefă de tumoră de prostată de șoarece au demonstrat că administrarea sistemică de CVA21 și CVA21-DAFv a obținut regresia tumorii. Autorii au remarcat, de asemenea, că titrurile virale mari ale CVA21 și CVA21-DAFv au persistat la șoareci fără încărcătură tumorală perceptibilă în momentul sacrificiului și au postulat că virusurile pot fi capabile de replicare activă în micrometastaze, deși această constatare ar putea fi asociată alternativ cu persistenta virala la gazdele imunodeprimate.
Cancer de plamani
S-a demonstrat că celulele tumorale pulmonare exprimă puternic ICAM-1, iar datele inițiale 35 au arătat activitatea CVA21 în cinci modele de șoarece de cancer pulmonar cu celule mici și non-celule mici (NSCLC și, respectiv, SCLC). Au fost observate niveluri moderate până la ridicate de expresie ICAM-1, la fel ca și replicarea citotoxică a CVA21 în celulele NSCLC și SCLC in vitro. Administrarea intratumorală a CVA21 în xenogrefele NSCLC la șoareci cu imunodeficiență combinată severă (SCID) a produs oncoliză, a redus sarcina tumorală și a crescut nivelurile sistemice de replicare a CVA21 asociate cu distrugerea tumorii.
Cancer la cap și gât
Un studiu de fază I pentru a stabili siguranța preliminară și indicațiile eficacității CVA21 în cancerele cu celule scuamoase ale capului și gâtului care exprimă ICAM-1 și DAF a fost inițiat în 2009, dar ulterior a fost întrerupt din cauza unei recrutări slabe. 36 În prezent, nu există alte date publicate care să detalieze efectul CVA21 în afecțiunile maligne ale capului și gâtului; cu toate acestea, se știe că aceste tumori exprimă ICAM-1 37 și sunt probabil considerate ca un alt potențial candidat pentru terapia oncolitică CVA21.
Obstacole în realizarea viroterapiei cu CVA21
Livrarea virusului și micromediul tumoral
Confirmarea oncolizei CVA21 la pacienți rămâne o prioritate pentru studiile clinice și, ca atare, strategiile de livrare intratumorală continuă să predomine în designul studiului. Acest lucru explică, în parte, rolul important al melanomului atât în investigațiile in vitro, cât și in vivo, deoarece leziunile cutanate ale acestei boli sunt ușor accesibile pentru viroterapie injectată. Cu toate acestea, după cum demonstrează tendința melanomului de a metastaza, eficacitatea terapeutică ar necesita terapie sistemică pentru a ajunge la boala metastatică pe scară largă.
În mod clar, livrarea sistemică va prezenta obstacole suplimentare, cum ar fi, cum ne putem asigura că administrarea sistemică poate satisface „pragul viremic” necesar, dacă este încă noțional, la locurile bolii? În plus, mecanismele fiziologice care ne protejează împotriva agenților infecțioși pot împiedica în mod similar terapia virală, inclusiv extravazarea în ficat și splină și prezența NAB, așa cum se discută mai jos. Asemenea mecanisme ar putea trebui să fie subminate sau ocolite pentru a optimiza rezultatele cu terapia sistemică și multe discuții au fost deja dedicate modului în care ar putea fi realizat acest lucru. 4
Între timp, mediul local tumoral prezintă o altă serie de provocări. Țesutul conjunctiv dens din interiorul tumorii poate împiedica trecerea virusului38, iar caracteristicile suplimentare ale tumorilor, cum ar fi fluxul limfatic slab, tind să se combine cu această arhitectură densă pentru a crește presiunile fluidului interstițial, atenuând astfel difuzia virusului . Strategiile care ar putea ajuta la facilitarea răspândirii virusului prin țesut includ întreruperea sintezei de colagen folosind medicamentul de blocare a angiotensinei II Losartan și perturbarea matricei extracelulare cu hialuronidază injectată. Mai mult, permeabilitatea vasculară poate fi îmbunătățită prin administrarea de citokine cum ar fi interleukina 2, factorul de necroză tumorală-α și histamina, precum și efectele chimioterapiei concomitente. 4
Limitările modelelor existente
