Int J Mol Sci. octombrie 2020; 21(20): 7505.
Publicat online 2020 Oct 12. doi: 10.3390/ijms21207505
PMCID: PMC7589713PMID: 33053757
Mary Cook 1 și Aman Chauhan 2, 3, *
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
Implementarea sistemului imunitar pentru a contracara cancerul nu este o strategie nouă și a fost explorată prin vaccinuri împotriva cancerului și prin utilizarea de imunomodulatori precum interferonii. Cu toate acestea, abia după introducerea inhibitorilor punctelor de control imunitare am realizat adevăratul potențial al imunoterapiei în combaterea cancerului. Virușii oncolitici sunt un astfel de instrument imunoterapeutic care este în prezent explorat în terapia cancerului. Prezentăm cea mai cuprinzătoare revizuire sistematică a tuturor virusurilor oncolitice din studiile clinice de fază 1, 2 și 3 publicate până în prezent. Am efectuat o revizuire sistematică a tuturor studiilor clinice publicate indexate în PubMed care au utilizat viruși oncolitici. Studiile au fost revizuite pentru tipul de virus oncolitic utilizat, metoda de administrare, designul studiului, tipul bolii, rezultatul primar și efectele adverse relevante. Au fost găsite un total de 120 de studii; 86 de studii au fost disponibile pentru revizuirea noastră. Au fost incluse 60 de studii de fază I, cinci studii de fază I/II combinate, 19 studii de fază II și două studii clinice de fază III. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor. Virușii oncolitici sunt evaluați cu febră în oncologie, peste 30 de tipuri diferite de virusuri oncolitice fiind explorate fie ca agent unic, fie în combinație cu alți agenți antitumorali. Până în prezent, doar o terapie cu virus oncolitic a primit aprobarea FDA, dar progresele în tehnicile de bioinginerie și înțelegerea noastră asupra imunomodulării pentru a crește replicarea virusului oncolitic și a îmbunătăți uciderea tumorii ridică optimismul pentru dezvoltarea viitoare a medicamentelor.
1. Introducere
Îmbunătățirea răspunsului propriu al organismului la celulele maligne prin stimularea imună a fost un accent viguros al cercetărilor recente privind cancerul. Virușii oncolitici (OV) sunt un astfel de instrument. Acești virusuri apar în mod natural sau pot fi modificați pentru a infecta și distruge selectiv celulele canceroase. În plus, există dovezi că OV-urile pot stimula răspunsul imun al gazdei pentru a combate tumorile [ 1 ]. În prezent sunt investigate mai multe viruși, inclusiv herpesvirus, adenovirus, poxvirus, picornavirus și reovirus ca posibile tratamente oncolitice. În 2015, talimogene herparepvec a fost primul OV aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru uz uman în SUA [ 2]] și există o serie de alte OV în prezent în faza III de testare. Aici discutăm despre modul în care OV-urile au fost adaptate pentru a distruge celulele canceroase și rezumam datele clinice despre OV-urile aflate în prezent în investigație.
2. Metode
În revizuirea noastră sistematică am colectat toate studiile clinice publicate care au utilizat viruși oncolitici. Folosind Pubmed, am restrâns mai întâi căutarea pentru a include „Teste clinice” și „Oameni”. Criteriile de căutare ulterioare au inclus „virusul oncolitic”, „viroterapia oncolitică”, „imunoterapia oncolitică” și „vaccinul oncolitic”. Căutarea noastră inițială a returnat 120 de articole. Această căutare preliminară a captat, de asemenea, recenzii, protocoale de studiu propuse și articole de opinie, care au fost excluse (26 în total). Lucrările care nu erau disponibile în text complet pentru revizuire sau fără nicio traducere în limba engleză au fost excluse (4). În sfârșit, am găsit un număr limitat de articole care descriu diferite fațete ale aceluiași studiu, iar aceste articole redundante au fost excluse (4). Un studiu nepublicat a fost identificat pe clinicaltrials.gov. În rezumat, am folosit 86 de studii totale, inclusiv 60 de fază I, 5 studii de fază I/II, 19 de fază II și 2 studii de fază III pentru revizuirea noastră. Vedeafigura 1pentru o reprezentare schematică a revizuirii sistematice a datelor din studiile clinice OV și a criteriilor de excludere.
Scheme de revizuire sistematică.
3. Mecanismul de acțiune
Terapia OV se bazează pe un proces în două părți de infectare selectivă a celulelor tumorale și apoi inducerea activității antitumorale prin eliberarea de antigene tumorale și stimularea imună (Figura 2).
Mecanisme folosite de virusurile oncolitice. (Imaginea originală folosită cu permisiunea Springer Nature: Kaufman, H., Kohlhapp, F. & Zloza, A. Oncolytic viruses: A new class of immunotherapy drugs. Nat Rev Drug Discov 14: 642–662 2015).
4. Dirijarea celulelor canceroase
OV-urile pot viza și distruge celulele canceroase profitând de activitatea celulară unică a unei tumori. Strategiile de infectare și distrugere a celulelor tumorale variază între OV. Celulele canceroase pot avea căi de semnalizare modificate sau complet absente pe care țesuturile normale le folosesc pentru a se apăra împotriva infecțiilor virale.
De exemplu, receptorul protein kinazei (PKR) și calea interferonului asociat (IFN) este parte integrantă a clearance-ului viral, dar este adesea subexprimată în anumite tipuri de cancer; expresia scăzută de IFN face celulele canceroase susceptibile la atac viral [ 3 ]. Un alt mecanism se concentrează pe creșterea activității metabolice a celulelor tumorale și pe replicarea rapidă; pentru celulele tumorale infectate viral, aceasta duce la creșterea replicării virale și a ratei de liză în comparație cu țesutul normal [ 4 ]. Această situație sporește activitatea virală pentru a distruge celulele tumorale.
Virușii care apar în mod natural conțin deja multe strategii de sustragere a imunității gazdei și pot profita de scăderea apărării pentru a viza celulele canceroase. Aceste celule deseori supraexprimă receptorii sau alte proteine pe care virușii le folosesc deja, obțineți intrarea în celulele normale. Variantele HSV-1 folosesc nectine și mediatorul de intrare a virusului herpesului (HVEM), exprimat pe membranele celulelor canceroase, pentru a obține intrarea. Unele melanoame și carcinoame au o expresie crescută a nectinelor și a HVEM [ 5 ]. Virusul rujeolic utilizează receptorul CD46, care este adesea supraexprimat în anumite tipuri de cancer [ 6 ].
Alte OV sunt viruși îmbunătățiți care au fost adaptați pentru a le crește afinitatea pentru țesuturile maligne. Ele sunt proiectate pentru a viza proteinele supraexprimate în celulele canceroase. Un astfel de exemplu este timidin kinaza (TK). O tulpină de HSV a fost modificată pentru a favoriza celulele tumorale datorită expresiei lor ridicate TK [ 7 ]. TK este o enzimă utilizată pentru sinteza și repararea ADN-ului în timpul replicării celulare, prin urmare este foarte exprimată pe celulele tumorale. Această variantă proiectată de HSV deține un TK-knock out. Knockout-ul TK are ca rezultat infectarea preferenţială şi distrugerea ţesuturilor canceroase.
5. Liza directă a celulelor tumorale
După ce are loc infecția țintă a celulei tumorale, liza celulei tumorale duce la eliberarea de particule virale, citokine și alte conținuturi celulare și apare un răspuns secundar la această liză. În cadrul acestui sistem, există uciderea directă a celulelor din jur prin eliberarea acestor elemente citotoxice, care includ granzime și perforine. Conținutul celular ATP, acidul uric și proteina de șoc termic sunt cunoscute ca modele moleculare asociate pericolului (DAMP), care provoacă inflamație locală. DAMP-urile și citokinele atrag celulele ucigașe naturale (NK) către țesutul din jur. În plus, particulele virale au secvențe de proteine care pot stimula sistemul imunitar, cunoscute sub numele de modele moleculare asociate patogenului (PAMP).
OV-urile pot fi, de asemenea, proiectate pentru a furniza gene sinucigașe pentru a îmbunătăți liza directă a celulelor tumorale. Aceste gene codifică enzime care pot transforma promedicamentul într-o formă activă pentru a distruge celulele tumorale. ProstAtak ( aglatimagene besadenovec ) este un OV conceput pentru a exprima HSV TK în celulele infectate; după injectare, se administrează valciclovir care oprește replicarea ADN-ului în celula tumorală.
6. Activitate antitumorală
Activitatea antitumorală OV depinde atât de distrugerea directă a celulelor maligne, cât și de stimularea imunității antitumorale sistemice. Această imunitate este indusă atunci când o celulă infectată este lizată. Antigenii virali și componentele celulare sunt eliberate în micromediul cancerului. Eliberarea de DAMP, PAMP și citokine duce la maturarea celulelor prezentatoare de antigen (APC), inclusiv a celulelor dendritice (DC). Prin aceste procese, celulele tumorale care anterior scăpaseră de sistemul imunitar pot fi acum recunoscute și vizate de sistemul imunitar; Receptorii de recunoaștere a modelului de distrugere (PRR) de pe celulele imune sunt stimulați să recunoască aceste PAMP și DAMP. PRR-urile specifice celulelor dendritice (DC) din tumori pot fi stimulate direct de infecția cu OV [ 8]]. Activarea ulterioară a APC-urilor recrutează apoi celule CD4+ și CD8+ pentru a distruge celulele care exprimă antigene virale pe tumori. Un astfel de exemplu, în activarea celulelor T CD8 antivirale de către reovirus duce la regresia tumorii [ 9 ]. Această recunoaștere a antigenelor tumorale de către sistemul imunitar este cheia distrugerii tumorii la locuri îndepărtate care nu au fost infectate cu OV [ 10 ].
HSV și reovirusul pot stimula imunitatea antitumorală prin stimularea activității celulelor T pentru a distruge celulele tumorale învecinate [ 11 , 12 ]. O altă variantă modificată genetic a HSV, Talimogene herparepvec (T-vec), are cistronul GM-CSF inserat în genomul său. Această modificare permite producția ridicată și eliberarea de GM-CSF atunci când celulele tumorale sunt distruse, ceea ce duce la recrutarea DC și prezentarea antigenului îmbunătățite [ 13 ].
Pe lângă faptul că vizează celulele maligne în sine, OV-urile pot distruge vascularizația tumorii. Unele OV sunt proiectate pentru a viza angiogeneza, iar alți virusuri vizează în mod inerent distrugerea vascularizației tumorii. Virusurile HSV și vaccinia sunt un astfel de exemplu. Acești virusuri depind de expresia ridicată a factorului de creștere a fibroblastelor și a factorului de creștere a endoteliului vascular (VEGF) pentru replicare pentru a ținti noile vase tumorale [ 14 , 15 ]. S-a demonstrat că virusul stomatitei veziculare (VSV) infectează vasele de sânge din jurul unei tumori și provoacă tromboza vaselor acesteia [ 16 ].
7. Tendințe noi în progresele OV
O mare parte din cercetările emergente pentru OV se concentrează pe modul de amplificare a imunogenității lor și a distrugerii tumorii prin inserarea sau schimbul de gene umane. Aceste gene pot îmbunătăți distrugerea celulelor canceroase prin intrarea îmbunătățită în celule, prin distrugerea directă a celulelor canceroase sau prin recrutarea sistemului imunitar al pacientului. Acești virusuri emergente se concentrează în special pe recrutarea sistemului imunitar al gazdei pentru a distruge tumora.
Un astfel de virus într-un studiu clinic de fază 1 în desfășurare utilizează o tulpină de HSV-1 pentru a ținti glioblastoamele ( NCT02062827 ) [ 17 ]. Acest OV a fost modificat pentru a exprima IL-12, ceea ce îmbunătățește eficacitatea OV în distrugerea celulelor tumorale și în micromediul înconjurător. Eliberarea IL-12 cu liza tumorii duce la recrutarea celulelor dendritice, monocitelor și macrofagelor în zonă pentru distrugerea tumorii crescute. Eliberarea IL-12 prezintă, de asemenea, un efect anti-angiogenic, care încetinește creșterea vaselor de sânge pentru tumoră și scade creșterea tumorii.
TILT-123 este un alt exemplu interesant de OV echipat cu proteine pentru a-și spori activitatea anti-tumorală. TILT-123 este un adenovirus conceput pentru a exprima TNF-alfa și IL2 ( NCT04217473 ) [ 18 ]. În timp ce infecția cu OV poate duce la distrugerea tumorii, așa cum sa discutat anterior, adăugarea de IL2 și TNF-alfa crește imunogenitatea terapiei. Expresia TNF-alfa și IL-2 atrage celulele T către tumoră și, de asemenea, îmbunătățește infiltrarea lor în celulele canceroase [ 19 ]. NCT04217473 este primul studiu clinic care evaluează siguranța TILT-123 la pacienții cu melanom avansat, incluzând pacienți la începutul anului 2020.
În plus față de studiile în curs de desfășurare care combină OV cu administrarea simultană a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control, virușii sunt proiectați pentru a produce ei înșiși anticorpii. Un virus HSV-1 a fost dezvoltat recent pentru utilizare în terapia glioblastomului, care poate exprima anticorpi PD-1 [ 20 ]. În timp ce acest construct a fost testat doar în modele murine de acum, este un exemplu promițător de îmbunătățire a activității tumorii OV prin inserarea genelor.
8. Creșterea inhibării punctului de control imun. „Fă fierbinte tumorile reci: studiile de terapie combinată cu inhibitor al punctului de control imunitar-OV”
S-au făcut progrese remarcabile în dezvoltarea imunoterapiei pentru tratarea cancerelor în ultimul deceniu. Un tip de imunoterapie este inhibitorii punctelor de control imun (ICB), care sunt anticorpi monoclonali care blochează interacțiunile receptor-ligand care reglează negativ atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptativă. Exemple proeminente de ICB includ pe cele care vizează antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) și proteina 1 a morții celulare programate (PD-1) [21 ] . Până în prezent, mai multe ICB-uri au fost aprobate de FDA pentru a trata cancerele; de exemplu, ipilimumab (blochează CTLA-4), nivolumab (blochează PD-1) și pembrolizumab (blochează PD-1).
Terapiile combinate care folosesc ICB-uri și viruși oncolitici sunt atractive. Virusul oncolitic poate recruta limfocitele care infiltrează tumorile în tumorile cu deficit imun și declanșează eliberarea de antigene tumorale solubile, semnale de pericol și citokine proinflamatorii, care cresc și mai mult recrutarea celulelor T și promovează activarea celulelor imune [10 , 22 ] . Infecția virală crește, de asemenea, expresia CTLA-4, PD-1 și a altor molecule de control imun, care ar bloca de obicei activarea celulelor T (și, prin urmare, imunitatea antitumorală), dar și sensibilizează tumorile la ICB [23, 24 ] .]. Studiile non-clinice folosind melanomul B16-F10 au demonstrat că injectarea localizată a tumorilor cu virusul oncolitic al bolii Newcastle a indus infiltrarea celulelor T CD4+ specifice tumorii și a celulelor T CD8+ atât în tumora injectată, cât și în tumorile aflate la distanță; această acțiune a crescut sensibilitatea tumorilor la blocarea sistemică a CTLA-4 [ 10 ]. Într-un alt model non-clinic de cancer de sân triplu negativ, un virus Maraba oncolitic a avut activitate ca un terapeutic neoadjuvant și a sensibilizat tumorile altfel refractare la ICB [25 ] . Alte virusuri oncolitice, cum ar fi virusul vaccinia cu deficit de B18R [ 26 ] și virusul stomatitei veziculoase, exprimă o bibliotecă de antigeni de melanom [ 27 ] și au prezentat, de asemenea, semnificative ( p.< 0,05) beneficiu terapeutic în combinație cu ICB.
Există un argument mecanic puternic pentru utilizarea combinației de virus oncolitic și ICB, deoarece activarea imună în mediul tumoral, precum și producția de neo antigen din virusul oncolitic pot îmbunătăți eficacitatea ICB.
Ribas şi colab. a confirmat că OV poate îmbunătăți eficacitatea inhibitorilor punctelor de control imune anti PD1. Ei au evaluat siguranța și eficacitatea combinației T-VEC (talimogene laherparepvec) și pembrolizumab într-un studiu clinic de fază 1b cu melanom ( n = 21) și au confirmat rata de răspuns obiectiv de 62%. Cercetătorii au descoperit că OV poate modifica în mod favorabil micromediul tumoral (celule T CD8+ crescute, reglarea în sus a INF-gamma și exprimarea crescută a proteinei PD-L1) a dus la un răspuns îmbunătățit la inhibitorul punctului de control imunitar [28 ] .
O eficacitate îmbunătățită a fost demonstrată în studiul clinic de fază 2 cu virusul oncolitic combinat și CTLA-4 care vizează ICB-uri [ 29 ]. Chesney şi colab. a evaluat combinația T-VEC și Ipilimumab într-un studiu randomizat de fază II cu melanom ( N = 198). 39% dintre pacienți au avut răspunsuri obiective în brațul combinat T-VEC/Ipilimumab, în timp ce doar 18% răspuns obiectiv a fost observat în brațul cu ipilimumab cu un singur agent (IC 95%, P = 0,002). De remarcat, răspunsurile au fost observate în leziunile injectate, dar au fost raportate și în leziuni viscerale la distanță la 52 % din pacienții din brațul combinat față de numai 23 % din brațul cu ipilimumab cu un singur agent.
