Cancer (Basel). 2020 noiembrie; 12(11): 3219.
Publicat online 2020 Oct 31. doi: 10.3390/cancers12113219
PMCID: PMC7693452 PMID: 33142841
Louise Müller , † Robert Berkeley , † Tyler Barr , Elizabeth Ilett , ‡ și Fiona Errington-Mais * ‡
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Rezumat simplu
În cadrul acestui articol de revizuire, autorii oferă o revizuire imparțială a virusului oncolitic, reovirus, formulat clinic ca pelareorep. În special, autorii rezumă ceea ce se știe despre cerințele moleculare și celulare pentru oncoliza reovirusului și oferă un rezumat cuprinzător al răspunsurilor imune antitumorale induse de reovirus. Foarte important, revizuirea subliniază, de asemenea, progresele înregistrate către terapii combinate mai eficiente și evaluarea acestora în studiile clinice. De asemenea, sunt discutate limitările și provocările care rămân pentru a valorifica întregul potențial al reovirusului.
Abstract
Viroterapia oncolitică (OVT) a primit o atenție semnificativă în ultimii ani, mai ales după aprobarea talimogene Laherparepvec (T-VEC) în 2015 de către Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA). Studiile mecaniciste ale virusurilor oncolitice (OV) au dezvăluit că majoritatea, dacă nu toate, OV induc oncoliză directă și stimulează imunitatea antitumorală înnăscută și adaptativă. Odată cu progresul modelării tumorii, permițând caracterizarea efectelor componentelor micromediului tumoral (TME) și identificarea mecanismelor celulare necesare pentru moartea celulelor (atât oncoliza directă, cât și răspunsurile imune anti-tumorale), este clar că „o singură dimensiune se potrivește”. abordarea tuturor” nu este aplicabilă tuturor OV-urilor sau, într-adevăr, aceluiași OV în diferite tipuri de tumori și locații ale bolii. Acest articol va oferi o revizuire imparțială a reovirusului oncolitic (formulat clinic ca pelareorep), inclusiv cerințele moleculare și celulare pentru oncoliza reovirusului și imunitatea antitumorală, rapoarte ale eficacității preclinice și traiectoria sa clinică generală. Mai mult decât atât, deoarece acum este foarte clar că adevăratul potențial al tuturor OV, inclusiv al reovirusului, va fi atins numai prin dezvoltarea de strategii de combinare sinergică, terapiile combinate cu reovirus vor fi discutate, inclusiv limitările și provocările care rămân pentru a valorifica întregul potențial. a acestui agent terapeutic promițător.
Cuvinte cheie: reovirus, virus oncolitic, imunoterapie
1. Viroterapie oncolitică (OVT)
Progresele în virologie și tehnici de biologie moleculară din ultimele decenii ne-au permis să exploatăm potențialul antitumoral al virusurilor oncolitice (OV) [ 1 ]. Capacitatea unică a OV-urilor de a exploata căile de semnalizare oncogene oferă un avantaj semnificativ față de modalitățile tradiționale de tratament. OV-urile sunt definite în mod specific ca viruși care: (i) infectează și ucid celulele maligne prin replicare virală și oncoliză și (ii) angajează sistemul imunitar pentru a promova imunitatea antitumorală. Au fost, de asemenea, raportate mecanisme suplimentare de acțiune, inclusiv întreruperea vascularizării sau a stromei asociate tumorii și modularea micromediului tumoral (TME) [ 2 , 3 , 4 ].
O serie de OV – care apar în mod natural, atenuate și modificate genetic – au fost investigate în modele preclinice și studii clinice, dar doar două au primit aprobare pentru utilizare clinică: (i) un adenovirus H101 modificat genetic, aprobat în China în 2005 [ 5 ] și (ii) talimogene laherparepvec (T-VEC) aprobat de Food and Drug Administration (FDA) – un virus herpes simplex tip 1 (HSV-1) modificat genetic pentru a limita neurovirulența și a promova un mediu imunostimulator [6 , 7 ]]. Această revizuire va oferi o privire de ansamblu asupra a ceea ce am învățat despre ortoreovirusul oncolitic de mamifere de la ascensiunea sa ca agent aplicabil clinic, vom discuta domeniile de cercetare preclinice și clinice active și vom lua în considerare provocările existente pentru a valorifica întregul său potențial terapeutic.
2. Apariția reovirusului ca agent terapeutic
Familia de viruși Reoviridae a găsit gazde la mamifere, pești, păsări și plante [ 8 , 9 ]. Au fost identificate trei serotipuri de ortoreovirus la mamifer: tipul unu Lang, tipul doi Jones și tipul trei Abney și Dearing [ 10 ]. Fiecare diferă în tropismul său in vivo, în ciuda unui grad ridicat de similitudine genetică [ 11 ]. Diversitatea specifică tipului apare în gena S1, care codifică proteina de atașare a capsidei exterioare σ1, care a suferit o divergență evolutivă semnificativă [ 12 ]. Ortoreovirusul de tip doi Jones a fost primul serotip observat care se replica în mod specific în liniile celulare maligne [ 13] .]; cu toate acestea, tulpina Dearing de tip trei de ortoreovirus de mamifere (T3D) – fabricată acum ca pelareorep, dar cunoscută anterior sub numele de Reolysin® – este cea care a făcut progrese ca agent terapeutic. Ortoreovirusul mamiferelor T3D (denumit în continuare reovirus) este izolat de obicei din tractul gastrointestinal și respirator superior uman [ 14 , 15 ]. La majoritatea indivizilor, infecția se desfășoară asimptomatic provocând afecțiuni enterice sau respiratorii ușoare la copiii mici și fiind relativ nepatogenă la adulți, în conformitate cu denumirea sa ca virus orfan enteric respirator (reovirus) [10 ] . Au existat raportări sporadice de patologie severă asociată cu infecția cu reovirus la sugari și la persoanele imunocompromise [ 9], 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ] și mai recent, reovirusul a fost implicat în boala celiacă prin promovarea unui răspuns imun TH 1 , un răspuns care este de bun augur pentru utilizarea sa ca instrument imunoterapeutic, deși administrarea orală ar trebui să fie evitată pentru a limita aceste potențiale efecte secundare nedorite [ 22 ].
Reovirusul este un virus ARN neînvelit, dublu catenar (ds) cu un diametru de aproximativ 85 nm, cu două capside proteine icosaedrice concentrice [ 23 ]. Capsidele exterioare și interioare protejează genomul dsARN care cuprinde 23,5 kbp în zece segmente denumite mari (L1-3), medii (M1-3) sau mici (S1-4) în funcție de dimensiune [23 , 24 , 25 ] . Segmentele de genă codifică opt proteine structurale (λ1-3, µ1-2 și σ1-3) și proteinele nestructurale, µNS și σNS [ 26 ]. μ1 și σ3 fac parte din capside exterioară, λ3 formează o subunitate a ARN polimerazei și σ1 și λ2 sunt importante pentru atașarea virală, deși σ1 inițiază intrarea în celulele țintă [23] .]. Proteinele protejează, de asemenea, virusul de supravegherea imună prin prevenirea unui răspuns al interferonului antiviral al gazdei (IFN); σ3 se leagă de ARNds și previne legarea acestuia la protein kinaza dependentă de ARNdc R (PKR; un senzor dsARN) [ 27 ] și μNS sechestrează factorul de transcripție IFN (factorul de reglare a interferonului 3; IRF3) și inhibă translocarea acestuia în nucleu [ 28 ] .
3. Specificitatea și replicarea tumorii
Ciclul de viață al reovirusului este prezentat înfigura 1. Intrarea virală are loc în mai mulți pași, primul fiind o „legare” cu afinitate scăzută a proteinei reovirus σ1 la acidul sialic de la suprafața celulei [ 29 , 30 ]. Ulterior, σ1 angajează molecula de adeziune joncțională A (JAM-A), receptorul canonic de reovirus [ 31 , 32 , 33 ], care este exprimat omniprezent în întregul corp și are mai multe roluri importante în procesele celulare normale, inclusiv formarea joncțiunilor strânse, migrarea leucocitelor, și angiogeneză [ 34 ]. Din fericire, JAM-A este, de asemenea, supraexprimat în mai multe tipuri de cancer, incluzând atât boli maligne hematologice, cât și solide [ 35 , 36 , 37 , 38 ,39 , 40 , 41 ]. După angajarea reovirusului cu JAM-A și endocitoza mediată de receptor, particula virală suferă proteoliză mediată de catepsină dependentă de acid în endozom [ 42 , 43 ] pentru a forma o particulă subvirală intermediară (ISVP) caracterizată prin pierderea σ3 și scindarea lui. u1 [ 44 ]. Neacoperirea proteolitică, în principal de către catepsinele L și B, este critică pentru penetrarea membranei endozomului cu p1; ISVP-urile suferă o schimbare conformațională care provoacă autoclivajul µ1 în µ1N care declanșează formarea porilor în membrana endocitară [ 45 ] și eliberează reovirus activ transcripțional în citosol [ 46 , 47 ]] pentru replicare. ARN monocatenar (ss) cu sens pozitiv, acoperit, servește ca ARNm pentru traducerea proteinelor și oferă un șablon pentru replicarea genomurilor dsARN în curs de dezvoltare [ 48 ]. Transcripția și traducerea au loc în „fabricii virale” citoplasmatice [ 49 , 50 ], ambalarea genomului segmentat în virioni având loc concomitent cu sinteza ARN [ 51 , 52 ]. Ieșirea virală poate fi non-citolitică în absența transformării; cu toate acestea, eliberarea virusului descendent este de obicei litică în celulele permisive, transformate [ 53 , 54 ].
Replicarea reovirusului: 1 . Reovirusul este mai întâi legat printr-o interacțiune slabă între σ1 și acidul sialic de suprafața celulei; σ1 se leagă apoi cu afinitate ridicată la molecula de adeziune joncțională A (JAM-A), rezultând internalizarea virusului prin endocitoză mediată de receptor. 2. Odată internalizat, virusul este transportat în endozomii timpurii și tardivi, unde este supus digestiei proteolitice pentru a îndepărta proteina exterioară a capsidei σ3, ducând la formarea de particule subvirion infecțioase (ISVP). 3. Alternativ, ISVP-urile pot fi formate de proteaze extracelulare în mediul tumoral permițând intrarea directă în celule prin penetrarea membranei. 4.După degradarea proteolitică ulterioară, un miez viral activ din punct de vedere transcripțional este eliberat în citoplasmă. Transcripția și traducerea au loc în cele din urmă conducând la asamblarea de noi descendenți virali, moartea celulei gazdă și eliberarea descendenților. Figura creată folosind Biorender ( https://biorender.com/ ).
Caracteristicile moleculare asociate cu capacitatea oncolitică a reovirusului au făcut obiectul unor decenii de cercetare. Inițial, a fost dezvăluită o asociere între permisivitatea reovirusului și starea receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) [ 55 , 56 ], împreună cu dovezi că activarea căilor de semnalizare din aval, indusă după transfecția cu oncogene v-erb , este importantă [ 57 ]. Transfecția ulterioară a celulelor cu elemente constitutiv active ale căii RAS, un grup de proteine mici de legare a GTP care reglează soarta și creșterea celulelor, a identificat un rol pentru RAS în permisivitatea reovirusului [58] .]. Prin urmare, deși JAM-A este important pentru intrarea în celula gazdă, mutațiile de creștere a funcției care activează semnalizarea RAS [ 59 ] ar putea promova replicarea reovirusului și eliberarea descendenței virusului [ 60 ]. Mutațiile RAS sunt predominante în cancer [ 61 ], susținând utilizarea reovirusului ca un potențial agent terapeutic [ 58 , 62 ]. Legătura dintre reovirus și starea RAS celular a fost întărită și mai mult de observațiile conform cărora susceptibilitatea celulelor tumorale ar putea fi influențată prin modularea RAS și/sau a efectorilor săi din aval folosind ARN cu ac de păr scurt sau inhibitori cu molecule mici [63, 64 ] .]. Din punct de vedere mecanic, modularea semnalizării RAS poate promova susceptibilitatea prin inhibarea PKR [ 58 ]. În celulele sănătoase, legarea dsARN de către PKR are ca rezultat dimerizarea, autofosforilarea și activarea acestuia. PKR activat fosforilează ulterior factorul de inițiere a translației, eIF2, făcându-l inactiv, ceea ce împiedică traducerea transcriptelor virale [ 65 ]; cu toate acestea, în celulele transformate în RAS PKR rămâne inactiv și poate avea loc replicarea virală [ 58 , 66 , 67 ]. În prezent, mecanismul care coordonează transformarea RAS și inactivarea PKR rămâne neclar [ 68 ].
Deși axa RAS-PKR oferă o explicație plauzibilă pentru susceptibilitatea celulelor canceroase la reovirus, adevăratul mediator molecular a fost subiect de dezbatere, îndoielile fiind aruncate de supraviețuirea unor celule infectate transformate în RAS [ 69 , 70 ] . Mai mult, absența unei corelații între total sau fosfo-PKR cu expresia RAS sau moartea celulară contrazice studiile anterioare [ 71 ], la fel ca și lipsa asocierii dintre oncoliză și semnalizarea EGFR [ 72] .]. A devenit din ce în ce mai evident că replicarea virală și moartea celulelor nu sunt indisolubil legate. Într-adevăr, este posibil ca activarea RAS să nu stea la baza replicării virale, ci mai degrabă a sensibilității la apoptoză, care poate apărea independent de replicare [ 53 , 64 ]. Sensibilitatea la oncoliza reovirusului este probabil să fie dependentă de multipli determinanți celulari și moleculari, dintre care mulți pot fi încă nedescoperiți.
4. Mecanisme de oncoliză
Inițial, reovirusul a fost considerat că funcționează predominant prin apoptoză (revizuit în [ 73 ]). Semnalizarea apoptotică adesea afișată de celulele infectate include generarea de IFN și activarea NF-kB, fie prin detectarea dsARN citoplasmatic prin PKR, gena I inductibilă de acid retinoic (RIG-I) sau proteina 5 asociată diferențierii melanomului (MDA5) sau în urma angajării receptorilor σ1 și µ1 sau a pătrunderii membranei [ 53 , 74 , 75 , 76 , 77 ]. Ca răspuns la semnalizarea NF-κB și/sau IRF3, sunt secretate citokine inflamatorii, cum ar fi ligand de inducere a apoptozei (TRAIL) legat de TNF, care se leagă de receptorii de moarte la suprafață și declanșează activarea caspazei-3 și -7 [ 78 ,79 , 80 ]. În timp ce IFN este un promotor puternic al morții celulare, acesta poate fi dispensabil pentru apoptoza indusă de reovirus, ceea ce explică capacitatea celulelor tumorale infectate cu deficit de IFN de a suferi apoptoză [79 , 81 ] . Blocarea caspazelor apoptotice nu abrogă întotdeauna moartea celulară indusă de reovirus, ceea ce indică faptul că pot apărea și alte moduri de moarte celulară [ 82 ]. Necroptoza, condiționată de recunoașterea dsARN viral și inducerea unui răspuns IFN de tip I [ 83 ] și autofagie în urma stresului acut al reticulului endoplasmatic (ER) [ 84]] au fost identificate ambele ca moduri alternative de moarte celulară indusă de reovirus. Astfel, moartea indusă de reovirus este extrem de legată de fenotipul celulei țintă și de TME din jur; într-adevăr, datele noastre recente nepublicate sugerează că modularea proteinelor pro-vs. anti-apoptotice la co-cultură cu suport de celule stromale poate abroga apoptoza indusă de reovirus în celulele B maligne. Prin urmare, examinarea replicării virale și/sau a oncolizei în mai multe modele de cancer și în contextul sprijinului TME, va fi esențială pentru identificarea mecanismelor de activitate selectivă a cancerului și moartea celulelor.
