Eficacitatea și siguranța virusului oncolitic combinat cu chimioterapie sau inhibitori ai punctelor de control imun la pacienții cu tumori solide: o meta-analiză

Front Pharmacol. 2022; 13: 1023533.

Publicat online 2022 Nov 14. doi: 10.3389/fphar.2022.1023533

PMCID: PMC9702820 PMID: 36452227

Xiangxing Liu , ¹Jiaojiao Zhang , ^{1 , *}Keqing Feng , ²Simin Wang , ¹Liming Chen , ^{3 , *}Suping Niu , ⁴Qian Lu , ^{5 , *} și Yi Fang ^{6 , *}

informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare Declarație de disponibilitate a datelor

Abstract

Context: În ultimii ani, mai multe studii clinice s-au concentrat pe virusul oncolitic (OV) combinat cu chimioterapie sau inhibitori ai punctelor de control imun (ICI) la pacienții cu tumori solide, care au arătat efecte încurajatoare. Cu toate acestea, puține studii s-au concentrat pe rezumatul privind siguranța și eficacitatea tratamentelor combinate. Prin urmare, am efectuat această meta-analiză pentru a explora siguranța și efectul curativ al terapiei combinate.

Metode: Am căutat în bazele de date PubMed, Cochrane Library, Embase și Clinicaltrials.gov pentru a selecta cuprinzător articole despre OV combinate cu chimioterapie sau ICI pentru tratamentul tumorii solide. Supraviețuirea globală (SG), supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de supraviețuire la 1 an, rata de supraviețuire la 2 ani, rata de răspuns obiectiv (ORR) și evenimentele adverse (EA) au fost rezultatele.

Rezultate: 15 studii cu 903 pacienți au fost incluse în această meta-analiză. ORR combinat a fost de 32% [interval de încredere (IC): 27–36%, I ² = 24,9%, p = 0,239]. OS mediană și PFS mediană au fost de 6,79 luni (IC: 4,29–9,30, I ² = 62,9%, p = 0,044) și, respectiv, 3,40 luni (IC: 2,59–4,22, I ² = 0,0%, p = 0,715). Rata de supraviețuire la un an a fost de 38% (IC: 0,29–0,47, I ² = 62,9%, p = 0,044), iar rata de supraviețuire la 2 ani a fost de 24% (IC: 12–37%, I ² = 0,0% , p = 0,805). Cele mai frecvente reacții adverse au fost febra (63%, IC: 57–69%, I ² = 2,3%, p= 0,402), oboseală (58%, CI: 51–65%, I ² = 49,2%, p = 0,096), frig (52%, CI: 43–60%, I ² = 0,0%, p = 0,958), și neutropenie (53%, CI: 47–60%, I ² = 0,0%, p = 0,944).

Concluzie: OV-urile combinate cu ICI au arătat o eficacitate mai bună decât OV-urile combinate cu chimioterapie, ceea ce oferă sprijin pentru studiile clinice ulterioare ale OV combinate cu ICI. În plus, OV combinate cu pembrolizumab pot exercita o siguranță și eficacitate crescute. Toxicitatea gradelor ≥3 trebuie monitorizată și observată cu atenție. Cu toate acestea, ar trebui finalizate studii clinice de înaltă calitate, la scară largă, pentru a confirma în continuare eficacitatea și siguranța OV combinate cu ICI.

Înregistrare de revizuire sistematică : [ https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/login.php ], identificator [RD42022348568].

Mergi la:

Introducere

Cancerul este o cauză principală de deces și de probleme de sănătate publică la nivel mondial, necesitând o colaborare pe termen lung între o țară mare și o comunitate mare. Se estimează că 19,3 milioane de cazuri noi de cancer (18,1 milioane excluzând cancerul de piele non-melanomic) și aproape 10,0 milioane de decese prin cancer (9,9 milioane excluzând cancerul de piele non-melanomic) au fost raportate în 2020 (Sung și colab., 2021 ) .

Chimioterapia este un tratament tradițional pentru cancer. Cu toate acestea, adesea nu produce rezultate satisfăcătoare din cauza citotoxicității sale, a țintirii scăzute, a rezistenței la medicamente, a efectelor secundare intolerabile și a riscului ridicat de recurență ( Garmaroudi și colab., 2022 ). În ultimii ani, inhibitorii punctelor de control imun (ICI) au apărut ca tratament pentru cancer. Din păcate, monoterapia cu ICI prezintă unele provocări din cauza infiltrației insuficiente a celulelor T, procesării și prezentării defectuoase a antigenului și expresiei slabe a receptorilor de moarte programată (cum ar fi PD-L1) (Zhou și colab., 2022 ) . Un studiu a raportat o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 9% în monoterapia ICI ( Zhu et al., 2021 ).

Terapia cu virusul oncolitic (OV) este de așteptat să apară ca o metodă cu potențial mare pentru tratamentul tumorilor solide. Terapia OV a început în 1904. S-a raportat că o femeie cu leucemie cronică s-a îmbunătățit în mod neașteptat după ce a contractat gripa ( Garmaroudi și colab., 2022 ). OV-urile sunt împărțite în virusuri ARN oncolitice și virusuri ADN oncolitice. Virușii ARN oncolitici includ reovirusuri, paramixovirusuri și picornavirusuri. Virusurile ADN oncolitice includ virusurile herpes, adenovirusurile și poxvirusurile ( Li Z și colab., 2020). La nivel global, patru OV au fost aprobate pentru tratamentul cancerului. În urma aprobării Talimogene Laherparepvec (T-VEC) de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA), au fost efectuate o serie de studii clinice relevante. Cu toate acestea, monoterapia cu OV a fost mai puțin eficientă. S-a raportat că monoterapia cu OV a avut un ORR de 25%, în timp ce OV combinate cu ICI au avut o ORR de 45% pentru tratamentul avansat al melanomului ( Zou et al., 2020 ). OV combinate cu chimioterapie (de exemplu, 5-fluorouracil, paclitaxel, doxorubicină sau ciclofosfamidă) și ICI (de exemplu, pembrolizumab sau ipilimumab) sunt disponibile și se desfășoară un număr tot mai mare de studii clinice (Puzanov și colab., 2016; Villalona- ) . Calero și colab., 2016 ; Mahalingam și colab., 2017 ;Bernstein și colab., 2018 ; Eigl şi colab., 2018 ; Mahalingam și colab., 2020 ; Puzanov și colab., 2020 ). În unele studii, OV combinate cu chimioterapie și ICI au demonstrat activitate in vitro ( Sei și colab., 2009 ; Rajani și colab., 2016 ). S-a raportat că OV combinate cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recidivant de cap și gât au atins un ORR de 53% ( Khuri și colab., 2000 ), iar T-VEC combinat cu ipilimumab în stadiul IIIB netratat anterior, nerezecabil. -Melanomul IV a atins un ORR de 50% ( Puzanov et al., 2016). Mai multe studii au confirmat că combinarea OV cu chimioterapie (de exemplu, gemcitabină, docetaxel sau carboplatină) sau ICI (de exemplu, pembrolizumab sau ipilimumab) are o eficacitate încurajatoare și arată potențialul de dezvoltare în cercetări ulterioare (Khuri și colab., 2000; Lu et al . al., 2004 ; Villalona-Calero și colab., 2016 ; Cohn și colab., 2017 ; Mahalingam și colab., 2017 ; Kelly și colab., 2020 ; Mahalingam și colab., 2020 ; Soliman și colab., 2021 ). Studiile clinice finalizate au oferit, de asemenea, sprijin pentru a îmbunătăți răspunsurile terapeutice la tratamentele combinate ( Harrington și colab., 2020 ; Mahalingam și colab., 2020).; Puzanov și colab., 2020 ; Bazan-Peregrino et al., 2021 ; Soliman și colab., 2021 ).