Un nou virus oncolitic numit Coxsackievirus A21 (CAVATAK) prezintă sinergie atunci când este combinat cu inhibitori ai punctelor de control imunitare [ 30 ]. Virusul CAVATAK face intrarea în celulele canceroase prin intermediul ICAM1, care este adesea abundent pe tumori. Un studiu clinic care a evaluat virusul cavatak în combinație cu ipilimumab a arătat răspunsuri obiective de 50% la pacienții cu melanom. În mod similar, un studiu care evaluează combinația virusului cavatak cu pembrolizumab în prealabil a tumorilor solide nu a evidențiat nicio toxicitate care limitează doza (DLT) [ 31 ]. Un studiu clinic de fază 1b Keynote 200 cu combinația de cavatac + pembrolizumab în prealabil pentru cancerul pulmonar fără celule mici și cancerul vezicii urinare a confirmat lipsa DLT; Au fost observate 12,8% evenimente adverse de gradul 3 legate de tratament, cu toate acestea nu au fost observate toxicități de gradul 4 sau 5 [ 32 , 33] .].tabelul 1rezumă studiile clinice combinate cu punctele de control imun și virusul oncolitic.
tabelul 1
Rezumat al studiilor clinice combinate cu virusul oncolitic și inhibitorul punctului de control imun (ici).
| Numele procesului | Virus/ICI | Cancer | n | Întrebări și/sau rezultate centrale |
|---|---|---|---|---|
| Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [ 28 ] (Ribas 2017) | Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Pembrolizumab | Melanomul | 21 | Evaluarea siguranței și eficacității combinației T-VEC+Pembrolizumab în melanom. Nu au fost observate toxicități care limitează doza. 62% au confirmat răspunsuri obiective. |
| Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil [29] (Chesney 2018 ) | Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Ipilimumab | Melanomul | 198 | Evaluarea eficacității combinației Ipilimumab+T-VEC vs. Ipilimumab în monoterapie în avans melanom. Rata de răspuns obiectiv (ORR) de 39% în brațul combinat T-VEC/Ipilimumab vs. 18% ORR în brațul Ipilimumab monoterapie. 52% dintre pacienții au prezentat o reducere a leziunilor viscerale în brațul combinat, comparativ cu doar 23% dintre pacienții din brațul ipilimumab cu un singur agent. |
| Rata de răspuns obiectiv în rândul pacienților cu sarcom local avansat sau metastatic tratați cu Talimogene Laherparepvec în asociere cu Pembrolizumab [ 34 ] (Kelly 2020) | Talimogene Laherparepvec (T-VEC) ICI: Pembrolizumab | Sarcom | 20 | Studiu de fază II care evaluează eficacitatea combinației T-VEC și pembrolizumab în sarcomul metastatic. 35% cea mai bună rată de răspuns obiectiv. 20% AE de gradul 3 și niciun AE de gradul 4 notat. |
| LBA40-Phase Ib KEYNOTE-200: Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, coxsackievirus A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat și cancer de vezică urinară [ 32 ] (Rudin 2018) | Cavatak (Coxsackievirus A21) ICI: Pembrolizumab | NSCLC; Cancerul vezicii urinare | 78 | Niciun DLT notat. 12% dintre pacienți au raportat că au reacții adverse de gradul 3 legate de tratament. Nu au fost raportate toxicități de gradul 4 sau 5. |
Deschide într-o fereastră separată
AE, răspuns advers; DLT, toxicitate limitatoare de doză; ORR, rata de răspuns obiectiv; cancer pulmonar fără celule mici NSCLC; PD-1, proteina de moarte celulară programată 1.
9. Moduri de livrare OV
În funcție de OV și de cancer, administrarea virusului poate fi efectuată folosind o abordare sistemică sau mai direcționată.
9.1. Calea intralesională
O abordare locoregională a fost utilizată pentru melanom, prostată și glioame. Injecțiile intradermice de T-vec sunt folosite pentru melanom, injecția intracavitară pentru glioame și injecția intraperitoneală pentru tratamentul cancerului ovarian sunt câteva exemple. În funcție de localizarea și accesibilitatea tumorilor, virusul poate fi administrat o singură dată (adică într-o cavitate de gliom în timpul intervenției chirurgicale) sau se poate baza pe injecții repetate, cum ar fi în melanom [35 ] . Eficacitatea injectării intratumorale se poate extinde dincolo de leziunile injectate. Studiile raportează dovezi de liză tumorală în leziuni satelit neinjectate cu virus [ 36 ]. Livrarea OV poate folosi, de asemenea, eliberarea intravenoasă (IV), fie prin injecție IV periferică, fie mai țintită, prin perfuzie în artera hepatică pentru metastazele hepatice [ 37] .].
Injectarea intralesională poate fi limitată de matricea extracelulară care înconjoară tumorile altfel accesibile. În țesuturile desmoplastice, răspândirea virusului poate fi limitată de fibrină excesivă și țesuturi conjunctive [ 38 ]. Agenți precum colagenaza bacteriană au fost utilizați pentru a crește răspândirea injecției OV pentru tumorile locale, cum ar fi melanomul, care a demonstrat o anumită eficacitate [ 39 ]. Cu toate acestea, colagenaza nu poate fi utilizată sistemic, ceea ce limitează aplicarea acesteia. Unul dintre mulți agenți sistemici investigați include agentul antihipertensiv losartan, care a scăzut depunerea de colagen, a crescut fluxul sanguin, precum și absorbția agentului citotoxic în cancerul pancreatic [ 40 ].
Injectarea vasculară are, de asemenea, limitări. Vasculatura tumorală este marcat dezorganizată și mai instabilă decât vasele normale [ 41 ]; această proprietate face ca injecțiile vasculare să fie mai puțin fiabile pentru livrarea în aval a virusului către celulele canceroase din jur. Cu toate acestea, în prezent există mai multe căi aflate în cercetare pentru a stabiliza aceste țesuturi și a îmbunătăți livrarea imunoterapiei pentru cancer; unele exemple includ utilizarea de oxid nitric [ 42 ] și VEGF [ 43 ].
9.2. Calea intravenoasă
Administrarea OV intralezională este de departe cea mai frecvent utilizată metodă de livrare. Cu toate acestea, multe studii evaluează și calea de administrare intravenoasă [ 44 , 45 ] datorită avantajelor sale inerente. Unele dintre avantajele căii IV includ ușurința în administrare, standardizarea dozei de medicament administrate, potențialul de administrare multiplă și pe termen lung și aplicarea mai largă a tratamentului IV, în special în clinicile comunitare mai mici [46 ] . Detrimentul cheie pentru administrarea IV până acum a fost dezvoltarea anticorpilor neutralizanți și clearance-ul OV [ 47 , 48 , 49] .]. Există cel puțin opt studii clinice care putem confirma care a utilizat calea IV pentru administrarea OV.
10. Încercările de fază I
În revizuirea noastră sistematică am rezumat 59 de studii de fază I care investighează 36 de OV. Studiile de fază I urmăresc să demonstreze siguranța și dozarea. Dintre acești 36 de viruși, mulți nu au trecut de această fază inițială a investigației sau au fost modificați într-un fel pentru a îmbunătăți eficacitatea. Nu este fezabil să rezumați toate studiile de fază I aici, dar un rezumat al tuturor studiilor revizuite poate fi găsit înmasa 2Aici discutăm câteva OV-uri de interes, dintre care multe sunt promițătoare și au progresat către investigațiile de Faza II.
masa 2
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază I.
| Numele procesului | Virus | Cancer | n | Administrare, evenimente adverse, concluzii studiului |
|---|---|---|---|---|
| Potențialul de eficacitate al virusului Herpes simplex oncolitic 1716 la pacienții cu carcinom bucal cu celule scuamoase [ 50 ] (Mace 2008). | HSV1716 | Carcinom bucal cu celule scuamoase | 20 | Studiul a folosit injecția intratumorală de HSV 1716; nicio AE raportabilă, dar nicio replicare virală detectabilă sau oncoliză eficientă. Este necesar studiul dozelor mai mari. |
| Injectarea intratumorală cu HSV1716, un virus herpes oncolitic, este sigură și prezintă dovezi de răspuns imun și replicare virală la pacienții tineri cu cancer [ 51 ] (Streby 2017). | HSV1716 | Cancerele extracraniene la copii | 9 | Studiul a folosit injecția intratumorală de HSV1716; fără EA majore: simptome constituționale ușoare (febră, frisoane, citopenie) raportate. Nu au fost observate răspunsuri clinice după criteriile RECIST, dar replicarea virală a fost detectată și semne de răspuns inflamator au fost observate pe PET/CT. |
| Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocite [ 52 ] (Hu 2006). | OncoVEX GM–CSF (Virus herpes JS1/34·5-/47-/GM-CSF) | Sân, cap și gât, GI, melanom | 30 | Studiul a utilizat injecție intratumorală la diferite niveluri de doză la 30 de pacienți. AE: febră și reacție la locul injectării. Trei pacienți cu SD. Unele dovezi de necroză tumorală au fost observate la biopsie, care a fost puternic pozitivă pentru HSV. |
| Un studiu de fază 1 cu HSV-1 oncolitic, G207, administrat în combinație cu radiații pentru GBM recurent demonstrează siguranța și răspunsurile radiografice [ 53 ] (Markert 2014). | G207 (HSV-1) | GBM | 9 | Injectarea intratumorală de G207 administrată cu 24 de ore înainte de radiație. 67% cu SD sau PR. 3 pacienți cu răspuns măsurabil la radiații. Nu a apărut encefalită HSV. |
| Un virus herpes oncolitic poate fi eliberat prin intermediul sistemului vascular pentru a produce modificări biologice în cancerul colorectal uman [ 54 ] (Fong 2009). | NV1020 | Cancer de colon metastatic în ficat anterior refractar la chimioterapie (5 FU și leucovorin) | 12 | Studiul a folosit injectarea IV de NV1020 în artera hepatică. Nivelurile CEA au scăzut la pacienți și un pacient a observat o reducere cu 75% a volumului tumorii. Studiul raportează 7 cu SD, 3 cu PD, 2 pacienți cu reducerea dimensiunii tumorii la 28 de zile. Chimioterapia ulterioară a fost injectarea arterei hepatice de floxuridină cu dexametazonă. Toți pacienții au avut PR. Rezultatele au fost confundate de diferite regimuri de chimioterapie sistemică (7 au avut irinotecan, 2 cu oxaliplatin și 3 au primit ambele). |
| Injectarea intradermică de lizat de celule de melanom autologe modificate cu virusul bolii Newcastle și interleukină-2 pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu boală rezecabilă în stadiul III [ 55 ] (Voit 2003). | Virusul bolii de Newcastle (modificat cu lizat de celule de melanom autolog și IL-2) | Melanomul | 29 | Studiu dublu orb cu placebo sau injecție virală după rezecția melanomului. Nu s-a demonstrat eficacitatea clinică. |
| Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate [ 56 ] (Pecora 2002). | PV701 (virusul Newcastle) | Cancerele solide avansate | 79 | Pacienții cu cancere solide avansate refractare la terapiile tradiționale au fost împărțiți în 4 grupuri de scheme de dozare diferite (schede de dozare unică și multiplă). Virusul a fost administrat prin IV. 62 de pacienți au fost disponibili pentru evaluare cu 1 PR și 1 CR. AE a inclus febră, frisoane, greață, hipotensiune arterială. |
| Un studiu clinic de fază 1 al administrării intravenoase a PV701, un virus oncolitic, folosind desensibilizarea în două etape [ 57 ] (Laurie 2006). | PV701 (virusul Newcastle) | Tumori solide avansate | 16 | Studiile anterioare (citare) au demonstrat că pacienții ar putea tolera o doză mult mai mare de virus dacă au fost desensibilizați mai întâi, așa că acest studiu a executat o desensibilizare în doi pași. Simptome constituționale minime raportate, care au scăzut cu dozele ulterioare. Simptomele au fost, de asemenea, mai puțin severe decât în studiile anterioare. Rapoarte de studiu, 1 regresie tumorală și 4 SD. |
| Un regim clinic optimizat pentru virusul oncolitic PV701 [ 58 ] (Hotte 2007). | PV701 (virusul Newcastle) | Cancerele avansate | 18 | Studiul a folosit perfuzii IV de PV701 într-un ritm lent. Scăderea vitezei de perfuzie a permis pacienților să primească doze mai mari de virus, cu mai puține EA (în special scăderea simptomelor constituționale) și reacția la locul de perfuzie redusă la minimum. Studiul raportează 1 CR, 3 PR, 2 cu răspuns minor și 5 cu SD. |
| Proba de fază I a ciclofosfamidei ca modulator imun pentru optimizarea eliberării reovirusului oncolitic la tumorile solide [ 59 ] (Roulstone 2015). | RT3D (Reovirus tip 3 dragă) | Tumori solide avansate | 36 | Studiul a folosit combinația de ciclofosfamidă și RT3D (intravenos) pentru a reduce anticorpii neutralizanți împotriva virusului. Deși a fost bine tolerat, nu a redus titrul NARA (anticorp antireovirus neutralizant). |
| Un studiu de fază I al combinației de reovirus intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat [ 60 ] (Lolkema 2011). | RT3D (Reovirus tip 3 dragă) | cancere solide avansate | 16 | Primul studiu care a combinat Reovirusul IV cu chimioterapia. AE au fost similare cu studiile anterioare cu febră, greață/vărsături și frisoane. Protocolul a fost revizuit deoarece au existat creșteri de gradul 3 ale LFT (dar acești pacienți luau și acetaminofen.) Reovirusul poate exacerba toxicitatea hepatică legată de gemcitabină. Răspunsul clinic a fost cel mai bun la un pacient cu cancer nazofaringian, dar SAU minim. |
| Un studiu de fază I al reovirusului oncolitic intravenos de tip 3 Dearing la pacienții cu cancer avansat [ 61 ] (Vidal 2008). | RT3D (Reovirus tip 3 dragă) | Cancerele avansate | 36 | Pacienții au primit doze crescânde de Reovirus IV. Nu au existat toxicități care limitează doza, dar au fost raportate unele simptome asemănătoare gripei de gradul 1-2 și au fost dependente de doză. O anumită activitate antitumorală a fost observată prin monitorizarea nivelurilor de marker tumoral seric, dar nu după criteriile RECIST. Ab neutralizant au fost detectați la toți pacienții |
| Un studiu de fază I de administrare intratumorală de reovirus la pacienții cu glioame maligne recurente confirmate histologic [ 62 ] (Forsyth 2008). | Reolizină | Glioame maligne recurente | 12 | Studiul a folosit injectarea intratumorală de reovirus cu doze crescânde. Fără evenimente adverse de gradul 3-4. Studiul a raportat 1 SD, 10 cu PD. (1 nu a putut fi evaluat) |
| Studiu de escaladare a dozei de fază I în două etape a reovirusului intratumoral de tip 3 cu radioterapie dragă și paliativă la pacienții cu cancer avansat [ 63 ] (Harrington 2010) | Reolizină | Cancerele solide avansate sunt deschise la radiații paliative | 23 | Protocolul a folosit doze crescătoare de radioterapie urmate de injecții intratumorale de RT3D. AE a inclus simptome asemănătoare gripei (gradul 2 sau mai puțin), precum și neutropenie și limfopenie. Grupul cu doză mică a avut 2 cu PR și 5 cu SD, iar în grupul cu doză mare 5/7 au avut PR și 2/7 cu SD. Nu s-a observat eliminarea virală în fluidele corporale. |
| REO-10: un studiu de fază I al reovirusului intravenos și al docetaxelului la pacienții cu cancer avansat [ 64 ] (Comins 2010). | Reolizină | Cancerele solide avansate | 16 | Studiul a folosit Reolysin IV în asociere cu chimioterapie cu docetaxel. Au fost 1 CR, 3 PR și 10 cu SD. În general, 88% dintre pacienți au avut un anumit grad de control al bolii. A fost raportată o neutropenie de gradul 4. |
| REO-001: Un studiu de fază I de administrare intralezională percutanată a reovirusului de tip 3 dearing (Reolysin® ) la pacienții cu tumori solide avansate [ 65 ] (Morris 2013). | Reolizină | Tumori solide avansate | 19 | Studiul a folosit injectarea intra-lezională de virus și a fost bine tolerat. Cele mai multe reacții au fost de gradul 1-2, inclusiv stare de rău și ceva eritem în jurul locului de injectare. Studiul a raportat 37% cu răspuns local tumoral, inclusiv 1 CR, 3 PR și 4 cu SD. |
| Un studiu de fază I cu reolizină cu un singur agent la pacienții cu mielom multiplu recidivat [ 66 ] (Sborov 2014) | Reolizină | Mielom multiplu | 12 | Virusul administrat intravenos. Nu s-au raportat EA care limitează doza, dar EA de gradul 3 a inclus hipofosfatemia, trombocitopenia și neutropenia. În timp ce virusul s-a replicat în celulele MM, a existat puțină proteină virală recuperată din celule. Cercetătorii au concluzionat că ar putea funcționa ca parte a unei terapii combinate, dar nu ca monoterapie. |
| Studiu clinic de fază 1 de perfuzie intratumorală cu reovirus pentru tratamentul gliomelor maligne recurente la adulți [ 67 ] (Kicielinski 2014) | Reolizină | Gliom malign | 15 | Studiul a folosit injecție intratumorală. Acesta a fost un studiu de determinare a dozei (studiul anterior a stabilit siguranța). Nu s-a identificat MTD sau toxicitate limitatoare de doză. Efecte adverse legate de cancerul de bază, cum ar fi convulsii, convulsii, mai degrabă decât virusul. Studiul a raportat 1 PR și câteva cu SD |
| Un studiu de fază I și un studiu de eliminare virală a reovirusului (Reolysin) la copiii cu tumori solide extra-craniene recidivante sau refractare: un raport al consorțiului de faza I al grupului de oncologie pentru copii [68] (Kolb 2015 ) . | Reolizină | Tumori solide extracraniene | 24 | Studiul a folosit injectarea IV de Reolysin singur sau cu ciclofosfamidă. Niciun răspuns obiectiv la terapie și doar 1/3 dintre pacienți au avut o încărcătură virală detectabilă după 5 zile; niciunul nu a făcut-o după 17 zile. Studiul raportează 1 insuficiență respiratorie de gradul 5 și 1 eveniment tromboembolic de gradul 5. |
| Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant [ 69 ] (Desjardins 2018) | PVSRIPO (virusul poliomielitei) | Glioblastom | 61 | Virusul a fost injectat intratumoral. ICH de gradul 4 la cea mai mare doză de injectare a fost singura toxicitate limitatoare de doză. Rata de supraviețuire a fost mai mare la cei care au primit terapie în comparație cu martorii istorici, atât la 24, cât și la 36 de luni. |
| Efectele imunologice ale ciclofosfamidei în doză mică la pacienții cu cancer tratați cu adenovirus oncolitic [ 70 ] (Cerullo 2011). | Ad5/3-(delta)24 | Tumori solide avansate rezistente la chimioterapie | 21 | Studiul a utilizat injecție intratumorală cu adenovirus urmată de tratament cu ciclofosfamidă în diferite grupuri de dozare. AE au fost în principal simptome constituționale de gradul 1-2. PFS și OS de un an au fost crescute în comparație cu cancerele tradiționale rezistente la chimioterapie. Studiul raportează 8/12 pacienți cu răspuns RECIST: 2 cu MR, 6 cu SD și 4 cu PD. |
| Un studiu clinic de fază I cu Ad5/3-Δ24, un nou adenovirus cu serotip himeric, îmbunătățit cu infectivitate, replicativ condiționat (CRAd), la pacienții cu cancer ovarian recurent [71] ( Kim 2013). | Ad5/3-(delta)24 | Cancer ovarian | 9 | Studiul a folosit injectarea intraperitoneală a virusului. AE au fost de gradul 1-2 asemănător gripei: febră/frisoane, mialgii, oboseală și greață. Studiul a raportat 3 pacienți cu o scădere a nivelurilor de CA-125 la 1 lună. |
| Un studiu de fază I al unui adenovirus replicativ condiționat modificat de tropism pentru bolile ginecologice maligne recurente [ 72 ] (Kimball 2010). | Ad5/3-(delta)24 | Malignitate ginecologică | 21 | Studiul a folosit injecția intraperitoneală de virus. Evenimentele adverse de gradul 1-2 raportate au inclus oboseală, febră și dureri abdominale. Studiul a raportat că 71% dintre pacienți aveau SD, iar restul aveau PD la 1 lună. Nu s-au realizat CR sau PR. |
| Integrin a vizat adenovirusurile oncolitice Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF pentru tratamentul pacienților cu tumori solide refractare la chimioterapie avansată [ 73 ] (Pesonen 2012). | Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF | tumori solide avansate rezistente la chimioterapie | 16 | 16 pacienți au fost injectați cu adenovirus, 9 tratați cu Ad5-D24-RGD și 7 tratați cu Ad5-RGD-D24-GMCSF. Virusul pentru un grup conținea GM-CSF; întrucât tumorile mari au caracteristici imunosupresoare, GM-CSF ar putea stimula sistemul imunitar. Unii pacienți din grupul GMCSF au prezentat SD, în timp ce toți pacienții din celălalt grup au progresat. AE au fost de grad scăzut (1–2); simptome constituționale sau durere la locul injectării. |
| Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF [ 74 ] (Kanerva 2013). | CGTG-102 (Ad5/3-delta24-GMCSF) | Tumori solide avansate | 60 | 60 de pacienți au primit injecții intratumorale. Studiul a comparat injecția unică (39 de pacienți) cu injecțiile multiple (21 de pacienți) pentru a stabili siguranța celor multiple. Boala stabilă sau mai bună a fost obținută în 50% cu injecție în serie față de 41% cu injecție unică. Au apărut în mare parte EA de gradul 1-2 (simptome constituționale). |
| Datele imunologice de la pacienții cu cancer tratați cu Ad5/3-E2F-Δ24-GMCSF sugerează utilitate pentru imunoterapia tumorală [ 75 ] (Hemminki 2015). | CGTG-602 (Ad5/3-E2F-delta24-GMCSF) | Tumori solide avansate | 13 | 13 pacienți s-au înrolat cu diferite doze și cicluri de tratament de virus prin IV. 50% dintre pacienți au observat un răspuns la tratament. AE au fost predominant simptome constituționale de gradul 1-2, dar au fost observate unele AE de gradul 3. |
| Un studiu de fază I a CV706, un adenovirus oncolitic selectiv PSA, competent pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local după radioterapie [ 76 ] (DeWeese 2001). | CV706 (adenovirus selectiv PSA) | Cancer de prostată | 20 | Studiul a folosit injectarea intraprostatică de virus la pacienții cu cancer de prostată recurent local. Nu au existat toxicități de gradul 3 sau mai mare. Au existat dovezi de replicare în țesuturile de biopsie. Cei tratați cu doze mai mari de virus au avut o scădere de cel puțin 50% a nivelurilor de PSA. |
| Un studiu de fază I a CG7870 intravenos, un adenovirus oncolitic cu antigen specific de prostată, selectiv pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic, refractar la hormoni [77] (Small 2006 ) . | CG7870 | Cancer de prostată metastatic refractar la hormoni | 23 | Pacienții au primit doze intravenoase de virus. Majoritatea EA au fost simptome constituționale precum oboseală, febră, greață. Au apărut trei reacții de gradul 3, inclusiv oboseală severă. MTD a fost atins din cauza transaminitei și a nivelurilor crescute de d-dimer. Folosind PSA ca obiectiv final, studiul a raportat 5 pacienți cu o reducere a PSA de 25-49% după 1 tratament, dar nu au fost raportate PR sau CR. |
| Un prim studiu în faza 1 umană a CG0070, un GM-CSF care exprimă adenovirusul oncolitic, pentru tratamentul cancerului vezicii urinare neinvaziv muscular [ 78 ] (Burke 2012). | CG0070 (GM-CSF care exprimă adenovirus) | Cancerul vezicii urinare (non-muscular) | 35 | Pacienții au primit perfuzii intravezicale de virus. Toxicitățile vezicii urinare de gradul 1-2 au fost cele mai frecvente EA, dar 3 pacienți au avut reacții de gradul 3 pentru nicturie, disurie și limfopenie. Studiul a raportat un CR de 48,6% în toate grupurile și mai mare (58,3%) la cei cu fosforilare ridicată a Rb. |
| Un studiu de fază I al KH901, un factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage cu replicare condiționată: adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerelor capului și gâtului [ 79 ] (Chang 2009). | KH901 (GM-GSF care exprimă adenovirusul) | cancere recurente ale capului și gâtului | 23 | KH901, selectiv pentru celulele care exprimă telomeraza, a fost injectat intratumoral la pacienții cu cancer recurent la cap și gât. Grupurile au inclus injecții unice și multi-doze la doze crescânde. Nu a existat AE limitatoare de doză; majoritatea au fost simptome constituționale de gradul 1-2. Studiul raportează 7/19 pacienți cu PD, 12 cu SD. |
| Adenovirusul oncolitic ICOVIR-7 la pacienții cu tumori solide avansate și refractare [ 80 ] (Nokisalmi 2010). | ICOVIR-7 (adenovirus) | Tumori solide avansate | 21 | Studiul a folosit injecție intratumorală în doze diferite. A fost observată o anemie de gradul 3, în timp ce efectele secundare rămase au fost de gradul 1-2 și au inclus simptome asemănătoare gripei, creșterea transaminazelor hepatice și hiponatremie. Studiul a raportat 5 răspunsuri obiective, inclusiv 1 PR, 2 minore și 2 SD. Toți pacienții au avut PD înainte de inițierea studiului. |
| Un studiu de fază I de administrare intratumorală a adenovirusului oncolitic recombinant care supraexprimă HSP70 la pacienții cu tumori solide avansate [ 81 ] (Li 2009). | Telomelysin/OBP-301 (adenovirus cu transcriptază inversă a telomerazei umane, hTERT) | Tumori solide avansate | 27 | Studiul a folosit injecția intratumorală de virus într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. Au fost observate rare febră de gradul III și trombocitopenie IV gravă la doze mari. Cele mai multe EA au fost febră, reacție la locul injectării, precum și trombocitopenie și număr scăzut de leucocite și limfocite. Studiul a raportat un minim de 48% cu SD, iar 11% au avut CR sau PR. |
| Un studiu de fază I deschis, cu escaladare a dozei, multi-instituțional de injectare cu un adenovirus atenuat E1B, ONYX-015, în regiunea peritumorală a gliomelor maligne recurente, în cadru adjuvant [82] (Chiocca 2004 ) . | ONYX-015 | Gliom malign | 24 | 24 de pacienți au primit doze diferite de ONYX-015 injectate în 10 zone din cavitatea gliomului rezecat. Nu s-au raportat AE severe care ar fi probabil legate de tratament (10 pacienți au avut AE, inclusiv 1 neuropatie de gradul 3-4) Doar 1 pacient nu a avut PD și niciun efect real al tratamentului nu a putut fi corelat cu tratamentul viral. |
| Un studiu de fază I de perfuzie intravenoasă cu ONYX-015 și Enbrel la pacienții cu tumori solide [ 83 ] (Nemunaitis 2007). | ONYX-015 | Cancerele avansate | 9 | Nouă pacienți împărțiți în 3 grupuri au primit perfuzie IV de onix-015 în doze diferite, cu o doză de Enbrel. Studiul a raportat 4/9 cu SD, dar nu a fost observată nicio regresie. AE au fost ușoare. ADN-ul viral circulant a fost mai mare atunci când perfuzia virală este administrată în asociere cu Enbrel |
| Un studiu de fază I al Onyx-015, un adenovirus atenuat E1B, administrat intratumoral la pacienții cu cancer recurent al capului și gâtului [ 84 ] (Ganly 2000). | ONYX-15 | Cancer recurent la cap și gât | 22 | Studiul a folosit o singură injecție intratumorală care a fost bine tolerată. Simptomele constituționale de gradul 1-2 au fost cele mai frecvente. Studiul nu a raportat OR după criteriile RECIST, dar au fost observate dovezi ale necrozei tumorale observate pe RMN la 5 pacienți cu PR discutabilă. |
| Un studiu de fază I al adenovirusului oncolitic competent de replicare specifică telomerazei (telomelizină) pentru diferite tumori solide [ 85 ] (Nemunaitis 2010). | H103 (Adenovirus care exprimă HSP70) | Tumori solide avansate | 27 | Studiul a folosit injecția intratumorală de virus într-un studiu de fază I cu creșterea dozei. Au fost observate rare febră de gradul III și trombocitopenie IV gravă la doze mari. Majoritatea EA au fost febră și o reacție locală la locul injectării, precum și trombocitopenie și număr scăzut de leucocite și limfocite. Studiul a raportat că 48% dintre pacienți au avut cel puțin SD sau mai bine, iar 11% au avut CR sau PR. |
| Studiu de fază 1 al administrării intravenoase a adenovirusului himeric enadenotucirev la pacienții supuși rezecției tumorale primare [ 86 ] (Garcia-Carbonero 2017). | Enadenotucirev (adenovirus alias ColoAd1) | Colorectal, NSCLC, Urotelial, RCC | 17 | Studiul a folosit perfuzie IV pentru cancerele NSCLC, RCC și uroteliale și injecția intrahecală în cancerul colorectal. Ambele au demonstrat o infiltrație locală ridicată a celulelor CD8+, fără AE semnificativă legată de tratament. |
| Studiu de fază I al terapiei genice dublu sinucidere mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local [ 87 ] (Freytag 2002). Urmărirea pe cinci ani a studiului de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată [ 88 ] (Freytag 2007). | Ad5-CD/TKrep | Prostata (recurente) | 16 | Pacienții au fost injectați cu virus, iar două zile mai târziu au primit ganciclovir și promedicament 5-fluorocitozină. Studiul a raportat o scădere cu >25% a nivelurilor de PSA la 44% dintre pacienți. O urmărire de 5 ani a arătat că timpul de dublare a PSA a fost prelungit la pacienții care au primit tratamentul cu virus, ceea ce indică faptul că pacienții au avut mai mult timp până a fost necesar tratamentul de salvare. |
| Studiu de fază I al terapiei genetice dublu-suicidă mediată de adenovirus, competentă în replicare, în combinație cu radioterapie conformă tridimensională cu doză convențională pentru tratamentul cancerului de prostată cu risc mediu până la înalt nou diagnosticat [89] (Freytag 2003 ) . | Ad5-CD/TKrep | Prostata | 15 | Pacienților li s-a administrat injecție intraprostatică de adenovirus cu gene de citozin deaminază și HSV timidin kinazei. 2 zile mai târziu, pacienții au primit promedicament 5-fluorocitozină și valganciclovir timp de până la 4 săptămâni, împreună cu radiații. Viața PSA ½ a fost scăzută la cei cu mai mult de 1 săptămână de terapie cu promedicament. 94% din EA au fost uşoare până la moderate; reacțiile severe au fost similare cu reacțiile obținute cu radioterapia standard. |
| Studiu de fază I de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus competentă de replicare combinată cu IMRT pentru cancerul de prostată [ 90 ] (Freytag 2007). | Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP | Prostata | 9 | Acest studiu a folosit un virus de a doua generație cu activitate enzimatică îmbunătățită, administrat prin injecție intraprostatică. EA raportate includ 13% cu limfopenie de gradul 3; alte AE au fost de gradul 1-2. Biopsiile de prostată la sfârșitul studiului au avut mai puține pozitive pentru adenocarcinom rezidual decât era de așteptat (22% în loc de >40%) |
| Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: un studiu de fază I [ 91 ] (Park 2008). | Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec) | Cancer hepatic primar sau metastatic | 14 | Acesta a fost un studiu de creștere a dozei de injecție intratumorală de JX-594. Hiperbilirubinemia de gradul 3 a apărut la pacienții cu cea mai mare doză. Toate simptomele asemănătoare gripei, de gradul I-III și 4, au avut trombocitopenie dependentă de doză de gradul I-III de scurtă durată. Studiul a raportat răspunsul la tumorile injectate și neinjectate; 3 PR, 6 cu SD și 1 cu PD (și 4 nu au putut fi evaluate prin imagistică din diferite motive). |
| Un studiu clinic mecanic de dovadă a conceptului cu JX-594, un poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit, la pacienții cu melanom metastatic [ 92 ] (Hwang 2011). | Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec) | Melanomul metastatic | 10 | Pacienții au fost injectați intratumoral cu 1/10 din doza de JX-594 normal. Biopsiile au demonstrat dovezi de necroză tumorală, precum și expresia genelor din JX-594. Rezultatele clinice nu au fost raportate (nu au fost vizate de studiu). Simptomele constituționale ușoare, așa cum au fost raportate anterior, au fost singurele AE. |
| Studiu de fază 1 al Pexa-Vec intratumoral (JX-594), un virus al vaccinului oncolitic și imunoterapeutic, la pacienții pediatrici cu cancer [ 93 ] (Cripe 2015). | Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec) | neuroblastom, sarcom Ewing, HCC | 3 | Injectarea intratumorală de Pexa-Vec la 3 pacienți. Toate cele 3 au dezvoltat pustule cutanate (gradul 1) care au durat 3-4 săptămâni. Studiul nu a raportat SAU după criteriile RECIST; un pacient a avut dovezi de necroză tumorală la imagistică. |
| Studiu de fază 1b a Pexa-Vec intravenos bisăptămânal (JX-594), un virus vaccinia oncolitic și imunoterapeutic în cancerul colorectal [ 94 ] (Park 2015). | Pexa-Vec/JX-594 (pexastimogene devacirepvec) | colorectal | 15 | Studiul a folosit perfuzie IV de Pexa-Vec la 15 pacienți. AE au fost de gradul 1-2 și în principal simptome constituționale, cum ar fi febră, stare de rău, frisoane, mialgii. Studiul a raportat 67% dintre pacienții cu SD așa cum se observă la imagistică. |
| Terapia genică vectorizată a tumorilor hepatice: dovada de concept a TG4023 (MVA-FCU1) în combinație cu flucitozină [ 95 ] (Husseini 2017). | TG4023 (virusul vaccinului modificat MVA-FCU1) | Tumori hepatice primare sau metastatice rezistente la alte forme de tratament | 16 | TG4023 conține gena unei enzime care transformă flucitozina în 5-fluorouracil citotoxic. 16 pacienți au avut injecție intratumorală la doze crescânde, iar apoi promedicamentul (flucitozină) în ziua 2. Biopsia tumorală a demonstrat că au fost atinse niveluri terapeutice ale medicamentului activ. 7 pacienți au avut toxicitate limitatoare de doză cu creștere nesusținută a AST și ALT. Cele mai frecvente EA au fost simptome constituționale, inclusiv anorexie, febră și oboseală. Studiul a raportat 50% dintre pacienții cu SD, cealaltă jumătate cu PD. |
| Studiu de fază I a virusului vaccinului oncolitic intravenos (GL-ONC1) cu cisplatină și radioterapie la pacienții cu carcinom al capului și gâtului avansat locoregional [ 96 ] (Mell 2017). | GL-ONC1 (virusul vaccinului) | Cancerul capului și gâtului (avansează locoregional fără metastaze) | 19 | Studiul a folosit injecția IV de virus împreună cu cisplatină și radioterapie. Majoritatea EA au fost simptome constituționale și erupții cutanate de gradul 1-2, dar 2 pacienți au avut hipotensiune arterială de grad 3, greață/vărsături și mucozită. Studiul a raportat că 5/19 pacienți au avut virus prezent în biopsie. La 1 an/2 ani: 74,4%/64,1% cu PFS și 84,6%/69,2% OS |
| Primul studiu în om al virusului vaccinia oncolitic din tulpina de rezervă occidentală: siguranță, răspândire sistemică și activitate antitumorală [ 97 ] (Zeh 2015). | vvDD (Poxvirus – tulpina western reserve virus vaccinia oncolitic) | Tumori solide avansate | 16 | Studiul a folosit injecția intratumorală de virus. Replicarea virală selectivă raportată atât în zvonurile injectate, cât și în cele neinjectate. Studiul a raportat că au avut loc 1 evenimente de gradul 3, care a fost durerea la o pacientă cu cancer de sân în perioada celei mai mari inflamații. |
