Virol J. 2021; 18: 158.
Publicat online 31 iulie 2021. doi: 10.1186/s12985-021-01630-z
PMCID: PMC8325792PMID: 34332591
Ruiyang Xie , 1 Xingang Bi , 1 Bingqing Shang , 1 Aiping Zhou , 2 Hongzhe Shi , # 1 și Jianzhong Shou # 1
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Date asociate
Materiale suplimentareDeclarație de disponibilitate a datelor
Abstract
fundal
Virușii oncolitici (OV) au arătat perspective în cancerul avansat și metastatic și au fost efectuate multe studii clinice. Pentru a compara terapiile OV în mod cuprinzător și pentru a oferi un profil clasificat și o clasare a eficacității și siguranței, a fost efectuată o meta-analiză de rețea.
Metode
Au fost examinate un total de 5948 de studii și 13 studii randomizate controlate cu 1939 de pacienți, dintre care 1106 pacienți au primit terapii OV, comparând patru OV (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), talimogene pelarepvec (T-VEC) și talimogene pelarepvec (T-VEC) ) au fost incluse într-o meta-analiză Bayesiană a rețelei. Studiile eligibile au raportat cel puțin una dintre următoarele măsuri de rezultat clinic: rata de răspuns obiectiv (ORR) și evenimente adverse de grad ≥ 3.
Rezultate
Comparativ cu numai tratamentele sistemice, talimogene laherparepvec (T-VEC) (OR 7,00, 95% CI 1,90–26,00) și T-VEC plus tratamentul sistemic (2,90, 0,80–11,00) au prezentat rate de răspuns obiectiv (ORR) mai bune, în timp ce Pexa- Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (0,91, 0,26–3,00) și pelareorep plus tratament sistemic (1,10, 0,61–2,00) s-au dovedit a fi comparabile. Clasificarea evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a tratamentelor de la cel mai rău la cel mai bun a fost după cum urmează: T-VEC (probabilitate de clasare 24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratamente sistemice (18%), Pexa-Vec 1 * 108 pfu (12%) și NTX- 010 (20%).
Concluzii
În comparație cu alte terapii cu virus oncolitic pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par să ofere cea mai bună terapie ORR în ceea ce privește monoterapie și, respectiv, combinație, dar trebuie administrate cu precauție la gradul ≥ 3 advers. evenimente. În schimb, combinarea OV cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că nu îmbunătățește eficacitatea în comparație cu chimioterapia sau agenții țintă în monoterapie. Combinarea terapiilor OV cu inhibitori ai punctelor de control imun, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a oferi ORR mai bune fără a provoca evenimente adverse severe. Acest studiu va ghida alegerea tratamentului și va optimiza proiectele viitoare de studii pentru investigațiile cancerului avansat sau metastatic.
Informatie suplimentara
Versiunea online conține materiale suplimentare disponibile la 10.1186/s12985-021-01630-z.
Cuvinte cheie: Virus oncolitic, Cancer avansat sau metastatic, Meta-analiză de rețea
Introducere
Virusul oncolitic (OV), o nouă abordare terapeutică a tratamentului cancerului, este capabil să se replice preferenţial în celulele tumorale şi să inducă moartea celulelor imunogene [ 1 ]. Inițial, oncoliza tumorală directă (apoptoză, necroză și autofagie) a fost considerată mecanismul dominant [ 1] .]. Cu toate acestea, inducerea imunității sistemice antitumorale, promovată de liza directă și eliberarea de antigene asociate tumorii, a părut a fi un element critic care a mediat răspunsul imun. Eliberarea de citokine locale (de exemplu, factor de necroză tumorală-α, interferon-γ și interleukină-12) și modele moleculare suplimentare asociate pericolelor celulare (DAMP-uri; de exemplu, proteine de șoc termic, proteină de grup cu mobilitate ridicată 1, ATP). , și acidul uric) au jucat un rol în îmbunătățirea răspunsurilor imune înnăscute și adaptive împotriva celulelor tumorale, ceea ce a explicat, de asemenea, regresia tumorilor la distanță care nu au fost injectate sau expuse la OV într-un studiu anterior [2 ] .
Tratamentele actuale cuprinzătoare pentru cancer includ chirurgie, radioterapie, chimioterapie, terapie țintită, imunoterapie și așa mai departe. Cu toate acestea, monoterapiile convenționale au făcut față provocării rezistenței și întreruperii medicamentului din cauza toxicității. Cu diverse abordări, terapiile combinate s-au demonstrat că îmbunătățesc eficacitatea și managementul cancerului [ 3 ]. În general, un OV eligibil selectat pentru o potențială terapie a fost fie natural, fie modificat artificial. Până în prezent, trei OV în total au fost aprobate pentru pacienții cu cancer avansat: Rigvir, un virus ARN pentru tratamentul melanomului [ 4 ]; H101, un adenovirus pentru tratamentul carcinomului nazofaringian [ 5]; și talimogene laherparepvec (T-VEC), un virus herpes simplex pentru tratamentul melanomului recurent nerezecabil [ 6 ]. Speciile de OV înrolate în studiile clinice în curs sau finalizate includ adenovirusul, virusul coxsackie, virusul herpes simplex, virusul Maraba, reovirusul, virusul rujeolic, virusul stomatitei veziculoase, virusul bolii Newcastle și virusul Seneca Valley [7 ] . O varietate de afecțiuni maligne în diferite sisteme au fost vizate în studiile clinice OV, inclusiv melanomul, cancerele gastrointestinale, cancerele pulmonare, cancerele capului și gâtului, cancerele genito-urinar, cancerele de sân și ginecologice și sarcoame [7 ] .