O meta-analiză a lui Li Y și colab. ( 2020 ) au comparat OV combinate cu tratamentul tradițional și tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, nu am putut evalua efectul OV combinate cu ICI. În plus, deși combinația OV-chimio/imunoterapie are un efect terapeutic pozitiv, siguranța și eficacitatea sa merită atenție. Prin urmare, am efectuat acest studiu pentru a evalua efectele terapiei OV combinate și am sperat că rezultatele pe care le-am obținut ar putea oferi o opțiune disponibilă pentru tratamentul tumorii solide.

Mergi la:

Metode

Strategia de căutare a literaturii

Am căutat studii în PubMed, Cochrane Library și EMBASE. Am căutat până la 17 mai 2022. Studiile publicate pe ClinicalTrials.gov au fost, de asemenea, verificate. Engleza era o restricție de limbă. Au fost folosiți următorii termeni de căutare: „virus oncolitic”, sau „viroterapie oncolitică”, sau „terapie combinată cu virusul oncolitic”, sau „virus oncolitic combinat cu chimioterapie”, sau „virus oncolitic combinat cu terapia ICI”, sau „virus oncolitic combinat cu pembrolizumab sau nivolumab sau ipilimumab”. Studiile incluse au fost filtrate condiționat și articole relevante pe acest subiect au fost revizuite, în timp ce cele care nu au fost pe acest subiect au fost excluse. Studiul a fost realizat conform Preferred Reporting Item for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) ( Page și colab., 2021).) și a fost înregistrată în baza de date PROSPERO (CRD42022348568).

Criterii de includere și excludere

Studiile eligibile: 1) au fost selectate studii randomizate controlate (RCT) sau studii clinice cu un singur braț cu chimioterapie combinată cu OV sau tratamente ICI la pacienții cu tumori solide; 2) studiile au raportat cel puțin unul dintre următoarele rezultate: rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea fără progresie (PFS), supraviețuirea globală (SG), rata de supraviețuire la 1 an, rata de supraviețuire la 2 ani sau evenimente adverse ( EA) cu incidență ≥50% sau grad ≥3; 3) au fost incluse și studii care au publicat cea mai recentă versiune și date; 4) pentru RCT, grupul experimental a inclus pacienți tratați cu OV combinate cu chimioterapie sau imunoterapie, în timp ce grupul de control a inclus pacienți tratați numai cu chimioterapie sau imunoterapie. Pentru studiile cu un singur braț, grupul experimental a fost tratat cu OV combinate cu chimioterapie sau ICI;

Criteriile de excludere au fost următoarele: 1) rapoartele de caz, scrisorile, recenziile, rezumatele conferinței, studiile pe animale și studiile in vitro au fost neselectate; 2) au fost excluse studiile publicate fără limba engleză; și 3) studiile cu date suprapuse sau duplicate și studiile cu aceleași numere de studii clinice identice au fost, de asemenea, eliminate.

Evaluarea calitatii

Instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire a fost utilizat pentru a evalua calitatea RCT. Șapte itemi (generarea aleatorie a secvenței (disturbirea selecției), ascunderea alocării (disturbirea selecției), orbirea participanților și a personalului (disturbirea performanței), orbirea evaluării rezultatelor (disturbirea de detecție), datele incomplete ale rezultatelor (disturbirea de uzură), raportarea selectivă (disturbirea de raportare) ), și alte părtiniri au fost incluse în instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire. Fiecare intrare a fost împărțită în risc ridicat, risc scăzut și risc neclar. Un element a fost identificat ca având un risc neclar de părtinire dacă nu conținea suficiente informații. Pentru sing arm trials, a fost utilizat Riscul de părtinire în studii non-randomizate-de intervenții (ROBINS-I) ( Morche și colab., 2020 ).

În analiza de sensibilitate, un singur studiu a fost exclus, iar meta-analiză a fost reconduită pentru a evalua efectul cuprinzător. Prejudecățile de publicare a fost testată folosind diagrame funnel. Prejudecățile de publicare nu a fost necesară pentru a fi efectuată dacă au existat <10 studii incluse ( Li Y și colab., 2020 ).

Extragerea datelor

Ecranele cu text complet ale studiilor incluse și extragerea datelor au fost efectuate independent de doi investigatori. Orice diferență de opinie a fost rezolvată de un al treilea investigator. Au fost extrase primul autor, anul, publicația, rasa, terapia combinată, vârsta, faza clinică, modul de injectare, numărul total de pacienți, momentul urmăririi, tipurile de cancer și obiectivele clinice. Au fost, de asemenea, revizuite cu atenție documente suplimentare sau anexe la studiile incluse.

analize statistice

În acest studiu, RevMan 5.3 a fost aplicat pentru a evalua calitatea RCT, iar versiunea 14 a Stata a fost utilizată pentru analiza statistică. Au fost rezumate ORR, OS, PFS, rata de supraviețuire la 1 an, rata de supraviețuire la 2 ani și AE. Eterogenitatea dintre studii a fost evaluată utilizând testul chi-pătrat și I ² . Sa aplicat un model cu efecte fixe dacă eterogenitatea I ² < 50% sau p > 0,05. În caz contrar, a fost utilizat modelul cu efecte aleatoare ( Chen și Benedetti, 2017 ). În plus, eterogenitatea ridicată a fost ajustată prin analiza de subgrup. Testul lui Begg și testul lui Egger au fost utilizate pentru a evalua cu precizie părtinirea de publicare a studiilor eligibile ( Higgins, 2003 ).

Mergi la:

Rezultate

Căutarea literaturii și selecția studiilor

În total, 10.122 de înregistrări au fost identificate în PubMed, Cochrane Library, EMBASE și ClinicalTrials.gov. Apoi au fost reținute 108 înregistrări în urma ștergerii duplicatelor și a înregistrărilor irelevante. Dintre acestea, 77 de referințe au fost păstrate în urma selecției titlurilor și rezumatelor, iar 62 de studii au fost șterse din următoarele motive: recenzii, rezumate ale conferințelor, raport de caz, rezultate irelevante și același număr de studiu clinic. În cele din urmă, 15 studii clinice prospective cu 903 pacienți au fost încorporate în această meta-analiză. Șase au fost RCT, iar nouă au fost studii cu un singur braț. Detalii despre selecția studiului și procesul de selecție pot fi găsite înfigura 1.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g001.jpg

FIGURA 1

Organigrama procesului de selecție a studiilor.