5. Modularea reovirusului sistemului imunitar
5.1. Imunitatea antitumorală înnăscută indusă de reovirus
Celulele imune și celulele tumorale infectate secretă citokine și chemokine proinflamatorii ca răspuns la tratamentul cu reovirus [ 85 , 86 , 87 , 88 ]. Acest lucru are loc prin implicarea modelelor moleculare asociate patogenilor (PAMP; de exemplu, ARN viral, ADN sau proteine) sau modelelor moleculare asociate leziunilor (DAMP; de exemplu, proteine de șoc termic, calreticulină, acid uric și ATP eliberate de celulele infectate) cu receptori de recunoaștere a modelelor (PRR) [ 89 ]. Ca și în cazul majorității infecțiilor virale, secreția de IFN de tip I este o componentă cheie a răspunsului înnăscut la reovirus [ 90 ]. ARNds viral în citoplasma celulelor infectate este detectat de PRR-uri precum RIG-I, MDA5, PKR sau Toll-like receptor-3 [ 91] ., 92 ] și declanșează transcrierea IFN-urilor de tip I atât din celulele tumorale infectate, cât și din celulele imune; celulele dendritice (DC) și monocitele sunt importante în detectarea reovirusului și secreția de IFN-α [ 35 , 85 , 93 ]. Într-adevăr, au fost raportate roluri specifice pentru RIG-I și proteina de semnalizare antiviral mitocondrială (MAVS), dar nu pentru MDA5, pentru activarea reovirusului IRF3/IRF7, în timp ce activarea reovirusului unui NF-κB a fost dependentă de MDA5 [76 ] . Mai mult, s-a sugerat că segmentele lungi ale genei reovirusului dsARN activează MDA5, în timp ce segmentele scurte de dsARN activează RIG-I [ 76 ]. Important, un rol pentru semnalizarea RIG-I a fost, de asemenea, implicat în permisivitatea reovirusului RAS.-celule transformate; calea MEK/ERK – în aval de RAS – blochează semnalizarea de la RIG-I și inhibă producția de IFN, permițând astfel replicarea reovirusului [ 94 ]. În plus, a fost descris un rol pentru TLR-3 pentru detectarea reovirusului în TME. Aici, reovirusul a inhibat activitatea imunosupresoare a celulelor supresoare derivate din mieloid (MDSC) într-o manieră dependentă de TLR-3 [ 95 ].
Generarea unui mediu pro-inflamator inversează starea imunosupresoare a TME, induce uciderea citokinelor citotoxice a celulelor tumorale, activează și recrutează celule efectoare imune înnăscute pentru a ucide celulele neoplazice și facilitează generarea unui răspuns imunitar antitumoral adaptativ. 96 , 97 , 98 , 99 ]. Interacțiunile reciproce dintre celulă la celulă dintre DC și celulele natural killer (NK) din TME sau ganglionii limfatici care drenează tumorile pot stimula atât activarea celulelor NK, cât și maturarea DC [85 , 100 ] ; Imunitatea antitumorală a celulelor NK din celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) este mediată de secreția de IFN de tip I din monocite [ 35] .]. Pe lângă recrutarea și activarea celulelor NK, reovirusul activează și celulele T înnăscute care sunt capabile să elimine celulele tumorale prin eliberarea de granule citolitice [ 85 , 101 ]; acesta rămâne un mecanism de acțiune prost înțeles.
5.2. Imunitatea adaptivă anti-tumorală
În plus față de PAMP și DAMP, antigenele asociate tumorii (TAA) sunt de asemenea eliberate în TME în timpul oncolizei. TAA sunt fagocitați de celulele prezentatoare de antigen (APC), cum ar fi DC, iar mediul bogat în citokine stimulează maturarea DC [ 102 ]. DC activate de reovirus prezintă TAA prin intermediul complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa I la celulele T CD8 +ve naive [ 102 , 103 ]. Aceste procese facilitează amorsarea limfocitelor T citotoxice specifice tumorii (CTL) [ 89 , 102 , 103]. Interesant, oncoliza directă a reovirusului nu este esențială pentru a genera imunitate anti-tumorală adaptativă, deoarece CTL-uri specifice tumorii au fost generate cu succes împotriva celulelor melanomului rezistente la reovirus in vivo [ 104 ]. Astfel, chiar dacă un anumit cancer nu este ucis direct de efectele litice ale reovirusului, tratamentul cu reovirus poate oferi valoare imunoterapeutică pentru pacienți. Prin contrast, un studiu recent al lui Martin și colab., [ 105 ] a sugerat că reovirusul a fost ineficient la amorsarea unui răspuns imun sistemic în comparație cu OV alternative, în ciuda eradicării eficiente a tumorii primare. Aceste date contradictorii sunt greu de interpretat; cu toate acestea, discrepanțele observate s-ar putea datora diferitelor tulpini de șoarece; studii anterioare [ 103 , 104] au utilizat modele de șoarece C57BL/6 dominant TH 1, în timp ce acest studiu ulterior a folosit șoareci Balb/c dominanți TH 2 . De notat, Martin și colab., nu au examinat inducerea CTL-urilor specifice tumorii, ci eradicarea unei tumori secundare. Prin urmare, este posibil ca reovirusul să fi făcut CTL efectoare primare care au fost inhibate datorită reglării în sus a moleculelor punctului de control imun, cum ar fi ligand-ul de moarte programat 1 (PD-L1) sau inducerea celulelor T reglatoare (T regs) în TME . . Într-adevăr, este important de remarcat faptul că reovirusul poate promova acumularea de T regs și MDSC [ 106 , 107 , 108 ] și, de asemenea, reglează în creștere moleculele punctului de control imunitar [ 108 ,109 , 110 ], care ar putea împiedica atât răspunsurile celulelor NK efectoare, cât și cele CTL.Figura 2(cercul interior) oferă o privire de ansamblu asupra mecanismelor de acțiune cunoscute ale reovirusului, inclusiv oncoliza și inducerea imunității anti-tumorale înnăscute și adaptative.
Prezentare generală a mecanismelor de acțiune a reovirusului și a dezvoltărilor necesare. Cercul interior ilustrează ceea ce se știe în prezent despre reovirus. 1. În celulele sănătoase, răspunsurile imune antivirale limitează replicarea reovirusului și previn uciderea litică. Prin contrast, căile de semnalizare oncogene fac celulele tumorale susceptibile la replicarea reovirusului și la oncoliză directă. 2. Reovirusul se repetă în vascularizația tumorii și în stromă datorită interacțiunilor reciproce celulă:celulă care modifică semnalizarea antivirală. 3.Infecția celulelor tumorale duce la eliberarea descendenților virali, a citokinelor și a antigenelor asociate tumorii (TAA), care inițiază imunitatea antitumorală înnăscută, inclusiv uciderea spectatorilor mediată de citokine și citotoxicitatea mediată de celulele ucigașe naturale (NK). 4. Imunitatea adaptivă antitumorală este generată în urma fagocitozei TAA de către celulele dendritice (DC) și prezentării TAA la celulele T CD4 +ve și CD8 +ve , ceea ce facilitează amorsarea limfocitelor T citotoxice specifice tumorii (CTL). 5. În plus față de răspunsurile imune anti-tumorale înnăscute și adaptive, este indusă imunitatea umorală antivirală, ceea ce duce la producerea de anticorpi neutralizanți specifici reovirusului (NAb). 6.După inducerea răspunsurilor imune anti-tumorale/anti-virale, mecanismele imune de reglare sunt „pornite” pentru a controla răspunsurile imune în curs, inclusiv reglarea în sus a punctelor de control imun și niveluri crescute de celule T reglatoare (T regs) și/sau derivate din mieloide . celule supresoare (MDSC). Cercul exteriorevidențiază domeniile de cercetare prioritare pentru a îmbunătăți eficacitatea reovirusului. Acestea includ obținerea unei mai bune înțelegeri a: (i) consecințelor imunității antivirale umorale și/sau mediate celular asupra eficacității reovirusului, care ar informa dezvoltarea sau cerințele pentru însoțitori celulari; (ii) micromediul tumoral (TME) și modul în care acesta influențează oncoliza reovirusului și imunitatea antitumorală; (iii) determinanții celulari utilizați de reovirus pentru oncoliza directă, inclusiv mecanismele de rezistență la reovirus; (iv) beneficiile potențiale ale platformelor de reovirusuri modificate genetic; (v) programarea reovirusului pentru a maximiza livrarea și eficacitatea virusului, inclusiv cea mai bună cale de administrare a virusului; și (vi) abordări combinatorii care sunt concepute pentru a stimula atât oncoliza directă, cât și răspunsurile imune anti-tumorale. PAMP-uri: modele moleculare asociate patogenului; DAMP-uri: modele moleculare asociate leziunilor; GM-CSF: factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage. Figura creată folosind Biorender.com.
Într-un studiu recent de fază I al reovirusului intravenos (iv) a existat o creștere a transcrierilor chemokinelor pro-recrutare proteine inflamatorii macrofage (MIP)-1α și MIP-1β în ARN tumoral și în expresia moleculei de adeziune intracelulară 1 ( ICAM-1) de către celulele T la 48-72 de ore după perfuzie [ 109 ]. Alături de celulele mieloide CD68 +ve , tumorile pacienților tratați cu reovirus față de pacienții de control au părut să conțină un număr mai mare de celule T CD8 +ve [ 109 ], a căror prezență este puternic asociată cu rezultate superioare [ 111 ]. Mai mult, citokinele proinflamatorii și IFN-ul au fost suprareglate în serul pacienților tratați cu reovirus [ 109 , 112].], care poate promova maturarea APC și poate activa celulele NK și T, așa cum demonstrează expresia crescută a CD69 [ 113 ]. În mod colectiv, dovezile sugerează că, ca adjuvant imunitar, reovirusul poate promova infiltrarea leucocitelor în tumori și poate sprijini supravegherea imună a tumorii. Cu toate acestea, pentru a promova și susține imunitatea antitumorală indusă de reovirus, este esențial să se efectueze caracterizarea pe termen lung a TME după tratamentul cu reovirus și să fie dezvoltate strategii combinate pentru a contracara orice mecanisme inhibitoare/reglatoare care se dezvoltă.
5.3. Răspunsul imun antiviral
Răspunsul imun „antiviral” este conceput pentru a combate agentul patogen invadator; cu toate acestea, ar putea fi, de asemenea, fundamental pentru eficacitatea OV din cauza suprapunerii cu procesele „anti-tumorale”. Brațul umoral al imunității adaptive joacă un rol important în prevenirea infecției cu reovirus prin generarea de anticorpi neutralizanți (NAb) și există dovezi că anticorpii specifici reovirus circulanți pot afecta persistența virală și accesul la tumori [114 ] . Deoarece reovirusul este omniprezent în mediu [ 115 ], seroprevalența globală în rândul adulților este de obicei peste 50% și de obicei mai aproape de 100% [ 116 , 117 , 118 , 119 , 120.]. În timp ce NAb-urile pot avea un efect pozitiv în protejarea împotriva infecției cu reovirus, efectul lor asupra activității terapeutice a reovirusului rămâne controversat. Interesant, dar în general mai puțin luat în considerare în legătură cu terapia OV, este faptul că antigenele virale primesc și celulele T specifice virusului [ 98 , 121 , 122 ]. Acestea ar putea fie potența activitatea anti-cancer prin eradicarea celulelor tumorale infectate viral, fie ar putea abroga activitatea anticancer prin abrogarea replicării virale și a oncolizei directe.
6. Livrarea reovirusului – Sistemică vs. intra-tumorală
Deși mecanismele prin care reovirusul își exercită efectele citotoxice au făcut obiectul unor dezbateri, faptul că poate face acest lucru în mod fiabil împotriva țintelor maligne rămâne necontestat. Reovirusul are activitate oncolitică împotriva marii majorități a tipurilor de tumori solide in vitro (plămân, sân, ovarian, prostată, colorectal, pancreatic, gliom, melanom și carcinom cu celule scuamoase cap și gât (HNSCC)) [72 , 87 , 93 , 123 ] , 124 , 125 , 126 ] și s-a arătat promițător în modelele hematologice, cum ar fi mielomul multiplu și atât leucemiile limfoide cât și mieloide [ 35 , 37 , 127 ].
Când a fost utilizat pentru prima dată ca tratament terapeutic pentru cancer în modele preclinice in vivo, reovirusul a fost administrat pe cale intra-tumorală (it) [ 128 ] și a indus regresia melanoamelor B16 subcutanate stabilite [ 129 ], metastazelor hepatice colorectale [ 70 ] și subcutanate. și glioame ortotopice [ 130 ]. Interesant este că reovirusul inactivat cu UV administrat de acesta a controlat și creșterea tumorii prin mecanisme mediate imun într-un model de cancer hepatic [ 131] .]. Cu toate acestea, administrarea sistemică a virusului în fluxul sanguin pare să aibă cel mai mare potențial de a accesa celulele tumorale diseminate în interiorul sistemului vascular sau organelor îndepărtate. Acest lucru este de importanță clinică, având în vedere că metastazele cauzează ~ 90% din toate decesele cauzate de cancer [ 132 .]. Administrarea orală, de departe cea mai convenabilă cale de administrare sistemică a medicamentelor, nu este potrivită pentru terapia OV, deoarece virusul este un patogen gastrointestinal și este conținut în sistemul gastrointestinal. Prin urmare, injecția vasculară este calea de livrare sistemică preferată, fiind mai puțin invazivă decât administrarea locoregională. Din păcate, impactul reovirusului iv asupra creșterii tumorii este adesea limitat în comparație cu injectarea acestuia; acest lucru se poate datora: (i) livrarea limitată la tumoră; (ii) generarea de NAb care are ca rezultat neutralizarea virusului înainte de accesul tumorii; şi/sau iii) recrutarea redusă a celulelor efectoare imune la locul tumorii.
Datorită mărimii infuziei terapeutice tipice cu OV (10 9 – 10 10 pfu), mobilizarea celulelor B și producția de anticorpi au loc rapid. De la o valoare de bază nesubstanțială, titrurile de anticorpi anti-reovirus cresc în mod obișnuit de ~1000 de ori [ 133 ] și sunt mai mari ca răspuns la injectare iv decât la injectare [ 112 ]. Strategiile de reducere și/sau contracarare a reovirusului NAb au implicat utilizarea chimioterapiei imunosupresoare, în special a ciclofosfamidei (CPA). CPA poate epuiza T regs și crește imunitatea antitumorală a celulelor T [ 134 ]; cu toate acestea, la doze mai mari, poate suprima funcțiile efectoare ale tuturor limfocitelor, inclusiv producția de anticorpi pentru celulele B [ 135 , 136]]. În modelele preclinice, CPA a redus cu succes răspunsurile celulelor B și a îmbunătățit persistența reovirusului și livrarea la tumori [ 114 , 137 , 138 ]. CPA și alți agenți de chimioterapie au fost utilizați cu succes alături de reovirusul iv în studiile clinice pentru a reduce NAbs [ 139 , 140 ], cu excepția unui studiu de fază I în care CPA nu a atenuat răspunsurile antivirale [ 141 ].