Terapia combinată de OV și alte tratamente antitumorale este recunoscută ca o nouă încercare în era imunoterapiei. Deși mai multe meta-analize au demonstrat eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice, o meta-analiză cuprinzătoare a rețelei care descrie clasarea individuală și combinația optimă a OV-urilor disponibile este absentă. Prin urmare, am efectuat această meta-analiză de rețea a terapiei OV pentru a oferi clinicienilor informații despre opțiunile optime pentru pacienții lor.
Metode
Ghidurile PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) au fost urmate în meta-analiză de rețea (Fișier suplimentar 1 : tabel S1) [ 8 ]. Modelul bayesian pentru meta-analiză a rețelei a fost aplicat în acest studiu. Comisiile de revizuire instituționale ale Academiei Chineze de Științe Medicale și Colegiul Medical al Uniunii Peking au aprobat studiul.
Căutarea bazelor de date și screening-ul studiului
Au fost căutate articole în toate limbile publicate până la 20 februarie 2021, inclusiv cele din Embase, PubMed, registrul CENTRAL al Bibliotecii Cochrane și ClinicalTrials.gov. Protocolul major de căutare a constat din termenii „virus oncolitic”, „terapie oncolitică” și „cancer” (fișier suplimentar 1 : tabel S2).
Criterii de selecție a studiilor
Criteriile de includere pentru selecția studiilor au fost următoarele:
- Studii controlate randomizate de fază II/III cu rezultate eligibile publicate sau nepublicate
- Studii care au înrolat pacienți care au fost diagnosticați citologic sau histologic cu cancer
- Studii cu un braț de intervenție, inclusiv un virus oncolitic
- Studii care raportează cel puțin unul dintre următoarele rezultate clinice sau evenimente adverse:
- Rata de răspuns obiectiv (ORR), definită ca raportul dintre suma pacienților cu răspuns parțial și suma pacienților cu răspuns complet la tratament
- Toate evenimentele adverse au fost menționate în Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versiunea 5.0 [ 9 ].
Au fost excluse studiile care au raportat rezultate din analiza subgrupurilor cu grupuri de pacienți stratificate și potențiale părtinire.
În cazurile în care studiile au conținut forme de date timpurii și actualizate, cele mai recente rezultate au fost utilizate și extrase din studiu pentru care au fost disponibile actualizări de date, indiferent de starea lor pe site-ul ClinicalTrials.gov. Literatura precum studiile de cohortă, rapoartele de caz și scrisorile au fost toate excluse, în timp ce rezumatele conferinței au fost incluse și verificate. Ecranele inițiale s-au concentrat pe titluri și rezumate, iar textul integral al articolelor a fost evaluat secundar pentru includerea finală.
Extragerea datelor și evaluarea riscului de părtinire
Au fost extrase caracteristicile generale, inclusiv ID-ul studiului, dimensiunea eșantionului, vârsta pacientului, sexul pacientului, brațul de intervenție, brațul de control și speciile de virus. Datele pentru fiecare rezultat au fost extrase din populația cu intenție de tratare. Evenimentele adverse raportate de orice grad au fost incluse, cu excepția celor menționate numai în evenimentele severe, pentru a evita potențialele părtiniri de raportare selectivă.
Riscul de părtinire al fiecărui studiu a fost evaluat cu Instrumentul Cochrane de risc de părtinire și împărțit în risc de părtinire ridicat, neclar sau scăzut. Au fost punctate următoarele categorii: generarea aleatorie a secvenței, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului, orbirea evaluării rezultatelor, date incomplete ale rezultatelor, raportarea selectivă și alte părtiniri (Fișier suplimentar 1: figura S1 ) .
Sinteza datelor și analiza statistică
Odds ratios (OR) au fost utilizate pentru a descrie rezultatele ratei, inclusiv ORR și date despre evenimente adverse, cu intervale de încredere de 95% (IC 95%). Mai multe tratamente au fost stratificate ca tratamente sistemice pentru a obține o dimensiune adecvată a eșantionului, inclusiv chimioterapie (paclitaxel, carboplatin, pemetrexed, FOLFOX6, irinotecan și docetaxel), imunoterapia (ipilimumab și factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF)) și agenți vizați (sorafenib și bevacizumab).
Meta-analizele de rețea ale ORR și evenimentelor adverse au fost efectuate în modelul Bayesian de consistență a efectelor aleatoare, în care toate comparațiile indirecte au fost luate în considerare pentru a ajunge la o estimare unică, integrată, a efectului tuturor tratamentelor incluse pe baza tuturor studiilor. Am estimat probabilitatea de clasare a diferitelor tratamente pentru ORR și evenimente adverse utilizând analiza suprafeței sub curba de clasare cumulativă (SUCRA) [ 10 ]. În cele din urmă, eterogenitatea dintre studii a fost evaluată prin compararea diferenței medii și a valorilor I 2 dacă au existat mai multe studii. Varianța modelului de consistență și inconsecvență a fost estimată prin comparație.
În R 4.0.2 cu pachetele „GeMtc” și „rjags”, au fost generate diagrame de rețea ale ORR și evenimente adverse pentru a ilustra dimensiunea eșantionului și numărul de studii ( https://www.r-project.org/ ) [ 11 . ]. Mai mult, au fost efectuate analize de eterogenitate în R. Pentru a determina efectele de eterogenitate, numărul de adaptări a fost setat la 5000, în timp ce parametrul de iterație a eșantionului a fost ajustat la 10.000. Meta-analizele de rețea ale ORR-urilor și evenimentelor adverse, precum și analiza probabilității de clasare, au fost efectuate în software-ul ADDIS (versiunea 1.16.6) [ 12 ].