Caracteristicile studiilor incluse

Caracteristicile majore ale acestor studii sunt prezentate întabelul 1. Toate studiile incluse au fost publicate până la 17 mai 2022. Au fost incluse patru OV: virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1) ( n = 4), reovirus ( n = 8), virusul vaccinia ( n = 1) și adenovirus ( n = 2). Tipurile de tumori erau diverse. Rasele au fost albe, afro-americane, caucaziene, hispanice, asiatice și negre.

TABELUL 1

Principalele caracteristici ale studiilor incluse.

Studiu	N	Terapie combinată	Tipul tumorii	Modul de injecție	Cursele	Tipul încercărilor
Soliman şi colab. (2021)	9	T-VEC + paclitaxel și doxorubicină/ciclofosfamidă	Cancer mamar	ACEASTA	Alb, afro-american, altele	Cu un singur braț
Mahalingam și colab. (2020)	11	Pelareorep + pembrolizumab, 5-fluorouracil, gemcitabină sau irinotecan	Adenocarcinom pancreatic	IV	hispanic/non-hispanic	Cu un singur braț
Puzanov și colab. (2020)	198	T-VEC + ipilimumab	Melanomul	ACEASTA	alb	RCT
Harrington şi colab. (2020)	36	T-VEC + pembrolizumab	Carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului (R/M HNSCC)	ACEASTA	Hispanic sau Latino/Non-Hispanic sau Latino	Cu un singur braț
Kelly și colab. (2020)	20	T-VEC + pembrolizumab	Sarcom avansat sau metastatic	ACEASTA	alb	Cu un singur braț
Moehler și colab. (2019)	129	Pexa-Vec (JX-594) + cea mai bună îngrijire de susținere (BSC)	Carcinom hepatocelular avansat	ACEASTA	asiatic, alb	RCT
Bernstein şi colab. (2018)	74	Pelareorep + paclitaxel	Cancer de sân metastatic	IV	Canada	RCT
Mahalingam și colab. (2018)	34	Pelareorep + gemcitabină	Adenocarcinom pancreatic avansat	IV	caucazian, negru, hispanic, asiatic	Cu un singur braț
Eigl şi colab. (2018)	85	Pelareorep + docetaxel	Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare	IV	Canada	RCT
Mahalingam și colab. (2017)	14	Pelareorep + carboplatină și paclitaxel	Melanomul malign avansat	IV	caucazian/non-hispanic/hispanic	Cu un singur braț
Cohn şi colab. (2017)	100	Pelareorep + paclitaxel	Cancer recurent ovarian, tubar sau peritoneal	IV	alb	RCT
Villalona-Calero și colab. (2016)	37	Pelareorep + paclitaxel și carboplatină	Cancer pulmonar cu celule non-mici metastatic sau recurent	IV	Alb, afro-american	Cu un singur braț
Anne și colab. (2016)	73	Pelareorep + carboplatină și paclitaxel	Adenocarcinom pancreatic metastatic	IV	afro-american, caucazian	RCT
Lu şi colab. (2004)	46	H101 + chimioterapie, H101	Cancerele avansate	ACEASTA	asiatic	Cu un singur braț
Khuri şi colab. (2000)	37	ONYX-015 + cisplatină și 5-fluorouracil	Cancer recurent la cap și gât	ACEASTA	N / A	Cu un singur braț

Deschide într-o fereastră separată

NA= necunoscut. RCT, studiu randomizat controlat. IT, intratumoral. IV, intravenos. T-VEC, Talimogene Laherparepvec, tip virus herpes simplex (HSV-1); Pelareoprep, reovirus; H101 şi ONYX-015, adenovirus; Virusul Pexa-Vec (JX-594), virusul vaccinului.

Evaluarea calitatii

În evaluarea noastră, unele RCT au încorporat alocarea aleatorie efectuată și utilizarea metodei de generare aleatoare a secvenței. Non-orbirea nu a avut un efect semnificativ asupra evaluării calității literaturii și, prin urmare, a fost considerat un factor de risc scăzut. Pentru studiile cu un singur braț, majoritatea criteriilor de evaluare au arătat un risc scăzut de părtinire ( material suplimentar ).

Mergi la:

Prejudecata de publicare

Evaluarea ORR combinată nu a identificat o eroare semnificativă de publicare printre studiile incluse ( p = 0,725 pentru testul Egger și p = 0,805 pentru testul Begg). Graficul pâlnie este afișat în Material suplimentar .

Eficacitate

Rata de răspuns obiectiv

Opt studii au raportat o ORR. Am efectuat o analiză de sensibilitate deoarece am constatat că ORR combinat a avut o eterogenitate semnificativă (I ² = 53,1%, p = 0,037) (Figura 2A). După excluderea studiului lui Khuri și colab., am demonstrat în cele din urmă o ORR combinată de 32% (IC: 27–36%, I ² = 24,9%, p = 0,239) (Figura 2B), iar rezultatul a indicat că ORR combinat a fost de încredere studiul lui Khuri și colab.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g002.jpg

FIGURA 2

Graficul forestier al ratei grupate de răspuns obiectiv (ORR) la OV combinate cu chimioterapie sau ICI. Opt studii au raportat ORR. Am efectuat o analiză de sensibilitate deoarece am constatat că ORR-ul grupat are o eterogenitate semnificativă (I2=53,1%, p=0,037) (Figura 2). După excluderea studiului lui Khuri și colab., am obținut în cele din urmă un ORR combinat de 32% (IC: 27–36%, I2=24,9%, p = 0,239) (Figura 2). În toate parcelele forestiere pe care le-am prezentat, pătratul reprezintă mărimile efectului dintr-un singur studiu, iar latura reprezintă greutatea; diamantul reprezintă rezultatul cumulat al unui singur studiu; linia punctată roșie reprezintă media datelor grupate; linia orizontală reprezintă un singur studiu; lungimea liniei orizontale reprezintă intervalul de încredere (IC) de 95% a mărimii efectului unui singur studiu; linia continuă perpendiculară pe axa X reprezintă linia nulă iar coordonata valorii efectului este 0 (variabilă continuă); I ² > 50% au indicat că datele reunite au fost foarte eterogene; greutatea reprezintă proporția unui singur studiu.

Supravieţuire

Patru studii au raportat rata de supraviețuire la un an (38%, CI: 0,29–0,47, I ² = 0,0%, p = 0,000) (Figura 3A), iar două studii au raportat rata de supraviețuire la 2 ani (24%, CI: 12–37%, I ² = 0,0%, p = 0,805) (Figura 3B). OS mediană a fost de 6,79 luni (IC: 4,29–9,30, I ² = 62,9%, p = 0,044) (Figura 3C), iar PFS mediană a fost de 3,40 luni (IC: 2,59–4,22, I ² = 0,0%, p = 0,715) (Figura 3D).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g003.jpg

FIGURA 3

Graficul forestier al datelor cumulate de supraviețuire, inclusiv (A) rata de supraviețuire la 1 an, (B) rata de supraviețuire la 2 ani, (C) supraviețuirea globală mediană (OS) și (D) supraviețuirea mediană fără progresie (PFS) .