La pacienți, reovirusul persistă în fluxul sanguin al indivizilor seropozitivi în asociere cu celulele imune după perfuzia iv și poate avea acces la țesutul tumoral [ 133 , 141 ]. Într-un studiu pe creier cu reovirus (EudraCT) 2011-005635-10), reovirusul a fost găsit în șase din nouă tumori cerebrale prin imunohistochimie (IHC) și nouă din nouă tumori prin microscopie electronică [109] după o singură perfuzie virală. În predecesorul său REO-013, proteina reovirus a fost găsită și în nouă din 10 metastaze hepatice de cancer colorectal de către IHC [ 133 ]. În mod remarcabil, în REO-020, reovirusul a fost detectat cu succes în tumoră la pacienții care prezintă unele dintre cele mai mari titruri de NAb [ 142] .]. Prin urmare, se pare că eliminarea NAb circulanți nu este esențială pentru livrarea virală eficientă. De fapt, NAb-urile pot juca un rol important în controlul toxicității, un fenomen evidențiat la șoarecii cu NAb redus (datorită tratamentului CPA) și reflectat la șoarecii cu deficit de celule B, unde replicarea reovirusului care are loc în inimă și în alte organe s-a dovedit letală. 114 ]. Deși nu este gravă, identificarea toxicităților hepatice și cardiace ocazionale în unele studii care combină reovirusul cu chimioterapia subliniază importanța NAb în viroterapie sistemică [ 140 ]. Poate că o considerație mai importantă în această chestiune este că agenții imunosupresori, cum ar fi CPA, ar putea, de asemenea, diminua imunitatea mediată celular [ 136] .] și compromit dezvoltarea răspunsurilor imune antitumorale pe termen lung. Astfel, identificarea programelor de dozare adecvate este esențială. De exemplu, CPA în doză mică îmbunătățește eficient livrarea reovirusului la tumori, menținând în același timp nivelurile protectoare de NAb [ 114 ] și, în mod esențial, are potențialul de a promova dezvoltarea imunității antitumorale [ 143 , 144 ], deși în contextul reovirusului acest lucru rămâne necunoscut
Având în vedere credința inițială că NAb-urile ar fi dăunătoare eficacității, a fost explorat conceptul de utilizare a însoțitorilor celulari pentru a furniza reovirus la tumori. Celulele imune au un potențial excelent de trafic de tumori și, de asemenea, au potențialul de a spori efectele imune antitumorale. Când este administrat iv, reovirusul se asociază în mod natural cu un număr de celule imune din sânge și poate fi detectat pe monocite, celule NK, celule B și granulocite [ 109 ]. Mai mult, reovirusul competent de replicare se asociază cu PBMC la pacienții seropozitivi [ 133 , 141].] și strategiile care utilizează PBMC umane ca purtători de reovirus au demonstrat că DC, celulele T și monocitele pot acționa ca purtători de celule protectoare cu „transfer” eficient la celulele tumorale, în ciuda imunității antivirale preexistente [145 , 146 , 147 , 148 ] ]. În mod similar, o populație eterogenă de celule ucigașe activate de limfokine și DC poate furniza reovirus la celulele canceroase ovariane în prezența NAbs [ 149 ]. De o semnificație deosebită este faptul că șoarecii tratați concomitent cu reovirus și factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF) au fost dependenți de NAbs pentru a obține o terapie eficientă, ceea ce indică faptul că NAb-urile pot promova, de fapt, eficacitatea reovirusului [147 ] .
7. Deblocarea potențialului reovirusului cu terapii combinate
Indiferent de calea de livrare este aleasă, rămâne clar că terapiile combinate vor fi necesare pentru a optimiza eficacitatea reovirusului. Combinația cu radioterapia a fost investigată pe baza faptului că mutațiile activatoare ale RAS sunt asociate cu rezistența la radioterapie, dar conferă sensibilitate la reovirus. Twigger și colab. a raportat că această combinație de tratament a crescut moartea celulară într-un număr de linii de celule canceroase in vitro și in vivo, în special în liniile celulare care au prezentat doar sensibilitate moderată la reovirus [ 150 ]. În mod similar, combinația de reovirus cu radioterapia a îmbunătățit rezultatele terapeutice în două modele de sarcom pediatric [ 151 ]. În ambele studii, rezultatul terapeutic îmbunătățit părea să se datoreze citotoxicității directe crescute.
Studii multiple au investigat combinația de reovirus cu agenți chimioterapeutici, sinergia fiind frecvent observată. Ca și în cazul radioterapiei, efectul îmbunătățit al tratamentului pare să se datoreze creșterii oncolizei. De exemplu, tratamentul unei game de linii celulare de cancer de prostată cu reovirus plus docetaxel, paclitaxel, vincristină, cisplatină sau doxorubicină a condus la creșterea apoptozei/necrozei in vitro și a îmbunătățit terapia cu docetaxel cu reovirus într-un model de cancer de prostată cu xenogrefă [152 ] . Creșterea apoptozei și/sau necrozei a fost demonstrată și prin combinarea reovirusului cu: cisplatină într-un model de melanom [ 153 ]; cisplatină, gemcitabină sau vinblastină în linii celulare de cancer pulmonar fără celule mici [ 125]; și cisplatin plus paclitaxel atât în modelele in vitro cât și in vivo de cancer de cap și gât [ 154 ]. În mod colectiv, aceste dovezi sugerează că rezultatele benefice rezultate din combinarea reovirusului cu agenți de chimioterapie sunt mediate în general prin oncoliză, mai degrabă decât prin mecanisme mediate imun. Cu toate acestea, Gujar și colab. a sugerat că supraviețuirea îmbunătățită după tratamentul cu reovirus plus gemcitabină într-un model de cancer ovarian a fost cel puțin parțial mediată de imun, cu un număr redus de MDSC în tumori și răspunsuri CTL anti-tumorale îmbunătățite [155 ] .
Majoritatea agenților chimioterapeutici induc apoptoza, deși mecanismele prin care fac acest lucru diferă: Paclitaxelul utilizează diferite căi apoptotice în funcție de concentrația sa [ 156 ]; tamoxifenul și gemcitabina activează protein kinaza activată de mitogen (MAPK) și căile dependente de p53 și reglează factorii pro-apoptotici [ 157 , 158 ]; în timp ce docetaxelul induce un mod non-apoptotic de moarte [ 159 ]. Reovirusul însuși induce apoptoza, dar poate induce și necroptoză, care necesită stadii ulterioare de infecție [ 83] .]. Sinergia raportată între reovirus și agenții de chimioterapie se poate datora inducerii acestei forme suplimentare de moarte celulară; cu toate acestea, s-ar putea datora și capacității reovirusului de a crește expresia proteinelor familiei Bcl-2 pro-apoptotice [ 160 ]. De o importanță deosebită este dependența reovirusului de apoptoză, care îl poate face sensibil la mecanismele de rezistență utilizate de celulele canceroase pentru a scăpa de citotoxicitatea chimioterapiei. Într-adevăr, studiile noastre au arătat că suportul celulelor stromale a celulelor B maligne și a celulelor de mielom multiplu poate inhiba sensibilitatea la reovirus, în conformitate cu cea observată pentru agenții de chimioterapie standard de îngrijire (SOC) (datele nu sunt prezentate).
Mai recent, reovirusul a fost combinat cu succes cu terapii mai țintite pentru cancer. Majoritatea melanoamelor maligne poartă mutații activatoare în calea de semnalizare RAS-RAF-MEK-ERK, mutațiile NRAS și BRAF fiind cele mai frecvente. Deși este de așteptat ca inhibarea acestei căi să antagonizeze citotoxicitatea indusă de reovirus, combinația de reovirus cu inhibitori cu molecule mici de BRAF sau MEK a îmbunătățit de fapt apoptoza indusă de stresul ER [161 ] . În mod similar, combinația de reovirus cu bortezomib, un inhibitor de proteazom care crește stresul ER, a crescut apoptoza în liniile celulare de mielom multiplu in vitro și a îmbunătățit rezultatele in vivo [ 160] .]. Metabolismul energetic în celulele canceroase devine acum un element important pentru susceptibilitatea OV. OV, cum ar fi reovirusul, utilizează căile metabolice ale gazdei pentru a furniza nucleotide, lipide și aminoacizi esențiali pentru propagarea virusului și, ca atare, reprogramarea metabolică a fost considerată o strategie pentru potențarea eficacității OV [162] .]. În contextul reovirusului, s-a raportat că susceptibilitatea se corelează cu metabolismul piruvatului și stresul oxidativ, cu un rol central pentru piruvat dehidrogenaza (PDH). În mod specific, răspunsul timpuriu la stres oxidativ în urma tratamentului cu reovirus inhibă piruvat dehidrogenaza (PDH), prin fosforilarea PDH kinazei (PDK) și induce o stare metabolică care nu sprijină replicarea reovirusului. Cu toate acestea, reactivarea PDH, folosind inhibitorii PDK dicloroacetat și AZD7545, a îmbunătățit eficacitatea reovirusului in vitro și in vivo. Prin urmare, reprogramarea metabolică este o abordare promițătoare pentru creșterea potențialului terapeutic al reovirusului la pacienții cu cancer [ 163] .]. Un alt studiu interesant a constatat că precondiționarea tumorilor cu bevacizumab – un inhibitor al factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) – și apoi retragerea tratamentului, a făcut celulele endoteliale susceptibile la infecția cu reovirus, a indus colapsul vascular și a promovat clearance-ul tumorii mediat imun [164 ] . Efecte similare au fost observate, de asemenea, după retragerea inhibării mediate de paclitaxel a semnalizării VEGF [ 165 ].
Alte strategii combinate s-au concentrat pe stimularea efectelor antitumorale mediate imun. De exemplu, combinarea reovirusului cu virusul stomatitei veziculoase oncolitice (VSV) într-un regim dual-OV „prime-boost” a condus la o terapie îmbunătățită a melanomului prin inducerea diferitelor brațe ale răspunsului imun; VSV a indus un răspuns TH 17 specific melanomului care a crescut răspunsul TH 1 indus de reovirus [ 166 ]. După cum sa discutat mai sus, transportul celular al reovirusului de către celulele mieloide circulante a fost potențat prin precondiționarea gazdei cu GM-CSF pentru a extinde populațiile de efectori imunitari [147] .]. O altă strategie care a demonstrat rezultate de succes în mai multe modele de cancer este combinația de reovirus cu inhibitori ai punctelor de control imun. Rajani şi colab. a arătat că combinația lui reovirus cu proteina sistemică anti-programată a morții celulare 1 (PD-1) a îmbunătățit supraviețuirea la șoarecii purtători de melanom în comparație cu oricare dintre terapii în monoterapie [106 ] . Adăugarea blocării punctelor de control la abordarea duală OV „prime-boost” descrisă mai sus a îmbunătățit, de asemenea, supraviețuirea [ 166]. Trei studii au demonstrat, de asemenea, că reovirusul poate „sensibiliza” tumorile la blocarea ulterioară a punctelor de control: (i) tratamentul cu reovirus al celulelor de mielom multiplu in vitro a crescut expresia PD-L1, cu tratament sistemic cu reovirus urmat de ligand anti-moarte programată 1 (PD-). L1) creșterea supraviețuirii într-un model singeneic de mielom multiplu [ 110 ]; (ii) a fost observată o expresie crescută a PD-L1 la pacienții cu gliom de grad înalt după tratamentul cu reovirus și terapia sistemică cu reovirus/anti-PD-1 a îmbunătățit supraviețuirea într-un model de gliom murin singeneic, ortotopic [109 ] ; și (iii) reovirusul a crescut atât expresia PD-L1 pe celulele tumorale, cât și numărul de regluri T intra-tumoraleîntr-un model de cancer mamar murin, în timp ce tratamentul combinat cu reovirus/anti-PD-1 a îmbunătățit supraviețuirea prin reducerea numerelor T reg și îmbunătățirea răspunsurilor CTL specifice tumorii [ 167 ]. Mai recent, reovirusul a fost utilizat și în combinație cu anticorpi bispecifici CD3. IFN-ul indus de reovirus a stimulat recrutarea de celule NK și CD8 + specifice reovirusuluicelulele T la locul tumorii. Celulele T efectoare specifice reovirusului neepuizate au acționat în sinergie cu anticorpii bispecifici CD3 pentru a reduce creșterea in vivo a mai multor tipuri de tumori, inclusiv pancreas, melanomul și sânul; în plus, precondiționarea reovirusului a fost necesară pentru o eficacitate maximă. Foarte important, tratamentul combinat a fost eficient și la leziunile îndepărtate, neinjectate cu reovirus, demonstrând potențialul acestei strategii pentru tratamentul bolii metastatice.
8. Studii clinice cu reovirus
Reovirusul T3D este subiectul unuia dintre cele mai mari programe de studii clinice în viroterapie oncolitică (OVT). Formularea de grad clinic a reovirusului este acum comercializată ca pelareorep (fostă Reolysin® ) de către Oncolytics Biotech Inc. (Calgary, AB, Canada). Virusul este listat în 26 de studii identificate pe www.clinicaltrials.gov . Începând cu 2018, reovirusul deține statutul de medicament orfan de la FDA pentru cancerul gliom, ovarian, pancreatic, peritoneal și gastric și de la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA, Amsterdam, Țările de Jos) pentru cancerul ovarian și pancreatic.
Primul studiu de fază I la om al reovirusului, REO-001, a înrolat 19 pacienți cu malignități accesibile, avansate, care au fost tratați intratumoral cu doze crescătoare de virus. Nu au fost observate toxicități limitatoare de doză, toate fiind de gradul doi sau mai mici, greața, durerea de cap sau vărsăturile fiind cele mai frecvente [ 168 ]. Răspunsurile tumorale au fost evidente la 37% dintre pacienți. Pe baza acestui lucru și a profilului său de siguranță promițător la modelele animale, reovirusul a progresat rapid în studii de tratament sistemic. Livrarea intravenoasă a fost testată pentru prima dată în REO-004. Optsprezece pacienți cu tumori solide avansate au primit doze de virus de până la 3 × 10 10 TCID 50fără a identifica toxicitatea limitatoare de doză. De fapt, doar doi pacienți au prezentat evenimente de gradul doi, chiar și atunci când s-au administrat doze multiple în zile succesive [ 169 ]. Când au fost coroborate de alte studii de fază I [ 112 , 170 ], aceste rezultate au demonstrat că atunci când sunt administrate prin perfuzie ca un bolus foarte mare, nefiziologic, reovirusul este remarcabil de bine tolerat. Interesant este că administrarea iv de reovirus într-un studiu de fază I cu pacienți pretratați intens cu cancer avansat a crescut numărul de celule T CD4 +ve , CD8 +veCelulele T și celulele NK, precum și nivelurile de citokine, în sânge, sugerând declanșarea unui răspuns imun. În mod semnificativ, administrarea iv de reovirus în tumorile cerebrale a condus, de asemenea, la un răspuns local de IFN cu recrutarea de CTL [ 109 ].