Pentru a evalua fiabilitatea rezultatelor studiului, am planificat două analize de sensibilitate. Prima analiză pentru ORR a exclus Bradbury și colab. studiu ( NCT01708993 ) [ 18 ] deoarece patru brațe au fost stratificate în două brațe și datele detaliate nu au fost aplicabile. A doua analiză pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3 a exclus Noonan et al. studiu ( NCT01280058 ) [ 14 ] datorită ratei de 100% a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Un risc relativ ridicat de părtinire în raportarea selectivă a rezultatelor a fost observat în aceste două studii.
Rezultate
Revizuirea sistematică și caracteristicile studiilor înscrise
Au fost verificate titlurile și rezumatele unui total de 5948 de înregistrări identificate din bazele de date (Fig. 1). În consecință, 13 studii controlate randomizate și nouă tratamente, inclusiv patru virusuri oncolitice (NTX-010, pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec), T-VEC și pelareorep), au fost incluse în studiu [13 – 25 ] . Cele 13 studii au fost prezentate în Fig. 2. Dintre cele 13 studii cu 1939 de pacienți în total, 13 au raportat ORR și 11 au raportat evenimente adverse de grad ≥ 3. MasaTabelul 11rezumă caracteristicile majore ale acestor studii, inclusiv populațiile de pacienți și intervențiile de grup. Rasele nu au fost menționate în majoritatea studiilor nici pe site-ul Clinicaltrials.gov, nici în articolele publicate. Riscul de părtinire pentru toate studiile a fost evaluat și rezumat în fișierul suplimentar suplimentar 1 : figura S1.
Selecția studiului
Grafice de rețea de comparații ale ORR-urilor și evenimentelor adverse de grad ≥ 3 pentru tratamente la pacienții cu cancer. Fiecare nod rotund reprezintă un singur tratament. Mărimea eșantionului de pacienți a fost prezentată între paranteze. Fiecare linie reprezintă un tip de comparație cap la cap. Lățimea liniilor este proporțională cu numărul de încercări care compară tratamentele conectate (pfu = unități formatoare de plăci)
tabelul 1
Caracteristicile inițiale ale studiilor incluse în meta-analiză de rețea a pacienților cu cancer (NG = neadministrat, pfu = unități formatoare de plăci, TCID = doză infecțioasă a culturii de țesut)
| Studiu (Fază, ID) | Centre de studii (Nu) | Dimensiunea eșantionului (Nu); varsta medie | Sex (masculin/femeie,%) | Obiectivul studiului | Specii de virus | Intervenție de grup (brațul 1/brațul 2/brațul 3/brațul 4) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Moehler și colab. [ 13 ] (II, NCT01387555 ) | 38 | 86/43;NG | 81,4/18,6 | Carcinom hepatocelular avansat | Vaccinia | Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu/cea mai bună îngrijire de susținere |
| Noonan și colab. [ 14 ] (II, NCT01280058 ) | 6 | 36/37;64 | 56,2/43,8 | Cancer pancreatic recurent sau metastatic | Reovirus | Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel sau carboplatină/paclitaxel sau carboplatină |
| Gedeon și colab. [ 15 ](II, NCT01199263 ) | 36 | 54/54;NG | 0/100,0 | Cancer epitelial ovarian recurent sau persistent, trompelor uterine sau peritoneal primar | Reovirus | Paclitaxel/ppelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel |
| Heo și colab. [ 16 ] (II, NCT00554372 ) | 9 | 14/16;64,9 | 76,7/23,3 | Carcinom hepatocelular primar nerezecabil | Vaccinia | Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu/Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu |
| Bernstein şi colab. [ 17 ] (II, NCT01656538 ) | 7 | 36/38;NG | 0/100,0 | Cancer de sân metastatic | Reovirus | Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus paclitaxel/paclitaxel |
| Bradbury şi colab. [ 18 ] (II, NCT01708993 ) | 12 | 38/37/39/38;NG | 50,7/49,3 | Cancer pulmonar fără celule mici avansat sau metastatic | Reovirus | Pelareorep 4,5 * 10 10 TCID 50 plus pemetrexed/pemetrexed/pelareorep 4,5 * 10 10 TCID 50 plus docetaxel/docetaxel |
| Chesney şi colab. [ 19 ] (II, NCT01740297 ) | 40 | 98/100;NG | 57,6/42,4 | Melanomul avansat nerezecabil | Herpes simplex | T-VEC 1 * 10 6 pfu/1 * 10 8 pfu plus ipilimumab/ipilimumab |
| Eigl şi colab. [ 20 ] (II, NCT01619813 ) | 11 | 41/44; 69 | NG | Cancer de prostată metastatic rezistent la castrare | Reovirus | Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus docetaxel/docetaxel |
| Jonker și colab. [ 21 ] (II, NCT01622543 ) | 10 | 51/52;60 | 61,2/38,8 | Cancer colorectal metastatic | Reovirus | Pelareorep 3 * 10 10 TCID 50 plus FOLFOX6 sau bevacizumab/FOLFOX6 sau bevacizumab |
| Andtbacka și colab. [ 22 ] (III, NCT00769704 ) | 83 | 295/141;63.1 | 57,2/42,8 | Melanomul nerezecabil | Herpes simplex | T-VEC 1 * 10 6 pfu/1 * 10 8 pfu/GM-CSF 125 μg/m 2 /zi |
| Schenk și colab. [ 23 ] (II, NCT01017601 ) | 196 | 26/24;63 | 48,0/52,0 | Cancer pulmonar cu celule mici în stadiu extins | Virusul valei Seneca | NTX-010 1 * 10 11 (particule virale/kg)/placebo |
| PHOCUS [ 24 ] (III, NCT02562755 ) | 142 | 234/225;60,9 | 84,1/15,9 | Carcinom hepatocelular avansat | Vaccinia | Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus sorafenib/sorafenib |
| Burke şi colab. [ 25 ] (II, NCT01394939 ) | 11 | 25/17;58,9 | 40,0/60,0 | Carcinom colorectal metastatic, refractar | Vaccinia | Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu/Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus irinotecan |
Deschide într-o fereastră separată
Meta-analiză de rețea în modelul de consistență
Figura 2prezintă 13 studii randomizate controlate care evaluează ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3 pentru nouă tratamente. Numerele fiecărui eveniment advers în raport cu incidența sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : figura S2.