| Studiul de fază 1 al Poxvirusului oncolitic intravenos (vvDD) la pacienții cu cancere solide avansate [ 98 ] (Downs-Canner 2016). | vvDD (Poxvirus – tulpina western reserve virus vaccinia oncolitic) | Cancer colorectal avansat sau alte cancere solide | 11 | Studiul a utilizat administrare IV. Nu s-au raportat toxicități care limitează doza, iar majoritatea EA au fost simptome constituționale de gradul 1 sau 2. Studiul a raportat că au apărut citokine Th1 și reacție inflamatorie. Un răspuns mixt la unele metastaze hepatice cu ameliorarea melanomului cutanat. |
| Virusul rujeolic oncolitic în limfoamele cu celule T cutanate generează răspunsuri imune antitumorale in vivo și vizează celulele tumorale rezistente la interferon [ 99 ] (Heinzerling 2005). | MV (Virus rujeolic, tulpină Edmonston-Zagreb) | Limfom cutanat cu celule T | 5 | Studiul a folosit injecții intratumorale de virus viu cu creșterea dozei. Obiectivul a fost TBI (indicele de sarcină tumorală: 1 leziune rezolvată (CR); 2 au prezentat dovezi de regresie în leziuni locale, dar neinjectate; tumori rămase nemodificate. AE a inclus eritem de gradul 1 la locul injectării, artralgii, mâncărime numai |
| Studiu de fază I de administrare sistemică a tulpinii Edmonston a virusului rujeolic modificat genetic pentru a exprima simporterul de iodură de sodiu la pacienții cu mielom multiplu recurent sau refractar [ 100 ] (Dispenzieri 2017). | MV-NIS (virusul rujeolei cu simportor de iodură de sodiu) | Mielom multiplu recidivat și refractar | 29 | Studiul a utilizat injecție IV; un grup cu MV-NIS singur, altul cu ciclofosfamidă înainte de tratamentul MV-NIS. Studiul a raportat reacții adverse hematologice de gradul 3-4, inclusiv scăderea numărului de sânge, neutropenie, trombocitopenie, anemie și limfopenie pentru ambele grupuri. 1 CR raportat cu unele cazuri de scăderea lanțurilor ușoare libere circulante de scurtă durată (crește odată ce organismul a eliminat virusul). Iodul a fost folosit pentru a identifica infecția în celulele mielomului. |
| Studiu de fază I de administrare intraperitoneală a unei tulpini de virus rujeolic oncolitic proiectată pentru a exprima antigenul carcinoembrionar pentru cancerul ovarian recurent [ 101 ] (Galanis 2010). | MV-CEA (virusul rujeolei, tulpina Edmonston) | Taxol și ovarian recurent refractar la platină cu niveluri normale de CEA | 21 | Studiul a folosit injectarea intraperitoneală a virusului cu CEA ca măsură a replicării virale. Studiul raportează cel mai bun răspuns (pe RECIST) a fost SD în 14/21 și a fost dependent de doză; 5 pacienți au avut o scădere marcată a nivelurilor de CA-125. Supraviețuirea mediană a fost de 12,15 comparativ cu 6 luni pentru martorii istorici. |
| Studiu de fază I a virusului Seneca Valley (NTX-010) la copii cu tumori solide recidivante/refractare: un raport al grupului de oncologie pentru copii [ 102 ] (Burke 2015). | NTX-010 (Virusul Seneca Valley) | Pacienți pediatrici cu neuroblastom, rabdomiosarcom, tumori rare cu caracteristici NET | 22 | Studiu conceput în 2 părți: partea A a fost identificarea dozei, numai virus, folosind 3 doze; partea B a adăugat ciclofosfamidă. Studiul raportat EA au fost leucopenia, neutropenia; durerea tumorală la 1 pacient a fost singura toxicitate de grad 3 observată. Aproape toți pacienții (17/18) au avut anticorpi neutralizanți care au interzis eficacitatea virusului. |
| Studiu clinic de fază I al virusului Seneca Valley (SVV-001), un picornavirus competent de replicare, în tumorile solide avansate cu caracteristici neuroendocrine [ 103 ] (Rudin 2011). | SVV-001 (Virusul Seneca Valley, un picornavirus) | Tumori solide avansate cu caracteristici neuroendocrine | 30 | Studiul a folosit injecția IV de virus. 1 pacient cu SCLC a fost fără progresie la 10 luni. EA au inclus simptome asemănătoare gripei (febră, cefalee oboseală) și o limfopenie de gradul 3 |
| Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat [ 104 ] (Nakao 2011). | HF-10 | Cancer pancreatic | 6 | Studiul a folosit 3 injecții intratumorale de HF-10. Studiul a raportat PD la 2 pacienți, SD la 3 pacienți și 1 a avut PR. Nu a raportat AE. |
| Un studiu clinic de fază I de injecție intratumorală ghidată de EUS a virusului oncolitic, HF10 pentru cancerul pancreatic local avansat nerezecabil [ 105 ] (Hirooka 2018). | HF-10 | Cancer pancreatic | 10 | Studiul a folosit injecția EUS de HF10 pentru cancerul pancreatic nerezecabil de până la 4 ori, la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul concomitent a fost erlotinib și gemcitabină. Studiul a raportat EA: 5 pacienți cu mielosupresie severă; 2 pacienți au avut evenimente severe care nu se datorează HF10. Rezultatele studiului: 2 PD, 4 SD și 3 PR. PFS 6·3 luni, OS 15·5 luni. 2 pacienți au obținut CR după downstaging și intervenție chirurgicală. |
| Rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază I de terapie genică a virusurilor nononcolitice ale variolei aviare care codifică molecule costimulatoare ale celulelor T [ 106 ] (Kaufman 2014). | rF-B7.1 și rF-TRICOM (virusul variolei aviare recombinant cu B7.1 sau cu trei gene: B7.1, ICAM-1 și LFA-3) | Melanomul și cancerul de colon | 12 | Studiul a folosit injectarea intratumorală a unuia dintre cele două virusuri și în doze diferite, la fiecare 4 săptămâni. AE au fost minime, inclusiv durere la locul injectării și pirexie (la doar 4 pacienți). Studiul nu a raportat niciun răspuns clinic obiectiv, dar siguranța a fost stabilită și a fost observată o anumită activitate a celulelor T specifică tumorilor. |
Deschide într-o fereastră separată
AE, eveniment advers; CR, răspuns complet; GI, gastrointestinal; ICH, hemoragie intracerebrală; LFT, testul funcției hepatice; MM, mielom multiplu; MR, răspuns marginal; MTD, doza maximă tolerată; NARA, anticorp antivirus neutralizant; SAU, răspuns general; ORR, rata de răspuns obiectiv; OS, supraviețuire globală; PD, boală progresivă; PFS, supraviețuire fără progresie; PR, răspuns parțial; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; SCLC, cancer pulmonar cu celule mici SD, boală stabilă.
11. Pexa-Vec
Pexa-Vec/JX-594, sau pexastimogene devacirepvec, este un virus pox oncolitic care a fost studiat într-o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv melanomul, cancerul colorectal și metastazele hepatice. Acest virus vaccinia a fost modificat pentru activitate oncolitică prin dezactivarea timidin kinazei sale, cu adăugarea factorului de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage (GM-CSF). GM-CSF este adăugat pentru a crește oncoliza și a induce răspunsul imun adaptativ la celulele tumorale [ 107]. Majoritatea studiilor s-au concentrat pe cancerele hepatice, fie HCC, fie metastaze la ficat. Într-un studiu, 14 pacienți au primit injecții intratumorale cu virusul. Hiperbilirubinemie de gradul III a fost observată la grupul cu cea mai mare doză, iar 4 pacienți au prezentat trombocitopenie tranzitorie, la fel de mare ca gradul 3. Conform criteriilor RECIST, 3 pacienți au avut un răspuns parțial (PR) și 6 au avut boală stabilă (SD). Interesant, un răspuns a putut fi văzut nu numai în tumorile care au fost injectate, ci și în leziunile satelit [ 108 ]. Pexa-vec a fost, de asemenea, studiat prin administrare IV. Într-un studiu pe 15 pacienți cu cancer colorectal, perfuzia IV de Pexa-vec a dus la SD la 67% dintre pacienți [ 94 ]. Pexa-vec s-a arătat promițător în studiile clinice de fază II (veziTabelul 3), dar studiul de fază III care a combinat Pexa-vec cu sorafenib la pacienții cu HCC metastatic (Studiul clinic: NCT02562755 ) a fost încheiat în august 2019 din cauza lipsei de eficacitate.
Tabelul 3
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază II.
| Numele procesului | Virus | Cancer | n | Rezultate |
|---|---|---|---|---|
| Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin® ) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent [ 109 ] (Cohn 2017). | Reolizină | Cancer ovarian, tubar sau peritoneal | 108 | Studiul a raportat că Reolysin nu a îmbunătățit suficient rezultatele pentru a induce studii suplimentare. |
| Studiu de fază II de administrare intravenoasă a Reolysin( ® ) (Reovirus Serotype-3-dear Strain) la pacienții cu melanom metastatic [ 110 ] (Galanis 2012). | Reolizină | Melanomul | 21 | Replicarea virală confirmată în biopsii; 1 pacient a avut 75-90% necroză tumorală, ceea ce a oferit dovezi pentru efectul tratamentului. |
| Un studiu de fază II al REOLYSIN ® (pelareorep) în combinație cu carboplatin și paclitaxel pentru pacienții cu melanom malign avansat [ 111 ] (Mahalingam 2017). | Reolizină | Melanomul | 14 | Studiul a raportat 3 răspunsuri parțiale: 1% ORR; PFS 5·2 luni; OS 10·9 luni. OS la un an a fost de 43%. Rata de control al bolii 85%. |
| Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic [ 112 ] (Noonan 2016). | Reolizină | Adenocarcinom pancreatic metastatic | 73 | Studiul a raportat că adăugarea de Reolysin la paclitaxel+carboplatin nu a îmbunătățit PFS, dar a fost bine tolerată. Prezența mutației KRAS, de asemenea, nu a afectat rezultatul. |
| Un studiu de fază II al Pelareorep (REOLYSIN® ) în combinație cu gemcitabină pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat [ 113 ] (Mahalingam 2018). | Reolizină | Adenocarcinom pancreatic | 34 | Studiul a raportat că OS (10,2 vs. 6,8 luni), precum și supraviețuirea la 1 și 2 ani (45% și, respectiv, 22%) au fost crescute în comparație cu martorii istorici care au utilizat gemcitabină unică (20-22%, 2,5%). |
| Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213 [ 114 ] (Bernstein 2018). | Reolizină | Cancer de sân metastatic | 74 | Nu a existat nicio diferență statistică în ceea ce privește RR sau PFS, dar a existat o creștere a OS: 17·4 luni față de 10·4 luni cu paclitaxel în monoterapie. |
| Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar [ 115 ] (Freytag 2014). | Ad5-yCD/ mut TK SR39 rep -ADP adenovirus | Prostata | 44 | Terapie combinată cu radiații cu intensitate modulată (IMRT) cu adenovirus. Scăderea semnificativă a numărului de biopsii pozitive la 2 ani: IMRT 58%; IMRT+viroterapie 33% ( P = 0,13). |
| Distribuția intraprostatică și urmărirea pe termen lung după imunoterapia AdV-tk ca neoadjuvant la intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer de prostată [ 116 ] (Rojas-Martinez, 2013). | AdV-tk (alias aglatimagene besadenovec sau ProstAtak | Prostata | 10 | AdV-tk injectat cu valciclovir sau ganciclovir la 9 pacienți programați pentru prostatectomie. 6 dintre acești pacienți au avut caracteristici de risc ridicat. La 10 ani nu avea semne de recidiva/metastaze. Controalele istorice cu caracteristici de risc ridicat au de obicei 15% eșec PSA, 34% dintre aceștia au metastaze [ 117 ] (Pound 1999) |
| Studiu multicentric de fază II al imunoterapiei citotoxice mediate de gene ca adjuvant la rezecția chirurgicală pentru gliom malign nou diagnosticat [ 118 ] (Wheeler 2016). | AdV-tk (alias aglatimagene besadenovec sau ProstAtak | Gliom | 48 | Pacienților cu glioame maligne li s-a injectat AdV-tk în timpul intervenției chirurgicale. Ei au primit apoi valciclovir împreună cu terapia standard de radiații și temozolomidă. Supraviețuirea globală a fost extinsă pentru cei care au primit terapie virală (în special în grupul în care s-a realizat rezecția totală brută la intervenția chirurgicală inițială). |
| Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recurent al capului și gâtului [ 119 ] (Khuri 2000). | ONYX-15 | Cancer recurent al capului și gâtului cu celule scuamoase | 37 | Pacienților li s-a administrat cisplatină/5 FU împreună cu injecția intratumorală de ONYX-015. Studiul a raportat 27% CR și 36% PR. Au existat simptome asemănătoare gripei și dureri la locul injectării cel mai frecvent și mucozite rare de gradul 3-4. |
| Replicare selectivă și oncoliză în tumorile mutante p53 cu ONYX-015, un adenovirus șters cu gena E1B-55kD, la pacienții cu cancer avansat de cap și gât: un studiu de fază II [120] (Nemunaitis 2000 ) . | ONYX-15 | Cancer recurent la cap și gât | 37 | Injectarea intratumorală a virusului a dus la o regresie marcată a tumorii (definită ca > 50% din leziune) la 21% dintre pacienți. Biopsia țesuturilor normale din jur au fost negative pentru infecție virală. |
| Infuzia arterială hepatică a unui adenovirus oncolitic selectiv de replicare (dl1520): obiective virale, imunologice și clinice de fază II [ 37 ] (Reid 2002). | Onyx-015 (Adenovirus dl1520) | Cancer gastrointestinal cu metastaze hepatice | 27 | Studiul a folosit infuzia de virus în artera hepatică în combinație cu chimioterapia tradițională (5-FU și leucovorin). Studiul a raportat răspunsul biochimic la viroterapie (creșterea TNF, IFN-gamma, IL-6 și IL-10) în unele tumori rezistente numai la chimioterapie. Unele evenimente adverse de gradul 3-4 au fost observate cu hiperbilirubinemie. |
| Efectele Onyx-015 în rândul pacienților cu cancer colorectal metastatic care au eșuat tratamentul anterior cu 5-FU/leucovorin [ 121 ] (Reid 2005). | Onyx-015 (Adenovirus dl1520) | Cancer colorectal cu metastaze la ficat | 24 | Studiul a folosit perfuzia de virus în artera hepatică la subiecții care nu au reușit 5-FU/leucovorin. Studiul a raportat rezultate mixte: unele dovezi de necroză tumorală și regresie; mulți pacienți au fost îndepărtați precoce din cauza măririi tumorilor demonstrate prin CT. Cu toate acestea, informațiile CT pot reflecta inflamația ca răspuns la infecția tumorală cu virus înainte de regresie; Utilizarea PET mai degrabă decât CT sugerată în viitor. |
| Un studiu deschis, cu un singur braț, multicentric de fază II, al siguranței și eficacității regimului de vector oncolitic CG0070 la pacienții cu cancer de vezică urinară non-invazivă musculară, care nu răspunde la BCG: rezultate intermediare [122] (Packiam 2017 ) . | CG0070 (GM-CSF care exprimă adenovirus) | Cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular (NMIBC), | 45 | Studiul a folosit CG0070 intravezical pentru cei rezistenți la bacilul Calmette-Guerin (BCG). Studiul a raportat un CR de 47% la 6 luni. |
| Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic [ 108 ] (Heo 2013), | Pexa-Vec (virusul vaccinei JX-594) | HCC | 22 | Ratele de răspuns tumorale mRECIST și Choi au fost echivalente pentru grupurile de tratament cu doze mici și mari. Supraviețuirea mediană a fost mai mare în grupul cu doză mare (14,1 luni vs. 6,7 luni). |
| Studiul de fază II al Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, urmat de sorafenib la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) avansat [123] (Heo 2013 ) . | Pexa-Vec (virusul vaccinei JX-594) | HCC | 25 | Studiul a folosit Pexa-Vec IV pentru Ziua 1 urmată de injecții intratumorale în Zilele 8 și 22; sorafenib a fost administrat în ziua 25. Conform criteriilor mRECIST, 62% au avut controlul bolii după tratamentul cu Pexa-vec și 59% după utilizarea sorafenibului. |
| Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil [ 35 ] (Senzer 2009). | OncoVEX GM–CSF (Virus herpes JS1/34·5-/47-/GM-CSF) | Melanomul | 50 | Studiul a folosit injectarea intratumorală a virusului. Studiul a raportat o rată de răspuns de 26% folosind criteriile RECIST care au inclus tumori neinjectate (și chiar tumori viscerale). |
| Studiu clinic de fază II al H101 intratumoral, un adenovirus cu deleție E1B, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer [ 124 ] (Xu 2003). | H101 (adenovirus șters E1B) | Tumori maligne | 50 | Studiul a folosit injecție intratumorală 5 zile/săptămână timp de 3 săptămâni împreună cu chimioterapia standard. Rata de răspuns a fost de 28% față de 13% în grupul de control. EA hematologice de gradul 4 la 4 pacienți. |
| Studiu de fază I a unui ICAM-1-Targeted Imunoterapeutic-Coxsackievirus A21 (CVA21) ca agent oncolitic împotriva cancerului vezicii urinare non-invaziv muscular [ 125 ] (Annels 2019) | Virusul Coxsackie A21 (CVA21) | Cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular | 15 | Nouă pacienți au primit injecție intraveziculară de virus; 6 pacienți au primit injecție virală și mitoticină C subterapeutică înainte de rezecție. 1 CR (după histologie) Nu au fost raportate EA grave. |
| Un studiu al CAVATAK™ intratumoral la pacienții cu melanom malign în stadiul IIIc și stadiul IV (VLA-007 CALM) (CALM) [ 126 ] ( NCT01227551 ) | Virusul Coxsackie A21 (CVA21) | Melanomul malign în stadiul IIIc și stadiul IV | 57 | Injectarea intratumorală de virus. S-a raportat 38,6% supraviețuire fără progresie legată de imunitate la 6 luni, rata de răspuns durabil de 21% (CR+PR). 19% au AE sever. |
Deschide într-o fereastră separată
5-FU, fluorouracil; AE, răspuns advers; BCG, bacilul Calmette–Guerin; CT, tomografie computerizată; IL-6/IL10, interleukina 6/interleukina 10; IMRT, radioterapie cu intensitate modulată; IFN, interferon; mRECIST, RECST modificat; ORR, rata de răspuns obiectivOS, supraviețuirea globală; PET, tomografie cu emisie de pozitroni; PFS, supraviețuire fără progresie; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; RR, rata de răspuns; TNF, factor de necroză tumorală.