Reovirusul a fost acum supus unei evaluări suplimentare în studiile clinice de fază I și II într-o serie de indicații; rezumat întabelul 1. Din punct de vedere istoric, tumorile cel mai puternic vizate în cadrul programului de reovirus au fost melanomul, mielomul și gliomul [ 142 , 171 , 172 ], deși studiile au inclus și cancere pancreatice, pulmonare, de sân, colorectal, de prostată și de cap și gât [ 108 , 109] , 173 , 174 , 175 , 176 ]. Studiile inițiale au utilizat reovirusul ca monoterapie, majoritatea utilizând administrarea iv; siguranța a fost stabilită în absența aproape totală a evenimentelor adverse grave [ 177 ], cu rezultate echivoce raportate în studiile de fază II [ 142 , 178]]. Rezultatele mixte ale răspunsului pacientului în studiile clinice au făcut din potențialul terapeutic al reovirusului un subiect de dezbatere. Este corect să afirmăm că reovirusul iv a arătat adesea o activitate foarte modestă, în special ca monoterapie [ 142 ]. Cu toate acestea, obține în mod fiabil acces la leziunile tumorale atunci când este administrat sistemic [ 109 , 133 ]. În prezent, virusul nu mai este sub investigație activă ca monoterapie, iar Oncolytics Biotech Inc. dezvoltă în schimb programe combinate ( www.oncolyticsbiotech.com ).
tabelul 1
Rezumatul studiilor clinice cu reovirus.
| Boala | Combinații | Fază | ID de încercare | Traseu | Doza (doze) TCID 50 | Rezultate |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Glioame | N / A | eu | NCT00528684 | ACEASTA | 1 × 10 7 , 1 × 10 8 , 1 × 10 9 | Fără DLT, 10/12 pacienți au avut PD, 1/12 SD și 1/12 pacienți neevaluați pentru răspuns, dar în viață >4,5 ani după tratament [ 171 ]. |
| N / A | eu | EudraCT 2011-005635-10 | IV | 1 × 10 10 | Reovirusul detectat în interiorul tumorilor și creșterea infiltrației CTL [ 109 ]. | |
| Cancer la creier | Sargramostim (GM-CSF) | eu | NCT02444546 | IV | MTD | În curs de desfășurare |
| Cancer pancreatic | Carboplatină și Paclitaxel | II | NCT01280058 | IV | 3 × 10 10 | Nicio îmbunătățire semnificativă a PFS cu terapia combinată cu reovirus ( n = 36) față de Carboplatină/Paclitaxel în monoterapie ( n = 37) (4,9 față de 5,2 luni) [ 108 ]. |
| Pembrolizumab și 5 Fluorouracil sau gemcitabină sau irinotecan | eu | NCT02620423 | IV | 4,5 × 10 10 | Bine tolerat. 3/10 pacienți evaluabili au avut SD, dintre care 1 a avut PR timp de 17,4 luni. Biopsiile arată infecția cu reovirus în celulele tumorale și infiltratele imune [ 179 ]. | |
| Pembrolizumab | II | NCT03723915 | IV | Nu este raportat | În curs de desfășurare | |
| Gemcitabină | II | NCT00998322 | IV | 1 × 10 10 | Bine tolerat. 1/29 pacienți au avut PR, 23/29 SD, 5/29 PD. Un singur pacient cu SD a avut expresia suprareglată a PD-L1 după tratament [ 180 ]. | |
| Cancer colorectal | Irinotecan și Leucovorin și 5-Fluorouracil | eu | NCT01274624 | IV | 1 × 10 10 – 3 × 10 10 | 2/21 de pacienți au avut DLT. 18/21 evaluabil pentru răspuns. 1/18 PR, 9/18 SD, 8/18 PD [ 174 ]. |
| Leucovorin și 5-fluorouracil și Oxaliplatin și Bevacizumab | II | NCT01622543 | IV | 3 × 10 10 | PFS mai slabă cu terapia combinată cu reovirus (7 luni față de 9 luni). Nicio diferență semnificativă în OS [ 181 ]. | |
| Cancerele capului și gâtului | Carboplatină și Paclitaxel | II | NCT00753038 | IV | 3 × 10 10 | Bine tolerat. 4/13 pacienți evaluabili au avut PR, 2/13 au avut SD timp de >12 săptămâni [ 173 ]. |
| Carboplatină și Paclitaxel | III | NCT01166542 | IV | 3 × 10 10 | Rezultate intermediare raportate ( www.oncolyticsbiotech.com ). 118 pacienți evaluabili, reovirusul a crescut PFS de la 48 la 95 de zile. OS crescut semnificativ. Limitat la un studiu mai mare de fază II. | |
| Melanomul | N / A | II | NCT00651157 | IV | 3 × 10 10 | Bine tolerată, replicarea virală a fost detectată la 2/15 pacienți în ciuda NAb, PFS medie de 45 de zile [ 142 ]. |
| Carboplatină și Paclitaxel | II | NCT00984464 | IV | 3 × 10 10 | Bine tolerat. 3/14 pacienți au avut PR, 9/14 SD, 2/14 PD. ORR de 21%, fără răspunsuri complete [ 182 ]. | |
Mielom multiplu | N / A | eu | NCT01533194 | IV | 3 × 10 9 , 3 × 10 10 | Nu a raportat DLT, localizarea reovirusului la BM, SD timp de până la 8 luni [ 172 ]. |
| Lenalidomidă sau Pomalidomidă | eu | NCT03015922 | IV | 3 × 10 10 | În curs de desfășurare | |
| Dexametazonă și Carfilzomib | eu | NCT02101944 | IV | MTD | Recrutare | |
| Dexametazonă și Bortezomib | eu | NCT02514382 | IV | MTD până la 4,5 × 10 10 | În curs de desfășurare | |
| Dexametazonă și Carfilzomib și Nivolumab | eu | NCT03605719 | IV | MTD | Recrutare | |
| Cancer de plamani | Carboplatin sau Paclitaxel | II | NCT00861627 | IV | 3 × 10 10 | 11/37 dintre pacienți PR, 20/37 SD, PFS 4 luni [ 175 ]. |
| II | NCT00998192 | IV | 3 × 10 10 | Tratamentul bine tolerat, 12/25 pacienţi au avut PR, 10/25 SD, 3/25 PD [ 183 ]. | ||
| Pemetrexed sau Docetaxel | II | NCT01708993 | IV | 4,5 × 10 10 | Virusul a fost bine tolerat, nu a crescut PFS cu reovirus față de medicamente singure (2,96 vs. 2,83 luni) [ 184 ]. | |
| Cancer de prostată | Docetaxel și Prednison | II | NCT01619813 | IV | 3 × 10 10 | OS mai slabă în brațul de combinație de virus și medicamente, comparativ cu medicamentul singur [ 185 ]. |
| Cancer mamar | Paclitaxel | II | NCT01656538 | IV | 3 × 10 10 | Brațul combinat a arătat o îmbunătățire a OS față de brațul cu medicament singur (17,4 vs. 10,4 luni) [ 176 ]. |
| Avelumab și Paclitaxel | II | NCT04215146 | IV | 4,5 × 10 10 | Recrutare | |
| Retifanlimab | II | NCT04445844 | IV | MTD | Recrutare | |
| Cancer ovarian | Paclitaxel | II | NCT01166542 | IV | 3 × 10 10 | PFS mediană 4,3 luni și ORR 20% pentru pacienții cărora li se administrează Pacitaxel în monoterapie față de 4,4 luni și 17,4%, pentru tratamentul combinat. Adăugarea de reovirus la tratament nu reduce riscul de progresie sau deces [ 186 ]. |
| Sarcom osos și țesut moale | N / A | II | NCT00503295 | IV | 3 × 10 10 | Bine tolerat. 14/33 de pacienți au avut SD timp de >2 luni, inclusiv 5 pacienți care au avut SD >6 luni [ 178 ]. |
| Cancer avansat | Radioterapie | eu | ACEASTA | 1 × 10 8 –1 × 10 10 | Fără DLT. Braț de radiație cu doză mică 2/7 PR și 5/7 SD. Brațul de radiații cu doze mari 5/7 PR și 2/7 SD [ 187 ]. | |
| Carboplatină și Paclitaxel | eu | IV | 3 × 10 9 , 1 × 10 10 , 3 × 10 10 | Fără DLT. 1/26 de pacienți au avut CR, 6/26 PR, 9/26 SD, 2/25 răspuns clinic major și 9/25 PD [ 139 ]. | ||
| Docetaxel | eu | IV | 3 × 10 9 , 1 × 10 10 , 3 × 10 10 | MTD nu a fost atins. 1/16 pacienți au avut CR, 3/16 PR, 3/16 răspuns minor, 7/16 SD, 2/16 PD [ 188 ]. | ||
| Gemcitabină | eu | IV | 1 × 10 9 3 × 10 9 , 1 × 10 10 , 3 × 10 10 | 3/16 pacienți au avut DLT. 10/16 pacienți evaluabili pentru răspuns, 1/10 PR, 6/10 SD, 3/10 PD [ 140 ]. |
Deschide într-o fereastră separată
DLT: toxicitate limitatoare de doză, PFS: supraviețuire fără progresie, PR: răspuns parțial, ORR: rata de răspuns globală, SD: boală stabilă, PD: boală progresivă, IT: intra-tumorală, IV: intravenos, MTD: doză maximă tolerată , PD-L1: anti-moarte programată-ligand 1, BM: măduvă osoasă, OS: supraviețuire globală.
9. Viitorul Reovirusului – Cerințe preclinice și considerații clinice
În ciuda eficacității sale în modelele preclinice, tratamentul cu reovirus (ca și în cazul altor OV) a beneficiat doar unei minorități de pacienți.Figura 2evidențiază câteva motive posibile pentru aceasta și rezumă ceea ce știm în prezent despre reovirus (cercul interior) împreună cu unele domenii prioritare de cercetare care ar trebui să ajute dezvoltarea unor terapii mai eficiente cu reovirus (cercul exterior). În prezent, rămâne neclar cum să se administreze cel mai bine reovirusul pentru a obține răspunsuri terapeutice optime, menținând în același timp siguranța. Calea concepută pentru a maximiza eficacitatea prin oncoliză poate diferi de cea concepută pentru a facilita eliminarea tumorii mediată imun. Deși studiile translaționale demonstrează în mod fiabil că reovirusul poate accesa tumorile după administrarea iv [ 109 , 133 ], o mai bună înțelegere a efectului imunității anti-reovirus, atât umorală, cât și mediată celular, este esențială pentru a maximiza eficacitatea clinică a acesteia.
Born of the desire to accelerate clinical application, reovirus has generally been combined with SOC therapies. This has generally led to improved efficacy due to increased cytotoxicity but a more strategic approach, based on a complete understanding of the mechanisms of death induced by each therapy and the challenges faced within defined TMEs, would generate further improvements.
An important aspect of combination therapies is the dosing regimen employed. How many reovirus administrations are required? How frequent should they be? Should they be administered before, after or simultaneously with other agents? Currently, the treatment regimens employed in clinical trials reveal no consensus on what the optimum dosing schedule might be. The planned regimen for the most recent trial is 4.5 × 1010 TCID50 reovirus i.v. on days 1/2/8/9/15/16 of a 28-day cycle, but other regimens have been used including delivery on days 1/2/3/4/5 of a 28-day cycle or days 1/2/3/8 for the first 21-day cycle and days 1/8 thereafter. These regimens may be pragmatic to facilitate combination with SOC therapies but they may not be the most efficacious. Going forward, it will be important to optimise chemotherapy-induced cytotoxicity while maintaining reovirus-mediated anti-tumour immunity. For example, chemotherapy agents that induce lymphopenia might abrogate immune responses, therefore careful selection of complementary chemotherapies is essential. Indeed, combination of reovirus with gemcitabine can improve anti-tumour immune responses [155] indicating that the two mechanisms can be compatible. Consideration of treatment regimens will be particularly important for combination with immune checkpoint inhibitors because anti-cytotoxic T lymphocyte-associated 4 (CTLA-4) antibodies are likely to potentiate early stages of T cell priming, whilst anti-PD1/anti-PD-L1 antibodies would act to reverse T cell exhaustion within the TME.
Whilst murine pre-clinical models will be essential to identify and validate novel reovirus combinations with improved efficacy, it is important to recognise, and reflect on, the limitations of many commonly used in vivo models. In particular, xenograft models utilizing immunocompromised mice do not consider OV-induced anti-tumour immune responses; moreover, syngeneic tumour models, in immunocompetent mice, do not always model tumour progression at the correct anatomical site. Although more advanced in vivo modes are available (e.g., spontaneous cancer models), which more accurately reflect disease progression, these are expensive and time consuming, restricting their use for many cancer researchers. Importantly, these models do not represent the heterogenous nature of patient tumours. Therefore, it is it imperative that clinical trials are designed to gain as much information as possible. Specifically, clinical trials should allow downstream interrogation of the tumour and the TME, including cancer-associated fibroblasts, immune cell components and soluble factors/extracellular vesicles. Ideally, multiple patient samples (e.g., blood and primary/secondary tumour tissue) should be obtained pre- and post-treatment to gain insight into why some patients may respond, whilst others do not. Detailed characterization of these samples will facilitate the development of more complex combination regimes to counteract resistance mechanisms and allow predictive biomarkers of response to be identified.
While genetic modification of other OV has improved efficacy in pre-clinical models, this approach has not been widely used with reovirus because the segmented RNA backbone makes it difficult to modify. Nevertheless, recent identification and characterisation of reovirus mutants isolated from human U118MG glioblastoma cells has revealed the capacity of JAM-A-independent (jin) mutants to infect JAM-A−ve cells, which are usually resistant to wild-type virus [189]. Following this, a reverse genetics approach was developed to allow genetic modification of expanded-tropism jin mutants [190] and small transgenes including reporter constructs have been inserted [191,192]. This yields tremendous scope to develop novel, genetically engineered reovirus platforms, with enhanced tropism, increased infectivity and replication, and improved immune stimulation. Indeed, reovirus has recently been armed with functional GM-CSF to boost anti-tumour immunity [193]. In addition to the reovirus jin mutants, reassorted reovirus platforms are also undergoing pre-clinical development. Co-infection and serial passage of MDA-MB-231 cells with the prototype laboratory strains for reovirus (type one Lang, type two Jones, and type three Dearing) generated a reassorted virus with a predominant type one genetic composition and some type three gene segments which displayed enhanced infectivity and cytotoxicity in triple-negative breast cancer cells [194]. Moreover, the advancement of reovirus engineering has enabled mutations to be made that can counteract inhibitory mechanisms within the TME. In particular, mutations within σ1 have been incorporated to prevent proteolytic cleavage of σ1 by breast cancer-associated proteases, which abrogated binding to sialic acid; infectivity was restored in the σ1 mutants [195]. These innovations suggest a new and exciting era of reovirus research is emerging.