În ceea ce privește ORR (Fig. 3), T-VEC plus tratamentul sistemic au avut tendința de a funcționa mai bine decât toate celelalte OV plus tratament sistemic (față de pelareorep plus tratament sistemic OR 2,60, 95% CI 0,64–11,00, Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic față de OR 0,31 , 95% IC 0,05–1,80), în timp ce monoterapia T-VEC a oferit, de asemenea, un ORR mai bun decât alte monoterapii OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu versus OR 2,90e-07, 95% CI 2,10e-19-0,13, Pexa- Vec 1 * 10 8pfu versus OR 2,80e − 07 95% CI 1,90e−19-0,17, NTX-010 versus OR 3,10e−05 95% CI 3,40e−24-2,10e+18). Cu toate acestea, în comparație cu tratamentele sistemice, doar trei tratamente au fost observate cu OR mai mari de 1 (T-VEC versus OR 7,00 95% CI 1,90–26,00, T-VEC plus tratament sistemic versus OR 2,90 95% CI 0,80–11,00, pelareorep plus sistemic tratament versus OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00). În plus, nu au fost găsite diferențe semnificative între Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu și Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (OR 0,99, 95% CI 0,15–6,70), Pexa-Vec 1 * 10 9pfu plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 0,91, 95% CI 0,26–3,00), pelareorep plus tratament sistemic și tratamente sistemice (OR 1,10, 95% CI 0,61–2,00) sau cea mai bună îngrijire de susținere (BSC)/placebo și NTX- 010 (OR 1,10, 95% CI 0,17–7,80).
Estimări comune ale meta-analizei rețelei. Odds ratios (intervale de încredere 95%) pentru ratele de răspuns obiectiv (triunghiul superior) și evenimentele adverse de grad ≥ 3 (triunghiul inferior). Datele din fiecare celulă sunt compararea tratamentului care definește rândurile versus tratamentul definitoriu de coloană. Rezultatele semnificative sunt afișate cu caractere aldine (BSC = cea mai bună îngrijire de susținere, ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)
În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3 (Fig. 3), monoterapie T-VEC (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,01–5,70) și Pexa-Vec 1 * 10 9UFP plus tratamentul sistemic (BSC/placebo versus OR 0,24, 95% CI 0,02–2,70) s-a demonstrat că provoacă cele mai severe evenimente adverse în comparație cu BSC/placebo dintre OV, iar acești doi agenți au fost comparabili (OR 1,00, 95% IC 0,14–7,60). Din diagramă, se poate observa că pelareorep plus tratamentul sistemic a fost în concordanță cu tratamentele sistemice (OR 1,00, 95% CI 0,40–2,50), în timp ce alte terapii OV au fost găsite cu OR mai mari de 1 față de tratamentele sistemice. În analiza individuală a siguranței, cinci categorii de evenimente adverse, inclusiv febră, oboseală, diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei, au fost înregistrate ca cele mai frecvente evenimente adverse. Rezultatele analizelor de rețea care arată cotele de cote bazate pe fiecare eveniment advers specific sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S4.
Probabilități de rang
Figura 4ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 dintre cele nouă tratamente diferite. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3. Toate probabilitățile de clasare au fost calculate pe baza OR menționate mai sus. În ceea ce privește ORR, tratamentele care furnizează cele mai bune ORR au fost T-VEC (probabilitate 56%) și T-VEC plus tratamentul sistemic (50%) ca monoterapie și, respectiv, terapie combinată. Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (42%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (31%), Pexa-Vec 1 * 10 8pfu (31%) și NTX-010 (13%) nu au reușit să demonstreze o clasare mai bună decât numai tratamentele sistemice. În ceea ce privește evenimentele adverse de grad ≥ 3, clasarea de la cel mai rău la cel mai bun în funcție de probabilitate a fost următoarea: T-VEC (24%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (21%), Pexa- Vec 1 * 10 9 pfu (17%), T-VEC plus tratament sistemic (13%), pelareorep plus tratament sistemic (13%), tratament sistemic (18%), Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu (12%) , NTX -010 (20%) și BSC/placebo (49%).
Probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile în ceea ce privește eficacitatea și siguranța pentru pacienții cu cancer. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasificat de la cel mai bun la cel mai rău în ceea ce privește ORR-urile și evenimentele adverse de grad ≥ 3. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S3 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de placă)
Figura 5ilustrează probabilitățile de clasare bayesiană a tratamentelor comparabile asupra evenimentelor adverse individuale. Detaliile sursei de clasare sunt rezumate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5. În ceea ce privește febra, clasamentul în secvența de la cel mai rău la cel mai bun a fost următorul: Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu plus tratament sistemic (probabilitate 84%), T-VEC (40%), T-VEC plus tratament sistemic ( 31%), pelareorep plus tratament sistemic (54%), tratament sistemic (91%), Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu (94%), BSC/placebo (92%) și Pexa-Vec 1 * 10 8pfu (93%). T-VEC plus tratamentul sistemic și T-VEC s-au dovedit a fi cei mai rău doi agenți pentru oboseală, cu probabilități de 41% și, respectiv, 33%. Tratamentele care induc cele mai severe evenimente adverse de diaree, edem la nivelul membrelor și simptome asemănătoare gripei au fost T-VEC (probabilitate 25%), Pexa-Vec 1 * 108 pfu (61%) și NTX-010 (39%). .