Viroterapia oncolitică rămâne la început, sau poate mai optimist, în adolescență. 39 Datele din studiile clinice pentru CVA21, dincolo de studiile inițiale de siguranță, nu sunt încă disponibile. Cu toate acestea, în studiile inițiale ale altor OV, s-a observat că rezultatele dramatice prezentate de modelele experimentale in vitro și murine nu au fost obținute la pacienții umani. 36Acest lucru nu este cu totul surprinzător, deoarece culturile in vitro nu seamănă cu patofiziologia reală, iar rezultatele obținute pe modele de șoarece rareori dau rezultate echivalente la subiecții umani. Foarte important, cercetătorii s-au bazat pe xenogrefele de șoareci SCID cu diferite modele tumorale pentru a studia CVA21 și nu este clar dacă sarcina tumorală redusă obținută în aceste modele s-ar reflecta la șoareci sau la oameni cu un sistem imunitar intact. Acest lucru este deosebit de important deoarece se crede că viroterapia oncolitică este mediată, cel puțin parțial, de generarea imunității antitumorale, ceea ce nu este posibil la modelele de șoareci imunocompromiși. Din păcate, modelele animale imunocompetente nu sunt disponibile pentru a imita în mod adecvat infecția umană cu acești virusuri, 36deși modelele umane in vitro de imunitate indusă de virusul oncolitic pot fi informative. 40 , 41 Mai mult, xenogrefarea țesutului tumoral la șoareci nu imită cu acuratețe patologia naturală a oncogenezei. Dorința de a dezvolta modele mai plauzibile, inclusiv studii clinice translaționale care încorporează obiective biologice, a fost exprimată și poate fi crucială pentru elucidarea unei imagini mai reprezentative a interacțiunilor dintre sistemul imunitar al gazdei, tumoră și CVA21. 6
Imunitate: provocări și soluții posibile
Modul în care sistemul imunitar uman interacționează cu CVA21 va fi un determinant crucial al succesului sau eșecului acestuia. NAB-urile gazdă reprezintă o problemă care poate submina eficacitatea CVA21 și a altor virusuri în practica clinică. CVA21 este un virus de tip sălbatic la care un număr semnificativ de populație a dezvoltat deja NAB în urma expunerii anterioare, iar la indivizii naivi cu virusul, NAB-urile vor fi inevitabil produse rapid de un sistem imunitar competent la tratamentul inițial cu CVA21. Acest lucru ar putea limita în special eficacitatea eliberării sistemice și capacitatea CVA21 de a ajunge la boala metastatică diseminată, deoarece virusul circulant va fi vulnerabil la o multitudine de mecanisme efectoare imune antivirale, inclusiv limfocite, macrofage, complement și sechestrarea virusului în ficat. 6 , 42Cu toate acestea, măsura în care efectul terapeutic al CVA21 poate fi perturbat de NAB la pacienți este încă neclară. Experiența studiilor preclinice și umane cu alte OV sugerează că rolul NAB poate varia foarte mult, în funcție de virus și de modelul utilizat. 6 Reovirusul, de exemplu, s-a demonstrat că persistă în metastazele hepatice rezecate de cancer colorectal după livrarea sistemică la pacienți, în ciuda prezenței NAB în circulație înainte de tratament. 43
Rămâne de văzut măsura în care imunitatea gazdei poate reduce sau spori eficacitatea CVA21. Dacă imunitatea antivirală subminează eficacitatea CVA21, două strategii au fost propuse ca soluții potențiale: suprimarea răspunsului imun al gazdei sau permiterea virusului să evite recunoașterea imună. 36 Prima opțiune este modularea răspunsului imun înainte de administrare; acest lucru a fost realizat în studii preclinice prin combinație cu ciclofosfamidă sau alte chimioterapice, care ca imunosupresoare pot inhiba producția de NAB. 44 – 47În schimb, imunosupresia poate să nu fie utilă dacă celulele efectoare imune înnăscute sau adaptative activate de virus contribuie semnificativ la terapia generală, așa cum este cazul altor OV, dar rămâne necunoscută pentru CVA21. 6
O strategie alternativă este de a extinde fereastra terapeutică înainte ca NAB să prevină oncoliza prin utilizarea unei abordări combinate, desfășurând secvențial diferite serotipuri de virus Coxsackie. Astfel de virusuri ar împărtăși capacitatea CVA21 de a interacționa cu receptorii ICAM-1 și DAF, dar rămân active până la generarea de NAB specifici. Această abordare „multivalentă” a fost demonstrată în principiu cu virusurile coxsackie din grupul A 13, 15 și 18, arătând că împărtășesc proprietățile oncolitice ale CVA21 fără a fi sensibile la NAB-uri specifice CVA21. 28 Această metodă poate extinde fereastra terapeutică, dar astfel de câștiguri rămân limitate deoarece NAB se vor dezvolta inevitabil. Interesant, un studiu în care au fost schimbate capsidele virusului a sugerat că eforturile de a împiedica propagarea NAB nu au sporit eficacitatea 48și poate avea un beneficiu limitat.
