Eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate: o revizuire sistematică și meta-analiză

Cancer (Basel). iunie 2020; 12(6): 1416.

Publicat online 30 mai 2020. doi:  10.3390/cancers12061416

PMCID: PMC7352817 PMID: 2486227

Zengbin Li , ^1, 2, * Zeju Jiang , ¹ Yingxuan Zhang , ¹ Xiaotian Huang , ^1, 3 și Qiong Liu ^1, 3, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Mergi la:

Abstract

Viroterapia oncolitică este o strategie terapeutică antitumorală promițătoare. Se bazează pe capacitatea virusurilor de a ucide selectiv celulele canceroase și de a induce răspunsuri imune antitumorale ale gazdei. Cu toate acestea, rezultatele clinice ale virusurilor oncolitice (OV) variază foarte mult. Prin urmare, am efectuat o meta-analiză pentru a ilustra eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice. Bazele de date Cochrane Library, PubMed și EMBASE au fost căutate pentru studii randomizate controlate (RCT) publicate până la 31 ianuarie 2020. Datele pentru rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS) și evenimentele adverse (EA) au fost extrase independent de doi investigatori din 11 studii care au îndeplinit criteriile de includere. În analizele de subgrup, beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții tratați cu virusuri ADN oncolitice (odds ratio (OR) = 4,05;p = 0,0002), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice (OR = 1,00, 95% CI: 0,66–1,52, p = 0,99). Mai mult, brațul cu injecție intratumorală a produs o îmbunătățire semnificativă statistic (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, p = 0,0002), dar nu a fost observată o astfel de îmbunătățire pentru brațul cu injecție intravenoasă (OR = 1,00, IC 95%: 0,66). –1,52, p = 0,99). Dintre cele cinci OV investigate în RCT, numai talimogene laherparepvec (T-VEC) a prelungit efectiv SG al pacienților (rația de risc (HR), 0,79; 95% CI: 0,63–0,99; p = 0,04 ) . Niciuna dintre viroterapiile oncolitice nu a îmbunătățit PFS (HR = 1,00, 95% CI: 0,85–1,19, p= 0,96). În mod remarcabil, rata combinată a reacțiilor adverse severe (grad ≥3) a fost mai mare pentru grupul cu viroterapie oncolitică (39%) comparativ cu grupul de control (27%) (diferența de risc (DR), 12%; raportul de risc (RR), 1,44 95% CI: 1,17–1,78; p = 0,0006). Această recenzie oferă o referință pentru cercetarea fundamentală și tratamentul clinic al virusurilor oncolitice. Sunt necesare studii suplimentare controlate randomizate pentru a verifica aceste rezultate.

1. Introducere

Cancerul este o boală comună la nivel global care afectează grav sănătatea umană. SUA, de exemplu, proiectează să aibă 1.806.590 și, respectiv, 606.520 de noi cazuri de cancer și, respectiv, decese prin cancer în 2020 [ 1 ]. Deși metodele tradiționale de tratament, cum ar fi radioterapia, chimioterapia și medicamentele țintite sunt preferate în tratamentul cancerului, dezavantajele lor includ evenimente adverse severe, dezvoltarea rezistenței la medicamente și rezistența încrucișată [2 , 3 ] . Prin urmare, este nevoie urgentă de dezvoltarea unor strategii mai eficiente de tratare a cancerului. Virușii oncolitici (OV) sunt viruși naturali sau modificați artificial care se reproduc selectiv și distrug celulele canceroase; prin urmare, ele reprezintă o abordare promițătoare pentru terapia antitumorală [ 4 , 5]. Virusurile oncolitice exercită în general efecte antitumorale prin două mecanisme, și anume, uciderea selectivă a celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale [ 6 ]. Pentru a obține specificitatea pentru celulele tumorale, proteinele cheie necesare de OV pentru a infecta gazda sunt mai întâi modificate pentru a reduce infecția țesuturilor normale [ 7 , 8 , 9 ]. În plus, virusurile oncolitice utilizează căi de semnalizare cum ar fi p53, receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR)/Ras și protein kinaza R (PKR) pentru a ținti celulele tumorale pentru expansiunea selectivă [10 , 11 , 12 , 13 ] . OV-urile pot ucide, de asemenea, celulele tumorale prin declanșarea expresiei genei suicidare [ 14 , 15]]. Pașii cheie folosiți de OV pentru a transforma „tumorile reci” în „tumori fierbinți” și pentru a activa răspunsurile imune antitumorale includ replicarea țintită, eliberarea de antigene asociate tumorii prin oncoliză, reglarea chemokinelor și a semnalelor de pericol, recrutarea celulelor dendritice și a celulelor limfoide. și reglarea în sus a moleculelor punctului de control imun [ 16 , 17 , 18 ].

Virușii oncolitici sunt virusuri ARN sau ADN. Virușii ARN, cum ar fi reovirusurile, paramixovirusurile și picornavirusurile, care codifică doar câteva gene, suferă adesea o proliferare rapidă și liză a celulelor tumorale [ 5 , 18 , 19 , 20 ]. Pe de altă parte, virusurile ADN oncolitice, cum ar fi virusurile herpetice, adenovirusurile sau poxvirusurile permit inserarea mai multor gene străine, dar sunt mai lente în replicare și amplificare [ 5 , 21 , 22 ]. Structura, componentele genelor, strategiile de exprimare și mecanismele antineoplazice sunt, prin urmare, diferite între cele două tipuri [ 23] .]. Talimogene laherparepvec (T-VEC), care este un virus herpes oncolitic de tip I, este în prezent singurul virus oncolitic aprobat de Food and Drug Administration. Succesul T-VEC în tratamentul melanomului a promovat și mai mult cercetarea virusurilor oncolitice. Odată cu numărul crescut de studii clinice asupra virusurilor oncolitice, eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice au atras multă atenție. Studiile clinice ale virusurilor oncolitice în combinație cu medicamente chimioterapeutice, radioterapie și inhibitori ai punctelor de control imun au arătat progrese masive în tratamentul cancerului [ 5 , 16 , 24 ]. În special, combinația de virus oncolitic și inhibitori ai punctelor de control imun a dat rezultate bune în melanom [ 25] .]. Deși există mulți viruși oncolitici, încă nu a apărut un adevărat campion printre virușii oncolitici. În plus, nu a fost efectuată o revizuire sistematică a eficacității și siguranței virusurilor oncolitice în studiile controlate randomizate.

În această meta-analiză, am inclus următorii virusuri: T-VEC (virusul herpesului) [ 26 , 27 ], pelareorep (reovirus) [ 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ], NTX-010 (virusul valei seneca). picornavirus) [ 19 ], Ad5-yCD/ mut TK _SR39 rep -ADP (adenovirus) [ 34 ] și pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec; poxvirus) [ 35]. Am evaluat mai întâi eficacitatea virusului oncolitic din rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS); apoi am analizat evenimentele adverse severe (grad ≥3) și evenimentele adverse detaliate (EA). În general, am efectuat această meta-analiză pentru a investiga eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice în studii controlate randomizate pentru a oferi perspective pentru cercetarea fundamentală și tratamentul clinic.