Probabilitățile de clasare bayesiană ale tratamentelor comparabile pentru fiecare eveniment advers. Profilurile indică probabilitatea ca fiecare tratament comparabil să fie clasat de la cel mai rău la cel mai bun în ceea ce privește evenimentele adverse. Sursele de clasare sunt descrise în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S5 (ST = tratament sistemic, pfu = unități formatoare de plăci)
Evaluarea eterogenității și inconsecvenței
Eterogenitatea datelor ORR și a evenimentelor adverse de grad ≥ 3 a fost estimată și este prezentată în Fișierul suplimentar 1 : figura S4, unde valorile Ι 2 mai mari de 25%, 50% sau 75% au indicat eterogenitate scăzută, moderată sau, respectiv, ridicată [ 26 ]. Loturile de pădure au ilustrat o eterogenitate moderată în ORR (2,4%) și comparația rețelei de evenimente adverse de grad ≥ 3 (50,0%) a pelareorep plus tratamentul sistemic versus tratamentul sistemic singur. Comparațiile dintre modelul de varianță de consistență și de inconsecvență sunt prezentate în Fișierul suplimentar 1 : tabelul S7. Modelul de împărțire a nodurilor nu a fost aplicabil în această meta-analiză a rețelei.
Analiza de sensibilitate
Cu un total de 1787 de pacienți, 12 studii au fost incluse în prima analiză de sensibilitate pentru ORR (Fișier suplimentar 1 : figura S3 și Fișier suplimentar 1 : tabel S6). Bradbury et al. studiul ( NCT01708993 ) [ 18 ] a fost exclus din cauza riscului potențial ridicat de părtinire de raportare selectivă, în care cele patru brațe de intervenție au fost stratificate în două brațe fără date detaliate eligibile. Ca urmare, nu s-au observat abateri relevante în comparație cu meta-analiză de rețea inițială.
În a doua analiză de sensibilitate pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, au fost incluse un total de 1866 de pacienți și 12 studii. Noonan și colab. studiul ( NCT01280058 ) [ 14 ] a fost exclus din cauza ratelor de 100% ale evenimentelor adverse de grad ≥ 3 în ambele brațe. Având în vedere și evaluare, ar putea exista o prejudecată ridicată de detectare și raportare. Cu toate acestea, Pexa-Vec 1 * 10 8 pfu a avut o probabilitate de 27% să fie clasat cel mai rău pentru evenimentele adverse de grad ≥ 3, în loc să se situeze pe locul șapte din analiza inițială.
Discuţie
Principalele constatări
În meta-analiza de rețea a terapiilor cu virus oncolitic, au fost evaluate 13 studii pentru pacienți cu cancer avansat sau metastatic. Rezultatele generale sugerează următoarele:
- Dintre monoterapiile OV, T-VEC a fost cel mai probabil să ofere cea mai bună ORR pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic, dar a fost corelat cu cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3. Dozarea T-VEC singură a arătat o ORR mai bună decât T-VEC plus tratamentul sistemic.
- Combinarea OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep) cu chimioterapie sau agenți țintă s-a demonstrat că are o ORR care a fost în concordanță cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie.
- Combinarea OV (T-VEC) cu un inhibitor al punctului de control imun (ICI) pare să ofere un ORR mai bun decât combinația dintre OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep) și chimioterapie/agenți țintă.
- Comparativ cu tratamentul sistemic singur, combinația dintre un OV (Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep) și tratamentul sistemic nu a crescut semnificativ rata evenimentelor adverse de grad ≥ 3.
Un fapt inspirator este că o serie de studii au demonstrat eficacitatea combinării unui OV și a unui ICI. După cum sa raportat într-un studiu anterior [ 27 ], viroterapia oncolitică părea să îmbunătățească răspunsul imun la agenții anti-moarte programată 1 (PD-1) prin modificarea micromediului tumoral. În mai multe linii celulare în cancere, a crescut CD8 +S-au dovedit celulele T, expresia crescută a genei interferon-γ și expresia proteinei anti-ligand moarte programată 1 (PD-L1). În acest studiu clinic de fază Ib, a fost observată o ORR de 62% pentru combinația de T-VEC și pembrolizumab în melanomul metastatic. În plus, un studiu preclinic a demonstrat că terapia combinată cu terapia intratumorală localizată a virusului bolii Newcastle și blocarea sistemică a proteinei 4 asociate limfocitelor T (CTLA-4) citotoxică a provocat infiltrate limfocitare, observate în special în CD4 + și CD8 + specifice tumorii . Celulele T și efectele antitumorale în tumorile îndepărtate chiar și fără răspândire virală la distanță [ 28]. Aceste studii au sugerat că terapia OV ar putea crește susceptibilitatea tumorii la terapia sistemică cu anticorpi imunomodulatori, care ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile unor astfel de terapii combinate.