O altă abordare este ascunderea virusului în celulele purtătoare (cum ar fi diferiți efectori imunitari, celule tumorale iradiate sau celule stem), care uneori au fost numite „cai troieni”. De exemplu, virusul stomatitei veziculare poate ajunge la boală diseminată după livrarea sistemică pe celulele de carcinom de colon murin infectate cu virusul stomatitei veziculare iradiate 49 , iar celulele dendritice pot „ascunde” reovirusul de efectele neutralizante ale NAB. 39Cu toate acestea, astfel de strategii de livrare bazate pe celule ex vivo au dezavantajul de a fi complicate clinic și costisitoare. O abordare alternativă se bazează pe acoperirea sintetică a OV cu un compus chimic, ascunzând suprafața virusului pentru a evita distrugerea de către NAB și activarea sistemului complement. De exemplu, adenovirusul acoperit cu copolimeri multivalenți de poli N-(2-hidroxipropil) metacrilamidă a evitat distrugerea de către NAB 50 și a provocat niveluri sistemice mai mari de virus prin evitarea absorbției virale în ficat. 51 Eficacitatea unor astfel de strategii de ascundere pentru CVA21 nu a fost încă abordată.
O altă strategie dezvoltată pentru a evita distrugerea imunologică implică abandonarea completă a virusului. Acidul ribonucleic infecțios (INA) care codifică ARN-ul CVA21 oferă un vector alternativ. INA poate realiza o regresie a xenogrefelor de mielom la șoareci comparabilă cu cea obținută de virusul însuși, deși s-a observat toxicitate sub formă de miozită. CVA21 poate fi deosebit de potrivit pentru codificarea INA, deoarece este un picornavirus mic, în timp ce alte OV sunt relativ mari prin comparație. 42 Un avantaj potențial al utilizării moleculelor mai mici, cum ar fi picornavirusul INA, este că se poate extravaza relativ ușor din circulație în tumoră 42 în comparație cu vectorii virali mai mari, 52 , 53 .deși această barieră poate fi atenuată de tendința tumorilor de a fi mai permeabile (sau „permeabile”) decât țesutul sănătos. Au fost explorate tehnici pentru a spori extravazarea OV din circulație către tumoră; acestea includ preadministrarea de interleukină 2, factor de necroză tumorală-α și analogi de histamină și bradikinină pentru a crește permeabilitatea tumorii. 4 Din nou, relevanța pentru CVA21 a unor astfel de constatări rămâne de stabilit.
Siguranța, tolerabilitatea și îmbunătățirea specificității
În general, viroterapiile oncolitice sunt bine tolerate, chiar și la doze mari, 9 și au fost observate puține toxicități grave în timpul studiilor de fază I de dozare și siguranță. 36 Preocupările timpurii din unele modele preclinice, care au arătat miozită semnificativă 29 în urma tratamentului cu CVA21 la șoarecii SCID, 29 nu s-au tradus în oameni imunocompetenți, cel puțin la injecții intratumorale multiple și la administrarea intravenoasă a unei doze unice. 54 Potențiala implicare respiratorie sau miozitică poate avea mai multă importanță în administrarea intravenoasă cu mai multe doze de CVA21, subliniind importanța efectuării unor studii adecvate de fază incipientă de căutare a semnalului și de tolerabilitate, care au început înrolarea în ianuarie 2014.
Experiența administrării intravenoase de adenovirus, reovirus și vaccinia sugerează că acolo unde se dezvoltă simptome asemănătoare gripei, utilizarea acetaminofenului (paracetamol) sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, împreună cu desensibilizarea care apare la creșterea treptată a dozelor, crește tolerabilitatea acestor agenți. 55 Pe măsură ce domeniul viroterapiei oncolitice progresează, alte tehnici de îmbunătățire a selectivității tumorii vor reduce, sperăm, efectele secundare generalizate ale viremiei. De exemplu, o astfel de abordare a proiectat CVA21 pentru a exprima microARN-uri specifice mușchilor, reducând astfel replicarea virală în țesutul muscular și sporind specificitatea tumorii. Destabilizarea genomului viral prin inserarea țintei microARN oferă o nouă strategie pentru îmbunătățirea specificității țintei, reducând efectele secundare nespecifice.57 Foarte important, această lucrare a folosit șoareci SCID, care sunt imunocompromiși sever, prin urmare relevanța paraliziei musculare și a replicării virale nespecifice justifică investigații suplimentare în modele preclinice imunocompetente și studii clinice în stadiu incipient.