Mergi la:

2. Metode

2.1. Strategia de căutare a literaturii

A fost efectuată o căutare sistematică în bazele de date EMBASE, PubMed și Cochrane pentru studiile publicate până la 30.1.2020. Termenii de căutare au inclus: „virusuri oncolitice”, sau „virusuri, oncolitice”, sau „virus oncolitic”, sau „virus, oncolitic”, sau „viroterapie oncolitică”, sau „viroterapii oncolitice”, sau „viroterapii, oncolitice”, sau „viroterapie, oncolitic”, sau „terapie cu virus oncolitic”, sau „terapii cu virus oncolitic”, sau „terapii, virus oncolitic”, sau „terapie, virus oncolitic”, sau „terapii cu virus, oncolitic”, sau „terapie virală, oncolitic ”. A existat o restricție de limbă a englezei în căutare și am urmat ghidurile PRISMA pentru studiile randomizate controlate (RCT) pentru a efectua meta-analiză [ 36 ].

2.2. Criterii de includere și excludere

Am inclus studii în meta-analiză dacă au îndeplinit următoarele criterii de includere: (1) studiile au fost studii controlate randomizate la pacienți cu cancer tratați cu un virus oncolitic; (2) articolele au avut cel puțin unul dintre următoarele rezultate: rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (SG), supraviețuirea fără progresie (PFS) sau evenimentele adverse (EA); (3) pacienții cu cancer din grupul de control au primit regimul de control fără virus oncolitic. Cu toate acestea, articolele au fost excluse dacă: (1) au fost rezumate ale conferinței, rapoarte de caz, scrisori, meta-analize, studii de cohortă, studii cu un singur braț, recenzii, studii pe animale sau studii in vitro; (2) pacienții din grupul de control au primit viroterapie oncolitică; (3) au inclus literaturi cu pacienți suprapusi. Doi investigatori independenți au analizat articolele potențial eligibile citind titlurile și rezumatele. Ulterior, textul integral al tuturor studiilor rămase a fost citit pentru a determina dacă îndeplinesc criteriile de eligibilitate stabilite. Dezacordurile privind selecția studiului au fost rezolvate prin discuții cu alți investigatori.

2.3. Extragerea datelor

Doi investigatori au citit în mod independent textele complete ale literaturilor incluse și au extras datele. Orice divergență de opinii cu privire la datele extrase a fost rezolvată prin consultare. Datele extrase au inclus primul autor, publicația, anul, țara, tratamentul, modul de injectare a OV, tipurile de cancer, numărul total de pacienți și obiectivele clinice. Obiectivele primare au fost ORR, OS și PFS, în timp ce obiectivele secundare au inclus evenimente adverse, care au fost evaluate folosind criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (versiunea 3.0 sau 4.0). În plus, citim cu atenție materiale suplimentare din literaturile incluse pentru a preveni orice pierdere de informații.

2.4. Evaluarea calitatii

Evaluarea calității a fost efectuată de doi investigatori independenți folosind instrumentul Cochrane privind riscul de părtinire. Parametrii de risc de părtinire au inclus generarea aleatorie a secvenței (disturbirea de selecție), ascunderea alocării (disturbirea de selecție), orbirea participanților și a personalului (disturbirea performanței), orbirea evaluării rezultatelor (disturbirea de detecție), datele incomplete ale rezultatelor (disturbirea de uzură), selectivitatea raportare (prejudecăți de raportare) și alte părtiniri. Fiecare intrare a fost determinată ca fiind cu risc ridicat, risc scăzut sau neclar. Dacă un element nu a putut fi evaluat din cauza lipsei de informații, a fost considerat ca având un risc neclar de părtinire. Dezacordurile privind evaluarea calității au fost rezolvate prin consens.

2.5. Analize statistice

Analizele statistice au fost efectuate folosind software-ul Review Manager (RevMan) 5.3 și STATA 12.0. Rezultatele au fost prezentate ca hazard ratios (HRs), riscuri ratios (RRs) sau odds ratios (ORs) cu 95% CI (interval de încredere). Eterogenitatea dintre RCT a fost evaluată prin testul Chi-pătrat și indicele de eterogenitate ( I ² ). Un model cu efecte mixte a fost utilizat atunci când eterogenitatea nu a fost semnificativă ( I ² < 50% sau valoarea p > 0,1); în caz contrar, a fost realizat modelul cu efecte aleatoare. Prejudecățile de publicare a fost evaluată statistic prin diagrame funnel, testul Begg și testul Egger. Semnificația statistică a fost stabilită la p < 0,05.

Mergi la:

3. Rezultate

3.1. Procesul de revizuire sistematică și evaluarea calității

Un total de 9269 de înregistrări au fost preluate de la PubMed, EMBASE și Cochrane Library. Este prezentată o diagramă flux a examinărilor de studiu și a procesului electoralfigura 1. Din cele 6283 de referințe rămase verificate după eliminarea duplicatelor, au fost identificate 385 de referințe potențial eligibile. În cele din urmă, 11 RCT care au îndeplinit criteriile de includere au fost selectate pentru revizuirea textului integral.

figura 1

Diagrama de flux PRISMA a studiilor randomizate controlate (RCT) ale pacienților tratați cu virus oncolitic.

Riscul de părtinire pentru cele 11 RCT incluse este prezentat înFigura 2. Toate RCT incluse au fost studii deschise. Majoritatea RCT-urilor au menționat alocarea aleatorie efectuată fără utilizarea metodei de generare aleatoare a secvenței. Orbirea nu a fost efectuată din cauza riscului moral asociat cu injecția simulată. În unele RCT [ 19 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 ], non-orbirea nu a avut un efect semnificativ asupra eficacității sau siguranței virusurilor oncolitice; prin urmare, acestea au fost considerate ca fiind un factor de risc scăzut.

Figura 2

Evaluarea riscului de părtinire pentru 11 a inclus studii controlate randomizate.

3.2. Caracteristicile Studiilor

Am inclus unsprezece studii cu un total de 1452 de pacienți în această meta-analiză. Caracteristicile și rezultatele RCT sunt prezentate întabelul 1șimasa 2. OV-urile utilizate în studiile incluse au fost T-VEC ( n = 2), pelareorep ( n = 6), NTX-010 ( n = 1), Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP ( n = 1) și Pexa-Vec ( n = 1). Tipurile de tumori au inclus melanomul, cancerul de sân, cancerul pulmonar, cancerul de prostată, carcinomul hepatocelular, cancerul colorectal, adenocarcinomul pancreatic și cancerul ovarian, tubal sau peritoneal. Metodele de injectare au fost fie intratumorale, fie intravenoase. Unsprezece studii clinice incluse cu virusuri oncolitice au fost efectuate în Statele Unite și Canada.

tabelul 1

Caracteristicile RCT incluse în această meta-analiză.