T-VEC, un virus oncolitic atenuat derivat din HSV (virus herpes simplex)-1, a fost modificat pentru deleția ICP34.5, produsul genei HSV-1 care mediază neurovirulența și infecția latentă; astfel, T-VEC nu a fost capabil să crească în interiorul neuronilor sau să provoace infecție latentă [ 29 , 30 ]. Mai mult, copii ale genei umane GM-CSF au fost introduse artificial în virus, înlocuind ICP34.5 și oferind niveluri ridicate de expresie. Eliberarea de GM-CSF poate induce recrutarea celulelor dendritice și apoi poate spori răspunsul imun la antigenele tumorale [ 31] .]. S-a indicat că combinația dintre OV și GM-CSF a fost deosebit de eficientă, deoarece moartea celulelor litice s-a corelat cu replicarea virală, eliberând secvenţial antigeni tumorali pentru a induce un răspuns imun sporit de GM-CSF. Într-un studiu clinic de fază II [ 19 ], analiza individuală a tipului de leziune a arătat că răspunsurile au avut loc atât în sarcina tumorală injectată, cât și la distanță și o rată mai mare de reducere completă a sarcinii tumorale (T-VEC + ipilimumab, 23%; ipilimumab, 0%) a fost observat. O posibilă explicație pentru rezultate ar putea fi legată de răspunsul imun asociat celulelor T. Prezentarea îmbunătățită a antigenului și amorsarea celulelor T sunt caracteristici ale modificării T-VEC, în timp ce blocarea CTLA-4 cu ipilimumab promovează expansiunea celulelor T [ 32] .]. Prin urmare, combinarea acestor terapii poate duce la creșterea răspunsurilor imune antitumorale și, prin urmare, poate oferi o activitate antitumorală mai mare decât oricare dintre monoterapia. Pe de altă parte, T-VEC a arătat cele mai severe evenimente adverse de grad ≥ 3 în comparație cu BSC/placebo. Deși rezultatele studiului OPTiM au demonstrat că atât T-VEC, cât și GM-CSF au fost bine tolerate, fără niciun eveniment de deces legat de tratament [ 32 ], studiile anterioare au descris simptomele asemănătoare gripei, cum ar fi pirexia, frisoanele și oboseala ca fiind cele mai importante. evenimente adverse frecvente cu tratamentul T-VEC [ 33 , 34 ].
O descoperire neprevăzută în meta-analiza rețelei noastre a fost că combinarea Pexa-Vec 1 * 10 9 pfu sau pelareorep cu chimioterapie sau agenți țintă nu a îmbunătățit ORR în comparație cu tratamentele sistemice singure, dar a fost observată o creștere a ORR la combinarea T-VEC. cu ICI în comparație cu ICI numai, ceea ce a indicat că OV-urile ar putea fi mai eficiente atunci când sunt aplicate cu ICI, mai degrabă decât chimioterapia sau agenții țintă. Pexa-Vec, un virus vaccinia modificat genetic, este capabil să inactiveze gena virală care codifică timidin kinaza și care exprimă GM-CSF și β-galactozidaza umană. Până în prezent, nu există rezultate eligibile ale studiilor privind Pexa-Vec plus ICI pentru cancer. Cu toate acestea, rezultatele studiului TRAVERSE [ 13], un studiu randomizat de fază IIb de Pexa-Vec plus BSC versus îngrijirea BSC singur la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat refractar la sorafenib, a sugerat că Pexa-Vec nu a îmbunătățit OS sau ORR ca terapie de linia a doua după eșecul sorafenib. Mai mult, studiul PHOCUS [ 24 ] a arătat ORR de 19,2% și 20,9% în Pexa-Vec plus sorafenib și, respectiv, numai sorafenib, în care ORR pentru Pexa-Vec plus sorafenib a fost chiar ușor mai scăzut.
Puncte forte și limitări
În comparație cu meta-analizele raportate ale terapiilor OV, această meta-analiză de rețea a avut mai multe puncte forte [ 35 – 37]. Până în prezent, nu a existat nicio meta-analiză în rețea care să descrie în mod cuprinzător eficacitatea și siguranța terapiilor opționale OV; astfel, studiul nostru a stabilit comparații între toate monoterapiile OV și terapiile combinate eligibile. Deoarece această meta-analiză a inclus și analizat cele mai recente versiuni ale rezultatelor și date nepublicate anterior, potențialele greșeli cauzate de diferite combinații de tratamente au fost prevenite. Meta-analizele anterioare au avut tendința de a raporta ORR, supraviețuirea fără progresie, supraviețuirea globală și evenimentele adverse prin înscrierea unei serii de comparații pe perechi, astfel încât aceste studii nu au reușit să facă comparații categorice între agenți fără studii clinice eligibile. În acest studiu, am evitat revizuirea rezultatelor de supraviețuire, deoarece au fost incluse cancerele diferitelor sisteme, dar analiza ORR-urilor a fost fezabilă. În plus, pentru a lărgi scara grupului, aceste studii menționate au stratificat pacienții care au primit o serie de terapii OV într-un singur grup, prezentând diferențe în comparație cu pacienții care au primit tratament tradițional, dar fără a oferi o analiză detaliată a terapiilor individuale OV. Am reușit să construim o rețea cuprinzătoare care să dezvăluie diferența de eficacitate și siguranță în combinarea OV cu chimioterapie, agenți țintiți sau ICI, care a fost, de asemenea, cel mai important punct de care sunt îngrijorați clinicienii.