12. Ad5/3 delta 24 (CRAd)
Ad5/3 delta 24 este un adenovirus oncolitic care este studiat pentru aplicare într-un număr de afecțiuni maligne și, în mod proeminent, în cancerele ginecologice. Virusul câștigă intrarea în celule prin legarea de receptorul Ad3, care a crescut expresia pe celulele tumorale. Delta-24 semnifică o deleție de 24 de perechi de baze în gena E1a, ceea ce duce la replicarea preferențială în celulele cu expresie defectuoasă a retinoblastomului (Rb), o apariție comună în celulele tumorale. Douăzeci și unu de pacienți cu afecțiuni maligne ginecologice au primit o injecție intraperitoneală a OV. Tratamentul a fost bine tolerat cu numai evenimente adverse de gradul 1-2 (AE) de oboseală, stare generală de rău și durere abdominală. Studiul a raportat că 67% au obținut SD, restul progresând după 1 lună [ 72 ].
Ad5/3 delta 24 a fost manipulat în continuare cu adăugarea genei GM-CSF pentru a stimula activitatea imună, cu tulpini precum CGTG-102 și CGTG-602. Într-un studiu al CGTG-102, 60 de pacienți cu tumori solide avansate au primit fie o singură doză, fie injecții intratumorale cu doze multiple de OV. Boala stabilă sau mai bună a fost atinsă la 51% dintre pacienții care au primit injecții în serie (vs. 41% în injecție unică). AE au fost minime și limitate la simptome asemănătoare gripei de gradul 1-2.
13. Virusul Valea Seneca
Virusul Seneca Valley (SVV) este o adăugare mai recentă în terapia de grup OV. Aplicația sa se concentrează pe tumorile cu caracteristici neuroendocrine și, de asemenea, sa dovedit sigură în tratamentul tumorilor pediatrice [ 102 ]. Într-un studiu pe 22 de copii și adolescenți cu neuroblastom, rabdomiosarcom și tumori rare cu caracteristici NET, NTX-010, o tulpină de SVV, a fost studiată singur și în combinație cu ciclofosfamidă. Evenimentele adverse au inclus leucopenie, neutropenie și durere tumorală, dar a fost raportată doar 1 toxicitate de grad 3 (durere tumorală). Într-un alt studiu al SVV, SVV-001, 30 de pacienți cu tumori solide avansate cu caracteristici neuroendocrine au primit injecții IV cu OV. Un pacient cu SCLC nu a evoluat timp de 10 luni [ 103]. Aceasta este o descoperire promițătoare care justifică studii viitoare cu boli maligne neuroendocrine. Cu toate acestea, un studiu de fază 2 care evaluează eficacitatea SVV în carcinomul cu celule mici în stadiu extins a fost, din păcate, negativ. Pacienții neprogresivi după 4 cicluri de dublet de platină au fost randomizați 1:1 pentru a primi o perfuzie IV unică de SVV comparativ cu placebo. Acest studiu a fost încheiat din cauza inutilității, deoarece nu s-a observat nicio îmbunătățire a PFS mediană la analiza intermediară [ 127 ].
Recent, s-a confirmat că un biomarker nou numit marker endotelial tumoral 8 (TEM 8) acționează ca un receptor pentru SVV, facilitând intrarea virală în celulele tumorale. Pre-screeningul TEM 8 poate forma o strategie importantă pentru selectarea pacienților pentru studiile clinice terapeutice SVV [ 128 ].
14. Virusul poliomielitei
PVSRIPO este un poliovirus oncolitic care a demonstrat rezultate promițătoare în tratamentul glioblastomului. Este conceput pentru a viza CD155/Necl5, proteina de aderență onco-fetală găsită în multe tumori solide. Într-un studiu pe 61 de pacienți, virusul a fost injectat intratumoral (Desjardins 2018) [ 69 ]. AE au fost minime, hemoragia intracraniană de gradul 4 aparând doar la cea mai mare doză de injectare. Supraviețuirea este mai mare în comparație cu controalele istorice. Sunt în curs de desfășurare studii pentru a determina siguranța terapiei în gliomul pediatric ( NCT03043391 ), precum și în cancerul de sân invaziv ( NCT03564782 ). De asemenea, este studiat în combinație cu imunoterapia pentru melanom, inclusiv nivolumab ( NCT04125719 ) și Atezolizumab (NCT03973879 )
15. MV-NIS
MV-NIS este un virus oncolitic unic, compus dintr-o tulpină Edmonston de virus al rujeolei care a fost modificată pentru a exprima un transportor de iodură de sodiu. Virusul rujeolei poate viza celulele tumorale prin antigenul CD46. În plus, infecția celulelor tumorale de către virus poate fi monitorizată prin administrarea de Iod-123 prin imagistica SPECT.
MV-NIS a fost studiat în tratamentul mielomului și a prezentat rezultate promițătoare. Într-un studiu pe 29 de pacienți a fost raportat 1 CR (Dispenzieri 2017) [ 100 ]. Au existat, de asemenea, unele cazuri de scădere a lanțurilor ușoare libere circulante, dar acestea au crescut odată ce pacientul a eliminat virusul.
16. Studii de faza II
Virușii care erau siguri și aveau dovezi clinice timpurii de succes au progresat la studii de fază II. Investigațiile de fază II urmăresc să demonstreze eficacitatea clinică. Treisprezece viruși din 24 de studii au fost disponibili pentru revizuire. Revizuirea datelor de fază II a inclus și 6 studii de fază I/II. Din nou, din cauza limitării spațiului, vom discuta câteva OV-uri utilizate într-o varietate de tipuri de cancer. Un tabel complet al studiilor de fază I/II și de fază II din recenzia noastră poate fi găsit înTabelul 3șiTabelul 4, respectiv.
Tabelul 4
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile de fază I/II.
| Numele procesului | Virus | Cancer | n | Administrare, evenimente adverse, concluzii studiului |
|---|---|---|---|---|
| Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate [ 129 ] (Karapanagiotou 2012). | RT3D (Reovirus tip 3 dragă) | Cancer avansat la cap și gât | 31 | Studiul a folosit perfuzia IV de RT3D cu carboplatină/paclitaxel. Studiul a raportat că tratamentul a fost bine tolerat, fără MTD, iar toxicitățile au fost în mare măsură de gradul I/II. Rezultatele raportate de RECIST au fost 1 CR (3,8%) și 6 PR (23,1%). |
| Parvovirusul H-1 oncolitic prezintă siguranță și semne de activitate imunogenă într-un studiu de primă fază I/IIa cu glioblastom [ 130 ] (Geletneky 2017). | Parvovirus | Glioblastom | 18 | Studiul a folosit injecție intratumorală și IV în cavitatea creată prin rezecție. Studiul a raportat: nu sa atins niciun MTD; Infiltrarea celulelor T și activarea macrofagelor și microgliei au fost detectate în tumorile infectate (Dovada că stimulează sistemul imunitar) Supraviețuirea medie a crescut în comparație cu meta-analizele recente. |
| Studiu de fază I/II al HSV oncolitic GM-CSF în combinație cu radioterapie și cisplatină în cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV netratat al capului și gâtului [131] (Harrington 2010 ) . | HSV GM-CSF | Cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV al capului și gâtului | 17 | Studiul a utilizat injecție intratumorală la fiecare 21 de zile cu radiații și cisplatină; disecția gâtului 6-10 săptămâni mai târziu. Studiul a raportat o urmărire mediană de 29 de luni, cu o rată fără recidivă de 76,5%, control locoregional de 100% (60–70% în controalele istorice). |
| Studiu de fază I/II al virusului herpes simplex oncolitic NV1020 la pacienții cu cancer colorectal refractar pretratat extensiv metastatic la ficat [ 132 ] (Geevarghese 2010). | NV1020 (virusul herpesului) | Metastaze hepatice colorectale | I 13 II 19 | Studiul a folosit injecții arteriale hepatice cu virus, apoi chimioterapia standard la pacienții cu recidivă. Studiul documentează 50% SD cu o supraviețuire medie mai lungă decât martorii istorici. |
| Studiul de fază I-II al ONYX-015 în combinație cu chimioterapia MAP la pacienții cu sarcoame avansate [ 133 ] (Galanis 2005). | Onyx-015 (Adenovirus dl1520) | Sarcoame avansate | 6 | Studiul a folosit injectarea intratumorală a virusului în combinație cu MAP aplicată metastazelor din ficat și peretele toracic. Nu s-au identificat toxicități semnificative. Rezultatele studiului includ: 1 pacient cu PR care a durat 11 luni; tumora a avut mutația p53 și amplificarea MDM-2 |
| Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent [ 134 ] (Freeman 2006). | NDV-HUJ (tulpina HUJ a virusului bolii Newcastle) | glioblastom multiforem | 14 | Studiul a folosit injecția IV de virus. Studiul a raportat simptome constituționale de gradul I/II ale EI. 1 persoană cu CR. |
Deschide într-o fereastră separată
CR, răspuns complet; MAP, mitomicin-C+ doxorubicină+cisplatină; MTD, doza maximă tolerată; OS, supraviețuire globală; PR, răspuns parțial; RECIST, criterii de evaluare a răspunsului în tumorile solide; SD, boala stabila.
17. Reolizină
Reolysin (Pelareorep) este o tulpină a reovirusului de tip 3D care a fost investigată într-o varietate de tipuri de cancer, inclusiv ovarian, mamar, melanom, pancreatic, gliom și mielom multiplu. Zece studii de fază I sunt rezumate înmasa 2. Acest OV a oferit dovezi deosebit de promițătoare, iar utilizarea în studiile de fază II a crescut OS în mai multe tipuri de cancer. Într-un studiu pe 74 de paciente cu cancer de sân metastatic, OS a crescut în comparație cu monoterapia cu paclitaxel (17.4 luni față de 10.4 luni) [114 ] . Într-un studiu mai mic pe 14 pacienți cu melanom, adăugarea de Reolysin la paclitaxel și carboplatin a înregistrat o ORR de 21% (3 pacienți) [ 111 ]. Reolysin în combinație cu gemcitabină a fost superioară monoterapiei cu gemcitabină într-un studiu pe 34 de pacienți cu cancer pancreatic [ 113].]; OS și supraviețuirea la 1 și 2 ani au fost crescute. Rezultatele au fost similare cu cele supuse terapiei cu FOLFIRINOX, dar profilul efectelor secundare a fost mai bine tolerat cu Reolysin+gemcitabină. Același succes nu a fost încă demonstrat cancerul ovarian. Într-un studiu cu 108 paciente cu cancer ovarian, tubar sau peritoneal care au primit paclitaxel, adăugarea de Reolysin nu a îmbunătățit rezultatele [ 109 ].
18. ProstAtak
ProstAtak/aglatimagene besadenovec/Adv-tk este un adenovirus care a fost modificat pentru a exprima HSV timidin kinaza. După infectarea celulelor tumorale cu virusul, se administrează valciclovir sau ganciclovir care ulterior induce moartea celulelor. După cum poate sugera și numele, acest OV a fost conceput pentru aplicare în cancerul de prostată, dar a fost testat și în alte tipuri de cancer, inclusiv un studiu de fază II cu glioame. Într-un studiu pe 48 de pacienți cu glioame maligne, AdV-tk a fost injectat în cavitatea tumorii după rezecție și, ulterior, a primit valciclovir. Supraviețuirea globală a fost extinsă în grupul de tratament, în special la acei pacienți care au obținut rezecție totală brută în momentul intervenției chirurgicale [ 118].]. În studiile care implică cancerul de prostată, un exemplu a inclus un studiu pe 10 pacienți cărora li s-a administrat Adv-tk injecție intraprostatică ca terapie neoadjuvantă la intervenții chirurgicale. Nivelurile PSA au fost monitorizate ca un marker al supresiei tumorale. Opt din nouă pacienți au continuat să aibă niveluri reduse de PSA la 10 ani după injectare.
19. ONYX-015
ONYX-015 (cunoscut anterior ca Ad2/5 dl1520) este un adenovirus oncolitic care a fost conceput pentru a viza celulele cu deficit de p53. Acest adenovirus este deficitar într-o porțiune a genei E1B care produce o proteină de 55 kDa. Această proteină se leagă de obicei la p53 pentru a preveni apoptoza; în celulele cu deficit de p53, virusul se poate replica și liza celulele canceroase. Studiile de fază II au implicat cele pentru cancerul capului și gâtului, precum și metastazele hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Injectarea intratumorală a cancerelor capului și gâtului a demonstrat o regresie tumorală marcată (> 50%) la 14% dintre pacienți [ 135 ] De asemenea, a fost studiată în combinație cu 5-FU/cisplatină, pentru care a existat 27% CR și 36% PR [ 119]. Infuzia de virus pe artera hepatică a fost utilizată în 2 studii, fie în combinație cu 5-FU/Leucovorin, fie ca agent unic la pacienții care nu au eșuat anterior terapia cu 5-FU/Leucovorin. Deși au existat dovezi de răspuns biochimic, interleukine crescute și alte molecule de stimulare imună, nu a fost observat niciun răspuns clinic [ 37 ]. În studiul cu agent unic ONYX-15 [ 121 ] mulți pacienți au fost excluși din studiu din cauza îngrijorării cu privire la progresia cancerului observată pe imagistica CT. S-a sugerat că imagistica alternativă, cum ar fi PET, ar trebui utilizată în viitor, deoarece această tehnologie a sugerat că creșterea dimensiunii tumorii ar fi putut fi un răspuns inflamator de la infecția și inflamația indusă viral.
20. Cavatak
Cavatak, altfel cunoscut sub numele de CVA21, este un virus coxsackie care vizează ICAM-1 pentru a pătrunde în celulele tumorale. În prezent, există date disponibile pentru studii care investighează utilizarea virusului în melanomul avansat și cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular. Într-un studiu de fază I pe 15 pacienți cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular, pacienții au primit injecție intraveziculară a virusului. Nu a apărut AE grav și a fost raportat 1 CR. Un studiu de fază II a examinat 57 de pacienți cu injecție intratumorală CVA21 cu melanom avansat. A existat o rată de răspuns durabil de 21% (CR+PR).
Există o serie de studii curente care investighează Cavatak, predominant în combinație cu imunoterapia. Siguranța sa pentru utilizare în NSCLC, melanom, cancer de vezică urinară și cancer de prostată este studiată în studiul STORM ( NCT02043665 ), cu un braț suplimentar în cancerul vezicii urinare și grupurile NSCLC care urmează să fie utilizat în combinație cu pembrolizumab. Studiul CAPRA ( NCT02565992 ) combină, de asemenea, Cavatak cu pembrolizumab în melanomul metastatic. Studiul MITCI ( NCT02307149 ) combină Cavatak intratumoral cu Ipilimumab în melanomul metastatic.
21. Studii de faza 3
În revizuirea noastră sistematică, datele disponibile de fază III au fost limitate la 2 studii cu talimogene herparepvec (Tabelul 5).
Tabelul 5
Rezumatul utilizării virusului oncolitic în studiile clinice de fază III.
| Numele procesului | Virus | Cancer | n | Întrebări și/sau rezultate centrale |
|---|---|---|---|---|
| Un studiu al Talimogene Laherparepvec în stadiul IIIc și stadiul IV melanomul malign [ 136 ] (Andtbacka 2015). | Talimogene Laherparepvec | Melanomul stadiul IIB-IV | 295 | T-VEC a fost comparat cu GM-CSF subcutanat. RRD mai mare la 6 luni și OS mediană mai mare cu T-VEC, în special în melanomul avansat netratat. Leziunile care nu au fost injectate direct au prezentat răspuns. Sistemul de operare nu a fost îmbunătățit. |
| Siguranța de fază IIIb rezultă dintr-un protocol de acces extins al talimogene laherparepvec pentru pacienții cu melanom nerezectat, stadiul IIIB-IVM1c [ 137 ] (Chesney 2018). | Talimogene Laherparepvec | Melanomul | 41 | Profilul de siguranță a fost în concordanță cu studiile anterioare. În comparație cu studiul OPTIM de mai sus, acest studiu a inclus și ECOG de 2 (doar OPTIM a fost 0, 1). Eficacitatea nu a fost evaluată, deoarece rezultatul principal a fost acela de a oferi extinderea accesului la T-VEC până la aprobarea FDA. |
Deschide într-o fereastră separată
AE, răspuns advers; DRR, rata de răspuns durabilă; OS, supraviețuire generală.
22. Talimogene Herparepvec
Talimogene herparepvec (T-vec) este în prezent singurul OV aprobat de FDA [ 2 ] disponibil în SUA. T-vec este un virus HSV-1, care exprimă GM-CSFT-vec uman, care se poate replica doar în celulele canceroase. Acest lucru se întâmplă din cauza unei căi PKR disfuncționale în celulele canceroase. În celulele normale, infecția virală determină activarea PKR, care, la rândul său, duce la o inhibare a sintezei proteinelor în interiorul celulei și, în cele din urmă, la scăderea replicării virale. În contrast, cu un sistem RKP disfuncțional în celulele canceroase, replicarea virală se desfășoară nestingherită [ 138 ]. Cu toate acestea, în celulele canceroase permite replicarea de către virus.