Discuție: ce urmează pentru CVA21?
Pe măsură ce OV, inclusiv CVA21, își continuă călătoria de la modelarea de laborator la studiile clinice, o imagine a modului în care astfel de agenți pot fi aplicați în practica oncologică apare încet. Studii care demonstrează efecte aditive sau chiar sinergetice cu agenți anticancer convenționali (chimioterapia și radioterapie) 57 , 58ghidează calea cea mai practică către integrarea cu practica clinică actuală. Cu toate acestea, aceste abordări combinate pot să nu ofere condiții optime pentru succesul OV, inclusiv CVA21, care se poate baza pe dezvoltarea imunității antitumorale atât înnăscute, cât și/sau adaptive, care sunt, fără îndoială, suprimate de mulți agenți chimioterapeutici. Cu toate acestea, strategiile combinate se aliniază cu recunoașterea pragmatică că OV-urile sunt susceptibile să confere, în cel mai bun caz, numai beneficii marginale, oferind în același timp îmbunătățiri semnificative împreună cu alte modalități de tratament.
CVA21 se află într-un stadiu incipient al dezvoltării preclinice și clinice și rămân multe întrebări cu privire la mecanismele eficacității și toxicității CVA21 și dacă CVA21 poate viza celulele rezistente la chimioterapie/radioterapie. Este important că răspunsurile la toate aceste întrebări ar putea facilita dezvoltarea acestui agent și ar putea ajuta la optimizarea terapiei pentru diferite tipuri/stadii de boală malignă. Importanța imunității antitumorale gazdei pentru eficacitatea terapeutică a OV este din ce în ce mai recunoscută și se cunosc foarte puține lucruri despre interacțiunea CVA21 cu diferiți efectori imuni. Pentru a exploata pe deplin potențialul oncolitic și imunitar al CVA21, este esențială o înțelegere deplină a răspunsurilor antivirale și antitumorale. Noii modulatori imunitari sunt în prezent un domeniu interesant în cercetarea cancerului,59 Următoarea generație de anticorpi blocanți (anti-moartea celulară programată 1 [PD-1]/anti-PD-1ligand [L]) se află în prezent în faza timpurie de testare clinică. Potențialul OV în combinație cu astfel de terapii imunomodulatoare este anticipat pe scară largă și poate oferi calea spre succes pentru viroterapie oncolitică, deoarece replicarea/răspândirea virală și oncoliza directă pot fi limitate la gazdele imunocompetente.
Pe măsură ce cunoștințele noastre despre micromediul tumoral și rolul său în creșterea tumorii se extind, este important să luăm în considerare efectul OV asupra diferitelor celule efectoare imune și infrastructura tumorală de susținere. Este posibil ca OV, ca „semnale de pericol” imune puternice, să inverseze micromediul tumoral imunosupresiv sau chiar să promoveze creșterea tumorii prin secreția de citokine inflamatorii. În plus, evaluarea expresiei receptorului viral pe tumora proaspătă primară este esențială, deoarece liniile celulare oferă o înțelegere limitată a biologiei bolii. Mai multe cercetări inovatoare care utilizează sisteme de cultură tridimensionale și celule primare tumorale/stromale pentru a imita mai bine mediul tumoral la pacienți sunt necesare pentru a dezvălui adevăratul potențial al viroterapiei oncolitice.