Ar trebui precizate mai multe limitări ale studiului nostru. În primul rând, mai mulți agenți din studiul nostru au fost stratificați pentru a atinge dimensiunea maximă a rețelei și a eșantionului; astfel, eterogenitatea și părtinirea pot exista printre studii. În al doilea rând, a fost observată o eterogenitate moderată în analiza ORR, care ar putea fi legată de diferența dintre numărul de pacienți înscriși în studii. În al treilea rând, acuratețea meta-analizei rețelei constă în calitatea raportării studiilor înscrise. Dintre cele 13 studii, 11 au fost identificate ca fiind faza II, iar doar două dintre ele au ajuns în faza III. Comparații între mai multe OV-uri (NTX-010, T-VEC și Pexa-Vec 1 * 10 8pfu) s-au bazat pe comparații singure pe perechi, care au limitat în principal dimensiunea eșantionului. Prin urmare, aceste rezultate s-ar putea schimba atunci când sunt finalizate studii suplimentare. În cele din urmă, deși analiza ORR-urilor este afectată mai puțin decât analiza rezultatelor de supraviețuire din cauza includerii cancerelor în diferite sisteme, ar putea exista o eterogenitate inevitabilă.
Concluzii
În rezumat, diferite terapii OV au arătat eficiențe antitumorale și evenimente adverse diferite pentru pacienții cu cancer avansat sau metastatic. Pe baza acestei meta-analize de rețea, T-VEC și T-VEC plus tratamentul sistemic par a fi cea mai bună monoterapie și, respectiv, terapia combinată în ceea ce privește ORR-urile, dar ar trebui administrate cu prudență, acordând atenție posibilității de grad ≥ 3. evenimente adverse. Pe de altă parte, s-a demonstrat că combinarea unui OV cu chimioterapie sau agenți țintă are o eficacitate comparabilă cu cea a chimioterapiei sau a agenților țintă în monoterapie. În general, combinarea terapiilor OV cu ICI, în loc de chimioterapie sau agenți țintă, a avut tendința de a îmbunătăți eficacitatea, dar trebuie luată în considerare problema siguranței. Aceste constatări ar putea ghida alegerea tratamentului și ar putea optimiza proiectele viitoare ale studiilor pentru investigațiile OV.
Informatie suplimentara
Mulțumiri
Mulțumim lui Jingyi Hou pentru că a sprijinit ajutorul lingvistic. Nu există alte relații sau activități care ar putea părea să fi influențat munca depusă.
Abrevieri
| OV | Virusul oncolitic |
| UMED | Model molecular asociat pericolului |
| T-VEC | Talimogene laherparepvec |
| Pexa-Vec | Pexastimogene devacirepvec |
| ORR | Rata de răspuns obiectiv |
| GM-CSF | Factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage |
| SAU | Raportul de cote |
| pfu | Unități formatoare de plăci |
| BSC | Cea mai bună îngrijire de susținere |
| SF | Tratament sistemic |
| PD-1 | Moartea programată 1 |
| PD-L1 | Ligand de moarte programat 1 |
| CTLA-4 | Proteina-4 asociată limfocitelor T citotoxice |
| ICI | Inhibitor al punctului de control imun |
Contribuțiile autorilor
JS a propus conceptul și planul inițial al întregului studiu. RX, XB, HS și BS au analizat datele și au contribuit la metodologie. RX și BS au scris prima versiune a manuscrisului. AZ, HS și JS au supravegheat și revizuit articolul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final.
Finanțarea
Nu s-a primit nicio finanțare pentru studiu.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Toate datele generate sau analizate și studiile analizate în timpul acestui studiu sunt incluse în articolul publicat. Mai multe detalii vor fi furnizate la cererea de corespondență.
Declarații
Aprobarea etică și acordul de participare
Nu se aplică.Consimțământ pentru publicare
Nu se aplică.Interese concurente
Autorii nu declară interese concurente.
Note de subsol
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale din hărțile publicate și afilierile instituționale.
Hongzhe Shi și Jianzhong Shou au contribuit în mod egal la această lucrare.
Informații despre colaborator
Ruiyang Xie, e-mail: moc.361@noisufyrx .
Xingang Bi, e-mail: nc.gro.ocsc@gnagnixib .
Bingqing Shang, e-mail: moc.361@93331269781 .
Aiping Zhou, e-mail: moc.621@5281pauohz .
Hongzhe Shi, e-mail: moc.361@smacic_ehzgnohihs .
Jianzhong Shou, e-mail: moc.361@1202hzjuohs .
Referințe
1.
Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie [corecția publicată apare în Nat Rev Drug Discov. 2016 Aug 30;15(9):660]. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(9):642–662. 10.1038/nrd46632.
Mastrangelo MJ, Maguire HC, Jr, Eisenlohr LC, et al. Virusul care codifică GM-CSF recombinat intratumoral ca terapie genică la pacienții cu melanom cutanat. Gena cancerului Ther. 1999; 6 (5):409–422. doi: 10.1038/sj.cgt.7700066. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Colli LM, Machiela MJ, Zhang H, et al. Peisajul imunoterapiei combinate și terapiei direcționate pentru îmbunătățirea managementului cancerului. Cancer Res. 2017; 77 (13):3666–3671. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3338. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol. 2018; 837 :117–126. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.08.042. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Liang M, Oncorine LM. Oncorine, primul medicament cu virus oncolitic din lume și actualizarea sa în China. Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2018; 18 :171–176. doi: 10.2174/1568009618666171129221503. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Andtbacka RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Macedo N, Miller DM, Haq R, Kaufman HL. Peisajul clinic al cercetării virusului oncolitic în 2020. J Immunother Cancer. 2020; 8 (2):e001486. doi: 10.1136/jitc-2020-001486. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; Grupul PRISMA. Elemente de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și meta-analize: declarația PRISMA. PLoS Med. 2009;6(7):e1000097. 10.1371/journal.pmed.1000097 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ]9.
Criterii comune de terminologie pentru evenimente adverse (CTCAE) Versiunea 5.0. Publicat: 27 noiembrie 2017. Departamentul de Sănătate și Servicii Umane din SUA, National Institutes of Health, National Cancer Institute.10.