No single OV has emerged as the undisputed leader in terms of efficacy and it is unlikely that a “one size fits all” OV exists. Having demonstrated some clinical activity, reovirus remains a promising weapon in the cancer therapy arsenal where viral modifications, allied with informed scheduling and strategic combination with other treatments, should pay dividends for cancer patients.
Author Contributions
L.M., R.B., E.I., and F.E.-M., wrote and reviewed the manuscript. L.M. designed the graphical abstract and T.B., prepared the figures, the clinical trial table and reviewed the manuscript. E.I. and F.E.-M. were responsible for the conceptual design of the article. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
Funding
Studentships for L.M. and R.B. were provided by the University of Leeds and T.B. is currently funded by the Bone Cancer Research Trust, grant number 113852. No addition external funding was received for this research.
Conflicts of Interest
The authors declare no conflict of interest.
Footnotes
Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.
References
1. Kelly E., Russell S.J. History of oncolytic viruses: Genesis to genetic engineering. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2007;15:651–659. doi: 10.1038/sj.mt.6300108. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Breitbach C.J., Arulanandam R., De Silva N., Thorne S.H., Patt R., Daneshmand M., Moon A., Ilkow C., Burke J., Hwang T.H., et al. Oncolytic vaccinia virus disrupts tumor-associated vasculature in humans. Cancer Res. 2013;73:1265–1275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Ilkow C.S., Marguerie M., Batenchuk C., Mayer J., Ben Neriah D., Cousineau S., Falls T., Jennings V.A., Boileau M., Bellamy D., et al. Reciprocal cellular cross-talk within the tumor microenvironment promotes oncolytic virus activity. Nat. Med. 2015;21:530–536. doi: 10.1038/nm.3848. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Bauzon M., Hermiston T. Armed therapeutic viruses—A disruptive therapy on the horizon of cancer immunotherapy. Front. Immunol. 2014;5:74. doi: 10.3389/fimmu.2014.00074. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Garber K. China approves world’s first oncolytic virus therapy for cancer treatment. J. Natl. Cancer Inst. 2006;98:298–300. doi: 10.1093/jnci/djj111. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Randazzo B.P., Tal-Singer R., Zabolotny J.M., Kesari S., Fraser N.W. Herpes simplex virus 1716, an ICP 34.5 null mutant, is unable to replicate in CV-1 cells due to a translational block that can be overcome by coinfection with SV40. Pt 12J. Gen. Virol. 1997;78:3333–3339. doi: 10.1099/0022-1317-78-12-3333. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Liu B.L., Robinson M., Han Z.Q., Branston R.H., English C., Reay P., McGrath Y., Thomas S.K., Thornton M., Bullock P., et al. ICP34.5 deleted herpes simplex virus with enhanced oncolytic, immune stimulating, and anti-tumour properties. Gene Ther. 2003;10:292–303. doi: 10.1038/sj.gt.3301885. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Lelli D., Beato M.S., Cavicchio L., Lavazza A., Chiapponi C., Leopardi S., Baioni L., De Benedictis P., Moreno A. First identification of mammalian orthoreovirus type 3 in diarrheic pigs in Europe. Virol. J. 2016;13:139. doi: 10.1186/s12985-016-0593-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
9. Steyer A., Gutierrez-Aguire I., Kolenc M., Koren S., Kutnjak D., Pokorn M., Poljsak-Prijatelj M., Racki N., Ravnikar M., Sagadin M., et al. High similarity of novel orthoreovirus detected in a child hospitalized with acute gastroenteritis to mammalian orthoreoviruses found in bats in Europe. J. Clin. Microbiol. 2013;51:3818–3825. doi: 10.1128/JCM.01531-13. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Rosen L., Hovis J.F., Mastrota F.M., Bell J.A., Huebner R.J. Observations on a newly recognized virus (Abney) of the reovirus family. Am. J. Hyg. 1960;71:258–265. doi: 10.1093/oxfordjournals.aje.a120109. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Gaillard R.K., Jr., Joklik W.K. Quantitation of the relatedness of reovirus serotypes 1, 2, and 3 at the gene level. Virology. 1982;123:152–164. doi: 10.1016/0042-6822(82)90302-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Cashdollar L.W., Chmelo R.A., Wiener J.R., Joklik W.K. Sequences of the S1 genes of the three serotypes of reovirus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985;82:24–28. doi: 10.1073/pnas.82.1.24. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Hashiro G., Loh P.C., Yau J.T. The preferential cytotoxicity of reovirus for certain transformed cell lines. Arch. Virol. 1977;54:307–315. doi: 10.1007/BF01314776. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Ramos-Alvarez M., Sabin A.B. Characteristics of poliomyelitis and other enteric viruses recovered in tissue culture from healthy American children. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954;87:655–661. doi: 10.3181/00379727-87-21474. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Ramos-Alvarez M., Sabin A.B. Enteropathogenic viruses and bacteria; role in summer diarrheal diseases of infancy and early childhood. J. Am. Med. Assoc. 1958;167:147–156. doi: 10.1001/jama.1958.02990190001001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Chua K.B., Crameri G., Hyatt A., Yu M., Tompang M.R., Rosli J., McEachern J., Crameri S., Kumarasamy V., Eaton B.T., et al. A previously unknown reovirus of bat origin is associated with an acute respiratory disease in humans. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007;104:11424–11429. doi: 10.1073/pnas.0701372104. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Tillotson J.R., Lerner A.M. Reovirus type 3 associated with fatal pneumonia. N. Engl. J. Med. 1967;276:1060–1063. doi: 10.1056/NEJM196705112761903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Ouattara L.A., Barin F., Barthez M.A., Bonnaud B., Roingeard P., Goudeau A., Castelnau P., Vernet G., Paranhos-Baccala G., Komurian-Pradel F. Novel human reovirus isolated from children with acute necrotizing encephalopathy. Emerg. Infect. Dis. 2011;17:1436–1444. doi: 10.3201/eid1708.101528. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Tyler K.L., Barton E.S., Ibach M.L., Robinson C., Campbell J.A., O’Donnell S.M., Valyi-Nagy T., Clarke P., Wetzel J.D., Dermody T.S. Isolation and molecular characterization of a novel type 3 reovirus from a child with meningitis. J. Infect. Dis. 2004;189:1664–1675. doi: 10.1086/383129. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Morecki R., Glaser J.H., Cho S., Balistreri W.F., Horwitz M.S. Biliary atresia and reovirus type 3 infection. N. Engl. J. Med. 1982;307:481–484. doi: 10.1056/NEJM198208193070806. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Richardson S.C., Bishop R.F., Smith A.L. Reovirus serotype 3 infection in infants with extrahepatic biliary atresia or neonatal hepatitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 1994;9:264–268. doi: 10.1111/j.1440-1746.1994.tb01721.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Bouziat R., Hinterleitner R., Brown J.J., Stencel-Baerenwald J.E., Ikizler M., Mayassi T., Meisel M., Kim S.M., Discepolo V., Pruijssers A.J., et al. Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease. Science. 2017;356:44–50. doi: 10.1126/science.aah5298. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Dermody T., Parker J., Sherry B. In: Fields Virology. 6th ed. Knipe D.M., Howley P.M., editors. Volume 2. Lippincott, Williams & Wilkins; Philadelphia, PA, USA: 2013. pp. 1304–1346. [Google Scholar]
24. Lemay G. Transcriptional and translational events during reovirus infection. Biochem. Cell Biol. 1988;66:803–812. doi: 10.1139/o88-092. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Shatkin A.J., Sipe J.D., Loh P. Separation of ten reovirus genome segments by polyacrylamide gel electrophoresis. J. Virol. 1968;2:986–991. doi: 10.1128/JVI.2.10.986-991.1968. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Chandran K., Zhang X., Olson N.H., Walker S.B., Chappell J.D., Dermody T.S., Baker T.S., Nibert M.L. Complete in vitro assembly of the reovirus outer capsid produces highly infectious particles suitable for genetic studies of the receptor-binding protein. J. Virol. 2001;75:5335–5342. doi: 10.1128/JVI.75.11.5335-5342.2001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Yue Z., Shatkin A.J. Double-stranded RNA-dependent protein kinase (PKR) is regulated by reovirus structural proteins. Virology. 1997;234:364–371. doi: 10.1006/viro.1997.8664. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Stanifer M.L., Kischnick C., Rippert A., Albrecht D., Boulant S. Reovirus inhibits interferon production by sequestering IRF3 into viral factories. Sci. Rep. 2017;7:10873. doi: 10.1038/s41598-017-11469-6. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Barton E.S., Connolly J.L., Forrest J.C., Chappell J.D., Dermody T.S. Utilization of sialic acid as a coreceptor enhances reovirus attachment by multistep adhesion strengthening. J. Biol. Chem. 2001;276:2200–2211. doi: 10.1074/jbc.M004680200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. Chappell J.D., Duong J.L., Wright B.W., Dermody T.S. Identification of carbohydrate-binding domains in the attachment proteins of type 1 and type 3 reoviruses. J. Virol. 2000;74:8472–8479. doi: 10.1128/JVI.74.18.8472-8479.2000. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Antar A.A., Konopka J.L., Campbell J.A., Henry R.A., Perdigoto A.L., Carter B.D., Pozzi A., Abel T.W., Dermody T.S. Junctional adhesion molecule-A is required for hematogenous dissemination of reovirus. Cell Host Microbe. 2009;5:59–71. doi: 10.1016/j.chom.2008.12.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Barton E.S., Forrest J.C., Connolly J.L., Chappell J.D., Liu Y., Schnell F.J., Nusrat A., Parkos C.A., Dermody T.S. Junction adhesion molecule is a receptor for reovirus. Cell. 2001;104:441–451. doi: 10.1016/S0092-8674(01)00231-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Shmulevitz M., Gujar S.A., Ahn D.G., Mohamed A., Lee P.W. Reovirus variants with mutations in genome segments S1 and L2 exhibit enhanced virion infectivity and superior oncolysis. J. Virol. 2012;86:7403–7413. doi: 10.1128/JVI.00304-12. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Sugano Y., Takeuchi M., Hirata A., Matsushita H., Kitamura T., Tanaka M., Miyajima A. Junctional adhesion molecule-A, JAM-A, is a novel cell-surface marker for long-term repopulating hematopoietic stem cells. Blood. 2008;111:1167–1172. doi: 10.1182/blood-2007-03-081554. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Parrish C., Scott G.B., Migneco G., Scott K.J., Steele L.P., Ilett E., West E.J., Hall K., Selby P.J., Buchanan D., et al. Oncolytic reovirus enhances rituximab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity against chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2015;29:1799–1810. doi: 10.1038/leu.2015.88. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Kelly K.R., Espitia C.M., Zhao W., Wendlandt E., Tricot G., Zhan F., Carew J.S., Nawrocki S.T. Junctional adhesion molecule-A is overexpressed in advanced multiple myeloma and determines response to oncolytic reovirus. Oncotarget. 2015;6:41275–41289. doi: 10.18632/oncotarget.5753. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Hall K., Scott K.J., Rose A., Desborough M., Harrington K., Pandha H., Parrish C., Vile R., Coffey M., Bowen D., et al. Reovirus-mediated cytotoxicity and enhancement of innate immune responses against acute myeloid leukemia. BioRes. Open Access. 2012;1:3–15. doi: 10.1089/biores.2012.0205. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Xu P.P., Sun Y.F., Fang Y., Song Q., Yan Z.X., Chen Y., Jiang X.F., Fei X.C., Zhao Y., Leboeuf C., et al. JAM-A overexpression is related to disease progression in diffuse large B-cell lymphoma and downregulated by lenalidomide. Sci. Rep. 2017;7:7433. doi: 10.1038/s41598-017-07964-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
39. Zhao C., Lu F., Chen H., Zhao X., Sun J., Chen H. Dysregulation of JAM-A plays an important role in human tumor progression. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2014;7:7242–7248. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
40. Zhang M., Luo W., Huang B., Liu Z., Sun L., Zhang Q., Qiu X., Xu K., Wang E. Overexpression of JAM-A in non-small cell lung cancer correlates with tumor progression. PLoS ONE. 2013;8:e79173. doi: 10.1371/journal.pone.0079173. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. McSherry E.A., McGee S.F., Jirstrom K., Doyle E.M., Brennan D.J., Landberg G., Dervan P.A., Hopkins A.M., Gallagher W.M. JAM-A expression positively correlates with poor prognosis in breast cancer patients. Int. J. Cancer. 2009;125:1343–1351. doi: 10.1002/ijc.24498. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
42. Alain T., Kim T.S., Lun X., Liacini A., Schiff L.A., Senger D.L., Forsyth P.A. Proteolytic disassembly is a critical determinant for reovirus oncolysis. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2007;15:1512–1521. doi: 10.1038/sj.mt.6300207. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Golden J.W., Linke J., Schmechel S., Thoemke K., Schiff L.A. Addition of exogenous protease facilitates reovirus infection in many restrictive cells. J. Virol. 2002;76:7430–7443. doi: 10.1128/JVI.76.15.7430-7443.2002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Ebert D.H., Deussing J., Peters C., Dermody T.S. Cathepsin L and cathepsin B mediate reovirus disassembly in murine fibroblast cells. J. Biol. Chem. 2002;277:24609–24617. doi: 10.1074/jbc.M201107200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Chandran K., Farsetta D.L., Nibert M.L. Strategy for nonenveloped virus entry: A hydrophobic conformer of the reovirus membrane penetration protein micro 1 mediates membrane disruption. J. Virol. 2002;76:9920–9933. doi: 10.1128/JVI.76.19.9920-9933.2002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Nibert M.L., Odegard A.L., Agosto M.A., Chandran K., Schiff L.A. Putative autocleavage of reovirus mu1 protein in concert with outer-capsid disassembly and activation for membrane permeabilization. J. Mol. Biol. 2005;345:461–474. doi: 10.1016/j.jmb.2004.10.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Odegard A.L., Chandran K., Zhang X., Parker J.S., Baker T.S., Nibert M.L. Putative autocleavage of outer capsid protein micro1, allowing release of myristoylated peptide micro1N during particle uncoating, is critical for cell entry by reovirus. J. Virol. 2004;78:8732–8745. doi: 10.1128/JVI.78.16.8732-8745.2004. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Li J.K., Scheible P.P., Keene J.D., Joklik W.K. The plus strand of reovirus gene S2 is identical with its in vitro transcript. Virology. 1980;105:282–286. doi: 10.1016/0042-6822(80)90181-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Fields B.N., Raine C.S., Baum S.G. Temperature-sensitive mutants of reovirus type 3: Defects in viral maturation as studied by immunofluorescence and electron microscopy. Virology. 1971;43:569–578. doi: 10.1016/0042-6822(71)90282-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Kobayashi T., Chappell J.D., Danthi P., Dermody T.S. Gene-specific inhibition of reovirus replication by RNA interference. J. Virol. 2006;80:9053–9063. doi: 10.1128/JVI.00276-06. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