Răspunsul imun antiviral ar putea limita eficacitatea viroterapiei oncolitice, NAB-urile limitând accesul la tumori, în special după livrarea sistemică. Strategiile de livrare au fost investigate pentru a optimiza livrarea virală și pentru a evita recunoașterea imună; cu toate acestea, studii recente sugerează că virușii pot fi transportați și protejați de neutralizarea de către celulele sanguine după livrarea sistemică. 42Mai mult, datele preliminare din laboratoarele noastre și din alte laboratoare sugerează că, spre deosebire de dogmele acceptate conform cărora NAB-urile vor inhiba răspunsurile antitumorale, NAB-urile pot îmbunătăți de fapt terapia în unele contexte. Această ipoteză necesită investigații suplimentare, dar demonstrează cât de limitate sunt cunoștințele și înțelegerea noastră cu privire la modul în care OV-urile pot interacționa cu sistemul imunitar al gazdei. Este important să continuăm dezvoltarea paralelă, mai degrabă decât secvențială, a OV în laborator și clinică, deoarece acest lucru ne va crește rapid cunoștințele și înțelegerea viroterapiei oncolitice, ne va asigura că orice semn de eficacitate clinică va fi observat mai devreme decât mai târziu, și va facilita dezvoltarea unor strategii terapeutice optime. Astfel, rezultatele timpurii ale studiului de faza II CALM indică o rată globală de răspuns de 26,7% în leziunile injectate,
Indiferent de rolul eventual al CVA21, ca și pentru orice agent nou, rezultatele studiilor clinice de fază I, II și III vor determina în cele din urmă aplicarea sa în practica clinică de rutină. Un studiu de fază II de injectare intratumorală a CVA21 în melanom este în curs de desfășurare, în timp ce un studiu de fază I de administrare intravenoasă este iminent. Potenţial, aceste studii vor dezvălui un rol al virusului în toate afecţiunile maligne care exprimă ICAM-1 şi DAF. Călătoria actuală a CVA21, de la determinarea mecanismelor de acțiune bazate pe receptori până la aplicarea în terapia cancerului, se dovedește un exemplu informativ al traducerii actuale a viroterapiei oncolitice de la laborator la clinică. Viteza cu care CVA21 trece la testarea clinică, fără a fi nevoie de teste preclinice exhaustive în modele care, în cel mai bun caz, sunt o mimă slabă a cancerului la pacienți, va ajuta la vizibilitatea OV în cadrul comunității oncologice clinice mai largi, care nu se bazează pe cercetare. Sunt necesare studii viitoare cu acest agent pentru a susține dezvoltarea CVA21 ca un nou agent anticancer și pentru a exploata caracteristicile tumorale și imune pentru un câștig terapeutic optim în tratamentul bolii maligne.
Note de subsol
Dezvăluire
KH a fost susținut de Institutul de Cercetare a Cancerului/Royal Marsden Hospital NIHR Centrul de Cercetare Biomedicală. HP a primit granturi nerestricționate de cercetare de la Viralytics Ltd. SB, ADJ, AM, FEM raportează că nu există conflicte de interese în această lucrare.
Referințe
1. http://www.who.int/en/ [pagina principală pe Internet] Fișa informativă nr. 297, Cancer. Organizația Mondială a Sănătății; 2013. [Accesat 4 februarie 2014]. Disponibil la: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/ [ Google Scholar ]
Macmillan Cancer Support . Viața după diagnostic: timpii medii de supraviețuire a cancerului. Londra: Macmillan Cancer Support; 2011. [Accesat 4 februarie 2014]. Disponibil de la: http://www.macmillan.org.uk/Documents/AboutUs/Newsroom/LivingAfterCancerMedianCancerSurvivalTimes.pdf . [ Google Scholar ]3.
Eager RM, Nemunaitis J. Direcții de dezvoltare clinică în terapia virală oncolitică. Gena cancerului Ther. 2011; 18 (5):305–317. [ PubMed ] [ Google Scholar ]4.
Russell SJ, Peng KW, Bell JC. Viroterapia oncolitică. Nat Biotechnol. 2012; 30 (7):658–670. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]5.
Prestwich RJ, Harrington KJ, Pandha HS, Vile RG, Melcher AA, Errington F. Viruși oncolitici: o formă nouă de imunoterapie. Expert Rev Anticancer Ther. 2008; 8 (10):1581–1588. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]6.
Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC. Progrese recente în lupta dintre virusurile oncolitice și tumorile. Nat Rev Cancer. 2005; 5 (12):965–976. [ PubMed ] [ Google Scholar ]7.
Huang PI, Chang JF, Kirn DH, Liu TC. Terapie genetică și virală țintită pentru cancerele avansate ale capului și gâtului. Drug Discov Astăzi. 2009; 14 (11–12):570–578. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8.
Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage care codifică herpesvirusul oncolitic de a doua generație la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J Clin Oncol. 2009; 27 (34):5763–5771. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9.
Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol. 2007; 4 (2):101–117. [ PubMed ] [ Google Scholar ]10.
Xiao C, Bator-Kelly CM, Rieder E, et al. Structura cristalină a coxsackievirus A21 și interacțiunea sa cu ICAM-1. Structura. 2005; 13 (7):1019–1033. [ PubMed ] [ Google Scholar ]11.
Hyypiä T, Kallajoki M, Maaronen M, et al. Diferențele patogenetice dintre infecțiile cu virusul coxsackie A și B la șoarecii nou-născuți. Virus Res. 1993; 27 (1):71–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]12.
