Transl Cancer Res. 2021 octombrie; 10(10): 4290–4302.
doi: 10.21037/tcr-21-905
PMCID: PMC8799180 PMID: 35116288
Peng Gao , Guanxiong Ding și Lujia Wang
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Abstract
fundal
Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament, inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat efecte pozitive neașteptate. Această revizuire sistematică și meta-analiză au evaluat eficacitatea și siguranța monoterapiei cu virusul oncolitic (OV) sau a terapiei combinate pentru tumorile solide intermediare până la avansate.
Metode
Am preluat articole de la PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Calitatea studiilor incluse a fost evaluată de Review Manager Software versiunea 5.3. Software-ul STATA a fost utilizat pentru a efectua meta-analize ale eficacității, supraviețuirii globale (OS) și reacțiilor adverse.
Rezultate
Un total de 22 de studii care au implicat 3996 de pacienți au fost incluse în această analiză, inclusiv 13 studii H101, 5 studii T-VEC, 2 studii Pexa-Vec, 1 studiu HF10 și 1 studiu Reolysin. În ceea ce privește adenovirusul oncolitic H101, meta-analiza a arătat că pacienții tratați cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie au avut o rată de răspuns obiectiv (ORR) semnificativ mai mare decât cei tratați cu chimioterapie. Pacienții din grupurile H101 și T-VEC au avut o dimensiune a efectului (ES) semnificativ mai mare decât pacienții din grupul de control. Au fost analizate odds ratio (OR) și ES ale pacienților cu carcinom hepatocelular, cancer pulmonar și melanom tratați cu OV. Pentru profilul de siguranță, incidența totală a reacțiilor adverse a fost similară în ambele grupuri. În ceea ce privește celelalte OV, conform unei revizuiri sistematice, am constatat că după tratamentul cu Reolysin, ORR a fost de 26. 9% la pacienții cu cancer la cap și gât. Studiul de fază I al HF10 a prezentat un anumit potențial terapeutic. Evenimentele adverse (EA) asociate cu celelalte OV au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie și hipotensiune arterială.
Discuţie
OV-urile sunt eficiente și bine tolerate pentru tratamentul cancerului solid intermediar până la avansat și reprezintă o abordare terapeutică promițătoare pentru cancerele solide.
Introducere
Cancerul este a doua cauză de deces după bolile de inimă ( 1 ). Tratamentul cancerului rămâne una dintre cele mai formidabile provocări la nivel mondial. Unele strategii noi de tratament cu mecanisme multiple de acțiune (MOA), inclusiv terapia țintită molecular, terapia genică și imunoterapia celulară, au fost, de asemenea, investigate pentru a îmbunătăți efectele terapeutice pentru pacienții cu cancer și au demonstrat unele efecte pozitive neașteptate ( 2 ) . Terapia cu virusul oncolitic (OV) este o abordare nouă și promițătoare pentru imunoterapia tumorală ( 3 ) care pare să aibă un spectru larg de activitate anticancer cu toxicitate umană minimă.
OV-urile sunt utilizate în starea lor naturală sau modificate genetic pentru a spori selectivitatea virușilor pentru celulele canceroase și pentru a reduce virulența la celulele normale, fără a se integra în cromozomii celulari gazdă. Prin urmare, OV-urile se pot replica selectiv în celulele canceroase și le pot liza, iar apoi infecția virală se răspândește și ucide celulele tumorale din jur, conducând în cele din urmă la o reducere a volumului tumorii ( 3 ) . Diferite tipuri de OV au anumite limitări în tratamentul tumorilor. În primul rând, capacitatea de replicare a unor astfel de viruși este limitată. OV-urile pot induce, de asemenea, imunitatea antitumorală sistemică (proprietățile vaccinului împotriva cancerului) ( 4) prin îmbunătățirea eliberării/recunoașterii antigenului și a activării imune ulterioare. OV-urile sunt generate din două mecanisme distincte: replicarea selectivă în celulele tumorale, care are ca rezultat un efect litic direct asupra celulelor tumorale și inducerea imunității antitumorale sistemice. OV-urile ucid celulele tumorale și eliberează antigene asociate tumorii, semnale de model molecular asociate patogenilor virali, semnale de model molecular asociate pericolului celular și citokine. Aceste molecule promovează maturarea celulelor prezentatoare de antigen și a celulelor T efectoare active, care mediază imunitatea antitumorală la recunoașterea antigenului ( 5 ).