51. Antczak J.B., Joklik W.K. Reovirus genome segment assortment into progeny genomes studied by the use of monoclonal antibodies directed against reovirus proteins. Virology. 1992;187:760–776. doi: 10.1016/0042-6822(92)90478-8. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. McDonald S.M., Patton J.T. Assortment and packaging of the segmented rotavirus genome. Trends Microbiol. 2011;19:136–144. doi: 10.1016/j.tim.2010.12.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Connolly J.L., Barton E.S., Dermody T.S. Reovirus binding to cell surface sialic acid potentiates virus-induced apoptosis. J. Virol. 2001;75:4029–4039. doi: 10.1128/JVI.75.9.4029-4039.2001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Lai C.M., Mainou B.A., Kim K.S., Dermody T.S. Directional release of reovirus from the apical surface of polarized endothelial cells. mBio. 2013;4:e00049-13. doi: 10.1128/mBio.00049-13. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Strong J.E., Tang D., Lee P.W. Evidence that the epidermal growth factor receptor on host cells confers reovirus infection efficiency. Virology. 1993;197:405–411. doi: 10.1006/viro.1993.1602. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Tang D., Strong J.E., Lee P.W. Recognition of the epidermal growth factor receptor by reovirus. Virology. 1993;197:412–414. doi: 10.1006/viro.1993.1603. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Strong J.E., Lee P.W. The v-erbB oncogene confers enhanced cellular susceptibility to reovirus infection. J. Virol. 1996;70:612–616. doi: 10.1128/JVI.70.1.612-616.1996. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Strong J.E., Coffey M.C., Tang D., Sabinin P., Lee P.W. The molecular basis of viral oncolysis: Usurpation of the Ras signaling pathway by reovirus. EMBO J. 1998;17:3351–3362. doi: 10.1093/emboj/17.12.3351. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Downward J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2003;3:11–22. doi: 10.1038/nrc969. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Marcato P., Shmulevitz M., Pan D., Stoltz D., Lee P.W. Ras transformation mediates reovirus oncolysis by enhancing virus uncoating, particle infectivity, and apoptosis-dependent release. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2007;15:1522–1530. doi: 10.1038/sj.mt.6300179. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. Prior I.A., Lewis P.D., Mattos C. A comprehensive survey of Ras mutations in cancer. Cancer Res. 2012;72:2457–2467. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2612. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Shmulevitz M., Marcato P., Lee P.W. Unshackling the links between reovirus oncolysis, Ras signaling, translational control and cancer. Oncogene. 2005;24:7720–7728. doi: 10.1038/sj.onc.1209041. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Norman K.L., Hirasawa K., Yang A.D., Shields M.A., Lee P.W. Reovirus oncolysis: The Ras/RalGEF/p38 pathway dictates host cell permissiveness to reovirus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004;101:11099–11104. doi: 10.1073/pnas.0404310101. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Smakman N., van den Wollenberg D.J., Borel Rinkes I.H., Hoeben R.C., Kranenburg O. Sensitization to apoptosis underlies KrasD12-dependent oncolysis of murine C26 colorectal carcinoma cells by reovirus T3D. J. Virol. 2005;79:14981–14985. doi: 10.1128/JVI.79.23.14981-14985.2005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Sadler A.J., Williams B.R. Structure and function of the protein kinase R. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2007;316:253–292. doi: 10.1007/978-3-540-71329-6_13. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Christian S.L., Zu D., Licursi M., Komatsu Y., Pongnopparat T., Codner D.A., Hirasawa K. Suppression of IFN-induced transcription underlies IFN defects generated by activated Ras/MEK in human cancer cells. PLoS ONE. 2012;7:e44267. doi: 10.1371/journal.pone.0044267. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. de Haro C., Mendez R., Santoyo J. The eIF-2alpha kinases and the control of protein synthesis. FASEB J. 1996;10:1378–1387. doi: 10.1096/fasebj.10.12.8903508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Gong J., Mita M.M. Activated ras signaling pathways and reovirus oncolysis: An update on the mechanism of preferential reovirus replication in cancer cells. Front. Oncol. 2014;4:167. doi: 10.3389/fonc.2014.00167. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Kim M., Egan C., Alain T., Urbanski S.J., Lee P.W., Forsyth P.A., Johnston R.N. Acquired resistance to reoviral oncolysis in Ras-transformed fibrosarcoma cells. Oncogene. 2007;26:4124–4134. doi: 10.1038/sj.onc.1210189. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Smakman N., van der Bilt J.D., van den Wollenberg D.J., Hoeben R.C., Borel Rinkes I.H., Kranenburg O. Immunosuppression promotes reovirus therapy of colorectal liver metastases. Cancer Gene Ther. 2006;13:815–818. doi: 10.1038/sj.cgt.7700949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Song L., Ohnuma T., Gelman I.H., Holland J.F. Reovirus infection of cancer cells is not due to activated Ras pathway. Cancer Gene Ther. 2009;16:382. doi: 10.1038/cgt.2008.84. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Twigger K., Roulstone V., Kyula J., Karapanagiotou E.M., Syrigos K.N., Morgan R., White C., Bhide S., Nuovo G., Coffey M., et al. Reovirus exerts potent oncolytic effects in head and neck cancer cell lines that are independent of signalling in the EGFR pathway. BMC Cancer. 2012;12:368. doi: 10.1186/1471-2407-12-368. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Clarke P., Richardson-Burns S.M., DeBiasi R.L., Tyler K.L. Mechanisms of apoptosis during reovirus infection. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2005;289:1–24. doi: 10.1007/3-540-27320-4_1. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. Deb A., Haque S.J., Mogensen T., Silverman R.H., Williams B.R. RNA-dependent protein kinase PKR is required for activation of NF-kappa B by IFN-gamma in a STAT1-independent pathway. J. Immunol. 2001;166:6170–6180. doi: 10.4049/jimmunol.166.10.6170. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
75. Goubau D., Schlee M., Deddouche S., Pruijssers A.J., Zillinger T., Goldeck M., Schuberth C., Van der Veen A.G., Fujimura T., Rehwinkel J., et al. Antiviral immunity via RIG-I-mediated recognition of RNA bearing 5’-diphosphates. Nature. 2014;514:372–375. doi: 10.1038/nature13590. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. Sherry B. Rotavirus and reovirus modulation of the interferon response. J. Interferon Cytokine Res. 2009;29:559–567. doi: 10.1089/jir.2009.0072. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Smith J.A., Schmechel S.C., Williams B.R., Silverman R.H., Schiff L.A. Involvement of the interferon-regulated antiviral proteins PKR and RNase L in reovirus-induced shutoff of cellular translation. J. Virol. 2005;79:2240–2250. doi: 10.1128/JVI.79.4.2240-2250.2005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Clarke P., Meintzer S.M., Gibson S., Widmann C., Garrington T.P., Johnson G.L., Tyler K.L. Reovirus-induced apoptosis is mediated by TRAIL. J. Virol. 2000;74:8135–8139. doi: 10.1128/JVI.74.17.8135-8139.2000. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Kominsky D.J., Bickel R.J., Tyler K.L. Reovirus-induced apoptosis requires both death receptor- and mitochondrial-mediated caspase-dependent pathways of cell death. Cell Death Differ. 2002;9:926–933. doi: 10.1038/sj.cdd.4401045. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Kominsky D.J., Bickel R.J., Tyler K.L. Reovirus-induced apoptosis requires mitochondrial release of Smac/DIABLO and involves reduction of cellular inhibitor of apoptosis protein levels. J. Virol. 2002;76:11414–11424. doi: 10.1128/JVI.76.22.11414-11424.2002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Knowlton J.J., Dermody T.S., Holm G.H. Apoptosis induced by mammalian reovirus is beta interferon (IFN) independent and enhanced by IFN regulatory factor 3- and NF-kappaB-dependent expression of Noxa. J. Virol. 2012;86:1650–1660. doi: 10.1128/JVI.05924-11. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Berger A.K., Danthi P. Reovirus activates a caspase-independent cell death pathway. mBio. 2013;4:e00178-13. doi: 10.1128/mBio.00178-13. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Berger A.K., Hiller B.E., Thete D., Snyder A.J., Perez E., Jr., Upton J.W., Danthi P. Viral RNA at Two Stages of Reovirus Infection Is Required for the Induction of Necroptosis. J. Virol. 2017;91 doi: 10.1128/JVI.02404-16. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Thirukkumaran C.M., Shi Z.Q., Luider J., Kopciuk K., Gao H., Bahlis N., Neri P., Pho M., Stewart D., Mansoor A., et al. Reovirus modulates autophagy during oncolysis of multiple myeloma. Autophagy. 2013;9:413–414. doi: 10.4161/auto.22867. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Errington F., Steele L., Prestwich R., Harrington K.J., Pandha H.S., Vidal L., de Bono J., Selby P., Coffey M., Vile R., et al. Reovirus activates human dendritic cells to promote innate antitumor immunity. J. Immunol. 2008;180:6018–6026. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Douville R.N., Su R.C., Coombs K.M., Simons F.E., Hayglass K.T. Reovirus serotypes elicit distinctive patterns of recall immunity in humans. J. Virol. 2008;82:7515–7523. doi: 10.1128/JVI.00464-08. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Errington F., White C.L., Twigger K.R., Rose A., Scott K., Steele L., Ilett L.J., Prestwich R., Pandha H.S., Coffey M., et al. Inflammatory tumour cell killing by oncolytic reovirus for the treatment of melanoma. Gene Ther. 2008;15:1257–1270. doi: 10.1038/gt.2008.58. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Steele L., Errington F., Prestwich R., Ilett E., Harrington K., Pandha H., Coffey M., Selby P., Vile R., Melcher A. Pro-inflammatory cytokine/chemokine production by reovirus treated melanoma cells is PKR/NF-kappaB mediated and supports innate and adaptive anti-tumour immune priming. Mol. Cancer. 2011;10:20. doi: 10.1186/1476-4598-10-20. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
89. Kaufman H.L., Kohlhapp F.J., Zloza A. Oncolytic viruses: A new class of immunotherapy drugs. Nat. Rev. Drug Discov. 2015;14:642–662. doi: 10.1038/nrd4663. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Johansson C., Wetzel J.D., He J., Mikacenic C., Dermody T.S., Kelsall B.L. Type I interferons produced by hematopoietic cells protect mice against lethal infection by mammalian reovirus. J. Exp. Med. 2007;204:1349–1358. doi: 10.1084/jem.20061587. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Levy D.E., Marie I.J., Durbin J.E. Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection. Curr. Opin. Virol. 2011;1:476–486. doi: 10.1016/j.coviro.2011.11.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
92. Rojas M., Arias C.F., Lopez S. Protein kinase R is responsible for the phosphorylation of eIF2alpha in rotavirus infection. J. Virol. 2010;84:10457–10466. doi: 10.1128/JVI.00625-10. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Adair R.A., Scott K.J., Fraser S., Errington-Mais F., Pandha H., Coffey M., Selby P., Cook G.P., Vile R., Harrington K.J., et al. Cytotoxic and immune-mediated killing of human colorectal cancer by reovirus-loaded blood and liver mononuclear cells. Int. J. Cancer. 2013;132:2327–2338. doi: 10.1002/ijc.27918. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Shmulevitz M., Pan L.Z., Garant K., Pan D., Lee P.W. Oncogenic Ras promotes reovirus spread by suppressing IFN-beta production through negative regulation of RIG-I signaling. Cancer Res. 2010;70:4912–4921. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4676. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Katayama Y., Tachibana M., Kurisu N., Oya Y., Terasawa Y., Goda H., Kobiyama K., Ishii K.J., Akira S., Mizuguchi H., et al. Oncolytic Reovirus Inhibits Immunosuppressive Activity of Myeloid-Derived Suppressor Cells in a TLR3-Dependent Manner. J. Immunol. 2018;200:2987–2999. doi: 10.4049/jimmunol.1700435. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Cai J., Lin Y., Zhang H., Liang J., Tan Y., Cavenee W.K., Yan G. Selective replication of oncolytic virus M1 results in a bystander killing effect that is potentiated by Smac mimetics. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2017;114:6812–6817. doi: 10.1073/pnas.1701002114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Arulanandam R., Batenchuk C., Varette O., Zakaria C., Garcia V., Forbes N.E., Davis C., Krishnan R., Karmacharya R., Cox J., et al. Microtubule disruption synergizes with oncolytic virotherapy by inhibiting interferon translation and potentiating bystander killing. Nat. Commun. 2015;6:6410. doi: 10.1038/ncomms7410. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Diaz R.M., Galivo F., Kottke T., Wongthida P., Qiao J., Thompson J., Valdes M., Barber G., Vile R.G. Oncolytic immunovirotherapy for melanoma using vesicular stomatitis virus. Cancer Res. 2007;67:2840–2848. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3974. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Benencia F., Courreges M.C., Conejo-Garcia J.R., Mohamed-Hadley A., Zhang L., Buckanovich R.J., Carroll R., Fraser N., Coukos G. HSV oncolytic therapy upregulates interferon-inducible chemokines and recruits immune effector cells in ovarian cancer. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2005;12:789–802. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.03.026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. Prestwich R.J., Errington F., Steele L.P., Ilett E.J., Morgan R.S., Harrington K.J., Pandha H.S., Selby P.J., Vile R.G., Melcher A.A. Reciprocal human dendritic cell-natural killer cell interactions induce antitumor activity following tumor cell infection by oncolytic reovirus. J. Immunol. 2009;183:4312–4321. doi: 10.4049/jimmunol.0901074. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
101. Spiotto M.T., Rowley D.A., Schreiber H. Bystander elimination of antigen loss variants in established tumors. Nat. Med. 2004;10:294–298. doi: 10.1038/nm999. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. Prestwich R.J., Errington F., Ilett E.J., Morgan R.S., Scott K.J., Kottke T., Thompson J., Morrison E.E., Harrington K.J., Pandha H.S., et al. Tumor infection by oncolytic reovirus primes adaptive antitumor immunity. Clin. Cancer Res. 2008;14:7358–7366. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0831. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
103. Gujar S.A., Pan D.A., Marcato P., Garant K.A., Lee P.W. Oncolytic virus-initiated protective immunity against prostate cancer. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2011;19:797–804. doi: 10.1038/mt.2010.297. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. Prestwich R.J., Ilett E.J., Errington F., Diaz R.M., Steele L.P., Kottke T., Thompson J., Galivo F., Harrington K.J., Pandha H.S., et al. Immune-mediated antitumor activity of reovirus is required for therapy and is independent of direct viral oncolysis and replication. Clin. Cancer Res. 2009;15:4374–4381. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0334. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