Toxicităţi

În studiul nostru, EI cu incidență ≥50% au fost febră (63%, CI: 57–69%, I ² = 2,3%, p = 0,402) (Figura 4A), oboseală (58%, CI: 51–65%, I ² = 49,2%, p = 0,096) (Figura 4B), frig (52%, CI: 43–60%, I ² = 0,0%, p = 0,958) (Figura 4C), și neutropenie (53%, CI: 47–60%, I ² = 0,0%, p = 0,944) (Figura 4D). În plus, am analizat EA de grad ≥ 3. Printre aceste EA, toxicitatea non-hematologică, cum ar fi febra (3%, CI: 0–6%, I ² = 0,0%, p = 0,841) (Figura 5A), durere (4%, CI: 1–8%, I ² = 46,6%, p = 0,132) (Figura 5B), oboseală (8%, CI:5–11%, I ² = 56,7%, p = 0,031) (Figura 5C), greață sau vărsături (4%, CI:2–6%, I ² = 12,6%, p = 0,329) (Figura 5D), frig (2%, CI: 0–4%, I ² = 0,0%, p = 0,582) (Figura 5E), diaree (9%, CI:3–15%, I ² = 0,0%, p = 0,948) (Figura 5F), și artralgie (10%, CI: 3–23%, I ² = 0,0%, p = 0,882) (Figura 5G) și toxicitate hematologică precum anemia (8%, CI: 5–10%, I ² = 64,7%, p = 0,004) (Figura 5H), neutropenie (23%, CI:17–29%, I ² = 79,4%, p = 0,000) (Figura 5I), leucopenie (26%, CI:16–36%, I ² = 49,6%, p = 0,114) (Figura 5J), și trombocitopenie (3%, CI: 0–5%, I ² = 0,0%, p = 0,852) (Figura 5K) au fost observate.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g004.jpg

FIGURA 4

Graficul forestier al datelor cumulate care indică incidența AE ≥50%, inclusiv (A) febră, (B) oboseală, (C) frig și (D) neutropenie.

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g005.jpg

FIGURA 5

Graficul forestier al datelor cumulate indică incidența incidenței EA de gradul 3 sau mai mare, inclusiv (A) febră, (B) durere, (C) oboseală, (D) greață sau vărsături, (E) frig, (F) diaree , (G) artralgie, (H) anemie, (I) neutropenie, (J) leucopenie și (K) trombocitopenie.

Analize de subgrup

Am efectuat o ORR combinată de 26% (IC: 20–32%, I ² = 0,0%, p = 0,972) în virusul ARN oncolitic și 36% (IC: 31–42%, I ² = 1,7%, p = 0,361) (Figura 6A) în virusul ADN oncolitic. De asemenea, am demonstrat o ORR combinată de 32% (IC: 28–37%, I ² = 56,3%, p = 0,076) în ECR și 28% (IC: 15–41%, I ² = 0,0%, p = 0,673) (Figura 6B) în probele cu un singur braţ. În plus, am efectuat o analiză de subgrup în funcție de tratament. ORR combinat a fost de 39% (IC: 32–45%, I ² = 0,0%, p = 0,729) în ICI combinate cu OV și 26% (IC: 21–32%, I ² = 0,0%, p = 0,988) (Figura 6C) în OV-uri chimioterapie combinată. S-a efectuat și analiza de subgrup pe tip de cancer (32% ORR, CI: 27–36%, I ² = 24,9%, p = 0,239) (Figura 6D). Rezultatul a fost în concordanță cu ORR combinat menționat mai sus (Figura 2B). Am observat o eterogenitate scăzută în datele cumulate privind vârsta ( material suplimentar ).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g006.jpg

FIGURA 6

Graficul forestier al ratelor de răspuns obiective (ORR) în diferite subgrupe, inclusiv (A) Subgrup după specii de virus (B) Subgrup după tipul de studii (C) Subgrup după tratament (D) Subgrup după cancer.

Incidența oboselii de grad ≥ 3 a fost de 4% (IC: 0,0–8%, I ² = 0,0%, p = 0,475) în virusul ADN oncolitic și 14% (IC: 9–19%, I ² = 0,0%, p = 0,558) în virusul ARN oncolitic (Figura 7A), incidența anemiei de grad ≥ 3 a fost de 7% (IC: 3–13%, I ² = 42,4%, p = 0,139) în virusul ADN oncolitic și de 8% (IC: 4–13%, I ² = 80,6 ). %, p = 0,001) în virusul ARN oncolitic (Figura 7B), iar incidența neutropeniei de grad ≥ 3 a fost de 29% (IC: 18–41%, I ² = 0,0%, p = 0,791) în virusul ADN oncolitic și 24% (IC: 5–42%, I ² = 88,7%, p = 0,000) în virusul ARN oncolitic (Figura 7C).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este fphar-13-1023533-g007.jpg

FIGURA 7

Graficul forestier al ratei cumulate în funcție de speciile de virus care incidența EA de gradul 3 sau mai mare, inclusiv (A) oboseală, (B) anemie și (C) neutropenie.

Mergi la:

Discuţie

În această meta-analiză, explorăm eficacitatea și siguranța chimio/imunoterapiei OV în mai multe tumori solide. Comparativ cu alte meta-analize ( Li Y et al., 2020 ; Li Z et al., 2020 ; Zou et al., 2020 ), am inclus studiile cu un singur braț, colectând cât mai multe date posibil despre terapia combinată cu OV și minimizarea potențialelor părtiniri.