Primul autor (an)	Tipul tumorii	Brațul de tratament	Modul de injecție	Varsta (ani)	Bărbat, nr. (%)
Andtbacka 2015 [ 26 ]	Melanomul	T-VEC vs. GM-CSF	ACEASTA	EG: mediană 63 (22–94) CG: mediană 64 (26–91)	EG: 173/295 (59%) CG: 77/141 (55%)
Bernstein 2018 [ 28 ]	Cancer mamar	Pelareorep + paclitaxel vs. paclitaxel	IV	EG: mediană 61 (44–78) CG: mediană 57 (36–73)	EG: 0/36 (0%) CG: 0/38 (0%)
Bradbury 2018 [ 29 ]	Cancer pulmonar fără celule mici	Pelareorep + chimioterapie vs. chimioterapie	IV	EG-1: mediană 63 (43–78) EG-2: 64 (23–77) CG-1: mediană 65 (39–80) CG-2: 64 (41–84)	EG: 36/77 (47%) CG: 41/75 (55%)
Chesney 2018 [ 27 ]	Melanomul	T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab	ACEASTA	EG: mediană 65 (23–93) CG: mediană 64 (23–90)	EG: 62/98 (63%) CG: 55/100 (55%)
Cohn 2017 [ 30 ]	Cancer ovarian, tubar sau peritoneal	Pelareorep + paclitaxel vs. paclitaxel	IV	NR	EG: 0/54 (0%) CG: 0/54 (0%)
Eigl 2018 [ 31 ]	Cancer de prostată	Pelareorep + docetaxel vs. docetaxel	IV	EG: mediană 69,1 (50,3–83,7) CG: mediană 68,6 (49,7–86,6)	EG: 21/21 (100%) CG: 23/23 (100%)
Freytag 2014 [ 34 ]	Cancer de prostată	Ad5-yCD/ mut TK SR39 rep -ADP + IMRT vs. IMRT	ACEASTA	EG: medie 68,0 (55–78) CG: medie 65,2 (51–79)	EG: 41/41 (100%) CG: 44/44 (100%)
Jonker 2018 [ 32 ]	Cancer colorectal	Pelareorep + FOLFOX6/bevacizumab vs. FOLFOX6/bevacizumab	IV	EG: mediană 60 (34–79) CG: mediană 59 (31–78)	EG: 19/51 (37%) CG: 21/52 (40%)
Moehler 2019 [ 35 ]	Carcinom hepatocelular	Pexa-Vec + BSC vs BSC	IV	EG: medie 60 ± 11 CG: medie 55 ± 12	EG: 72/86 (84%) CG: 33/43 (77%)
Noonan 2016 [ 33 ]	Adenocarcinom pancreatic	Pelareorep + paclitaxel/carboplatin vs. paclitaxel/carboplatin	IV	EG: mediană 61,5 (39–84) CG: mediană 66 (45–81)	EG: 22/36 (61,1%) CG: 19/37 (51,4%)
Schenk 2020 [ 19 ]	Cancer pulmonar cu celule mici	NTX-010 față de placebo	IV	EG: mediană 67 (44–81) CG: mediană 60 (50–82)	EG: 14/26 (53,9%) CG: 10/24 (41,7%)

Deschide într-o fereastră separată

EG, grup experimental; CG, grup de control; NR, neraportat; BSC, cea mai bună îngrijire de susținere; IMRT, radioterapie cu intensitate modulată; IT, intratumoral; IV, intravenos.

masa 2

Rezumatul rezultatelor în RCT-urile selectate.

Primul autor (an)	Sistem de operare median (luni)	HR (95% CI) pentru OS	PFS mediană (luni)	HR (95% CI) pentru PFS	ORR	Eveniment advers sever
Andtbacka 2015 [ 26 ]	EG: 23,3 CG: 18,9	0,79 (0,62, 1,00)	NR	NR	EG: 78 CG: 8	EG: 105 CG: 27
Bernstein 2018 [ 28 ]	EG: 17,4 CG: 10,4	0,61 (0,33; 1,12)	EG: 3,78 CG: 3,38	1,11 (0,64; 1,92)	EG: 9 CG: 9	EG: 18 CG: 18
Bradbury 2018 [ 29 ]	EG: 7,8 CG: 7,4	0,98 (0,72; 1,34)	EG: 3,0 CG: 2,8	0,90 (0,65; 1,25)	EG: 11 CG: 11	NR
Chesney 2018 [ 27 ]	NR	0,80 (0,44, 1,46)	EG: 8,2 CG: 6,4	0,83 (0,56; 1,23)	EG: 38 CG: 18	EG: 43 CG: 33
Cohn 2017 [ 30 ]	EG: 12,6 CG: 13,1	1,01 (0,64; 1,58)	EG: 4,4 CG: 4,3	1,11 (0,64; 1,91)	EG: 8 CG: 9	NR
Eigl 2018 [ 31 ]	NR	1,86 (0,97; 3,57)	NR	NR	EG: 11 CG: 18	NR
Freytag 2014 [ 34 ]	Fără moarte	NR	Fără moarte	NR	NR	EG: 1 CG: 1
Jonker 2018 [ 32 ]	EG: 19,2 CG: 20,1	1,18 (0,75; 1,87)	EG: 7,33 CG: 9,13	1,65 (1,02, 2,67)	EG: 27 CG: 18	NR
Moehler 2019 [ 35 ]	EG: 4,2 CG: 4,4	1,19 (0,77; 1,83)	EG: 4,94 CG: 5,2	NR	EG: 0 CG: 0	EG: 45 CG: 7
Noonan 2016 [ 33 ]	EG: 7,31 CG: 8,77	1,12 (0,66; 1,91)	EG: 1,7 CG: 1,7	0,86 (0,52, 1,43)	EG: 7 CG: 7	NR
Schenk 2020 [ 19 ]	EG: 6,6 CG: 13,2	1,49 (0,77; 2,87)	NR	1,03 (0,58; 1,83)	EG: 1 CG: 4	EG: 9 CG: 5

Deschide într-o fereastră separată

EG, grup experimental; CG, grup de control; HR, hazard ratio; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; NR, neraportat; CI, interval de încredere.

Virusurile ADN oncolitice includ T-VEC, Pexa-Vec și Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP și toți poartă transgene. T-VEC este modificat prin ștergerea genei ICP47 și a genei ICP34.5 (factorul de neurovirulență a virusului herpesului) pentru a reduce patogenitatea virală și a îmbunătăți replicarea selectivă a tumorii [ 37 , 38 ]. În plus, T-VEC ar putea determina factorul de stimulare a coloniilor de macrofage de granulocite umane (GM-CSF) pentru a recruta și activa celulele prezentatoare de antigen, cu inducerea ulterioară a răspunsurilor celulelor T specifice tumorii [13] .]. Pexa-Vec (JX-594) este un virus vaccinia inactivat de gena timidin kinazei, produs prin exprimarea transgenelor, incluzând GM-CSF şi p-galactozidaza; vizează selectiv celulele tumorale cu activarea căii de semnalizare Ras/MAPK [ 35 , 39 ]. Ad5-yCD/mutTKSR39rep-ADP este un adenovirus care poartă două sisteme de gene citotoxice, citozin deaminaza (citozin deaminaza (CD)/5-fluorocitozină (5-FC) și timidin kinaza virusului herpes simplex (HSV-1 TK)/valganciclovir (vGCV), și poate crește sensibilitatea celulelor tumorale la anumite medicamente și radiații [ 34 ].