105. Martin N.T., Roy D.G., Workenhe S.T., van den Wollenberg D.J.M., Hoeben R.C., Mossman K.L., Bell J.C., Bourgeois-Daigneault M.C. Pre-surgical neoadjuvant oncolytic virotherapy confers protection against rechallenge in a murine model of breast cancer. Sci. Rep. 2019;9:1865. doi: 10.1038/s41598-018-38385-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. Rajani K., Parrish C., Kottke T., Thompson J., Zaidi S., Ilett L., Shim K.G., Diaz R.M., Pandha H., Harrington K., et al. Combination Therapy With Reovirus and Anti-PD-1 Blockade Controls Tumor Growth Through Innate and Adaptive Immune Responses. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2016;24:166–174. doi: 10.1038/mt.2015.156. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. Clements D.R., Sterea A.M., Kim Y., Helson E., Dean C.A., Nunokawa A., Coyle K.M., Sharif T., Marcato P., Gujar S.A., et al. Newly recruited CD11b+, GR-1+, Ly6C(high) myeloid cells augment tumor-associated immunosuppression immediately following the therapeutic administration of oncolytic reovirus. J. Immunol. 2015;194:4397–4412. doi: 10.4049/jimmunol.1402132. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
108. Noonan A.M., Farren M.R., Geyer S.M., Huang Y., Tahiri S., Ahn D., Mikhail S., Ciombor K.K., Pant S., Aparo S., et al. Randomized Phase 2 Trial of the Oncolytic Virus Pelareorep (Reolysin) in Upfront Treatment of Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2016;24:1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. Samson A., Scott K.J., Taggart D., West E.J., Wilson E., Nuovo G.J., Thomson S., Corns R., Mathew R.K., Fuller M.J., et al. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade. Sci. Transl. Med. 2018;10 doi: 10.1126/scitranslmed.aam7577. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. Kelly K.R., Espitia C.M., Zhao W., Wu K., Visconte V., Anwer F., Calton C.M., Carew J.S., Nawrocki S.T. Oncolytic reovirus sensitizes multiple myeloma cells to anti-PD-L1 therapy. Leukemia. 2018;32:230–233. doi: 10.1038/leu.2017.272. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
111. Gooden M.J., de Bock G.H., Leffers N., Daemen T., Nijman H.W. The prognostic influence of tumour-infiltrating lymphocytes in cancer: A systematic review with meta-analysis. Br. J. Cancer. 2011;105:93–103. doi: 10.1038/bjc.2011.189. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. White C.L., Twigger K.R., Vidal L., De Bono J.S., Coffey M., Heinemann L., Morgan R., Merrick A., Errington F., Vile R.G., et al. Characterization of the adaptive and innate immune response to intravenous oncolytic reovirus (Dearing type 3) during a phase I clinical trial. Gene Ther. 2008;15:911–920. doi: 10.1038/gt.2008.21. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. El-Sherbiny Y.M., Holmes T.D., Wetherill L.F., Black E.V., Wilson E.B., Phillips S.L., Scott G.B., Adair R.A., Dave R., Scott K.J., et al. Controlled infection with a therapeutic virus defines the activation kinetics of human natural killer cells in vivo. Clin. Exp. Immunol. 2015;180:98–107. doi: 10.1111/cei.12562. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. Qiao J., Wang H., Kottke T., White C., Twigger K., Diaz R.M., Thompson J., Selby P., de Bono J., Melcher A., et al. Cyclophosphamide facilitates antitumor efficacy against subcutaneous tumors following intravenous delivery of reovirus. Clin. Cancer Res. 2008;14:259–269. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1510. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. Matsuura K., Ishikura M., Nakayama T., Hasegawa S., Morita O., Uetake H. Ecological studies on reovirus pollution of rivers in Toyama Prefecture. Microbiol. Immunol. 1988;32:1221–1234. doi: 10.1111/j.1348-0421.1988.tb01486.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
116. Minuk G.Y., Paul R.W., Lee P.W. The prevalence of antibodies to reovirus type 3 in adults with idiopathic cholestatic liver disease. J. Med. Virol. 1985;16:55–60. doi: 10.1002/jmv.1890160108. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. Lerner A.M., Cherry J.D., Klein J.O., Finland M. Infections with reoviruses. N. Engl. J. Med. 1962;267:947–952. doi: 10.1056/NEJM196211082671901. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
118. Selb B., Weber B. A study of human reovirus IgG and IgA antibodies by ELISA and western blot. J. Virol. Methods. 1994;47:15–25. doi: 10.1016/0166-0934(94)90062-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
119. Pal S.R., Agarwal S.C. Sero-epidemiological study of reovirus infection amongst the normal population of the Chandigarh area—Northern India. J. Hyg. (Lond.) 1968;66:519–529. doi: 10.1017/S0022172400028266. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
120. Tai J.H., Williams J.V., Edwards K.M., Wright P.F., Crowe J.E., Jr., Dermody T.S. Prevalence of reovirus-specific antibodies in young children in Nashville, Tennessee. J. Infect. Dis. 2005;191:1221–1224. doi: 10.1086/428911. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
121. Li X., Wang P., Li H., Du X., Liu M., Huang Q., Wang Y., Wang S. The Efficacy of Oncolytic Adenovirus Is Mediated by T-cell Responses against Virus and Tumor in Syrian Hamster Model. Clin. Cancer Res. 2017;23:239–249. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0477. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
122. Zamarin D., Holmgaard R.B., Subudhi S.K., Park J.S., Mansour M., Palese P., Merghoub T., Wolchok J.D., Allison J.P. Localized oncolytic virotherapy overcomes systemic tumor resistance to immune checkpoint blockade immunotherapy. Sci. Transl. Med. 2014;6:226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
123. Hirasawa K., Nishikawa S.G., Norman K.L., Alain T., Kossakowska A., Lee P.W. Oncolytic reovirus against ovarian and colon cancer. Cancer Res. 2002;62:1696–1701. [PubMed] [Google Scholar]
124. Norman K.L., Coffey M.C., Hirasawa K., Demetrick D.J., Nishikawa S.G., DiFrancesco L.M., Strong J.E., Lee P.W. Reovirus oncolysis of human breast cancer. Hum. Gene Ther. 2002;13:641–652. doi: 10.1089/10430340252837233. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
125. Sei S., Mussio J.K., Yang Q.E., Nagashima K., Parchment R.E., Coffey M.C., Shoemaker R.H., Tomaszewski J.E. Synergistic antitumor activity of oncolytic reovirus and chemotherapeutic agents in non-small cell lung cancer cells. Mol. Cancer. 2009;8:47. doi: 10.1186/1476-4598-8-47. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
126. Thirukkumaran C.M., Nodwell M.J., Hirasawa K., Shi Z.Q., Diaz R., Luider J., Johnston R.N., Forsyth P.A., Magliocco A.M., Lee P., et al. Oncolytic viral therapy for prostate cancer: Efficacy of reovirus as a biological therapeutic. Cancer Res. 2010;70:2435–2444. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2408. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
127. Thirukkumaran C.M., Shi Z.Q., Luider J., Kopciuk K., Gao H., Bahlis N., Neri P., Pho M., Stewart D., Mansoor A., et al. Reovirus as a viable therapeutic option for the treatment of multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 2012;18:4962–4972. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-3085. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
128. Coffey M.C., Strong J.E., Forsyth P.A., Lee P.W. Reovirus therapy of tumors with activated Ras pathway. Science. 1998;282:1332–1334. doi: 10.1126/science.282.5392.1332. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
129. Qiao J., Kottke T., Willmon C., Galivo F., Wongthida P., Diaz R.M., Thompson J., Ryno P., Barber G.N., Chester J., et al. Purging metastases in lymphoid organs using a combination of antigen-nonspecific adoptive T cell therapy, oncolytic virotherapy and immunotherapy. Nat. Med. 2008;14:37–44. doi: 10.1038/nm1681. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
130. Wilcox M.E., Yang W., Senger D., Rewcastle N.B., Morris D.G., Brasher P.M., Shi Z.Q., Johnston R.N., Nishikawa S., Lee P.W., et al. Reovirus as an oncolytic agent against experimental human malignant gliomas. J. Natl. Cancer Inst. 2001;93:903–912. doi: 10.1093/jnci/93.12.903. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
131. Samson A., Bentham M.J., Scott K., Nuovo G., Bloy A., Appleton E., Adair R.A., Dave R., Peckham-Cooper A., Toogood G., et al. Oncolytic reovirus as a combined antiviral and anti-tumour agent for the treatment of liver cancer. Gut. 2018;67:562–573. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312009. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
132. Mehlen P., Puisieux A. Metastasis: A question of life or death. Nat. Rev. Cancer. 2006;6:449–458. doi: 10.1038/nrc1886. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
133. Adair R.A., Roulstone V., Scott K.J., Morgan R., Nuovo G.J., Fuller M., Beirne D., West E.J., Jennings V.A., Rose A., et al. Cell carriage, delivery, and selective replication of an oncolytic virus in tumor in patients. Sci. Transl. Med. 2012;4:138ra77. doi: 10.1126/scitranslmed.3003578. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
134. Scurr M., Pembroke T., Bloom A., Roberts D., Thomson A., Smart K., Bridgeman H., Adams R., Brewster A., Jones R., et al. Low-Dose Cyclophosphamide Induces Antitumor T-Cell Responses, which Associate with Survival in Metastatic Colorectal Cancer. Clin. Cancer Res. 2017;23:6771–6780. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0895. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
135. Hurd E.R., Giuliano V.J. The effect of cyclophosphamide on B and T lymphocytes in patients with connective tissue diseases. Arthritis Rheum. 1975;18:67–75. doi: 10.1002/art.1780180113. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
136. Varkila K., Hurme M. The effect of cyclophosphamide on cytotoxic T-lymphocyte responses: Inhibition of helper T-cell induction in vitro. Immunology. 1983;48:433–438. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
137. Ikeda K., Ichikawa T., Wakimoto H., Silver J.S., Deisboeck T.S., Finkelstein D., Harsh G.R.t., Louis D.N., Bartus R.T., Hochberg F.H., et al. Oncolytic virus therapy of multiple tumors in the brain requires suppression of innate and elicited antiviral responses. Nat. Med. 1999;5:881–887. doi: 10.1038/11320. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
138. Peng K.W., Myers R., Greenslade A., Mader E., Greiner S., Federspiel M.J., Dispenzieri A., Russell S.J. Using clinically approved cyclophosphamide regimens to control the humoral immune response to oncolytic viruses. Gene Ther. 2013;20:255–261. doi: 10.1038/gt.2012.31. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
139. Karapanagiotou E.M., Roulstone V., Twigger K., Ball M., Tanay M., Nutting C., Newbold K., Gore M.E., Larkin J., Syrigos K.N., et al. Phase I/II trial of carboplatin and paclitaxel chemotherapy in combination with intravenous oncolytic reovirus in patients with advanced malignancies. Clin. Cancer Res. 2012;18:2080–2089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2181. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
140. Lolkema M.P., Arkenau H.T., Harrington K., Roxburgh P., Morrison R., Roulstone V., Twigger K., Coffey M., Mettinger K., Gill G., et al. A phase I study of the combination of intravenous reovirus type 3 Dearing and gemcitabine in patients with advanced cancer. Clin. Cancer Res. 2011;17:581–588. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2159. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
141. Roulstone V., Khan K., Pandha H.S., Rudman S., Coffey M., Gill G.M., Melcher A.A., Vile R., Harrington K.J., de Bono J., et al. Phase I trial of cyclophosphamide as an immune modulator for optimizing oncolytic reovirus delivery to solid tumors. Clin. Cancer Res. 2015;21:1305–1312. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1770. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
142. Galanis E., Markovic S.N., Suman V.J., Nuovo G.J., Vile R.G., Kottke T.J., Nevala W.K., Thompson M.A., Lewis J.E., Rumilla K.M., et al. Phase II trial of intravenous administration of Reolysin((R)) (Reovirus Serotype-3-dearing Strain) in patients with metastatic melanoma. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2012;20:1998–2003. doi: 10.1038/mt.2012.146. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
143. Hughes E., Scurr M., Campbell E., Jones E., Godkin A., Gallimore A. T-cell modulation by cyclophosphamide for tumour therapy. Immunology. 2018;154:62–68. doi: 10.1111/imm.12913. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
144. Huang X.M., Zhang N.R., Lin X.T., Zhu C.Y., Zou Y.F., Wu X.J., He X.S., He X.W., Wan Y.L., Lan P. Antitumor immunity of low-dose cyclophosphamide: Changes in T cells and cytokines TGF-beta and IL-10 in mice with colon-cancer liver metastasis. Gastroenterol. Rep. (Oxf.) 2020;8:56–65. doi: 10.1093/gastro/goz060. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
145. Ilett E.J., Prestwich R.J., Kottke T., Errington F., Thompson J.M., Harrington K.J., Pandha H.S., Coffey M., Selby P.J., Vile R.G., et al. Dendritic cells and T cells deliver oncolytic reovirus for tumour killing despite pre-existing anti-viral immunity. Gene Ther. 2009;16:689–699. doi: 10.1038/gt.2009.29. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
146. Ilett E.J., Barcena M., Errington-Mais F., Griffin S., Harrington K.J., Pandha H.S., Coffey M., Selby P.J., Limpens R.W., Mommaas M., et al. Internalization of oncolytic reovirus by human dendritic cell carriers protects the virus from neutralization. Clin. Cancer Res. 2011;17:2767–2776. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3266. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
147. Ilett E., Kottke T., Donnelly O., Thompson J., Willmon C., Diaz R., Zaidi S., Coffey M., Selby P., Harrington K., et al. Cytokine conditioning enhances systemic delivery and therapy of an oncolytic virus. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2014;22:1851–1863. doi: 10.1038/mt.2014.118. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
148. Berkeley R.A., Steele L.P., Mulder A.A., van den Wollenberg D.J.M., Kottke T.J., Thompson J., Coffey M., Hoeben R.C., Vile R.G., Melcher A., et al. Antibody-Neutralized Reovirus Is Effective in Oncolytic Virotherapy. Cancer Immunol. Res. 2018;6:1161–1173. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
149. Jennings V.A., Ilett E.J., Scott K.J., West E.J., Vile R., Pandha H., Harrington K., Young A., Hall G.D., Coffey M., et al. Lymphokine-activated killer and dendritic cell carriage enhances oncolytic reovirus therapy for ovarian cancer by overcoming antibody neutralization in ascites. Int. J. Cancer. 2014;134:1091–1101. doi: 10.1002/ijc.28450. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
150. Twigger K., Vidal L., White C.L., De Bono J.S., Bhide S., Coffey M., Thompson B., Vile R.G., Heinemann L., Pandha H.S., et al. Enhanced in vitro and in vivo cytotoxicity of combined reovirus and radiotherapy. Clin. Cancer Res. 2008;14:912–923. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-1400. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
151. Hingorani P., Zhang W., Lin J., Liu L., Guha C., Kolb E.A. Systemic administration of reovirus (Reolysin) inhibits growth of human sarcoma xenografts. Cancer. 2011;117:1764–1774. doi: 10.1002/cncr.25741. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
152. Heinemann L., Simpson G.R., Boxall A., Kottke T., Relph K.L., Vile R., Melcher A., Prestwich R., Harrington K.J., Morgan R., et al. Synergistic effects of oncolytic reovirus and docetaxel chemotherapy in prostate cancer. BMC Cancer. 2011;11:221. doi: 10.1186/1471-2407-11-221. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