În comparație cu meta-analiza realizată de Zou și colab. ( 2020 ), am demonstrat o ORR mai mică în tratamentul OV combinate cu ICI [39% (IC; 32–45%) vs. 45% (IC: 38–52%), p = 0,218]. O explicație a diferenței ar putea fi faptul că am exclus datele din rezumat și conferință, rezultând date mai puțin combinate. În plus, în studiul nostru, ORR nu a fost o diferență semnificativă între RCT și studiile cu un singur braț. În special, am constatat că aplicarea virusului ADN oncolitic a arătat o ORR mai bună decât virusul ARN oncolitic. Ne-am gândit că un motiv pentru aceasta poate fi legat de metoda de injectare a OV-urilor. Imunitatea înnăscută este un obstacol major în aplicarea OV. În meta-analiza noastră actuală, Pelareorep (virusul ARN oncolitic) a fost administrat prin injecție intravenoasă, în timp ce T-VEC, Pexa-Vec (JX-594), H101 și ONYX-015 (virusul ADN oncolitic) au fost administrate prin injecție intratumorală. Am crezut că injecția intravenoasă crește expunerea OV, făcând mai probabil să apară răspuns antiviral.White și colab., 2008 ). Spre deosebire de injecția intravenoasă, injecția intratumorală a vizat în mod eficient OV la locul tumorii și a redus expunerea, prevenind astfel răspunsurile antivirale. Deși OV-urile pot crește riscul de infectare a celulelor tumorale și pot spori efectul anti-tumoral, răspunsurile anti-virale pot fi totuși un obstacol. Studiu anterior realizat de Power et al. ( Power et al., 2007 ) a venit cu ideea că folosirea celulelor tumorale ca purtător OV. Celulele purtătoare au fost țintite la locul tumorii și apoi celulele tumorale infectate prin replicare și lizare OV, care au exercitat efectul maxim și au evitat efectiv răspunsul antiviral. Un alt studiu a raportat că OV-urile au îmbunătățit eficacitatea terapiei cu celule CAR-T ( Zarezadeh Mehrabadi și colab., 2022), care a sugerat o metodă potențială pentru tratamentul cancerului. Recent, a fost în curs de desfășurare un studiu clinic asupra adenovirusului oncolitic binar în combinație cu CAR VST autologe specifice HER2, tumori solide avansate HER2 pozitive ( NCT03740256 ), care ar putea oferi mai multe dovezi de susținere în combinația OV.

O altă constatare importantă a fost că OV combinate cu ICI au arătat o ORR mai bună decât OV combinate cu chimioterapie. Recent, ICI-urile au ajuns să fie considerate ca un standard de îngrijire în tumorile maligne ( Minichsdorfer și colab., 2022 ). Cu toate acestea, doar un număr mic de pacienți răspund la terapia cu ICI, în timp ce mulți pacienți au fost în primul rând rezistenți la ICI ( Ribas și colab., 2017 ). Monoterapia ICI se îndreaptă acum către terapia combinată. În mod încurajator, ICI combinate cu terapia OV s-a dovedit că oferă rezultate terapeutice superioare ( Zhou et al., 2022 ). În meta-analiza efectuată de Zou et al. ( 2020), s-a ajuns la concluzia că ORR ar putea fi îmbunătățită la 45% dacă OV sunt combinate cu ICI pentru melanomul avansat. Lizarea celulelor gazdă prin auto-replicare formează un efect direct al OV ( Achard et al., 2018 ). Distrugerea micromediului tumoral (TME) și inducerea răspunsului anti-tumoral sunt mecanismele majore ale OV ( Bai și colab., 2019 ; Wang și colab., 2022 ). Cu aceste mecanisme, OV-urile oferă un suport pentru terapia ICI prin reglarea PD-L1 a celulelor tumorale ( Zhou et al., 2022 ). În special, sincronizarea ICI-urilor combinate cu OV este esențială pentru obținerea unor rezultate optime. Un studiu realizat de Liu et al. ( 2017) a verificat că administrarea simultană de OV și ICI a arătat un efect mai bun. Cu toate acestea, s-ar putea obține o eficacitate bună dacă OV-urile sunt administrate mai întâi ( Zheng și colab., 2019 ). OV-urile sunt eliminate prematur dacă ICI-urile sunt administrate mai întâi și ar fi prea dificil să fie eficient dacă ICI-urile sunt administrate prea târziu. În mai multe studii, s-a raportat că OV combinate cu chimioterapie nu au obținut rezultatele dorite ( Noonan și colab., 2016 ; Eigl și colab., 2018 ), în timp ce în alte studii, terapia combinată a atins rezultate satisfăcătoare ( Cohn și colab. , 2017 ; Mahalingam și colab., 2017 ; Bernstein și colab., 2018 ; Soliman și colab., 2021). Aceste diferențe ar putea fi legate de starea de boală a pacienților. Mutația KRAS este frecventă în unele tumori solide (de exemplu, cancerul pancreatic, cancerul pulmonar și cancerul de colon), ceea ce duce la un prognostic dezamăgitor. În studiul efectuat de Noonan și colab., la majoritatea pacienților a fost observată mutația KRAS (omologul oncogenei virale a sarcomului de șobolan Kirsten).

În analiza de sensibilitate, am exclus fiecare studiu din rezultate unul câte unul și, în final, am eliminat studiul lui Khuri și colab. ( 2000 ). Un motiv pentru aceasta a fost faptul că tumorile la pacienți au fost toate injectate, ceea ce a condus la o potențială părtinire de selecție. Nu a existat o eterogenitate ridicată în PFS mediană, rata de supraviețuire la 1 an și rata de supraviețuire la 2 ani în ceea ce privește efectul curativ. S-a observat o eterogenitate ridicată în OS mediană combinată. Un motiv ar putea că am inclus o gamă prea restrânsă de studii. În plus, doza, intervalul și perioada de administrare a OV ar putea fi, de asemenea, o sursă de eterogenitate. Tropismul tumoral, imunogenitatea și speciile OV ar fi putut afecta eficacitatea.

În ceea ce privește siguranța, am constatat că efectele adverse cu incidență ≥50% au inclus febră, oboseală, frig și neutropenie. Evenimentele adverse cu incidență ≥10% și grad ≥3 au inclus oboseală, artralgie, anemie, neutropenie și leucopenie. Este clar că incidența toxicității hematologice a fost mai mare decât a toxicității non-hematologice. În meta-analiza efectuată de Li și colab. ( 2020), a raportat că OV combinate cu chimioterapia au avut o incidență semnificativ mai mare a efectelor adverse de grad ≥ 3 decât chimioterapia în monoterapie. Cu toate acestea, autorii notează că această concluzie ar fi putut fi fals pozitivă și sunt necesare mai multe studii pentru a determina acest lucru. Mai mult, în meta-analiză, o incidență a anemiei de grad ≥3, trombocitopenie, oboseală, boli asemănătoare gripei și efecte adverse gastrointestinale nu au arătat diferențe semnificative între grupurile experimentale și grupurile de control. Cu toate acestea, incidența neutropeniei de grad ≥3 a arătat o diferență semnificativă între grupurile experimentale și grupurile de control. Prin urmare, ne-am gândit că neutropenia ar putea fi relevantă pentru OV. Într-un studiu realizat de Barnes et al. ( 2017), incidența anemiei, trombocitopeniei și neutropeniei au fost de asemenea observate în chimioterapia citotoxică. Deși am observat că toxicitatea a fost parțial crescută în OV-uri combinate cu chimioterapia pentru tratamentul tumorilor solide, rezultatele au fost în concordanță cu meta-analiza efectuată de Li și colab. În special, ar trebui remarcate unele reacții adverse care au apărut în studii în afara domeniului nostru de aplicare. O hemoragie arterială fatală a fost raportată în combinația de OV și pembrolizumab pentru tratamentul carcinomului cu celule scuamoase recidivante sau metastatice al capului și gâtului ( Harrington și colab., 2020).). În acest studiu, incidența EA de orice grad a fost de 55,6% și orice grad ≥ 3 a fost de 13,9%, ceea ce indică faptul că OV combinate cu pembrolizumab ar putea fi o potențială combinație în tratamentul tumorilor solide. Este de remarcat faptul că unele reacții adverse, cum ar fi boala asemănătoare gripei, pirexia, neuropatia periferică, pneumonia, septicemia, hipertensiunea arterială, febra neutropenică și reacțiile adverse respiratorii grave pot apărea în terapia combinată (Eigl și colab., 2018; Harrington și colab . ., 2020 ; Kelly și colab., 2020 ). În cele din urmă, toxicitatea hematologică în terapia combinată trebuie monitorizată și observată cu atenție.