Salanti G, Ades AE, Ioannidis JP. Metode grafice și rezumate numerice pentru prezentarea rezultatelor din meta-analiză cu mai multe tratamente: o prezentare generală și un tutorial. J Clin Epidemiol. 2011; 64 (2):163–171. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.03.016. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Neupane B, Richer D, Bonner AJ, Kibret T, Beyene J. Meta-analiză de rețea folosind R: o revizuire a pachetelor automate disponibile în prezent [corecția publicată apare în PLoS One. 2015;10(4):e0123364]. Plus unu. 2014;9(12):e115065. 10.1371/journal.pone.0115065 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ]12.
Van Valkenhoef G, Tervonen T, Zwinkels T, et al. ADDIS: un sistem de sprijinire a deciziei pentru medicina bazată pe dovezi. Sistem de suport pentru decizii 2013; 55 (2):459–475. doi: 10.1016/j.dss.2012.10.005. [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimunologie. 2019; 8 (8): 1615817. doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Noonan AM, Farren MR, Geyer SM și colab. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol Ther. 2016; 24 (6):1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Cohn DE, Sill MW, Walker JL, et al. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal comparativ cu paclitaxelul săptămânal cu reovirus oncolitic (Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol Oncol. 2017; 146 (3):477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med. 2013; 19 (3):329–336. doi: 10.1038/nm.3089. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Bernstein V, Ellard SL, Dent SF și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Tratament pentru cancerul de sân. 2018; 167 (2):485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G, et al. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol. 2018; 36 (17):1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Eigl BJ, Chi K, Tu D, et al. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 (8):8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/bevacizumab cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: IND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin Cancer colorectal. 2018; 17 (3):231–239.e7. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabil la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol. 2015; 33 (25):2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, et al. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: North Central Cancer Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J Thorac Oncol. 2020; 15 (1):110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Studiu de carcinom hepatocelular care compară imunoterapia pe bază de virus vaccin plus Sorafenib vs Sorafenib în monoterapie. https://ClinicalTrials.gov/show/ NCT0256275525.
Virusul vaccin recombinant administrat intravenos la pacienții cu carcinom colorectal metastatic, refractar. https://ClinicalTrials.gov/show/ NCT0139493926.
Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Măsurarea inconsecvenței în meta-analize. BMJ. 2003; 327 (7414):557–560. doi: 10.1136/bmj.327.7414.557. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Viroterapia oncolitică promovează infiltrarea intratumorală a celulelor T și îmbunătățește imunoterapia anti-PD-1 [corecția publicată apare în Cell. 2018 Aug 9;174(4):1031–1032]. Celulă. 2017;170(6):1109–1119.e10. 10.1016/j.cell.2017.08.02728.
Zamarin D, Holmgaard RB, Subudhi SK, et al. Viroterapia oncolitică localizată depășește rezistența sistemică a tumorii la imunoterapia cu blocarea punctelor de control imun. Sci Transl Med. 2014; 6 (226):226ra32. doi: 10.1126/scitranslmed.3008095. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29.
Cuddington BP, Mossman KL. Permisivitatea celulelor canceroase umane la herpesvirusul bovin oncolitic 1 este mediată parțial de activitatea KRAS. J Virol. 2014; 88 (12):6885–6895. doi: 10.1128/JVI.00849-14. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Davis KL, Korom M, Morrison LA. Virusul herpes simplex 2 ICP34.5 conferă neurovirulență prin reglarea răspunsului la interferon de tip I. Virologie. 2014; 468–470 :330–339. doi: 10.1016/j.virol.2014.08.015. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Liu BL, Robinson M, Han ZQ, et al. ICP34.5 a șters virusul herpes simplex cu proprietăți oncolitice îmbunătățite, de stimulare a imunității și antitumorale. Gene Ther. 2003; 10 (4):292–303. doi: 10.1038/sj.gt.3301885. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Subudhi SK, Aparicio A, Gao J, et al. Expansiunea clonală a celulelor T CD8 în circulația sistemică precede dezvoltarea toxicității induse de ipilimumab. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113 (42):11919–11924. doi: 10.1073/pnas.1611421113. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Hu JC, Coffin RS, Davis CJ, et al. Un studiu de fază I al OncoVEXGM-CSF, un virus herpes simplex oncolitic de a doua generație care exprimă factor de stimulare a coloniilor de macrofage granulocitare. Clin Cancer Res. 2006; 12 (22):6737–6747. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0759. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Senzer NN, Kaufman HL, Amatruda T, et al. Studiu clinic de fază II a unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage, herpesvirus oncolitic de a doua generație, la pacienții cu melanom metastatic nerezecabil. J Clin Oncol. 2009; 27 (34):5763–5771. doi: 10.1200/JCO.2009.24.3675. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35.
Li Z, Jiang Z, Zhang Y, Huang X, Liu Q. Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză. Raci (Basel) 2020; 12 (6): 1416. doi: 10.3390/cancers12061416. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36.
Li Y, Shen Y, Tang T, et al. Virusul oncolitic combinat cu tratamentul tradițional versus tratamentul tradițional singur la pacienții cu cancer: o meta-analiză. Int J Clin Oncol. 2020; 25 (11): 1901–1913. doi: 10.1007/s10147-020-01760-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37.
Zou P, Tang R, Luo M. Viroterapia oncolitică, singură sau în combinație cu inhibitori ai punctelor de control imune, pentru melanom avansat: o revizuire sistematică și meta-analiză. Int Imunofarmacol. 2020; 78 :106050. doi: 10.1016/j.intimp.2019.106050. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
Virology Journal sunt furnizate aici prin amabilitatea
BioMed Central
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