153. Pandha H.S., Heinemann L., Simpson G.R., Melcher A., Prestwich R., Errington F., Coffey M., Harrington K.J., Morgan R. Synergistic effects of oncolytic reovirus and cisplatin chemotherapy in murine malignant melanoma. Clin. Cancer Res. 2009;15:6158–6166. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0796. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
154. Roulstone V., Twigger K., Zaidi S., Pencavel T., Kyula J.N., White C., McLaughlin M., Seth R., Karapanagiotou E.M., Mansfield D., et al. Synergistic cytotoxicity of oncolytic reovirus in combination with cisplatin-paclitaxel doublet chemotherapy. Gene Ther. 2013;20:521–528. doi: 10.1038/gt.2012.68. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
155. Gujar S.A., Clements D., Dielschneider R., Helson E., Marcato P., Lee P.W. Gemcitabine enhances the efficacy of reovirus-based oncotherapy through anti-tumour immunological mechanisms. Br. J. Cancer. 2014;110:83–93. doi: 10.1038/bjc.2013.695. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
156. Wang T.H., Wang H.S., Soong Y.K. Paclitaxel-induced cell death: Where the cell cycle and apoptosis come together. Cancer. 2000;88:2619–2628. doi: 10.1002/1097-0142(20000601)88:11<2619::AID-CNCR26>3.0.CO;2-J. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
157. Rouhimoghadam M., Safarian S., Carroll J.S., Sheibani N., Bidkhori G. Tamoxifen-Induced Apoptosis of MCF-7 Cells via GPR30/PI3K/MAPKs Interactions: Verification by ODE Modeling and RNA Sequencing. Front. Physiol. 2018;9:907. doi: 10.3389/fphys.2018.00907. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
158. Hill R., Rabb M., Madureira P.A., Clements D., Gujar S.A., Waisman D.M., Giacomantonio C.A., Lee P.W. Gemcitabine-mediated tumour regression and p53-dependent gene expression: Implications for colon and pancreatic cancer therapy. Cell Death Dis. 2013;4:e791. doi: 10.1038/cddis.2013.307. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
159. Morse D.L., Gray H., Payne C.M., Gillies R.J. Docetaxel induces cell death through mitotic catastrophe in human breast cancer cells. Mol. Cancer Ther. 2005;4:1495–1504. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-05-0130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
160. Kelly K.R., Espitia C.M., Mahalingam D., Oyajobi B.O., Coffey M., Giles F.J., Carew J.S., Nawrocki S.T. Reovirus therapy stimulates endoplasmic reticular stress, NOXA induction, and augments bortezomib-mediated apoptosis in multiple myeloma. Oncogene. 2012;31:3023–3038. doi: 10.1038/onc.2011.478. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
161. Roulstone V., Pedersen M., Kyula J., Mansfield D., Khan A.A., McEntee G., Wilkinson M., Karapanagiotou E., Coffey M., Marais R., et al. BRAF- and MEK-Targeted Small Molecule Inhibitors Exert Enhanced Antimelanoma Effects in Combination With Oncolytic Reovirus Through ER Stress. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2015;23:931–942. doi: 10.1038/mt.2015.15. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
162. Kennedy B.E., Sadek M., Gujar S.A. Targeted Metabolic Reprogramming to Improve the Efficacy of Oncolytic Virus Therapy. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2020;28:1417–1421. doi: 10.1016/j.ymthe.2020.03.014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
163. Kennedy B.E., Murphy J.P., Clements D.R., Konda P., Holay N., Kim Y., Pathak G.P., Giacomantonio M.A., Hiani Y.E., Gujar S. Inhibition of Pyruvate Dehydrogenase Kinase Enhances the Antitumor Efficacy of Oncolytic Reovirus. Cancer Res. 2019;79:3824–3836. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2414. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
164. Kottke T., Hall G., Pulido J., Diaz R.M., Thompson J., Chong H., Selby P., Coffey M., Pandha H., Chester J., et al. Antiangiogenic cancer therapy combined with oncolytic virotherapy leads to regression of established tumors in mice. J. Clin. Investig. 2010;120:1551–1560. doi: 10.1172/JCI41431. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
165. Kottke T., Chester J., Ilett E., Thompson J., Diaz R., Coffey M., Selby P., Nuovo G., Pulido J., Mukhopadhyay D., et al. Precise scheduling of chemotherapy primes VEGF-producing tumors for successful systemic oncolytic virotherapy. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2011;19:1802–1812. doi: 10.1038/mt.2011.147. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
166. Ilett E., Kottke T., Thompson J., Rajani K., Zaidi S., Evgin L., Coffey M., Ralph C., Diaz R., Pandha H., et al. Prime-boost using separate oncolytic viruses in combination with checkpoint blockade improves anti-tumour therapy. Gene Ther. 2017;24:21–30. doi: 10.1038/gt.2016.70. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
167. Mostafa A.A., Meyers D.E., Thirukkumaran C.M., Liu P.J., Gratton K., Spurrell J., Shi Q., Thakur S., Morris D.G. Oncolytic Reovirus and Immune Checkpoint Inhibition as a Novel Immunotherapeutic Strategy for Breast Cancer. Cancers (Basel) 2018;10:205. doi: 10.3390/cancers10060205. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
168. Morris D.G., Feng X., DiFrancesco L.M., Fonseca K., Forsyth P.A., Paterson A.H., Coffey M.C., Thompson B. REO-001: A phase I trial of percutaneous intralesional administration of reovirus type 3 dearing (Reolysin(R)) in patients with advanced solid tumors. Investig. New Drugs. 2013;31:696–706. doi: 10.1007/s10637-012-9865-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
169. Gollamudi R., Ghalib M.H., Desai K.K., Chaudhary I., Wong B., Einstein M., Coffey M., Gill G.M., Mettinger K., Mariadason J.M., et al. Intravenous administration of Reolysin, a live replication competent RNA virus is safe in patients with advanced solid tumors. Investig. New Drugs. 2010;28:641–649. doi: 10.1007/s10637-009-9279-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
170. Vidal L., Pandha H.S., Yap T.A., White C.L., Twigger K., Vile R.G., Melcher A., Coffey M., Harrington K.J., DeBono J.S. A phase I study of intravenous oncolytic reovirus type 3 Dearing in patients with advanced cancer. Clin. Cancer Res. 2008;14:7127–7137. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0524. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
171. Forsyth P., Roldan G., George D., Wallace C., Palmer C.A., Morris D., Cairncross G., Matthews M.V., Markert J., Gillespie Y., et al. A phase I trial of intratumoral administration of reovirus in patients with histologically confirmed recurrent malignant gliomas. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2008;16:627–632. doi: 10.1038/sj.mt.6300403. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
172. Sborov D.W., Nuovo G.J., Stiff A., Mace T., Lesinski G.B., Benson D.M., Jr., Efebera Y.A., Rosko A.E., Pichiorri F., Grever M.R., et al. A phase I trial of single-agent reolysin in patients with relapsed multiple myeloma. Clin. Cancer Res. 2014;20:5946–5955. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1404. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
173. Karnad A.B., Haigentz M., Miley T., Coffey M., Gill G., Mita M. Abstract C22: A phase II study of intravenous wild-type reovirus (Reolysin®) in combination with paclitaxel plus carboplatin in patients with platinum refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Mol. Cancer Ther. 2011;10 doi: 10.1158/1535-7163.TARG-11-C22. [CrossRef] [Google Scholar]
174. Ocean A.J., Bekaii-Saab T.S., Chaudhary I., Palmer R., Christos P.J., Mercado A., Florendo E.O., Rosales V.A., Ruggiero J.T., Popa E.C., et al. A multicenter phase I study of intravenous administration of reolysin in combination with irinotecan/fluorouracil/leucovorin (FOLFIRI) in patients (pts) with oxaliplatin-refractory/intolerant KRAS-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC) J. Clin. Oncol. 2013;31:450. doi: 10.1200/jco.2013.31.4_suppl.450. [CrossRef] [Google Scholar]
175. Villalona-Calero M.A., Lam E., Otterson G.A., Zhao W., Timmons M., Subramaniam D., Hade E.M., Gill G.M., Coffey M., Selvaggi G., et al. Oncolytic reovirus in combination with chemotherapy in metastatic or recurrent non-small cell lung cancer patients with KRAS-activated tumors. Cancer. 2016;122:875–883. doi: 10.1002/cncr.29856. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
176. Bernstein V.E., Dent S.F., Gelmon K.A., Dhesy-Thind S.K., Mates M., Salim M., Panasci L., Song X., Clemons M., Tu D., et al. A randomized (RCT) phase II study of oncolytic reovirus (pelareorep ) plus standard weekly paclitaxel (P) as therapy for metastatic breast cancer (mBC) [Abstract nr CT131]; Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; Washington, DC, USA. 1–5 April 2017. [Google Scholar]
177. Gong J., Sachdev E., Mita A.C., Mita M.M. Clinical development of reovirus for cancer therapy: An oncolytic virus with immune-mediated antitumor activity. World J. Methodol. 2016;6:25–42. doi: 10.5662/wjm.v6.i1.25. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
178. Mita A., Sankhala K., Sarantopoulos J. A phase II study of intravenous (IV) wild-type reovirus (Reolysin) in the treatment of patients with bone and soft tissue sarcomas metastatic to the lung. J. Clin. Oncol. 2009;27:10524. doi: 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.10524. [CrossRef] [Google Scholar]
179. Mahalingam D., Fountzilas C., Moseley J.L., Noronha N., Cheetham K., Dzugalo A., Nuovo G., Gutierrez A., Arora S.P. A study of REOLYSIN in combination with pembrolizumab and chemotherapy in patients (pts) with relapsed metastatic adenocarcinoma of the pancreas (MAP) J. Clin. Oncol. 2017;35:e15753. doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e15753. [CrossRef] [Google Scholar]
180. Saunders M., Anthoney A., Coffey M., Mettinger K., Thompson B., Melcher A., Nutting C.M., Harrington K. Results of a phase II study to evaluate the biological effects of intratumoral (ITu) reolysin in combination with low dose radiotherapy (RT) in patients (Pts) with advanced cancers. J. Clin. Oncol. 2009;27 doi: 10.1200/jco.2009.27.15_suppl.e14514. [CrossRef] [Google Scholar]
181. Jonker D.J., Tang P.A., Kennecke H., Welch S.A., Cripps M.C., Asmis T., Chalchal H., Tomiak A., Lim H., Ko Y.J., et al. A Randomized Phase II Study of FOLFOX6/Bevacizumab With or Without Pelareorep in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: IND.210, a Canadian Cancer Trials Group Trial. Clin. Colorectal. Cancer. 2018;17:231–239.e7. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
182. Mahalingam D., Fountzilas C., Moseley J., Noronha N., Tran H., Chakrabarty R., Selvaggi G., Coffey M., Thompson B., Sarantopoulos J. A phase II study of REOLYSIN((R)) (pelareorep) in combination with carboplatin and paclitaxel for patients with advanced malignant melanoma. Cancer Chemother. Pharmcol. 2017;79:697–703. doi: 10.1007/s00280-017-3260-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
183. Mita A.C., Argiris A., Coffey M., Gill G., Mita M. Abstract C70: A phase 2 study of intravenous administration of REOLYSIN® (reovirus type 3 dearing) in combination with paclitaxel (P) and carboplatin (C) in patients with squamous cell carcinoma of the lung. Mol. Cancer Ther. 2013;12 doi: 10.1158/1535-7163.TARG-13-C70. [CrossRef] [Google Scholar]
184. Bradbury P.A., Morris D.G., Nicholas G., Tu D., Tehfe M., Goffin J.R., Shepherd F.A., Gregg R.W., Rothenstein J., Lee C., et al. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: A randomized trial of pelareorep (Reolysin) in patients with previously treated advanced or metastatic non-small cell lung cancer receiving standard salvage therapy. Lung Cancer (Amst. Neth.) 2018;120:142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
185. Eigl B.J., Chi K., Tu D., Hotte S.J., Winquist E., Booth C.M., Canil C., Potvin K., Gregg R., North S., et al. A randomized phase II study of pelareorep and docetaxel or docetaxel alone in men with metastatic castration resistant prostate cancer: CCTG study IND 209. Oncotarget. 2018;9:8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
186. Cohn D.E., Sill M.W., Walker J.L., O’Malley D., Nagel C.I., Rutledge T.L., Bradley W., Richardson D.L., Moxley K.M., Aghajanian C. Randomized phase IIB evaluation of weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel with oncolytic reovirus (Reolysin(R)) in recurrent ovarian, tubal, or peritoneal cancer: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study. Gynecol. Oncol. 2017;146:477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
187. Harrington K.J., Karapanagiotou E.M., Roulstone V., Twigger K.R., White C.L., Vidal L., Beirne D., Prestwich R., Newbold K., Ahmed M., et al. Two-stage phase I dose-escalation study of intratumoral reovirus type 3 dearing and palliative radiotherapy in patients with advanced cancers. Clin. Cancer Res. 2010;16:3067–3077. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0054. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
188. Comins C., Spicer J., Protheroe A., Roulstone V., Twigger K., White C.M., Vile R., Melcher A., Coffey M.C., Mettinger K.L., et al. REO-10: A phase I study of intravenous reovirus and docetaxel in patients with advanced cancer. Clin. Cancer Res. 2010;16:5564–5572. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1233. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
189. van den Wollenberg D.J., Dautzenberg I.J., van den Hengel S.K., Cramer S.J., de Groot R.J., Hoeben R.C. Isolation of reovirus T3D mutants capable of infecting human tumor cells independent of junction adhesion molecule-A. PLoS ONE. 2012;7:e48064. doi: 10.1371/journal.pone.0048064. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]190.
Mohamed A., Johnston RN, Shmulevitz M. Potențialul de îmbunătățire a potenței și specificității oncolizei reovirusului cu variante de reovirus de generație următoare. Viruși. 2015; 7 :6251–6278. doi: 10.3390/v7122936. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]191.
Kemp V., Hoeben RC, van den Wollenberg DJ Explorarea plasticității reovirusului pentru îmbunătățirea utilizării sale ca virus oncolitic. Viruși. 2016; 8 :4. doi: 10.3390/v8010004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]192.
van den Wollenberg DJ, Dautzenberg IJ, Ros W., Lipinska AD, van den Hengel SK, Hoeben RC Replicarea reovirusurilor cu o transgenă care înlocuiește codonii pentru domeniul cap al vârfului viral. Gene. 2015; 22 :267–279. doi: 10.1038/gt.2014.126. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]193.
Kemp V., van den Wollenberg DJM Armarea reovirusului oncolitic cu gena GM-CSF pentru a spori imunitatea. Gena cancerului Ther. 2019; 26 :268–281. doi: 10.1038/s41417-018-0063-9. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]194.
Rodríguez Stewart RM, Berry JTL, Berger AK, Yoon SB, Hirsch AL, Guberman JA, Patel NB, Tharp GK, Bosinger SE, Mainou BA. J. Virol. 2019; 93 doi: 10.1128/jvi.01411-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]195.
Fernandes JP, Cristi F., Eaton HE, Chen P., Haeflinger S., Bernard I., Hitt MM, Shmulevitz M. Breast Tumor-Associated Metalloproteazes Restrict Reovirus Oncolysis by Cleaving the σ1 Cell Attachment Protein și poate fi depășit prin Mutația lui σ1. J. Virol. 2019; 93 doi: 10.1128/JVI.01380-19. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de
la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