Căutând în ClinicalTrials.gov, am găsit unele studii clinice pe OV (de exemplu, virusul Seneca Valley, vaccinia recombinată GM-CSF, reovirusul, virusul herpes simplex, virusul rujeolic oncolitic, adenovirusul oncolitic și virusul Newcastle) au fost combinate cu chimioterapie sau ICI în tratamentul tumorilor solide (de exemplu, cancer pancreatic, cancer pulmonar, glioblastom, cancer cerebral și carcinom avansat al vezicii urinare) sunt în curs de recrutare. Cu toate acestea, am constatat că au existat puține studii clinice pe OV tratate pentru boli hematologice. Un studiu de fază I a examinat efectele secundare și cea mai bună doză de reovirus de tip sălbatic (pelareorep) atunci când sunt administrate împreună cu dexametazonă, carfilzomib și nivolumab în tratarea pacienților cu mielom multiplu este activ ( NCT03605719). S-a raportat că s-a obținut un prognostic îmbunătățit folosind OV combinate cu chimioterapie sau ICI în boli hematologice, inclusiv mielom multiplu (MM), leucemie mieloidă acută (AML), leucemie mieloidă cronică (LMC) și leucemie limfocitară cronică (LLC) (Innao) . , 2021 ). Pe măsură ce aceste studii clinice continuă și datele lor sunt publicate, credem că eficacitatea și siguranța terapiei combinate cu OV vor fi pe deplin validate.

Această meta-analiză a avut mai multe puncte forte. În primul rând, includem studii cu un singur braț pentru a explora în mod cuprinzător eficacitatea și siguranța terapiei combinate cu OV. În al doilea rând, am inclus și analizat cele mai recente versiuni ale rezultatelor și date nepublicate anterior pentru a preveni potențialele greșeli. În al treilea rând, au putut fi evaluate rezultatele OS, PFS, rata de supraviețuire la 1 an și rata de supraviețuire la 2 ani, ceea ce nu a putut fi făcut în alte meta-analize. Pentru a analiza eficacitatea, am efectuat ORR în funcție de tratamente, tipuri de OV și studii clinice. În ceea ce privește siguranța, am combinat datele privind incidența ≥50% EA și gradul ≥3AE. În plus, am efectuat o analiză de subgrup în funcție de toxicitatea hematologică și non-hematologică. Meta-analize anterioare ( Li Y et al., 2020 ; Li Z et al., 2020 ;Zou și colab., 2020 ; Xie și colab., 2021 ) au investigat doar o serie de comparații în perechi, așa că nu au reușit să facă comparații fără studii clinice eligibile. În acest studiu, am inclus nu numai RCT, ci și studii cu un singur braț selectat și, prin urmare, am adunat date cuprinzătoare. Deși nu am putut identifica dacă tratamentul combinat a fost mai bun decât monoterapia OV, monoterapia cu chimioterapie sau monoterapia ICI, deoarece studiul s-a bazat pe comparații singure, am comparat diferența cu alte meta-analize bazate pe RCT.

Trebuie menționate limitele acestui studiu. În primul rând, nu putem identifica dacă tratamentul combinat a fost mai bun decât monoterapia cu OV, monoterapia cu chimioterapie sau monoterapia cu ICI, deoarece studiul s-a bazat pe comparații izolate. Mai mult, nu putem determina că profilul de siguranță al terapiei combinate este mai bun decât monoterapia cu OV. În al doilea rând, nu am luat în considerare tipurile de tumoră din cauza numărului insuficient de studii prospective care analizează același cancer. În plus, nu am efectuat o analiză de grup pentru sex, rasă sau doză din cauza insuficienței datelor. În al treilea rând, puține studii au furnizat date relevante, cum ar fi cele privind OS, PFS, rata de supraviețuire la 1 an și rata de supraviețuire la 2 ani, care ar fi putut crea un rezultat insuficient de convingător. În cele din urmă, dintre cele 15 studii, 2 au fost identificate ca fază I, iar 13 au fost identificate ca fază II. Nu au fost incluse studii clinice de fază III. Multe studii clinice pe OV sunt încă în desfășurare. Astfel, aceste rezultate s-ar putea schimba dacă sunt finalizate studii suplimentare.

Mergi la:

Concluzie

Am observat o incidență ridicată a toxicității hematologice de grad ≥3 în terapia combinată cu OV, de exemplu, neutropenie, anemie și trombocitopenie, ceea ce este în concordanță cu studiul lui Li și colab. Ne-am gândit că OV combinate cu ICI ar putea fi o abordare potențială în tratamentul tumorilor solide. Deși s-a observat toxicitate hematologică, terapia combinată a demonstrat o eficacitate încurajatoare. Deoarece doar câteva studii clinice controlate randomizate au fost implicate în OV combinate cu ICI, sunt necesare mai multe studii de înaltă calitate și la scară largă pentru a evalua în continuare eficacitatea și siguranța. Credem că, pe măsură ce numărul de studii crește, OV-urile combinate cu ICI vor juca un rol din ce în ce mai important în tratamentul tumorilor solide.

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să exprimăm o recunoștință specială întregului personal care a susținut sau a ajutat la această meta-analiză. Am apreciat cele două proiecte de „studiu privind tehnologiile critice și mecanismul de funcționare al evaluării consecvenței gliquidonei, pitavastainului și a altor medicamente genirice majore la Beijing” și „Proiect demonstrativ de construcție a secției de cercetare (4102000007) deoarece acest studiu a fost finanțat de cele două proiecte” .

Mergi la:

Declarație de disponibilitate a datelor

Contribuțiile originale prezentate în studiu sunt incluse în articol/ Material suplimentar . Întrebări suplimentare pot fi îndreptate către autorul corespunzător.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

YF a conceput ideea pentru studiu. JZ și KF au selectat studii pentru includere și au rezumat datele. SW și LC au făcut analizele statistice și au interpretat datele. QL și SN au revizuit critic lucrarea pentru conținut intelectual important. XL a scris prima schiță. QL, SN și YF au revizuit critic lucrarea pentru conținut intelectual important. Toți autorii au aprobat proiectul final.

Mergi la:

Conflict de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Mergi la:

Nota editorului

Toate revendicările exprimate în acest articol sunt exclusiv ale autorilor și nu le reprezintă neapărat pe cele ale organizațiilor lor afiliate sau pe cele ale editorului, editorilor și recenzenților. Orice produs care poate fi evaluat în acest articol, sau revendicare care poate fi făcută de producătorul său, nu este garantat sau susținut de editor.