Virusurile ARN oncolitice includ pelareorep și NTX-010. Pelareorep este o tulpină Dearing de reovirus uman de tip 3, care conține reovirus viu, competent pentru replicare și are oncoliză specifică cu o cale Ras activată [ 31 , 33 ]. Oncoliza directă a pelareorep a condus la eliberarea de „semnale de pericol”, cum ar fi antigenele solubile asociate tumorii, modelele moleculare asociate patogenilor virali și modelele moleculare asociate leziunilor derivate din celule [16 , 40 ] . Prin urmare, oncoliza directă ar putea duce la generarea unui răspuns imun înnăscut și adaptativ la micromediul tumoral și induce răspunsul imun antitumoral. În plus, NTX-010 (virusul seneca valley) a fost un picornavirus oncolitic nou, care ar putea viza și liza celulele tumorale [ 19] ., 41 ].

3.3. Eficacitatea

3.3.1. Rata de răspuns obiectiv

Zece RCT au raportat rata de răspuns obiectiv (ORR). Deoarece s-au observat diferențe de eficacitate între diferitele OV; am efectuat analize de subgrup pe ORR pe baza speciilor, virusurilor ADN/ARN oncolitice și modul de injectare. A existat o diferență semnificativă statistic în ORR între pacienții care au primit T-VEC ( n = 2, OR = 4,05, 95% CI: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002). Cu toate acestea, nu a existat o diferență semnificativă în ORR între pacienții tratați cu pelareorep ( n = 6, OR = 1,06, IC 95%: 0,70–1,58, I ² = 6%, p = 0,79), NTX-010 ( n = 1, OR = 0,25, IC 95%: 0,03–2,38, p = 0,23) și Pexa-Vec ( n= 1, neestimabil) (Figura 3). Beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții care au primit virusuri ADN oncolitice ( n = 3, OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice ( n = 7, OR = 1,00, 95% CI: 0,66–1,52, I ² = 13%, p = 0,99) (Figura 4). În analiza de subgrup pentru metodele de injectare, rezultatele au arătat că brațul de injecție intratumorală a produs o îmbunătățire semnificativă ( n = 2, OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33, I ² = 52%, p = 0,0002), dar nicio îmbunătățire semnificativă a fost găsit pentru brațul cu injecție intravenoasă ( n = 7, OR = 1,00, IC 95%: 0,66–1,52, I ² = 13%, p = 0,99) (Figura 5).

Figura 3

Graficul de pădure a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) la diferite specii de virus oncolitic.

Figura 4

Graficul de pădure a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) a virusurilor ADN oncolitice și a virusurilor ARN oncolitice.

Figura 5

Diagramă forestieră a cotelor combinate (OR) pentru rata de răspuns obiectiv (ORR) a injecțiilor intratumorale și intravenoase.

3.3.2. Supraviețuire generală și supraviețuire fără progresie

Datele privind supraviețuirea globală (OS) au fost disponibile în zece RCT, dintre care șapte au furnizat date pentru supraviețuirea fără progresie (PFS). În comparație cu grupul de control, pacienții tratați cu T-VEC au avut OS mai bun ( n = 2, HR = 0,79, 95% CI: 0,63–0,99, p = 0,04). Cu toate acestea, tratamentul cu pelareorep ( n = 6, HR = 1,05, 95% CI: 0,84–1,31, p = 0,67), Pexa-Vec ( n = 1, HR = 1,19, 95% CI: 0,77–1,83, p = 0,43) ), și NTX-010 ( n = 1, HR = 1,49, 95% CI: 0,77–2,87, p = 0,24) nu au îmbunătățit semnificativ OS în comparație cu grupul de control (Figura 6). În plus, niciunul dintre pacienți nu a beneficiat de T-VEC ( n = 1, HR = 0,83, 95% CI: 0,56–1,23, p = 0,35), pelareorep ( n = 5, HR = 1,07, 95% CI: 0,85–). 1,34, p = 0,59) și tratamentul cu NTX-010 ( n = 1, HR = 1,03, IC 95%: 0,58–1,83, p = 0,92) în ceea ce privește PFS (Figura 7).

Figura 6

Graficul forestier al ratelor de risc cumulate (HR) pentru supraviețuirea globală (OS).

Figura 7

Graficul forestier al ratelor de risc cumulate (HR) pentru supraviețuirea fără progresie (PFS).

3.3.3. Siguranță

Siguranța virusurilor oncolitice rămâne o preocupare și majoritatea studiilor evaluează aspectul siguranței. Rata de risc cumulat (RR) al evenimentelor adverse severe (grad ≥3) a fost 1,44 (IC 95%: 1,17–1,78, p = 0,0006, I ² = 13%), așa cum se arată înFigura 8A. Incidența evenimentelor adverse severe (EA) în grupul tratat cu virusul oncolitic a fost mai mare decât în ​​grupul de control (39% vs. 27%), cu o diferență de risc cumulat (DR) de EA grave înregistrată la 0,12 (IC 95%: 0,06). –0,18, p = 0,0002, I ² = 37%) (Figura 8b); RD reprezintă rata efectelor adverse severe atribuite viroterapiei oncolitice. În plus, am analizat evenimentele adverse detaliate care pot fi asociate cu tratamentul cu virusul oncolitic (Tabelul 3). Pacienții tratați cu OV au avut un risc mai mare de reacții adverse de toate gradele, cum ar fi febra (RR = 3,87, 95% CI: 2,15–6,69, p < 0,00001), neutropenie (RR = 1,66, 95% CI: 1,21–2,29, p = 0,002), diaree (RR = 1,56, 95% CI: 1,26-1,95, p < 0,0001), greață (RR = 1,49, 95% CI: 1,28-1,74, p < 0,00001), vărsături (RR = 1,65% IC, 95% CI : 1,28-1,74, p < 0,00001), : 1,27–2,14, p = 0,0002), frisoane (RR = 7,04, IC 95%: 4,64–10,66, p < 0,00001), simptome asemănătoare gripei (RR = 4,13, IC 95%: 2,15–7,94, p < 1). , artralgie (RR = 1,51, 95% CI: 1,09–2,12, p = 0,01), mialgie (RR = 1,97, 95% CI: 1,32–2,96, p = 0,001), durere extremă (RR = 1,50, 95% CI: 1.06–2.11, p= 0,02), cefalee (RR = 1,90, 95% CI: 1,42–2,53, p < 0,0001) și trombocitopenie (RR = 2,74, 95% CI: 1,65–4,57, p = 0,0001). Cu toate acestea, numai tratamentul cu neutropenie a produs evenimente adverse severe semnificative statistic (RR = 1,36, IC 95%: 1,03–1,80, p = 0,03).

Figura 8

Graficul forestier al evenimentelor adverse severe (grad ≥3): ( a ) ratele de risc cumulate (RR); ( b ) diferența de risc cumulat (DR).

Tabelul 3

Evenimente adverse de interes.