T-vec este indicat pentru melanomul în stadiu avansat nerezectat, administrat prin injecție intratumorală [ 2 ]. Studiile de fază 3 au demonstrat rezultate mixte [ 36 , 137 ]. Profilul de siguranță a fost în concordanță cu studiile anterioare, cu simptome asemănătoare gripei și dureri la locul injectării raportate; 7% dintre pacienți au avut EA de gradul 3 sau mai mare, inclusiv greață, vărsături, febră și dureri abdominale. În studiul OPTiM de fază III [ 36 ], tumorile care nu au fost injectate au demonstrat, de asemenea, regresie, ceea ce a indicat o posibilă eficacitate sistemică. În ciuda acestui fapt, sistemul de operare nu a fost crescut. Alte studii au comparat T-vec cu injecția simplă de GM-CSF; T-vec a produs o DRR (rata de răspuns durabilă) mai mare și a crescut OS decât GM-CSF singur [ 136 ].
T-vec a fost, de asemenea, studiat în combinație cu imunoterapia în studiile inițiale de fază I [ 28 , 139 ]. T-vec a fost injectat în leziuni cu terapie sistemică cu ipilimumab. Combinarea acestor doi agenți este mai eficientă decât orice tratament în monoterapie. Într-o altă investigație, combinația cu pembrolizumab a demonstrat ORR crescută în comparație cu pembrolizumab în monoterapie [ 28 ].
Există un studiu de fază III în curs de examinare a terapiei combinate de pembrolizumab sistemic cu injecție intratumorală de T-vec ( NCT02263508 ).
23. Limitări ale OV
În ciuda dovezilor interesante prezentate în studiile menționate anterior, terapia OV are limitări. O provocare este livrarea virusului la leziunile vizate. Injecția intratumorală este limitată la tumorile accesibile, cum ar fi melanoamele sau injecția țintită a arterei hepatice pentru leziunile hepatice. În timp ce administrarea IV ar fi ideală, poate duce la sechestrarea virusului în ficat, limitând distribuția întregului corp [ 140 ], precum și dezvoltarea anticorpilor neutralizanți.
Anticorpii neutralizanți sunt una dintre cele mai mari bariere în calea eficacității OV. Virușii selectați pentru viroterapie oncolitică sunt cei care pot infecta celulele umane, ceea ce are atât beneficii, cât și dezavantaje pentru tratament. Mulți oameni au fost anterior expuși sau vaccinați împotriva unora dintre virusurile naturale utilizate în terapia OV și, ulterior, posedă anticorpi neutralizanți împotriva virusului. Aproape 90% dintre oameni au anticorpi împotriva reovirusului [ 141 ]. Virusul rujeolei este în dezvoltare ca OV, iar succesul său este împiedicat de anticorpii circulanți ai pacientului [ 142 ].
24. Concluzii
Succesul inhibitorilor punctelor de control imunitare a propulsat domeniul oncologiei spre explorarea altor mecanisme imunoterapeutice de a abroga creșterea cancerului. Virușii oncolitici sunt una dintre aceste căi promițătoare, cu potențialul de a avansa în terapia oncologică. Deși până în prezent a existat un singur agent anticancer aprobat de FDA, o multitudine de virusuri oncolitice aflate în diferite stadii de dezvoltare clinică reprezintă o poveste promițătoare care încă nu se desfășoară. Cel mai mare avantaj pe care îl avem în valorificarea terapiei virale oncolitice constă în capacitatea noastră de a bioinginerească acești nanomicrobi. Cu o înțelegere îmbunătățită a fiziopatologiei moleculare, avem potențialul de a manipula virusurile oncolitice pentru a se potrivi provocărilor evolutive ale cancerului.
Contribuții ale autorului
MC: căutarea literaturii, interpretarea datelor și scrierea, AC: proiectarea studiului, analiza și interpretarea datelor și scrierea și editarea manuscrisului. Toți autorii au citit și au fost de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.
Finanțarea
Această cercetare nu a primit finanțare externă.
Conflicte de interes
Mary Cook nu are conflicte de raportat. Aman Chauhan a primit sprijin pentru cercetare de la BMS, Clovis, Entrinsic Health Solution, EMD Serono și Lexicon Pharmaceuticals.
Referințe
1.
Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC Devine virală cu imunoterapie împotriva cancerului. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14 :559–567. doi: 10.1038/nrc3770. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Amgen FDA aprobă IMLYGICTM (Talimogene Laherparepvic) ca primă terapie virală oncolitică din SUA. [(accesat la 5 ianuarie 2020)]; 2018 Disponibil online: https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-imlygic-talimogene-laherparepvec-as-first-oncolytic-viral-therapy-in-the-us-300167270.html3.
Clemens MJ Țintele și mecanismele de reglare a translației în transformarea malignă. Oncogene. 2004; 23 :3180–3188. doi: 10.1038/sj.onc.1207544. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Aghi M., Visted T., Depinho RA, Chiocca EA Virusul herpetic oncolitic cu ICP6 defect se replică în mod specific în celulele repaus cu mutații genetice homozigote în p16. Oncogene. 2008; 27 :4249–4254. doi: 10.1038/onc.2008.53. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Yu Z., Chan MK, Pornchai O., Eisenberg DP, Shah JP, Singh B., Fong Y., Wong RJ Expresia îmbunătățită a nectinei-1 și sensibilitatea oncolitică a herpesului în carcinomul extrem de migrator și invaziv. Clin. Cancer Res. 2005; 11 :4889–4897. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Anderson BD, Nakamura T., Russell SJ, Peng KW Densitatea ridicată a receptorilor CD46 determină uciderea preferențială a celulelor tumorale de către virusul rujeolic oncolitic. Cancer Res. 2004; 64 :4919–4926. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-0884. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Martuza RL, Malick A., Markert JM, Ruffner KL, Coen DM Terapia experimentală a gliomului uman prin intermediul unui virus mutant modificat genetic. Ştiinţă. 1991; 252 :854–856. doi: 10.1126/science.1851332. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Errington F., Steele L., Prestwich R., Harrington KJ, Pandha HS, Vidal L., de Bono J., Selby P., Coffey M., Vile R., et al. Reovirusul activează celulele dendritice umane pentru a promova imunitatea antitumorală înnăscută. J. Immunol. 2008; 180 :6018–6026. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.6018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Sobol PT, Boudreau JE, Stephenson K., Wan Y., Lichty BD, Mossman KL Imunitatea antivirală adaptivă este un factor determinant al succesului terapeutic al viroterapiei oncolitice. Mol. Acolo. 2011; 19 :335–344. doi: 10.1038/mt.2010.264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Zamarin D., Holmgaard RB, Subudhi SK, Park JS, Mansour M., Palese P., Merghoub T., Wolchok JD, Allison JP Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapie cu blocare a punctelor de control imun. Sci. Transl. Med. 2014; 6 :226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Prestwich RJ, Errington F., Ilett EJ, Morgan RS, Scott KJ, Kottke T., Thompson J., Morrison EE, Harrington KJ, Pandha HS și colab. Infecția tumorală cu reovirus oncolitic stimulează imunitatea antitumorală adaptativă. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :7358–7366. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0831. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Toda M., Rabkin SD, Kojima H., Martuza RL Virusul herpes simplex ca vaccin in situ împotriva cancerului pentru inducerea imunității anti-tumorale specifice. Zumzet. Gene Ther. 1999; 10 :385–393. doi: 10.1089/10430349950018832. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Conry RM, Westbrook B., McKee S., Norwood TG Talimogene laherparepvec: First in class oncolitic virotherapy. Zumzet. Vaccin. Imunalt. 2018; 14 :839–846. doi: 10.1080/21645515.2017.1412896. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Breitbach CJ, Arulanandam R., De Silva N., Thorne SH, Patt R., Daneshmand M., Moon A., Ilkow C., Burke J., Hwang TH și colab. Virusul vacciniei oncolitice perturbă vascularizația asociată tumorii la om. Cancer Res. 2013; 73 :1265–1275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Benencia F., Courreges MC, Conejo-Garcia JR, Buckanovich RJ, Zhang L., Carroll RH, Morgan MA, Coukos G. HSV oncolitic exercită activitate antiangiogenă directă în carcinomul ovarian. Zumzet. Gene Ther. 2005; 16 :765–778. doi: 10.1089/hum.2005.16.765. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, Aladl U., Evgin L., Paterson J., Sun YY, Roy DG, Rintoul JL, Daneshmand M., et al. Vizarea vascularizației tumorii cu un virus oncolitic. Mol. Acolo. 2011; 19 :886–894. doi: 10.1038/mt.2011.26. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Un studiu de fază 1 al M032 (NSC 733972), un HSV-1 modificat genetic care exprimă IL-12, la pacienții cu glioblastom multiform recurent/progresiv, astrocitom anaplazic sau gliosarcom. [(accesat la 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT0206282718.
Un studiu clinic de fază 1, deschis, cu creșterea dozei, a factorului de necroză tumorală alfa și a interleukinei 2 care codifică adenovirusul oncolitic TILT-123 la pacienții cu melanom care primesc terapie celulară adoptivă cu limfocite infiltrate tumorale. [(accesat la 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT0421747319.
Havunen R., Siurala M., Sorsa S., Gronberg-Vaha-Koskela S., Behr M., Tahtinen S., Santos JM, Karell P., Rusanen J., Nettelbeck DM, et al. Adenovirusurile oncolitice înarmate cu factor de necroză tumorală alfa și interleukina-2 permit o terapie celulară adoptivă de succes. Mol. Acolo. oncolitice. 2017; 4 :77–86. doi: 10.1016/j.omto.2016.12.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Passaro C., Alayo Q., De Laura I., McNulty J., Grauwet K., Ito H., Bhaskaran V., Mineo M., Lawler SE, Shah K. și colab. Armarea unui virus herpes simplex oncolitic tip 1 cu un anticorp variabil cu un singur lanț împotriva PD-1 pentru terapia experimentală cu glioblastom. Clin. Cancer Res. 2019; 25 :290–299. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2311. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Kyi C., Postow MA Combinații de inhibitori ai punctelor de control imune în tumorile solide: Oportunități și provocări. Imunoterapie. 2016; 8 :821–837. doi: 10.2217/imt-2016-0002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Rajani KR, Vile RG Valorificarea puterii onco-imunoterapiei cu inhibitori ai punctelor de control. Viruși. 2015; 7 :5889–5901. doi: 10.3390/v7112914. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Liu Z., Ravindranathan R., Kalinski P., Guo ZS, Bartlett DL Combinația rațională de virus vaccinia oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică. Nat. comun. 2017; 8 :14754. doi: 10.1038/ncomms14754. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Intlekofer AM, Thompson CB La bancă: Raționament preclinic pentru blocarea CTLA-4 și PD-1 ca imunoterapie pentru cancer. J. Leukoc. Biol. 2013; 94 :25–39. doi: 10.1189/jlb.1212621. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Bourgeois-Daigneault MC, Roy DG, Aitken AS, El Sayes N., Martin NT, Varette O., Falls T., St-Germain LE, Pelin A., Lichty BD și colab. Viroterapia oncolitică neoadjuvantă înainte de intervenție chirurgicală sensibilizează cancerul de sân triplu negativ la terapia cu puncte de control imun. Sci. Transl. Med. 2018; 10 :eaao1641. doi: 10.1126/scitranslmed.aao1641. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Kleinpeter P., Fend L., Thioudellet C., Geist M., Sfrontato N., Koerper V., Fahrner C., Schmitt D., Gantzer M., Remy-Ziller C., și colab. Vectorizarea într-un virus oncolitic vaccinia a unui anticorp, a unui Fab și a unui scFv împotriva morții celulare programate -1 (PD-1) permite livrarea lor intratumorală și o inhibare îmbunătățită a creșterii tumorii. Oncoimunologie. 2016; 5 :e1220467. doi: 10.1080/2162402X.2016.1220467. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Ilett E., Kottke T., Thompson J., Rajani K., Zaidi S., Evgin L., Coffey M., Ralph C., Diaz R., Pandha H., et al. Prime-boost folosind virusuri oncolitice separate în combinație cu blocarea punctelor de control îmbunătățește terapia antitumorală. Gene Ther. 2017; 24 :21–30. doi: 10.1038/gt.2016.70. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Ribas A., Dummer R., Puzanov I., VanderWalde A., Andtbacka RHI, Michielin O., Olszanski AJ, Malvehy J., Cebon J., Fernandez E., et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1. Celulă. 2017; 170 :1109–1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Chesney J., Puzanov I., Collichio F., Singh P., Milhem MM, Glaspy J., Hamid O., Ross M., Friedlander P., Garbe C., et al. Studiu de fază II randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2018; 36 :1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Virusul Coxsackie A21 face sinergie cu inhibitorii punctelor de control. Cancer Discov. 2017; 7 :OF9. doi: 10.1158/2159-8290.CD-NB2017-051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Pandha H., Harrington K., Ralph C., Melcher A., Gupta S., Akerley W., Sandborn RE, Rudin C., Rosenberg J., Kaufman D. și colab. Rezumat CT115: Faza 1b KEYNOTE 200 (studiu STORM): Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, Coxsackievirus A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu cancer avansat. Cancer Res. 2017; 77 (Supliment 13):CT115. [ Google Scholar ]32.
Rudin CM, Pandha HS, Gupta S., Zibelman MR, Akerley W., Day D., Hill AG, Sanborn RE, O’Day SJ, Clay TD și colab. LBA40 — Faza Ib NOTĂ CHEIE-200: Un studiu al unui virus oncolitic administrat intravenos, virusul coxsackie A21 în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu NSCLC avansat și cancer de vezică urinară. Ann. Oncol. 2018; 29 :viii732. doi: 10.1093/annonc/mdy424.050. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Un studiu de fază 1, de determinare a dozei și de căutare a semnalului privind siguranța și eficacitatea CAVATAK® intravenos în monoterapie și în combinație cu pembrolizumab la pacienții cu tumori solide în stadiu avansat (VLA-009 STORM/KEYNOTE-200) [(accesat pe 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0204366534.
Kelly CM, Antonescu CR, Bowler T., Munhoz R., Chi P., Dickson MA, Gounder MM, Keohan ML, Movva S., Dholakia R., et al. Rata de răspuns obiectiv în rândul pacienților cu sarcom local avansat sau metastatic tratați cu Talimogene Laherparepvec în asociere cu Pembrolizumab: un studiu clinic de fază 2. JAMA Oncol. 2020; 6 :402–408. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.6152. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T., Nemunaitis M., Reid T., Daniels G., Gonzalez R., Glaspy J., Whitman E., Harrington K., et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2009; 27 :5763–5771. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Andtbacka RH, Agarwala SS, Ollila DW, Hallmeyer S., Milhem M., Amatruda T., Nemunaitis JJ, Harrington KJ, Chen L., Shilkrut M. și colab. Melanomul cutanat al capului și gâtului în OPTiM, un studiu randomizat de fază 3 a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului în stadiul IIIB/IIIC/IV nerezectat. Gâtul capului. 2016; 38 :1752–1758. doi: 10.1002/hed.24522. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Reid T., Galanis E., Abbruzzese J., Sze D., Wein LM, Andrews J., Randlev B., Heise C., Uprichard M., Hatfield M., et al. Infuzia arterială hepatică a unui adenovirus oncolitic selectiv de replicare (dl1520): obiective virale, imunologice și clinice de fază II. Cancer Res. 2002; 62 :6070–6079. [ PubMed ] [ Google Scholar ]38.
Netti PA, Berk DA, Swartz MA, Grodzinsky AJ, Jain RK Rolul asamblarii matricei extracelulare în transportul interstițial în tumorile solide. Cancer Res. 2000; 60 :2497–2503. [ PubMed ] [ Google Scholar ]39.
McKee TD, Grandi P., Mok W., Alexandrakis G., Insin N., Zimmer JP, Bawendi MG, Boucher Y., Breakefield XO, Jain RK Degradarea colagenului fibrilar într-o xenogrefă de melanom uman îmbunătățește eficacitatea unui vector virus herpes simplex oncolitic. Cancer Res. 2006; 66 :2509–2513. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2242. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40.
Kumar V., Boucher Y., Liu H., Ferreira D., Hooker J., Catana C., Hoover AJ, Ritter T., Jain RK, Guimaraes AR Noninvasive Assessment of Losartan-Induced Increase in Functional Microvasculature and Drug Naștere în adenocarcinom ductal pancreatic. Transl. Oncol. 2016; 9 :431–437. doi: 10.1016/j.tranon.2016.07.004. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41.
Yokoda R., Nagalo BM, Vernon B., Oklu R., Albadawi H., DeLeon TT, Zhou Y., Egan JB, Duda DG, Borad MJ Livrarea virusului oncolitic: de la nano-farmacodinamică la efectul oncolitic îmbunătățit. Virother oncolitic. 2017; 6 :39–49. doi: 10.2147/OV.S145262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42.
Fukumura D., Kashiwagi S., Jain RK Rolul oxidului nitric în progresia tumorii. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 :521–534. doi: 10.1038/nrc1910. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43.
Huang Y., Goel S., Duda DG, Fukumura D., Jain RK Normalizarea vasculară ca strategie emergentă pentru a îmbunătăți imunoterapia cancerului. Cancer Res. 2013; 73 :2943–2948. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4354. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44.
Russell SJ, Peng KW Viroterapie oncolitică: Un concurs între mere și portocale. Mol. Acolo. 2017; 25 :1107–1116. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.03.026. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45.
Miller A., Suksanpaisan L., Naik S., Nace R., Federspiel M., Peng KW, Russell SJ Imagistica genică Reporter identifică golurile de infecție intratumorală ca o barieră critică în calea eficacității virusului oncolitic sistemic. Mol. Acolo. oncolitice. 2014; 1 :14005. doi: 10.1038/mto.2014.5. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46.
Hill C., Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolitic viruses. Opinia expertului. Livrare droguri. 2019; 16 :607–620. doi: 10.1080/17425247.2019.1617269. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47.