Newcombe NG, Beagley LG, Christiansen D, et al. Rol nou pentru factorul de accelerare a dezintegrarii în infectivitate celulară mediată de virusul coxsackie A21. J Virol. 2004; 78 (22):12677–12682. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]13.
Au GG, Beagley LG, Haley ES, Barry RD, Shafren DR. Oncoliza tumorilor maligne de melanom uman de către virusurile Coxsackie A13, A15 și A18. Virol J. 2011; 8:22 . [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]14.
Shafren DR, Dorahy DJ, Ingham RA, Burns GF, Barry RD. Coxsackievirus A21 se leagă de factorul de accelerare a dezintegrarii, dar necesită molecula de adeziune intercelulară 1 pentru intrarea în celule. J Virol. 1997; 71 (6):4736–4743. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]15.
Hopkins AM, Baird AW, Nusrat A. ICAM-1: andocare țintită pentru liganzi exogeni și endogeni. Adv Drug Deliv Rev. 2004; 56 (6):763–778. [ PubMed ] [ Google Scholar ]16.
Johansson ES, Xing L, Cheng RH, Shafren DR. Utilizarea îmbunătățită a receptorilor celulari de către o variantă bioselectată a coxsackievirus a21. J Virol. 2004; 78 (22):12603–12612. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]17.
Bjørge L, Jensen TS, Matre R. Caracterizarea factorului de accelerare a degradarii proteinelor de reglare a complementului (DAF, CD55) și a proteinei cofactorului de membrană (MCP, CD46) pe o linie celulară de adenocarcinom colonic uman. Cancer Immunol Immunother. 1996; 42 (3):185–192. [ PubMed ] [ Google Scholar ]18.
Regidor PA, Callies R, Regidor M, Schindler AE. Exprimarea moleculelor de adeziune celulară ICAM-1 și VCAM-1 în citosolul țesutului cancerului de sân, țesutului mamar benign și serurile corespunzătoare. Eur J Gynaecol Oncol. 1998; 19 (4):377–383. [ PubMed ] [ Google Scholar ]19.
Kageshita T, Yoshii A, Kimura T, et al. Relevanța clinică a expresiei ICAM-1 în leziunile primare și serul pacienților cu melanom malign. Cancer Res. 1993; 53 (20):4927–4932. [ PubMed ] [ Google Scholar ]20.
Komi J, Lassila O. Toremifene crește expresia moleculei de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) pe celulele MCF-7 de cancer de sân și pe celulele Jurkat. Scand J Immunol. 2000; 51 (1):73–78. [ PubMed ] [ Google Scholar ]21.
Murray KP, Mathure S, Kaul R, et al. Exprimarea proteinelor de reglare a complementului – CD 35, CD 46, CD 55 și CD 59 – în țesutul endometrial benign și malign. Ginecol Oncol. 2000; 76 (2):176–182. [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Johnson JP, Stade BG, Holzmann B, Schwäble W, Riethmüller G. Expresia de novo a moleculei de adeziune intercelulară 1 în melanom se corelează cu riscul crescut de metastază. Proc Natl Acad Sci US A. 1989; 86 (2):641–644. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]23.
Miele ME, Bennett CF, Miller BE, Welch DR. Capacitatea metastatică îmbunătățită a celulelor de melanom malign tratate cu TNF-alfa este redusă de oligonucleotidele antisens cu molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1, CD54). Exp Cell Res. 1994; 214 (1):231–241. [ PubMed ] [ Google Scholar ]24.
Johnson JP, Stade BG, Hupke U, Holzmann B, Riethmüller G. Antigenul P3.58 asociat progresiei melanomului este identic cu molecula de adeziune intercelulară, ICAM-1. Imunobiologie. 1988; 178 (3):275–284. [ PubMed ] [ Google Scholar ]25.
Au GG, Lincz LF, Enno A, Shafren DR. Virusul Coxsackie oncolitic A21 ca terapie nouă pentru mielomul multiplu. Br J Haematol. 2007; 137 (2):133–141. [ PubMed ] [ Google Scholar ]26.
Shafren DR, Au GG, Nguyen T, et al. Terapia sistemică a tumorilor maligne de melanom uman de către un enterovirus comun care produce răceală, virusul coxsackie a21. Clin Cancer Res. 2004; 10 (1 Pt 1):53–60. [ PubMed ] [ Google Scholar ]27.