Eveniment advers	Toate Gradele				Gradul ≥3
	eu 2	RR (95% CI)	p	Incidența EG	eu 2	RR (95% CI)	p	Incidența EG
Febră	73%	3,87 (2,15; 6,69)	<0,00001 *	48,90%	0%	3,07 (0,62, 15,10)	0,17	1,825%
Neutropenie	67%	1,66 (1,21; 2,29)	0,002 *	63,01%	50%	1,36 (1,03; 1,80)	0,03 *	40,36%
Neutropenie febrilă	66%	1,76 (0,66;4,69)	0,25	25,18%	3%	1,19 (0,77; 1,84)	0,44	15,52%
leucopenie	36%	1,21 (0,96; 1,51)	0,11	71,23%	90%	1,84 (0,23; 14,36)	0,56	26,61%
Diaree	17%	1,56 (1,26; 1,95)	<0,0001 *	28,78%	13%	1,12 (0,56, 2,22)	0,75	2,178%
Greaţă	35%	1,49 (1,28; 1,74)	<0,00001 *	45,24%	0%	1,05 (0,48; 2,29)	0,89	1,754%
Vărsături	36%	1,65 (1,27; 2,14)	0,0002 *	27,84%	5%	0,68 (0,30; 1,52)	0,35	1,983%
Frisoane	32%	7,04 (4,64; 10,66)	<0,00001 *	45,84%	N / A	0,92 (0,04, 21,85)	0,96	0,1825%
Oboseală	85%	1,22 (0,95; 1,57)	0,12	55,35%	0%	1,24 (0,83; 1,85)	0,29	6,836%
Simptome asemănătoare gripei	60%	4.13 (2.15, 7.94)	<0.0001 *	31.29%	0%	4.41 (0.82, 23.81)	0.08	1.23%
Decreased appetite/anorexi-a	25%	1.23 (0.98, 1.56)	0.08	25.91%	51%	0.55 (0.17, 1.76)	0.32	0.6048%
Arthralgia	13%	1.51 (1.09, 2.12)	0.01 *	19.01%	0%	0.94 (0.19, 4.67)	0.94	0.6073%
Myalgia	47%	1.97 (1.32, 2.96)	0.001 *	18.42%	NA	1.31 (0.05, 31.96)	0.87	0.2208%
Pain in extremity	0%	1.50 (1.06, 2.11)	0.02 *	20.98%	0%	1.57 (0.40, 6.21)	0.52	1.897%
Headache	0%	1.90 (1.42, 2.53)	<0.0001 *	24.11%	0%	1.86 (0.47, 7.34)	0.38	1.095%
Cough	17%	0.85 (0.67, 1.07)	0.17	21.66%	NA	0.32 (0.01, 7.85)	0.49	0
Cellulitis	NA	3.70 (0.87, 15.76)	0.08	5.822%	NA	2,64 (0,31, 22,18)	0,37	2,055%
Trombocitope-nia	0%	2,74 (1,65; 4,57)	0,0001 *	54,79%	0%	1,23 (0,58; 2,61)	0,59	10,09%

Deschide într-o fereastră separată

*, valoare semnificativă statistic; 95% CI, 95% interval de încredere; RR, raportul de risc; NA, nu este disponibil; I ² , indice de eterogenitate; EG, grup experimental.

3.3.4. Prejudecățile de publicare și analiza de sensibilitate

Prejudecățile de publicare au fost evaluate în mod oficial folosind testul Begg și testul Egger. OS (testul lui Begg, p = 0,283; testul lui Egger, p = 0,126), PFS (testul lui Begg, p = 0,548; testul lui Egger, p = 0,307) și EA severe (testul lui Begg, p = 0,707; testul lui Egger, p = 0,966) nu a evidențiat nicio distorsiune semnificativă de publicare, dar ORR (testul lui Begg, p = 0,118; testul lui Egger, p= 0,046 <0,1) au avut diferențe semnificative de părtinire a publicării. Am făcut o analiză de sensibilitate omițând un studiu pentru a estima meta-analiză a ORR. Acesta a sugerat că omiterea oricărui studiu a avut un efect redus asupra rezultatului general (fiecare offset este minim și între limita superioară CL și limitele inferioare CL) (Figura 9). Prin urmare, tendința de publicare a ORR a avut un impact limitat asupra concluziilor noastre.

Figura 9

Analiza de sensibilitate a ORR.

Mergi la:

4. Discutie

Virușii oncolitici au potențialul de a ucide celulele canceroase (oncoliză); ele induc, de asemenea, răspuns imun antitumoral prin mecanisme multiple [ 42 , 43 ]. Astfel de caracteristici au făcut viroterapia oncolitică o abordare imunoterapeutică promițătoare pentru pacienții cu cancer. Cu toate acestea, studiile clinice au arătat că prezența anticorpilor neutralizanți în sânge împiedică replicarea virusurilor oncolitice (cu excepția reovirusului); activarea sistemului imunitar duce la eliminarea rapidă a virusurilor oncolitice, iar virusurile oncolitice nu pot viza tumorile din cauza parametrilor fizici [ 5 , 44 , 45 .]. În plus, cel mai bun virus oncolitic, calea de administrare, prognosticul pacienților și reacțiile adverse rămân controversate.

În acest studiu, am extras date pentru rata de răspuns obiectiv (ORR), supraviețuirea globală (OS) și supraviețuirea fără progresie (PFS) pentru o analiză aprofundată a eficacității viroterapiei oncolitice. În general, T-VEC (OR = 4,05, 95% CI: 1,96–8,33) a arătat o eficacitate clinică remarcabilă a ORR. Interesant este că beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat la pacienții tratați cu virusuri ADN oncolitice (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33), dar nu și la cei tratați cu virusuri ARN oncolitice (OR = 1,00, IC 95%: 0,66–1,52). ). Acest lucru se poate datora faptului că virusurile ADN poartă multe gene externe cu efecte imunomodulatoare importante. În plus, virusurile ADN exprimă ADN polimeraze de înaltă fidelitate, care mențin integritatea genomului viral și o amplificare suficientă [ 16 , 43] .]. Dovezile tot mai mari sugerează că efectul antitumoral al virusurilor oncolitice nu depinde numai de oncoliza pură, ci și de imunitatea antitumorală indusă de virus [ 16 , 46 , 47]]. Cele trei mecanisme prin care virusul oncolitic rupe toleranța imună includ: (1) după ce virusul infectează celulele tumorale, acesta induce celulele prezentatoare de antigen (APC) să se infiltreze în locul infecției tumorale; (2) antigenul tumoral eliberat după ce virusul lizează celulele tumorale și îmbunătățește capacitatea de prezentare a antigenului a APC-urilor, generând astfel un răspuns imun specific împotriva antigenului tumoral, formând un răspuns imun antitumoral pe termen lung; (3) în timp ce OV se replic în tumoră, ele exprimă, de asemenea, factori imunomodulatori și participă împreună la amplificarea ulterioară a imunității antitumorale [ 48 , 49 ]. Deoarece virusurile ARN se reproduc adesea rapid și posedă doar puține gene străine [ 16 , 23], efectul lor antitumoral depinde în principal de oncoliză decât de activarea imună. În ceea ce privește modul de injectare, pacienții cu cancer au obținut un beneficiu semnificativ al ratei de răspuns obiectiv din injecția intratumorală (OR = 4,05, IC 95%: 1,96–8,33). Datorită parametrilor fizici și diluției virusului, țintirea și efectul injectării intravenoase au fost nesatisfăcătoare [ 5 ]. Deși injecția intratumorală poate evita problemele menționate mai sus, este limitată și de tipul tumorii.