Mergi la:

Material suplimentar

Materialul suplimentar pentru acest articol poate fi găsit online la https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.1023533/full#supplementary-material

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(407K, docx)}

Mergi la:

Abrevieri

AE, evenimente adverse; AML, leucemie mieloidă acută; LLC, leucemie limfocitară cronică; LMC, leucemie mieloidă cronică; DC, celule dendritice; ICI, inhibitori ai punctelor de control imun; MM, mielom multiplu; NK, celule ucigase naturale; KRAS, omolog oncogen viral al sarcomului de șobolan Kirsten; ORR, rata de răspuns obiectiv; OS, supraviețuire globală; OV, virus oncolitic; PFS, supraviețuire fără progresie; RCT, studii clinice randomizate; TME, micromediu tumoral.

Mergi la:

Referințe

Achard C., Surendran A., Wedge M., Ungerechts G., Bell J., Ilkow CS (2018). Aprinderea unui foc în micromediul tumoral folosind imunoterapie oncolitică . EBioMedicine 31 , 17–24. 10.1016/j.ebiom.2018.04.020 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Anne N., Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D. (2016). Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic . Terapia moleculară 24 , 1150–1158. 10.1038/mt.2016.66 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bai Y., Hui P., Du X., Su X. (2019). Actualizări ale mecanismului antitumoral al virusului oncolitic . Torac. Cancer 10 , 1031–1035. 10.1111/1759-7714.13043 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Barnes TA, Amir E., Templeton AJ, Gomez-Garcia S., Navarro B., Seruga B., et al. (2017). Eficacitatea, siguranța, tolerabilitatea și prețul medicamentelor nou aprobate în tumorile solide . Tratamentul Cancerului. Apoc. 56 , 1–7. 10.1016/j.ctrv.2017.03.011 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bazan-Peregrino M., Garcia-Carbonero R., Laquente B., Alvarez R., Mato-Berciano A., Gimenez-Alejandre M., et al. (2021). VCN-01 perturbă stroma cancerului pancreatic și exercită efecte antitumorale . J. Immunother. Cancer 9 , e003254. 10.1136/jitc-2021-003254 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Bernstein V., Ellard SL, Dent SF, Mates M., Dhesy-Thind SK, et al. (2018). Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: Analiza finală a grupului de studii canadiane de cancer IND.213 . Cancer mamar Res. Trata. 167 , 485–493. 10.1007/s10549-017-4538-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Chen B., Benedetti A. (2017). Cuantificarea eterogenității în meta-analiză a datelor individuale ale participanților cu rezultate binare . Syst. Rev. 6 , 243. 10.1186/s13643-017-0630-4 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Cohn DE, Sill MW, Walker JL, O’Malley D., Nagel CI, Rutledge TL, et al. (2017). Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: Un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group . Ginecol. Oncol. 146 , 477–483. 10.1016/j.ygyno.2017.07.135 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Eigl BJ, Chi K., Tu D., Hotte SJ, Winquist E., Booth CM, et al. (2018). Un studiu randomizat de fază II cu pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209 . Oncotarget 209 , 8155–8164. 10.18632/oncotarget.24263 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Garmaroudi GA, Karimi F., Naeini LG, Kokabian P., Givtaj N. (2022). Eficacitatea terapeutică a virusurilor oncolitice în lupta împotriva cancerului: progrese recente și perspectivă . Oxid. Med. Celulă. Longev. 2022 , 3142306. 10.1155/2022/3142306 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Harrington KJ, Kong A., Mach N., Chesney JA, Fernandez BC, Rischin D., et al. (2020). Talimogene laherparepvec și pembrolizumab în carcinomul cu celule scuamoase recurente sau metastatice al capului și gâtului (MASTERKEY-232): Un studiu multicentric, de fază 1b . Clin. Cancer Res. 26 , 5153–5161. 10.1158/1078-0432.CCR-20-1170 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Higgins JP. (2003) Prejudecăți de publicare în meta-analiză . Int. J. Technol. Evalua. Health Care , 19 , 557–560. [ Google Scholar ]
Innao VRVA, Rizzo V., Allegra AG, Musolino C., Allegra A. (2021). Virușii oncolitici și afecțiuni hematologice maligne: O nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie . Curr. Oncol. 28 , 159–183. 10.3390/curroncol28010019 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Kelly CM, Antonescu CR, Bowler T., Munhoz R., Chi P., Dickson MA, et al. (2020). Rata de răspuns obiectiv în rândul pacienților cu sarcom local avansat sau metastatic tratați cu Talimogene laherparepvec în asociere cu pembrolizumab: un studiu clinic de fază 2 . JAMA Oncol. 6 , 402–408. 10.1001/jamaoncol.2019.6152 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Khuri FR, Nemunaitis J., Ganly I., Arseneau J., Tannock IF, RomeL L., et al. (2000). Un studiu controlat al ONYX-015 intratumoral, un adenovirus cu replicare selectivă, în combinație cu cisplatină și 5-fluorouracil la pacienții cu cancer recidivant de cap și gât . Nat. Med. 6 , 879–885. 10.1038/78638 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li Y., Shen Y., Tang T., Tang Z., Song W., Yang Z., și colab. (2020). Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză . Int. J. Clin. Oncol. 25 , 1901–1913. 10.1007/s10147-020-01760-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Li Z., Jiang Z., Zhang Y., Huang X., Liu Q. (2020). Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză . Cancers 12 , 1416. 10.3390/cancers12061416 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Liu Z., Ravindranathan R., Kalinski P., Guo ZS, Bartlett DL (2017). Combinația rațională a virusului vaccinal oncolitic și blocarea PD-L1 funcționează sinergic pentru a spori eficacitatea terapeutică . Nat. comun. 8 , 14754. 10.1038/ncomms14754 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Lu W., Zheng S., Li XF, Huang JJ, Zheng X., Li Z. (2004). Injectarea intra-tumorală de H101, un adenovirus recombinant, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot de fază II . Lumea J. Gastroenterol. 10 , 3634–3638. 10.3748/wjg.v10.i24.3634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mahalingam D., Goel S., Aparo S., Arora SP, Noronha N., Tran H., et al. (2018). Un studiu de fază a II al pelareorep (REOLYSIN®) în combinație cu gemcitabină pentru pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat . Cancers 10 ( 6 ), 160. 10.3390/cancers10060160 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mahalingam D., Fountzilas C., Moseley J., Noronha N., Tran H., Chakrabarty R., et al. (2017). Un studiu de fază II al REOLYSIN(®) (pelareorep) în combinație cu carboplatin și paclitaxel pentru pacienții cu melanom malign avansat . Cancer Chemother. Pharmacol. 79 , 697–703. 10.1007/s00280-017-3260-6 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Mahalingam D., Wilkinson GA, Eng KH, Fields P., Raber P., Moseley JL, et al. (2020). Pembrolizumab în combinație cu virusul oncolitic pelareorep și chimioterapie la pacienții cu adenocarcinom pancreatic avansat: un studiu de fază ib . Clin. Cancer Res. 26 , 71–81. 