Au GG, Lindberg AM, Barry RD, Shafren DR. Oncoliza tumorilor vasculare maligne de melanom uman de către Coxsackievirus A21. Int J Oncol. 2005; 26 (6):1471–1476. [ PubMed ] [ Google Scholar ]28.
Viralytics: Investigator information [Accesat 13 februarie 2014]. [pagina web pe internet]. http://www.viralytics.com/clinical-trial-information/investigator-information .29.
Hadac EM, Russell SJ. 436. Virusul Coxsackie A21 are activitate oncolitică puternică în mielomul multiplu [Rezumat] Mol Ther. 2006; 13 (Supliment 1): S168. [ Google Scholar ]30.
Rosette C, Roth RB, Oeth P, et al. Rolul ICAM1 în invazia celulelor cancerului de sân uman. Carcinogeneza. 2005; 26 (5):943–950. [ PubMed ] [ Google Scholar ]31.
Skelding KA, Barry RD, Shafren DR. Direcția sistemică a xenogrefelor metastatice de tumori mamare umane de către Coxsackievirus A21. Tratament pentru cancerul de sân. 2009; 113 (1):21–30. [ PubMed ] [ Google Scholar ]32.
Rokhlin OW, Cohen MB. Exprimarea moleculelor de adeziune celulară pe liniile celulare tumorale de prostată umană. Prostata. 1995; 26 (4):205–212. [ PubMed ] [ Google Scholar ]33.
Liu AY, Roudier MP, True LD. Eterogenitatea în cancerul de prostată primar și metastatic, așa cum este definită de profilul CD de suprafață celulară. Sunt J Pathol. 2004; 165 (5):1543–1556. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]34.
Berry LJ, Au GG, Barry RD, Shafren DR. Activitate oncolitică puternică a enterovirusurilor umane împotriva cancerului de prostată uman. Prostata. 2008; 68 (6):577–587. [ PubMed ] [ Google Scholar ]35.
Yee YWV, Chan SH, Quah MY, Shafren D, Au G. Activitatea oncolitică a coxsackievirus A21 (CAVATAK) în cancerul pulmonar uman: o nouă strategie anti-cancer țintită; Poster prezentat la: 14th World Conference on Lung Cancer; 3–7 iulie 2011; Amsterdam, Olanda. [ Google Scholar ]36.
Patel MR, Kratzke RA. Terapia cu virus oncolitic pentru cancer: primul val de studii clinice translaționale. Transl Res. 2013; 161 (4):355–364. [ PubMed ] [ Google Scholar ]37.
Scher RL, Koch WM, Richtsmeier WJ. Inducerea moleculei de adeziune intercelulară (ICAM-1) asupra carcinomului cu celule scuamoase prin interferon gamma. Arch Otolaringol Cap Gât Chirurgie. 1993; 119 (4):432–438. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Sauthoff H, Hu J, Maca C, et al. Răspândirea intratumorală a adenovirusului de tip sălbatic este limitată după injectarea locală a tumorilor xenogrefe umane: virusul persistă și se răspândește sistemic la momente tardive. Hum Gene Ther. 2003; 14 (5):425–433. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
Hammill AM, Conner J, Cripe TP. Viroterapia oncolitică ajunge la adolescență. Pediatr Blood Cancer. 2010; 55 (7):1253–1263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]40.
Prestwich RJ, Ilett EJ, Errington F, et al. Activitatea antitumorală mediată imun a reovirusului este necesară pentru terapie și este independentă de oncoliza și replicarea virală directă. Clin Cancer Res. 2009; 15 (13):4374–4381. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]41.
Prestwich RJ, Errington F, Steele LP, et al. Interacțiunile reciproce dintre celulele dendritice umane și celulele ucigașe naturale induc activitate antitumorală în urma infecției celulelor tumorale cu reovirusul oncolitic. J Immunol. 2009; 183 (7):4312–4321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]42.
Hadac EM, Kelly EJ, Russell SJ. Distrugerea xenogrefei de mielom de către un vector neviral care eliberează acid nucleic infecțios oncolitic. Mol Ther. 2011; 19 (6):1041–1047. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]43.
Adair RA, Roulstone V, Scott KJ, et al. Transportul celular, livrarea și replicarea selectivă a unui virus oncolitic în tumoare la pacienți. Sci Transl Med. 2012; 4 (138):138ra77. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]44.
Li H, Zeng Z, Fu X, Zhang X. Administrarea concomitentă a unui virus herpes simplex-2 pe bază de virus oncolitic și ciclofosfamidă produce un efect antitumoral sinergic și îmbunătățește răspunsurile imune specifice tumorii. Cancer Res. 2007; 67 (16):7850–7855. [ PubMed ] [ Google Scholar ]45.