Din datele de supraviețuire, numai T-VEC (HR = 0,79, 95% CI: 0,63–0,99, p = 0,04) ar putea prelungi în mod eficient supraviețuirea globală (OS) a pacienților cu cancer. Pelareorep, Pexa-Vec și NTX-010 nu au fost semnificative statistic pentru OS. În plus, niciun virus oncolitic nu a afectat supraviețuirea fără progresie (PFS) (HR = 1,00, 95% CI: 0,85–1,19). La pacienții cu cancer de sân metastatic, timpul mediu de supraviețuire al grupului experimental (17,4 luni) tratat cu pelareorep a fost remarcabil mai lung decât cel al grupului de control (10,4 luni). HR de supraviețuire globală a fost de 0,65 (IC 80%: 0,46–0,91, p = 0,10). Acest lucru sugerează că pelareorep poate fi un nou medicament promițător pentru cancerul de sân metastatic; Cu toate acestea, sunt necesare mai multe RCT pentru a-l valida.

Virușii oncolitici sunt în general considerați siguri. Cu toate acestea, viroterapiile oncolitice au fost asociate cu riscuri specifice în această meta-analiză. Ratele de risc cumulate (RR) și diferența de risc (DR) ale evenimentelor adverse severe (EA) au fost 1,44 (IC 95%: 1,17–1,78, p = 0,0006) și 0,12 (IC 95%: 0,06–0,18, p= 0,0002), respectiv, indicând astfel de terapii prezintă riscuri care nu ar trebui ignorate. EA de orice grad cu o incidență mai mare de 10% au inclus febră (48,90%), neutropenie (63,01%), neutropenie febrilă (25,18%), leucopenie (71,23%), diaree (28,78%), greață (45,24%), vărsături (27,84%), frisoane (45,84%), oboseală (55,35%), simptome asemănătoare gripei (31,29%), scăderea poftei de mâncare/anorexie (25,91%), artralgie (19,01%), mialgie (18,42%), durere extremă ( 20,98%), cefalee (24,11%), tuse (21,66%) și trombocitopenie (54,79%). EI severe cu o incidență mai mare de 5% au inclus neutropenie (40,36%), neutropenie febrilă (15,52%) leucopenie (26,61%), oboseală (6,836%) și trombocitopenie (10,09%). În testul unilateral, semnificația statistică a simptomelor asemănătoare gripei de grad înalt (1,23%), celulită (5,822%) de orice grad și scăderea poftei de mâncare/anorexie (25. 91%) din orice grad au fost observate. EA grave detaliate nu au fost încă raportate și pot fi cauzate de pierderea urmăririi, ceea ce duce la subestimare.

Meta-analiza noastră a avut următoarele limitări. În primul rând, nu am luat în considerare tipurile de tumori din cauza numărului insuficient de RCT pentru a analiza același cancer. În al doilea rând, în analiza de subgrup a ratei de răspuns obiectiv, au existat puține RCT-uri despre virusurile ADN oncolitice și injecția intratumorală, iar concluzia necesită mai multe cercetări pentru a fi verificată. În plus, virusul oncolitic eficient a fost T-VEC. Prin urmare, rezultatele analizei ratei de răspuns obiectiv pot fi afectate de aceasta. În cele din urmă, eterogenitatea evenimentelor adverse a fost părtinită în sus, deoarece a fost inclusă o gamă largă de virusuri oncolitice. Această revizuire poate oferi noi idei pentru cercetări ulterioare asupra virusurilor oncolitice pentru a aborda provocările rămase. Considerăm că viroterapia oncolitică va juca un rol din ce în ce mai important în terapia cancerului odată cu creșterea numărului de studii efectuate.

Mergi la:

5. Concluzii

În concluzie, rezultatele meta-analizei noastre au arătat că beneficiul obiectiv al ratei de răspuns a fost observat în virusurile ADN oncolitice și injecțiile intratumorale. În prezent, numai pacienții tratați cu T-VEC pot prelungi supraviețuirea globală. În plus, meta-analiza noastră a arătat că apariția evenimentelor adverse severe asociate cu viroterapia oncolitică nu poate fi ignorată. Sunt necesare mai multe RCT calitative pentru a testa eficacitatea și siguranța virusurilor oncolitice.

Mergi la:

Contribuții ale autorului

Proiectarea studiului: ZL și QL; extragerea datelor, evaluarea calității și analiza datelor: ZL, ZJ, YZ și QL; scrierea și editarea manuscrisului: ZL și YZ, QL și XH au revizuit manuscrisul pentru integritatea și acuratețea sa. QL și ZL au aprobat versiunea finală a acestui manuscris și își asumă responsabilitatea pentru conținutul acestuia. Toți autorii au citit și sunt de acord cu versiunea publicată a manuscrisului.

Mergi la:

Finanțarea

Acest studiu a fost susținut de Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (31760261 și 31660035), Proiectul de cercetare în știință și tehnologie al Departamentului de Educație al provinciei Jiangxi (60224), Proiectele cheie de cercetare și dezvoltare ale Fundației pentru Științe Naturale Jiangxi (20192BBG70067), Inovare Națională și Programul de antreprenoriat pentru studenți (20190403070) și Proiectele cheie ale Fundației de Științe Naturale Jiangxi (20171ACB20003).

Mergi la:

Conflicte de interes

Autorii declară că nu au niciun conflict de interese

Mergi la:

Referințe

1. 

Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Statistica cancerului, 2020. CA. 2020; 70 :7–30. doi: 10.3322/caac.21590. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2. 

Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: O overview. cancere. 2014; 6 :1769–1792. doi: 10.3390/cancers6031769. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3. 

De Ruysscher D., Niedermann G., Burnet NG, Siva S., Lee AWM, Hegi-Johnson F. Radiotherapy toxicity. Nat. Rev. Dis. Grunduri. 2019; 5:13 . doi: 10.1038/s41572-019-0064-5. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4. 

Gujar S., Bell J., Diallo JS SnapShot: Cancer Imunotherapy with Oncolitic Viruses. Celulă. 2019; 176 :1240. doi: 10.1016/j.cell.2019.01.051. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5. 

Harrington K., Freeman DJ, Kelly B., Harper J., Soria JC Optimizarea viroterapiei oncolitice în tratamentul cancerului. Nat. Rev. Drug Discov. 2019; 18 :689–706. doi: 10.1038/s41573-019-0029-0. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6. 

Kennedy BE, Sadek M., Gujar SA Reprogramarea metabolică țintită pentru a îmbunătăți eficacitatea terapiei cu virusul oncolitic. Mol. Acolo. 2020 doi: 10.1016/j.ymthe.2020.03.014. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7. 

Li Y., Pong RC, Bergelson JM, Hall MC, Sagalowsky AI, Tseng CP, Wang Z., Hsieh JT Pierderea expresiei receptorului adenoviral în celulele canceroase ale vezicii urinare umane: un impact potențial asupra eficacității terapiei genice. Cancer Res. 1999; 59 :325–330. [ PubMed ] [ Google Scholar ]8. 