10.1158/1078-0432.CCR-19-2078 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Minichsdorfer C., Gleiss A., Aretin M., Schmidinger M., Fuereder T. (2022). Parametrii serici ca biomarkeri de prognostic într-o populație de pacienți cu cancer din lumea reală tratată cu terapie anti PD-1/PD-L1 . Ann. Med. 54 , 1339–1349. 10.1080/07853890.2022.2070660 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Moehler M., Heo J., Lee HC, Tak WY, Chao Y., Paik SW și colab. (2019). Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) . OncoImmunology 8 , 1615817. 10.1080/2162402X.2019.1615817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Morche J., Freitag S., Hoffmann F., Rissling O., Langer G., NuBbaumer-Streit B., et al. (2020). Ghidurile GRADE: 18. Cum ar trebui utilizate ROBINS-I și alte instrumente pentru a evalua riscul de părtinire în studiile nerandomizate pentru a evalua certitudinea unui corp de dovezi . Z. Evid. Fortbild. Cal. Gesundhwes. 150-152 , 124–133. 10.1016/j.zefq.2019.11.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D. și colab. (2016). Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic pelareorep (reolizină) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic . Mol. Acolo. 24 , 1150–1158. 10.1038/mt.2016.66 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I., Hoffmann TC, Mulrow CD și colab. (2021). Actualizarea ghidurilor pentru raportarea revizuirilor sistematice: Dezvoltarea declarației PRISMA 2020 . J. Clin. Epidemiol. 134 , 103–112. 10.1016/j.jclinepi.2021.02.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Power AT, Wang J., Falls TJ, Paterson JM, Parato KA, Lichty BD și colab. (2007). Livrarea pe bază de celule purtătoare a unui virus oncolitic eludează imunitatea antivirală . Mol. Acolo. 15 , 123–130. 10.1038/sj.mt.6300039 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Puzanov I., Chesney J., Collichio F., Singh P., Milhem M., Glaspy J., et al. (2020). Talimogene laherparepvec (T-VEC) în combinație cu ipilimumab (IPI) versus ipi singur pentru melanom avansat: analiză intermediară de 4 ani a unui studiu de fază 2, randomizat, deschis . J. Clin. Oncol. 8 , A263–A264. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
Puzanov I., Milhem MM, Minor D., Hamid O., Li A., Chen L., et al. (2016). Talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab în melanomul în stadiul IIIB-IV nerezecabil, netratat anterior . J. Clin. Oncol. 34 , 2619–2626. 10.1200/JCO.2016.67.1529 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Rajani K., Parrish C., Kottke T., Thompson J., Zaidi S., Ilett L., et al. (2016). Terapia combinată cu reovirus și blocarea anti-PD-1 controlează creșterea tumorii prin răspunsuri imune înnăscute și adaptative . Mol. Acolo. 24 , 166–174. 10.1038/mt.2015.156 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Ribas A., Dummer R., Puzanov I., VanderWalde A., Andtbacka RHI, Michielin O., et al. (2017). Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 . Celulă. 170 , 1109–1119. 10.1016/j.cell.2017.08.027 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sei S., Mussio JK, Yang Q., Nagashima K., Parchment RE, Coffey MC, et al. (2009). Activitatea antitumorală sinergică a reovirusului oncolitic și a agenților chimioterapeutici în celulele canceroase pulmonare fără celule mici . Mol. Cancer 8 , 47. 10.1186/1476-4598-8-47 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Soliman H., Hogue D., Han H., Mooney B., Lima Barros Costa R., Lee MC, et al. (2021). Un studiu de fază I cu Talimogene laherparepvec în combinație cu chimioterapie neoadjuvantă pentru tratamentul cancerului de sân triplu negativ nonmetastatic . Clin. Cancer Res. 27 , 1012–1018. 10.1158/1078-0432.CCR-20-3105 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Sung H., Ferlay J., Siegel RL, Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. (2021). Statistici globale de cancer 2020: estimările GLOBOCAN ale incidenței și mortalității la nivel mondial pentru 36 de tipuri de cancer în 185 de țări . Ca. Cancer J. Clin. 71 , 209–249. 10.3322/caac.21660 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Villalona-Calero MA, Lam E., Otterson GA, Zhao W., Timmons M., Subramaniam D., et al. (2016). Reovirusul oncolitic în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici metastatice sau recurente cu tumori activate de KRAS . CANCER 122 , 875–883. 10.1002/cncr.29856 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Wang L., Chard Dunmall LS, Cheng Z., Wang Y. (2022). Remodelarea micromediului tumoral prin virusuri oncolitice: dincolo de oncoliza celulelor tumorale pentru tratamentul cancerului . J. Immunother. Cancer 10 , e004167. 10.1136/jitc-2021-004167 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
White CL, Twigger KR, Vidal L., De Bono JS, CoffeyM., Heinemann L., et al. (2008). Caracterizarea răspunsului imun adaptativ și înnăscut la reovirusul oncolitic intravenos (Dearing tip 3) în timpul unui studiu clinic de fază I. Gene Ther. 15 , 911–920. 10.1038/gt.2008.21 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Xie R., Bi X., Shang B., Zhou A., Shi H., Shou J. (2021). Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în cancerul avansat sau metastatic: o meta-analiză de rețea . Virol. J. 18 , 158. 10.1186/s12985-021-01630-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zarezadeh Mehrabadi A., Roozbahani F., Ranjbar R., Farzanehpour M., Shahriary A., Dorostkar R., et al. (2022). Prezentare generală a studiilor preclinice și clinice despre utilizarea terapiei cu celule CAR-T a cancerului combinat cu virusuri oncolitice . Lumea J. Surg. Oncol. 20 , 16. 10.1186/s12957-021-02486-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zheng M., Huang J., Tong A., Yang H. (2019). Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: bariere și progrese recente . Mol. Acolo. Oncolitice 15 , 234–247. 10.1016/j.omto.2019.10.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhou P., Wang X., Xing M., Yang X., Wu M., Shi H., și colab. (2022). Livrarea intratumorală a unui nou adenovirus oncolitic care codifică anticorp uman împotriva PD-1 determină o eficacitate antitumorală sporită . Mol. Acolo. Oncolitice 25 , 236–248. 10.1016/j.omto.2022.04.007 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zhu J., Yan L., Wang Q. (2021). Eficacitatea inhibitorilor PD-1/PD-L1 în cancerul ovarian: o meta-analiză cu un singur braț . J. Ovarian Res. 14 , 112. 10.1186/s13048-021-00862-5 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Zou P., Tang R., Luo M. (2020). Viroterapia oncolitică, singură sau în combinație cu inhibitori ai punctelor de control imun, pentru melanom avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză . Int. Imunofarmacol. 78 , 106050. 10.1016/j.intimp.2019.106050 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]