Ungerechts G, Springfeld C, Frenzke ME, et al. Un model murin imunocompetent pentru oncoliză cu un virus al rujeolei armat și țintit. Mol Ther. 2007; 15 (11): 1991–1997. [ PubMed ] [ Google Scholar ]46.
Qiao J, Wang H, Kottke T, et al. Ciclofosfamida facilitează eficacitatea antitumorală împotriva tumorilor subcutanate după administrarea intravenoasă a reovirusului. Clin Caner Res. 2008; 14 (1):259–269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]47.
Thomas MA, Spencer JF, Toth K, Sagartz JE, Phillips NJ, Wold WS. Imunosupresia îmbunătățește replicarea adenovirusului oncolitic și eficacitatea antitumorală la modelul de hamster sirian. Mol Ther. 2008; 16 (10):1665–1673. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]48.
Kanerva A, Nokisalmi P, Diaconu I, et al. Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF. Clin Cancer Res. 2013; 19 (10):2734–2744. [ PubMed ] [ Google Scholar ]49.
Power AT, Wang J, Falls TJ, et al. Livrarea pe bază de celule purtătoare a unui virus oncolitic eludează imunitatea antivirală. Mol Ther. 2007; 15 (1):123–130. [ PubMed ] [ Google Scholar ]50.
Fisher KD, Stallwood Y, Green NK, Ulbrich K, Mautner V, Seymour LW. Adenovirusul acoperit cu polimer permite redirecționarea eficientă și sustrage anticorpii neutralizanți. Gene Ther. 2001; 8 (5):341–348. [ PubMed ] [ Google Scholar ]51.
Green NK, Herbert CW, Hale SJ și colab. Timpul de circulație a plasmei prelungit și toxicitatea scăzută a adenovirusului acoperit cu polimer. Gene Ther. 2004; 11 (16):1256–1263. [ PubMed ] [ Google Scholar ]52.
Russell SJ, Peng KW. Virusurile ca medicamente anticancerigene. Trends Pharmacol Sci. 2007; 28 (7):326–333. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]53.
Tseng JC, Granot T, DiGiacomo V, Levin B, Meruelo D. Livrare specifică îmbunătățită și țintire a vectorilor virali Sindbis oncolitici prin modularea scurgerii vasculare în tumoră. Gena cancerului Ther. 2010; 17 (4):244–255. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]54.
Liauw WS, Chern B, Shafren DR. Faza I, deschis, studiu de cohortă al CAVATAK (Coxsackievirus A21), administrat intravenos la pacienții în stadiul IV purtând ICAM-1 care exprimă tumori solide; Poster prezentat la: Simpozionul EORTC-NCI-AACR despre ținte moleculare și terapie împotriva cancerului; 6–9 noiembrie 2012; Dublin, Irlanda. [ Google Scholar ]55.
Reid T, Warren R, Kirn D. Agenți adenovirali intravasculari la pacienții cu cancer: lecții din studiile clinice. Gena cancerului Ther. 2002; 9 (12):979–986. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]56.
Kelly EJ, Hadac EM, Greiner S, Russell SJ. Inginerie de răspuns microARN pentru a reduce patogenitatea virusului. Nat Med. 2008; 14 (11):1278–1283. [ PubMed ] [ Google Scholar ]57.
Skelding KA, Barry RD, Shafren DR. Oncoliză intensificată mediată de virusul Coxsackie A21 în combinație cu clorhidrat de doxorubicină. Investește noi medicamente. 2012; 30 (2):568–581. [ PubMed ] [ Google Scholar ]58.
Simpson GR, Ajaz M, Launchbury FA, et al. Sinergie majoră între Coxsackievirus A21 (CAVATAK™) și radioterapie sau chimioterapie în liniile celulare de cancer de vezică urinară, datorită suprareglării receptorilor virali ICAM-1 și DAF; Poster prezentat la: Seventh International Meeting on Replicating Oncolytic Virus Therapeutics; 15–18 iunie 2013; Quebec, Canada. Disponibil de la: http://www.viralytics.com/media/presentations/130618%20ONCO%20Meeting%20CAVATAK%20and%20Bladder%20Cancer%20Pandha.pdf . [ Google Scholar ]59.
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Supraviețuirea îmbunătățită cu ipilimumab la pacienții cu melanom metastatic. N Engl J Med. 2010; 363 (8):711–723. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 