Cripe TP, Dunphy EJ, Holub AD, Saini A., Vasi NH, Mahller YY, Collins MH, Snyder JD, Krasnykh V., Curiel DT și colab. Modificările butoanelor de fibre depășesc expresia scăzută, eterogenă, a receptorului coxsackievirus-adenovirus care limitează transferul genei de adenovirus și oncoliza pentru celulele de rabdomiosarcom uman. Cancer Res. 2001; 61 :2953–2960. [ PubMed ] [ Google Scholar ]9. 

van der Poel HG, Molenaar B., van Beusechem VW, Haisma HJ, Rodriguez R., Curiel DT, Gerritsen WR Receptorul factorului de creștere epidermal țintirea adenovirusului competent de replicare crește citotoxicitatea în cancerul vezicii urinare. J. Urol. 2002; 168 :266–272. doi: 10.1016/S0022-5347(05)64905-1. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10. 

Bischoff JR, Kirn DH, Williams A., Heise C., Horn S., Muna M., Ng L., Nye JA, Sampson-Johannes A., Fattaey A., et al. Un mutant de adenovirus care se reproduce selectiv în celulele tumorale umane cu deficit de p53. Ştiinţă. 1996; 274 :373–376. doi: 10.1126/science.274.5286.373. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11. 

Tazawa H., Hasei J., Yano S., Kagawa S., Ozaki T., Fujiwara T. Sarcomul osos și al țesuturilor moi: O nouă țintă pentru viroterapie oncolitică specifică telomerazei. cancere. 2020; 12 :478. doi: 10.3390/cancers12020478. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12. 

Parato KA, Breitbach CJ, Le Boeuf F., Wang J., Storbeck C., Ilkow C., Diallo JS, Falls T., Burns J., Garcia V., et al. Poxvirusul oncolitic JX-594 se reproduce selectiv și distruge celulele canceroase conduse de căi genetice activate în mod obișnuit în cancere. Mol. Acolo. 2012; 20 :749–758. doi: 10.1038/mt.2011.276. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13. 

Kohlhapp FJ, Kaufman HL Căi moleculare: Mecanism de acțiune pentru talimogene laherparepvec, o nouă imunoterapie cu virus oncolitic. Clin. Cancer Res. 2016; 22 :1048–1054. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2667. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14. 

Ricordel M., Foloppe J., Antoine D., Findeli A., Kempf J., Cordier P., Gerbaud A., Grellier B., Lusky M., Quemeneur E., et al. Amestecarea virusului Vaccinia: deVV5, un nou poxvirus himeric cu potență oncolitică îmbunătățită. cancere. 2018; 10 :231. doi: 10.3390/cancers10070231. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15. 

Fischer U., Steffens S., Frank S., Rainov NG, Schulze-Osthoff K., Kramm CM Mecanismele timidin kinazei/ganciclovirului și citozinei deaminazei/5-fluorocitozinei moartea celulară indusă de terapia genică în celulele gliomului. Oncogene. 2005; 24 :1231–1243. doi: 10.1038/sj.onc.1208290. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16. 

Bommareddy PK, Shettigar M., Kaufman HL Integrarea virusurilor oncolitice în imunoterapia combinată a cancerului. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18 :498–513. doi: 10.1038/s41577-018-0014-6. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17. 

Achard C., Surendran A., Wedge ME, Ungerechts G., Bell J., Ilkow CS Aprinderea unui incendiu în micromediul tumoral folosind imunoterapia oncolitică. EBioMedicine. 2018; 31 :17–24. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.04.020. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18. 

Samson A., Scott KJ, Taggart D., West EJ, Wilson E., Nuovo GJ, Thomson S., Corns R., Mathew RK, Fuller MJ și colab. Livrarea intravenoasă a reovirusului oncolitic la pacienții cu tumori cerebrale pregătește imunologic blocarea ulterioară a punctelor de control. Sci. Transl. Med. 2018; 10 doi: 10.1126/scitranslmed.aam7577. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19. 

Schenk EL, Mandrekar SJ, Dy GK, Aubry MC, Tan AD, Dakhil SR, Sachs BA, Nieva JJ, Bertino E., Lee Hann C., și colab. Un studiu randomizat dublu-orb de fază II al virusului Seneca Valley (NTX-010) versus placebo pentru pacienții cu SCLC în stadiu extins (ES SCLC) care au fost stabili sau au răspuns după cel puțin patru cicluri de chimioterapie pe bază de platină: cancer nord-central Grupul de tratament (Alianța) N0923 Studiu. J. Thorac. Oncol. 2020; 15 :110–119. doi: 10.1016/j.jtho.2019.09.083. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20. 

McCarthy C., Jayawardena N., Burga LN, Bostina M. Developing Picornaviruses for Cancer Therapy. cancere. 2019; 11 :685. doi: 10.3390/cancers11050685. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21. 

Calton CM, Kelly KR, Anwer F., Carew JS, Nawrocki ST Virusuri oncolitice pentru terapia mielomului multiplu. cancere. 2018; 10 :198. doi: 10.3390/cancers10060198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]22. 

Guo ZS, Lu B., Guo Z., Giehl E., Feist M., Dai E., Liu W., Storkus WJ, He Y., Liu Z. și colab. Imunoterapie pentru cancer mediată de virusul Vaccinia: vaccinuri împotriva cancerului și oncolitice. J. Immunother. Cancer. 2019; 7 :6. doi: 10.1186/s40425-018-0495-7. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23. 

Fountzilas C., Patel S., Mahalingam D. Review: Viroterapia oncolitică, actualizări și direcții viitoare. Oncotarget. 2017; 8 :102617–102639. doi: 10.18632/oncotarget.18309. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24. 

Nguyen A., Ho L., Wan Y. Chimioterapia și viroterapie oncolitică: Tactici avansate în războiul împotriva cancerului. Față. Oncol. 2014; 4 :145. doi: 10.3389/fonc.2014.00145. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25. 

Bayan CY, Lopez AT, Gartrell RD, Komatsubara KM, Bogardus M., Rao N., Chen C., Hart TD, Enzler T., Rizk EM, et al. Rolul virusurilor oncolitice în tratamentul melanomului. Curr. Oncol. Rep. 2018; 20:80 . doi: 10.1007/s11912-018-0729-3. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26. 

Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F., Amatruda T., Senzer N., Chesney J., Delman KA, Spitler LE, Puzanov I., Agarwala SS, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J. Clin. Oncol. 2015; 33 :2780–2788. doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27. 

Chesney J., Puzanov I., Collichio F., Singh P., Milhem MM, Glaspy J., Hamid O., Ross M., Friedlander P., Garbe C., et al. Studiu de fază II, randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec în asociere cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J. Clin. Oncol. 2018; 36 :1658–1667. doi: 10.1200/JCO.2017.73.7379. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28. 

Bernstein V., Ellard SL, Dent SF, Tu D., Mates M., Dhesy-Thind SK, Panasci L., Gelmon KA, Salim M., Song X. și colab. Un studiu randomizat de fază II al paclitaxel săptămânal cu sau fără pelareorep la pacienții cu cancer de sân metastatic: Analiza finală a Canadian Cancer Trials Group IND.213. Cancer mamar Res. Trata. 2018; 167 :485–493. doi: 10.1007/s10549-017-4538-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]29. 