Breitbach CJ, Burke J., Jonker D., Stephenson J., Haas AR, Chow LQ, Nieva J., Hwang TH, Moon A., Patt R., et al. Livrarea intravenoasă a unui poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit împotriva cancerului la om. Natură. 2011; 477 :99–102. doi: 10.1038/nature10358. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48.
Evgin L., Acuna SA, Tanese de Souza C., Marguerie M., Lemay CG, Ilkow CS, Findlay CS, Falls T., Parato KA, Hanwell D., et al. Inhibarea complementului previne neutralizarea virusului vaccinia oncolitic la oamenii imuni și macacii cynomolgus. Mol. Acolo. 2015; 23 :1066–1076. doi: 10.1038/mt.2015.49. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49.
Fisher KD, Stallwood Y., Green NK, Ulbrich K., Mautner V., Seymour LW Adenovirusul acoperit cu polimer permite o redirecționare eficientă și eludează anticorpii neutralizanți. Gene Ther. 2001; 8 :341–348. doi: 10.1038/sj.gt.3301389. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]50.
Mace AT, Ganly I., Soutar DS, Brown SM Potențialul de eficacitate al virusului Herpes simplex oncolitic 1716 la pacienții cu carcinom bucal cu celule scuamoase. Gâtul capului. 2008; 30 :1045–1051. doi: 10.1002/hed.20840. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]51.
Streby KA, Geller JI, Currier MA, Warren PS, Racadio JM, Towbin AJ, Vaughan MR, Triplet M., Ott-Napier K., Dishman DJ și colab. Injecția intratumorală cu HSV1716, un virus herpes oncolitic, este sigură și arată dovezi de răspuns imun și replicare virală la pacienții tineri cu cancer. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :3566–3574. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2900. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]52.
Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, Graham NJ, Groves N., Guest PJ, Harrington KJ, James ND, Love CA, McNeish I. și colab. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :6737–6747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]53.
Markert JM, Razdan SN, Kuo HC, Cantor A., Knoll A., Karrasch M., Nabors LB, Markiewicz M., Agee BS, Coleman JM și colab. Un studiu de fază 1 cu HSV-1 oncolitic, G207, administrat în combinație cu radiații pentru GBM recurent demonstrează siguranța și răspunsurile radiografice. Mol. Acolo. 2014; 22 :1048–1055. doi: 10.1038/mt.2014.22. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]54.
Fong Y., Kim T., Bhargava A., Schwartz L., Brown K., Brody L., Covey A., Karrasch M., Getrajdman G., Mescheder A., et al. Un virus herpes oncolitic poate fi eliberat prin sistemul vascular pentru a produce modificări biologice în cancerul colorectal uman. Mol. Acolo. 2009; 17 :389–394. doi: 10.1038/mt.2008.240. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]55.
Voit C., Kron M., Schwurzer-Voit M., Sterry W. Injecție intradermală de lizat de celule de melanom autologe modificate cu virusul bolii Newcastle și interleukina-2 pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu boală rezecabilă în stadiul III. J. Dtsch. Dermatol. Ges. 2003; 1 :120–125. doi: 10.1046/j.1610-0387.2003.02014.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]56.
Pecora AL, Rizvi N., Cohen GI, Meropol NJ, Sterman D., Marshall JL, Goldberg S., Gross P., O’Neil JD, Groene WS, et al. Studiu de fază I de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, la pacienții cu cancere solide avansate. J. Clin. Oncol. 2002; 20 :2251–2266. doi: 10.1200/JCO.2002.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]57.
Laurie SA, Bell JC, Atkins HL, Roach J., Bamat MK, O’Neil JD, Roberts MS, Groene WS, Lorence RM Un studiu clinic de fază 1 de administrare intravenoasă a PV701, un virus oncolitic, folosind două etape desensibilizare. Clin. Cancer Res. 2006; 12 :2555–2562. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-05-2038. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]58.
Hotte SJ, Lorence RM, Hirte HW, Polawski SR, Bamat MK, O’Neil JD, Roberts MS, Groene WS, Major PP Un regim clinic optimizat pentru virusul oncolitic PV701. Clin. Cancer Res. 2007; 13 :977–985. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1817. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]59.
Roulstone V., Khan K., Pandha HS, Rudman S., Coffey M., Gill GM, Melcher AA, Vile R., Harrington KJ, de Bono J. și colab. Proba de fază I a ciclofosfamidei ca modulator imun pentru optimizarea eliberării reovirusului oncolitic la tumorile solide. Clin. Cancer Res. 2015; 21 :1305–1312. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1770. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]60.
Lolkema MP, Arkenau HT, Harrington K., Roxburgh P., Morrison R., Roulstone V., Twigger K., Coffey M., Mettinger K., Gill G. și colab. Un studiu de fază I al combinației dintre reovirusul intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :581–588. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2159. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]61.
Vidal L., Pandha HS, Yap TA, White CL, Twigger K., Vile RG, Melcher A., Coffey M., Harrington KJ, DeBono JS Un studiu de fază I al reovirusului oncolitic intravenos de tip 3 Dearing la pacienții cu stadiu avansat cancer. Clin. Cancer Res. 2008; 14 :7127–7137. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0524. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]62.
Forsyth P., Roldan G., George D., Wallace C., Palmer CA, Morris D., Cairncross G., Matthews MV, Markert J., Gillespie Y., et al. Un studiu de fază I de administrare intratumorală a reovirusului la pacienții cu glioame maligne recurente confirmate histologic. Mol. Acolo. 2008; 16 :627–632. doi: 10.1038/sj.mt.6300403. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]63.
Harrington KJ, Karapanagiotou EM, Roulstone V., Twigger KR, White CL, Vidal L., Beirne D., Prestwich R., Newbold K., Ahmed M., et al. Studiu de fază I în două etape de escaladare a dozei a reovirusului intratumoral de tip 3 dragă și radioterapie paliativă la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :3067–3077. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0054. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]64.
Comins C., Spicer J., Protheroe A., Roulstone V., Twigger K., White CM, Vile R., Melcher A., Coffey MC, Mettinger KL și colab. REO-10: Un studiu de fază I al reovirusului intravenos și al docetaxelului la pacienții cu cancer avansat. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5564–5572. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1233. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]65.
Morris DG, Feng X., DiFrancesco LM, Fonseca K., Forsyth PA, Paterson AH, Coffey MC, Thompson B. REO-001: A phase I trial of percutaneous intraleional administration of reovirus type 3 dearing (Reolysin(R) ) la pacienţii cu tumori solide avansate. Investig. Medicamente noi. 2013; 31 :696–706. doi: 10.1007/s10637-012-9865-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]66.
Sborov DW, Nuovo GJ, Stiff A., Mace T., Lesinski GB, Benson DM, Jr., Efebera YA, Rosko AE, Pichiorri F., Grever MR, et al. Un studiu de fază I cu reolizină cu un singur agent la pacienții cu mielom multiplu recidivat. Clin. Cancer Res. 2014; 20 :5946–5955. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1404. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]67.
Kicielinski KP, Chiocca EA, Yu JS, Gill GM, Coffey M., Markert JM Studiul clinic de fază 1 de perfuzie intratumorală cu reovirus pentru tratamentul gliomelor maligne recurente la adulți. Mol. Acolo. 2014; 22 :1056–1062. doi: 10.1038/mt.2014.21. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]68.
Kolb EA, Sampson V., Stabley D., Walter A., Sol-Church K., Cripe T., Hingorani P., Ahern CH, Weigel BJ, Zwiebel J. și colab. Un studiu de fază I și un studiu de eliminare virală a reovirusului (Reolysin) la copiii cu tumori solide extra-craniene recidivante sau refractare: raportul Consorțiului de faza I al grupului de oncologie pentru copii. Pediatr. Cancer de sânge. 2015; 62 :751–758. doi: 10.1002/pbc.25464. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]69.
Desjardins A., Gromeier M., Herndon JE, 2nd, Beaubier N., Bolognesi DP, Friedman AH, Friedman HS, McSherry F., Muscat AM, Nair S., et al. Glioblastom recurent tratat cu poliovirus recombinant. N. Engl. J. Med. 2018; 379 :150–161. doi: 10.1056/NEJMoa1716435. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]70.
Cerullo V., Diaconu I., Kangasniemi L., Rajecki M., Escutenaire S., Koski A., Romano V., Rouvinen N., Tuuminen T., Laasonen L., et al. Efectele imunologice ale ciclofosfamidei în doză mică la pacienții cu cancer tratați cu adenovirus oncolitic. Mol. Acolo. 2011; 19 :1737–1746. doi: 10.1038/mt.2011.113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]71.
Kim KH, Dmitriev IP, Saddekni S., Kashentseva EA, Harris RD, Aurigemma R., Bae S., Singh KP, Siegal GP, Curiel DT și colab. Un studiu clinic de fază I cu Ad5/3-Delta24, un nou adenovirus cu serotip himeric, îmbunătățit de infecțiozitate, replicativ condiționat (CRAd), la pacienții cu cancer ovarian recurent. Ginecol. Oncol. 2013; 130 :518–524. doi: 10.1016/j.ygyno.2013.06.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]72.
Kimball KJ, Preuss MA, Barnes MN, Wang M., Siegal GP, Wan W., Kuo H., Saddekni S., Stockard CR, Grizzle WE și colab. Un studiu de fază I al unui adenovirus replicativ condiționat modificat de tropism pentru bolile ginecologice maligne recurente. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :5277–5287. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0791. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]73.
Pesonen S., Diaconu I., Cerullo V., Escutenaire S., Raki M., Kangasniemi L., Nokisalmi P., Dotti G., Guse K., Laasonen L., et al. Integrin a vizat adenovirusurile oncolitice Ad5-D24-RGD și Ad5-RGD-D24-GMCSF pentru tratamentul pacienților cu tumori solide refractare la chimioterapie avansată. Int. J. Cancer. 2012; 130 :1937–1947. doi: 10.1002/ijc.26216. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]74.
Kanerva A., Nokisalmi P., Diaconu I., Koski A., Cerullo V., Liikanen I., Tahtinen S., Oksanen M., Heiskanen R., Pesonen S., et al. Imunitatea celulelor T antivirale și antitumorale la pacienții tratați cu adenovirus oncolitic care codifică GM-CSF. Clin. Cancer Res. 2013; 19 :2734–2744. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2546. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]75.
Hemminki O., Parviainen S., Juhila J., Turkki R., Linder N., Lundin J., Kankainen M., Ristimaki A., Koski A., Liikanen I., et al. Datele imunologice de la pacienții cu cancer tratați cu Ad5/3-E2F-Delta24-GMCSF sugerează utilitate pentru imunoterapia tumorală. Oncotarget. 2015; 6 :4467–4481. doi: 10.18632/oncotarget.2901. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]76.
DeWeese TL, van der Poel H., Li S., Mikhak B., Drew R., Goemann M., Hamper U., DeJong R., Detorie N., Rodriguez R. și colab. Un studiu de fază I a CV706, un adenovirus oncolitic selectiv cu PSA, competent pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local după radioterapie. Cancer Res. 2001; 61 :7464–7472. [ PubMed ] [ Google Scholar ]77.
Small EJ, Carducci MA, Burke JM, Rodriguez R., Fong L., van Ummersen L., Yu DC, Aimi J., Ando D., Working P., et al. Un studiu de fază I a CG7870 intravenos, un adenovirus oncolitic cu antigen specific de prostată, selectiv pentru replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată metastatic, refractar la hormoni. Mol. Acolo. 2006; 14 :107–117. doi: 10.1016/j.ymthe.2006.02.011. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]78.
Burke JM, Lamm DL, Meng MV, Nemunaitis JJ, Stephenson JJ, Arseneau JC, Aimi J., Lerner S., Yeung AW, Kazarian T., et al. Un prim studiu în faza 1 umană a CG0070, un GM-CSF care exprimă adenovirusul oncolitic, pentru tratamentul cancerului vezicii urinare non-invazive musculare. J. Urol. 2012; 188 :2391–2397. doi: 10.1016/j.juro.2012.07.097. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]79.
Chang J., Zhao X., Wu X., Guo Y., Guo H., Cao J., Guo Y., Lou D., Yu D., Li J. Un studiu de fază I al lui KH901, un studiu condiționat factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage replicat: Adenovirus oncolitic armat pentru tratamentul cancerelor de cap și gât. Cancer Biol. Acolo. 2009; 8 :676–682. doi: 10.4161/cbt.8.8.7913. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]80.
Nokisalmi P., Pesonen S., Escutenaire S., Sarkioja M., Raki M., Cerullo V., Laasonen L., Alemany R., Rojas J., Cascallo M., et al. Adenovirusul oncolitic ICOVIR-7 la pacienții cu tumori solide avansate și refractare. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :3035–3043. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-3167. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]81.
Li JL, Liu HL, Zhang XR, Xu JP, Hu WK, Liang M., Chen SY, Hu F., Chu DT Un studiu de fază I de administrare intratumorală a adenovirusului oncolitic recombinant care supraexprimă HSP70 la pacienții cu tumori solide avansate. Gene Ther. 2009; 16 :376–382. doi: 10.1038/gt.2008.179. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]82.
Chiocca EA, Abbed KM, Tatter S., Louis DN, Hochberg FH, Barker F., Kracher J., Grossman SA, Fisher JD, Carson K. și colab. Un studiu de fază I deschis, cu creșterea dozei, multi-instituțional, de injectare cu un adenovirus atenuat E1B, ONYX-015, în regiunea peritumorală a gliomelor maligne recurente, în cadru adjuvant. Mol. Acolo. 2004; 10 :958–966. doi: 10.1016/j.ymthe.2004.07.021. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]83.
Nemunaitis J., Senzer N., Sarmiento S., Zhang YA, Arzaga R., Sands B., Maples P., Tong AW Un studiu de fază I de perfuzie intravenoasă de ONYX-015 și enbrel la pacienții cu tumori solide. Gena cancerului Ther. 2007; 14 :885–893. doi: 10.1038/sj.cgt.7701080. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]84.
Ganly I., Kirn D., Eckhardt G., Rodriguez GI, Soutar DS, Otto R., Robertson AG, Park O., Gulley ML, Heise C., et al. Un studiu de fază I al Onyx-015, un adenovirus atenuat E1B, administrat intratumoral la pacienții cu cancer recurent la cap și gât. Clin. Cancer Res. 2000; 6 :798–806. [ PubMed ] [ Google Scholar ]85.
Nemunaitis J., Tong AW, Nemunaitis M., Senzer N., Phadke AP, Bedell C., Adams N., Zhang YA, Maples PB, Chen S., et al. Un studiu de fază I al adenovirusului oncolitic competent de replicare specifică telomerazei (telomelizină) pentru diferite tumori solide. Mol. Acolo. 2010; 18 :429–434. doi: 10.1038/mt.2009.262. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]86.
Garcia-Carbonero R., Salazar R., Duran I., Osman-Garcia I., Paz-Ares L., Bozada JM, Boni V., Blanc C., Seymour L., Beadle J., et al. Studiu de fază 1 al administrării intravenoase a adenovirusului himeric enadenotucirev la pacienții supuși rezecției tumorale primare. J. Immunother. Cancer. 2017; 5:71 . doi: 10.1186/s40425-017-0277-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]87.
Freytag SO, Khil M., Stricker H., Peabody J., Menon M., DePeralta-Venturina M., Nafziger D., Pegg J., Paielli D., Brown S. și colab. Studiu de fază I a terapiei genice dublu sinucidere mediată de adenovirus, competentă în replicare, pentru tratamentul cancerului de prostată recurent local. Cancer Res. 2002; 62 :4968–4976. [ PubMed ] [ Google Scholar ]88.
Freytag SO, Stricker H., Peabody J., Pegg J., Paielli D., Movsas B., Barton KN, Brown SL, Lu M., Kim JH Urmărirea pe cinci ani a studiului de adenovirus competent pentru replicare -terapie genică mediată sinucigașă pentru tratamentul cancerului de prostată. Mol. Acolo. 2007; 15 :636–642. doi: 10.1038/sj.mt.6300068. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]89.
Freytag SO, Stricker H., Pegg J., Paielli D., Pradhan DG, Peabody J., DePeralta-Venturina M., Xia X., Brown S., Lu M., et al. Studiu de fază I al terapiei genetice dublu-suicidă mediată de adenovirus, competentă în replicare, în combinație cu radioterapie conformă tridimensională cu doză convențională pentru tratamentul cancerului de prostată cu risc mediu până la înalt nou diagnosticat. Cancer Res. 2003; 63 :7497–7506. [ PubMed ] [ Google Scholar ]90.
Freytag SO, Movsas B., Aref I., Stricker H., Peabody J., Pegg J., Zhang Y., Barton KN, Brown SL, Lu M. și colab. Studiu de fază I de terapie genică sinucigașă mediată de adenovirus, competentă în replicare, combinată cu IMRT pentru cancerul de prostată. Mol. Acolo. 2007; 15 :1016–1023. doi: 10.1038/mt.sj.6300120. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]91.
Park BH, Hwang T., Liu TC, Sze DY, Kim JS, Kwon HC, Oh SY, Han SY, Yoon JH, Hong SH și colab. Utilizarea unui poxvirus oncolitic țintit, JX-594, la pacienții cu cancer hepatic primar sau metastatic refractar: un studiu de fază I. Lancet Oncol. 2008; 9 :533–542. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70107-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]92.
Hwang TH, Moon A., Burke J., Ribas A., Stephenson J., Breitbach CJ, Daneshmand M., De Silva N., Parato K., Diallo JS, et al. Un studiu clinic mecanic de dovadă a conceptului cu JX-594, un poxvirus oncolitic multi-mecanistic țintit, la pacienții cu melanom metastatic. Mol. Acolo. 2011; 19 :1913–1922. doi: 10.1038/mt.2011.132. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]93.
Cripe TP, Ngo MC, Geller JI, Louis CU, Currier MA, Racadio JM, Towbin AJ, Rooney CM, Pelusio A., Moon A., et al. Studiu de fază 1 al Pexa-Vec intratumoral (JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, la pacienții cu cancer la copii. Mol. Acolo. 2015; 23 :602–608. doi: 10.1038/mt.2014.243. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]94.