Bradbury PA, Morris DG, Nicholas G., Tu D., Tehfe M., Goffin JR, Shepherd FA, Gregg RW, Rothenstein J., Lee C. și colab. Canadian Cancer Trials Group (CCTG) IND211: Un studiu randomizat cu pelareorep (Reolysin) la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici, avansat sau metastatic, tratați anterior, care au primit terapie standard de salvare. Cancer de plamani. 2018; 120 :142–148. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.03.005. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30. 

Cohn DE, Sill MW, Walker JL, O’Malley D., Nagel CI, Rutledge TL, Bradley W., Richardson DL, Moxley KM, Aghajanian C. Evaluarea randomizată de fază IIB a paclitaxelului săptămânal versus paclitaxel săptămânal cu reovirus oncolitic ( Reolysin®) în cancerul ovarian, tubar sau peritoneal recurent: Un studiu NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group. Ginecol. Oncol. 2017; 146 :477–483. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.135. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31. 

Eigl BJ, Chi K., Tu D., Hotte SJ, Winquist E., Booth CM, Canil C., Potvin K., Gregg R., North S. și colab. Un studiu randomizat de fază II pe pelareorep și docetaxel sau docetaxel în monoterapie la bărbați cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare: studiu CCTG IND 209. Oncotarget. 2018; 9 :8155–8164. doi: 10.18632/oncotarget.24263. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32. 

Jonker DJ, Tang PA, Kennecke H., Welch SA, Cripps MC, Asmis T., Chalchal H., Tomiak A., Lim H., Ko YJ, et al. Un studiu randomizat de fază II al FOLFOX6/Bevacizumab cu sau fără Pelareorep la pacienții cu cancer colorectal metastatic: iND.210, un studiu de grup canadian pentru studii de cancer. Clin. Cancer colorectal. 2018; 17 :231–239.e237. doi: 10.1016/j.clcc.2018.03.001. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33. 

Noonan AM, Farren MR, Geyer SM, Huang Y., Tahiri S., Ahn D., Mikhail S., Ciombor KK, Pant S., Aparo S., et al. Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic. Mol. Acolo. 2016; 24 :1150–1158. doi: 10.1038/mt.2016.66. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34. 

Freytag SO, Stricker H., Lu M., Elshaikh M., Aref I., Pradhan D., Levin K., Kim JH, Peabody J., Siddiqui F., et al. Studiu prospectiv randomizat de fază 2 de radioterapie cu intensitate modulată cu sau fără terapie genică citotoxică mediată de adenovirus oncolitic în cancerul de prostată cu risc intermediar. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Fiz. 2014; 89 :268–276. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.02.034. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]35. 

Moehler M., Heo J., Lee HC, Tak WY, Chao Y., Paik SW, Yim HJ, Byun KS, Baron A., Ungerechts G., et al. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: Un studiu randomizat multicentric de fază IIb (TRAVERSE) Oncoimmunology. 2019 doi: 10.1080/2162402X.2019.1615817. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]36. 

Shamseer L., Moher D., Clarke M., Ghersi D., Liberati A., Petticrew M., Shekelle P., Stewart LA Articole de raportare preferate pentru revizuirea sistematică și protocoalele de meta-analiză (PRISMA-P) 2015: Elaborare și explicație. BMJ. 2015; 350 :g7647. doi: 10.1136/bmj.g7647. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]37. 

Goldsmith K., Chen W., Johnson DC, Hendricks RL Proteina celulară infectată (ICP)47 îmbunătățește neurovirulența virusului herpes simplex prin blocarea răspunsului celulelor T CD8+. J. Exp. Med. 1998; 187 :341–348. doi: 10.1084/jem.187.3.341. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]38. 

He B., Chou J., Brandimarti R., Mohr I., Gluzman Y., Roizman B. Suppression of the phenotype of gamma(1)34.5- herpes simplex virus 1: Failure of activated ARN-dependent protein kinase to oprirea sintezei proteinelor este asociată cu o deleție în domeniul genei alfa47. J. Virol. 1997; 71 :6049–6054. doi: 10.1128/JVI.71.8.6049-6054.1997. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]39. 

Breitbach CJ, Arulanandam R., De Silva N., Thorne SH, Patt R., Daneshmand M., Moon A., Ilkow C., Burke J., Hwang TH și colab. Virusul vacciniei oncolitice perturbă vascularizația asociată tumorii la om. Cancer Res. 2013; 73 :1265–1275. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-2687. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]40. 

Chakrabarty R., Tran H., Selvaggi G., Hagerman A., Thompson B., Coffey M. Virusul oncolitic, pelareorep, ca agent anticancer nou: o revizuire. Investig. Medicamente noi. 2015 doi: 10.1007/s10637-015-0216-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]41. 

Reddy PS, Burroughs KD, Hales LM, Ganesh S., Jones BH, Idamakanti N., Hay C., Li SS, Skele KL, Vasko AJ și colab. Virusul Seneca Valley, un picornavirus oncolitic administrabil sistemic și tratamentul cancerelor neuroendocrine. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99 :1623–1633. doi: 10.1093/jnci/djm198. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]42. 

Lemos de Matos A., Franco LS, McFadden G. Oncolitic Viruses and the Immune System: The Dynamic Duo. Mol. Acolo. Metode Clin. Dev. 2020; 17 :349–358. doi: 10.1016/j.omtm.2020.01.001. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]43. 

Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: O nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat. Rev. Drug Discov. 2015; 14 :642–662. doi: 10.1038/nrd4663. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]44. 

Zheng M., Huang J., Tong A., Yang H. Viruși oncolitici pentru terapia cancerului: bariere și progrese recente. Mol. Acolo. oncolitice. 2019; 15 :234–247. doi: 10.1016/j.omto.2019.10.007. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]45. 

Berkeley RA, Steele LP, Mulder AA, Van Den Wollenberg DJM, Kottke TJ, Thompson J., Coffey M., Hoeben RC, Vile RG, Melcher A., ​​et al. Reovirusul neutralizat cu anticorpi este eficient în viroterapie oncolitică. Cancer Immunol. Res. 2018; 6 :1161–1173. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0309. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]46. 

​​Lichty BD, Breitbach CJ, Stojdl DF, Bell JC Going viral with cancer imunotherapy. Nat. Rev. Cancer. 2014; 14 :559–567. doi: 10.1038/nrc3770. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]47. 

Twumasi-Boateng K., Pettigrew JL, Kwok YYE, Bell JC, Nelson BH Viruși oncolitici ca platforme de inginerie pentru imunoterapie combinată. Nat. Rev. Cancer. 2018; 18 :419–432. doi: 10.1038/s41568-018-0009-4. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]48. 

Gujar S., Pol JG, Kim Y., Lee PW, Kroemer G. Beneficiile antitumorale ale imunității antivirale: un aspect subapreciat al viroterapiilor oncolitice. Trends Immunol. 2018; 39 :209–221. doi: 10.1016/j.it.2017.11.006. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]49. 

Bommareddy PK, Kaufman HL Dezlănțuirea potențialului terapeutic al virusurilor oncolitice. J. Clin. Investig. 2018; 128 :1258–1260. doi: 10.1172/JCI120303. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]

---

Articole de 

la Cancers sunt furnizate aici prin amabilitatea 

Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)