Park SH, Breitbach CJ, Lee J., Park JO, Lim HY, Kang WK, Moon A., Mun JH, Sommermann EM, Maruri Avidal L., et al. Studiul de fază 1b a Pexa-Vec intravenos bisăptămânal (JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic în cancerul colorectal. Mol. Acolo. 2015; 23 :1532–1540. doi: 10.1038/mt.2015.109. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]95.
Husseini F., Delord JP, Fournel-Federico C., Guitton J., Erbs P., Homerin M., Halluard C., Jemming C., Orange C., Limacher JM, et al. Terapia genică vectorizată a tumorilor hepatice: dovada conceptului de TG4023 (MVA-FCU1) în combinație cu flucitozină. Ann. Oncol. 2017; 28 :169–174. doi: 10.1093/annonc/mdw440. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]96.
Mell LK, Brumund KT, Daniels GA, Advani SJ, Zakeri K., Wright ME, Onyeama SJ, Weisman RA, Sanghvi PR, Martin PJ și colab. Studiu de fază I a virusului vaccinului oncolitic intravenos (GL-ONC1) cu cisplatină și radioterapie la pacienții cu carcinom capului și gâtului avansat locoregional. Clin. Cancer Res. 2017; 23 :5696–5702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3232. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]97.
Zeh HJ, Downs-Canner S., McCart JA, Guo ZS, Rao UN, Ramalingam L., Thorne SH, Jones HL, Kalinski P., Wieckowski E., și colab. Primul studiu la om al virusului vaccinia oncolitic din tulpina de rezervă occidentală: siguranță, răspândire sistemică și activitate antitumorală. Mol. Acolo. 2015; 23 :202–214. doi: 10.1038/mt.2014.194. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]98.
Downs-Canner S., Guo ZS, Ravindranathan R., Breitbach CJ, O’Malley ME, Jones HL, Moon A., McCart JA, Shuai Y., Zeh HJ și colab. Studiul de fază 1 al poxvirusului oncolitic intravenos (vvDD) la pacienții cu cancere solide avansate. Mol. Acolo. 2016; 24 :1492–1501. doi: 10.1038/mt.2016.101. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]99.
Heinzerling L., Kunzi V., Oberholzer PA, Kundig T., Naim H., Dummer R. Virusul rujeolic oncolitic în limfoamele cu celule T cutanate montează răspunsurile imune antitumorale in vivo și vizează celulele tumorale rezistente la interferon. Sânge. 2005; 106 :2287–2294. doi: 10.1182/blood-2004-11-4558. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]100.
Dispenzieri A., Tong C., LaPlant B., Lacy MQ, Laumann K., Dingli D., Zhou Y., Federspiel MJ, Gertz MA, Hayman S., et al. Studiu de fază I de administrare sistemică a tulpinii Edmonston de virus rujeolic modificat genetic pentru a exprima simporterul de iodură de sodiu la pacienții cu mielom multiplu recurent sau refractar. leucemie. 2017; 31 :2791–2798. doi: 10.1038/leu.2017.120. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]101.
Galanis E., Hartmann LC, Cliby WA, Long HJ, Peethambaram PP, Barrette BA, Kaur JS, Haluska PJ, Jr., Aderca I., Zollman PJ și colab. Studiu de fază I de administrare intraperitoneală a unei tulpini de virus rujeolic oncolitic proiectată pentru a exprima antigenul carcinoembrionar pentru cancerul ovarian recurent. Cancer Res. 2010; 70 :875–882. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2762. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]102.
Burke MJ, Ahern C., Weigel BJ, Poirier JT, Rudin CM, Chen Y., Cripe TP, Bernhardt MB, Blaney SM Faza I Trial of Seneca Valley Virus (NTX-010) la copii cu tumori solide recidivante/refractare : Un raport al Grupului de Oncologie pentru Copii. Pediatr. Cancer de sânge. 2015; 62 :743–750. doi: 10.1002/pbc.25269. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]103.
Rudin CM, Poirier JT, Senzer NN, Stephenson J., Jr., Loesch D., Burroughs KD, Reddy PS, Hann CL, Hallenbeck PL Faza I studiu clinic al virusului Seneca Valley (SVV-001), o replicare- picornavirus competent, în tumorile solide avansate cu caracteristici neuroendocrine. Clin. Cancer Res. 2011; 17 :888–895. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1706. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]104.
Nakao A., Kasuya H., Sahin TT, Nomura N., Kanzaki A., Misawa M., Shirota T., Yamada S., Fujii T., Sugimoto H., et al. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Gena cancerului Ther. 2011; 18 :167–175. doi: 10.1038/cgt.2010.65. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]105.
Hirooka Y., Kasuya H., Ishikawa T., Kawashima H., Ohno E., Villalobos IB, Naoe Y., Ichinose T., Koyama N., Tanaka M. și colab. Un studiu clinic de fază I de injectare intratumorală ghidată de EUS a virusului oncolitic, HF10 pentru cancerul pancreatic avansat local nerezecabil. BMC Cancer. 2018; 18 :596. doi: 10.1186/s12885-018-4453-z. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]106.
Kaufman HL, Kim DW, Kim-Schulze S., DeRaffele G., Jagoda MC, Broucek JR, Zloza A. Rezultatele unui studiu clinic randomizat de fază I de terapie genică a virusurilor nononcolitice ale variolei aviare care codifică molecule costimulatoare ale celulelor T. Zumzet. Gene Ther. 2014; 25 :452–460. doi: 10.1089/hum.2013.217. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]107.
Grossardt C., Engeland CE, Bossow S., Halama N., Zaoui K., Leber MF, Springfeld C., Jaeger D., von Kalle C., Ungerechts G. Factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage-armat oncolitic virusul rujeolei este un vaccin terapeutic eficient împotriva cancerului. Zumzet. Gene Ther. 2013; 24 :644–654. doi: 10.1089/hum.2012.205. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]108.
Heo J., Reid T., Ruo L., Breitbach CJ, Rose S., Bloomston M., Cho M., Lim HY, Chung HC, Kim CW și colab. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat. Med. 2013; 19 :329–336. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]109.
Cohn DE, Sill MW, Walker JL, O’Malley D., Nagel CI, Rutledge TL, Bradley W., Richardson DL, Moxley KM, Aghajanian C. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal versus paclitaxel săptămânal cu reovirus oncolitic ( Reolysin (R)) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: Un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol. Oncol. 2017; 146 :477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]110.
Galanis E., Markovic SN, Suman VJ, Nuovo GJ, Vile RG, Kottke TJ, Nevala WK, Thompson MA, Lewis JE, Rumilla KM, et al. Studiu de fază II de administrare intravenoasă a Reolysin((R)) (tulpina Reovirus Serotype-3-dearing) la pacienții cu melanom metastatic. Mol. Acolo. 2012; 20 :1998–2003. doi: 10.1038/mt.2012.146. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]111.
Mahalingam D., Fountzilas C., Moseley J., Noronha N., Tran H., Chakrabarty R., Selvaggi G., Coffey M., Thompson B., Sarantopoulos J. Un studiu de fază II al REOLYSIN ((R) )) (pelareorep) în combinație cu carboplatină și paclitaxel pentru pacienții cu melanom malign avansat. Cancer Chemother. Pharmacol. 2017; 79 :697–703. doi: 10.1007/s00280-017-3260-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]112.
Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D., Mikhail S., Ciombor KK, Pant S., Aparo S., et al. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol. Acolo. 2016; 24 :1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]113.
Mahalingam D., Goel S., Aparo S., Patel Arora S., Noronha N., Tran H., Chakrabarty R., Selvaggi G., Gutierrez A., Coffey M., et al. Un studiu de fază II al Pelareorep (REOLYSIN((R))) în combinație cu gemcitabină pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat. cancere. 2018; 10 :160. doi: 10.3390/cancers10060160. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]114.
Bernstein V., Ellard SL, Dent SF, Tu D., Mates M., Dhesy-Thind SK, Panasci L., Gelmon KA, Salim M., Song X. și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: Analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Cancer mamar Res. Trata. 2018; 167 :485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]115.
Freytag SO, Stricker H., Lu M., Elshaikh M., Aref I., Pradhan D., Levin K., Kim JH, Peabody J., Siddiqui F., și colab. Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2014; 89 :268–276. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.02.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]116.
Rojas-Martinez A., Manzanera AG, Sukin SW, Esteban-Maria J., Gonzalez-Guerrero JF, Gomez-Guerra L., Garza-Guajardo R., Flores-Gutierrez JP, Elizondo Riojas G., Delgado-Enciso I., și colab. Distribuția intraprostatică și urmărirea pe termen lung după imunoterapia AdV-tk ca neoadjuvant la intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer de prostată. Gena cancerului Ther. 2013; 20 :642–649. doi: 10.1038/cgt.2013.56. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]117.
Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, Chan DW, Pearson JD, Walsh PC Istoria naturală a progresiei după creșterea PSA după prostatectomie radicală. JAMA. 1999; 281 :1591–1597. doi: 10.1001/jama.281.17.1591. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]118.
Wheeler LA, Manzanera AG, Bell SD, Cavaliere R., McGregor JM, Grecula JC, Newton HB, Lo SS, Badie B., Portnow J. și colab. Studiu multicentric de fază II al imunoterapiei citotoxice mediate de gene ca adjuvant la rezecția chirurgicală pentru gliom malign nou diagnosticat. Neuro Oncol. 2016; 18 :1137–1145. doi: 10.1093/neuonc/now002. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]119.
Khuri FR, Nemunaitis J., Ganly I., Arseneau J., Tannock IF, Romel L., Gore M., Ironside J., MacDougall RH, Heise C., et al. Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recidivant de cap și gât. Nat. Med. 2000; 6 :879–885. doi: 10.1038/78638. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]120.
Nemunaitis J., Ganly I., Khuri F., Arseneau J., Kuhn J., McCarty T., Landers S., Maples P., Romel L., Randlev B., et al. Replicare selectivă și oncoliză în tumorile mutante p53 cu ONYX-015, un adenovirus șters cu gena E1B-55kD, la pacienții cu cancer avansat de cap și gât: un studiu de fază II. Cancer Res. 2000; 60 :6359–6366. [ PubMed ] [ Google Scholar ]121.
Reid TR, Freeman S., Post L., McCormick F., Sze DY Effects of Onyx-015 printre pacienții cu cancer colorectal metastatic care au eșuat tratamentul anterior cu 5-FU/leucovorin. Gena cancerului Ther. 2005; 12 :673–681. doi: 10.1038/sj.cgt.7700819. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]122.
Packiam VT, Lamm DL, Barocas DA, Trainer A., Fand B., Davis RL, 3rd, Clark W., Kroeger M., Dumbadze I., Chamie K., et al. Un studiu deschis, cu un singur braț, multicentric de fază II al siguranței și eficacității regimului de vector oncolitic CG0070 la pacienții cu cancer de vezică urinară non-invazivă musculară, care nu răspunde la BCG: rezultate intermediare. Urol. Oncol. 2018; 36 :440–447. doi: 10.1016/j.urolonc.2017.07.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]123.
Heo J., Breitbach C., Cho M., Hwang T.-H., Kim CW, Jeon UB, Woo HY, Yoon KT, Lee JW, Burke J. și colab. Studiu de fază II a Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594), un virus vaccinal oncolitic și imunoterapeutic, urmat de sorafenib la pacienții cu carcinom hepatocelular (HCC) avansat J. Clin. Oncol. 2013; 31 (Supliment. 15): 4122. doi: 10.1200/jco.2013.31.15_suppl.4122. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]124.
Xu RH, Yuan ZY, Guan ZZ, Cao Y., Wang HQ, Hu XH, Feng JF, Zhang Y., Li F., Chen ZT și colab. Studiu clinic de fază II al H101 intratumoral, un adenovirus cu deleție E1B, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer. Ai Zheng. 2003; 22 :1307–1310. [ PubMed ] [ Google Scholar ]125.
Annels NE, Mansfield D., Arif M., Ballesteros-Merino C., Simpson GR, Denyer M., Sandhu SS, Melcher AA, Harrington KJ, Davies B., et al. Studiu de fază I a unui ICAM-1-Targeted Imunoterapeutic-Coxsackievirus A21 (CVA21) ca agent oncolitic împotriva cancerului vezicii urinare non-invaziv muscular. Clin. Cancer Res. 2019; 25 :5818–5831. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4022. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]126.
Un studiu al CAVATAK™ intratumoral la pacienții cu melanom malign în stadiul IIIc și stadiul IV (VLA-007 CALM) (CALM) [(accesat la 5 ianuarie 2020)];Disponibil online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/ NCT01227551127.
Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, Aubry MC, Tan AD, Dakhil SR, Sachs BA, Nieva JJ, Bertino E., Lee Hann C., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: cancer nord-central Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J. Thorac. Oncol. 2020; 15 :110–119. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]128.
Evans DJ, Wasinger AM, Brey RN, Dunleavey JM, St. Croix B., Bann JG Seneca Valley Virus Exploits TEM8, a Collagen Receptor Implicated in Tumor Growth. Față. Oncol. 2018; 8 :506. doi: 10.3389/fonc.2018.00506. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]129.
Karapanagiotou EM, Roulstone V., Twigger K., Ball M., Tanay M., Nutting C., Newbold K., Gore ME, Larkin J., Syrigos KN și colab. Studiu de fază I/II de chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel în combinație cu reovirus oncolitic intravenos la pacienții cu afecțiuni maligne avansate. Clin. Cancer Res. 2012; 18 :2080–2089. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2181. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]130.
Geletneky K., Hajda J., Angelova AL, Leuchs B., Capper D., Bartsch AJ, Neumann JO, Schoning T., Husing J., Beelte B., et al. Parvovirusul oncolitic H-1 arată siguranța și semnele activității imunogene într-un studiu de primă fază I/IIa cu glioblastom. Mol. Acolo. 2017; 25 :2620–2634. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.08.016. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]131.
Harrington KJ, Hingorani M., Tanay MA, Hickey J., Bhide SA, Clarke PM, Renouf LC, Thway K., Sibtain A., McNeish IA, et al. Studiu de fază I/II al HSV oncolitic GM-CSF în combinație cu radioterapie și cisplatină în cancerul cu celule scuamoase în stadiul III/IV netratat al capului și gâtului. Clin. Cancer Res. 2010; 16 :4005–4015. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0196. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]132.
Geevarghese SK, Geller DA, de Haan HA, Horer M., Knoll AE, Mescheder A., Nemunaitis J., Reid TR, Sze DY, Tanabe KK, et al. Studiu de fază I/II al virusului herpes simplex oncolitic NV1020 la pacienții cu cancer colorectal refractar tratat extensiv metastatic la ficat. Zumzet. Gene Ther. 2010; 21 :1119–1128. doi: 10.1089/hum.2010.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]133.
Galanis E., Okuno SH, Nascimento AG, Lewis BD, Lee RA, Oliveira AM, Sloan JA, Atherton P., Edmonson JH, Erlichman C., et al. Studiul de fază I-II al ONYX-015 în combinație cu chimioterapia MAP la pacienții cu sarcoame avansate. Gene Ther. 2005; 12 :437–445. doi: 10.1038/sj.gt.3302436. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]134.
Freeman AI, Zakay-Rones Z., Gomori JM, Linetsky E., Rasooly L., Greenbaum E., Rozenman-Yair S., Panet A., Libson E., Irving CS, et al. Studiu de fază I/II a virusului oncolitic NDV-HUJ intravenos în glioblastomul multiform recurent. Mol. Acolo. 2006; 13 :221–228. doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]135.
Nemunaitis J., Khuri F., Ganly I., Arseneau J., Posner M., Vokes E., Kuhn J., McCarty T., Landers S., Blackburn A., et al. Studiu de fază II de administrare intratumorală a ONYX-015, un adenovirus selectiv de replicare, la pacienții cu cancer refractar al capului și gâtului. J. Clin. Oncol. 2001; 19 :289–298. doi: 10.1200/JCO.2001.19.2.289. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]136.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J., Delman KA, Spitler LE, Puzanov I., Agarwala SS, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]137.
Chesney J., Awasthi S., Curti B., Hutchins L., Linette G., Triozzi P., Tan MCB, Brown RE, Nemunaitis J., Whitman E., et al. Siguranța fazei IIIb rezultă dintr-un protocol de acces extins al talimogene laherparepvec pentru pacienții cu melanom nerezectat, stadiul IIIB-IVM1c. Melanom Res. 2018; 28 :44–51. doi: 10.1097/CMR.0000000000000399. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]138.
Kohlhapp FJ, Kaufman HL Molecular Pathways: Mecanism of Action for Talimogene Laherparepvec, a New Oncolitic Virus Imunotherapy. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1048–1054. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]139.
Puzanov I., Milhem MM, Minor D., Hamid O., Li A., Chen L., Chastain M., Gorski KS, Anderson A., Chou J., et al. Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab în melanomul în stadiul IIIB-IV netratat anterior, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2016; 34 :2619–2626. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]140.
Alemany R., Suzuki K., Curiel DT Ratele de eliminare a sângelui a adenovirusului de tip 5 la șoareci. Pt 11 J. Gen. Virol. 2000; 81 :2605–2609. doi: 10.1099/0022-1317-81-11-2605. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]141.
Tyler KL, Fields BN Reoviruses. În: Fields BN, Knipe DM, Chanock RM, Hirsch MS, Melnick JL, Monath TP, Roizman B., editori. Virologie. a 2-a ed. Raven Press, Ltd.; New York, NY, SUA: 1999. pp. 1307–1328. [ Google Scholar ]142.
Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C., Dingli D., Morice WG, Lowe V., O’Connor MK, Kyle RA, Leung N., et al. Remisiunea cancerului diseminat după viroterapie oncolitică sistemică. Mayo Clin. Proc. 2014; 89 :926–933. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.04.003. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Jurnalul Internațional de Științe Moleculare sunt furnizate aici prin amabilitatea
Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