În prezent, OV includ adenovirusul (Ad), virusul herpes simplex (HSV), virusul bolii de Newcastle (NDV), virusul rujeolei, reovirusul, parvovirusul etc., care au fost investigate în numeroase cadre preclinice sau clinice ( 3 ) . În ciuda numeroșilor viruși investigați, unele OV nu au fost aprobate pentru utilizare clinică la nivel mondial. De exemplu, oncoliza reovirusului a fost legată de activarea mutațiilor RAS cu inactivarea protein kinazei activate de ARN dublu catenar, promovând astfel replicarea reovirusului ( 6 ). Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec; JX-594) este un virus al vaccinului oncolitic inactivat cu gena timidin kinazei care a fost bine tolerat în cancerele hepatice prin injecție intratumorală în studiile de fază 1/2 (7 ) .
În prezent, doar trei tipuri de OV au fost aprobate pentru uz clinic la nivel mondial, inclusiv H101 (Oncorine ® ), talimogene laherparepvec (Imlygic, T-VEC) și Rigvir H101. În 2005, Administrația de Stat pentru Alimente și Medicamente din China a aprobat H101 pentru tratamentul carcinomului nazofaringian avansat ( 8 ). T-VEC este un HSV recombinant care exprimă factorul de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage umane (GM-CSF) ( 9 ). T-VEC a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul melanomului și, deși a fost efectuat un studiu clinic de fază I în cancerul hepatic, cercetările asupra altor tumori solide nu au fost încă efectuate. Rigvir este un OV aparținând familiei Picornaviridae, Enterovirusgen, grup ECHO, tip 7, care nu a fost modificat genetic, dar a fost selectat și adaptat pentru melanom ( 10 ). Într-un studiu care a implicat pacienți cu cancer gastric, s-a observat o creștere de până la 20% a limfocitelor T din tumoare și mucoase după administrarea Rigvirului înainte de intervenția chirurgicală la pacienții cu cancer gastric în stadiu incipient.
Deși OV-urile au demonstrat o serie de caracteristici terapeutice pozitive în tumorile solide în ultimii 15 ani, eficacitatea și siguranța OV în tumorile solide intermediare până la avansate rămân controversate (11 ) . Această revizuire sistematică a combinat studii randomizate controlate (RCT) și studii retrospective pentru a evalua eficacitatea și siguranța OV la pacienții cu tumori solide. Vă prezentăm următorul articol în conformitate cu lista de verificare a raportării PRISMA (disponibilă la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ).
Metode
Strategia de căutare a literaturii
Cei doi autori (Peng Gao și Guanxiong Ding) au efectuat independent selecția studiilor pentru a identifica articolele din PubMed, Embase, Web of Science, CNKI, Wanfang și VIP. Am căutat sistematic aceste baze de date pentru a identifica toate studiile relevante publicate în engleză sau chineză până la 19 iunie 2020. Au fost colectate RCT sau articole retrospective ale OV în tumorile intermediare și avansate. S-au folosit următorii termeni de căutare: „virus oncolitic H101”, „virus oncolitic”, „poxvirus oncolitic”, „tumoare solidă”, „virus herpes simplex”, „reovirus, virus vaccin”, „virusul bolii Newcastle” „Oncorine”, „adenovirus uman recombinant tip 5” „adenovirus oncolitic H101”, „HF10”, „Pexa-Vec”, „Reolysin”, „Talimogene Laherparepvec” și „T-VEC”. În mod evident, articolele irelevante au fost excluse prin citirea titlurilor și a rezumatelor pentru a efectua screening-ul preliminar. Autorii au evaluat selecția secundară de literatură pentru includere, citind cu atenție textele integrale. Orice dezacord a fost rezolvat de un al treilea evaluator. Au fost efectuate analize de sensibilitate pentru a examina robustețea prin eliminarea studiilor individuale pe rând.
Selecția studiului
Studiile au îndeplinit următoarele criterii: (I) pacienții au fost diagnosticați cu tumori solide intermediare până la avansate, indiferent de naționalitate, sex sau rasă; (II) designul studiului a fost un RCT, studiu retrospectiv sau studiu clinic; (III) OV au fost administrate ca monoterapie sau combinate cu chimioterapie; și (IV) măsurile de rezultat au conținut cel puțin unul dintre următoarele criterii: rata de răspuns obiectiv (ORR), răspuns complet (CR), răspuns parțial (PR), boală stabilă (SD), boală progresivă (PD), supraviețuire globală (OS), supraviețuirea fără progresie (PFS), rata de control al bolii (DCR), timpul până la progresie (TTP) și siguranță. Studiile au fost excluse dacă au îndeplinit următoarele criterii: (I) literatură nepublicată; (II) studii fără administrare de OV; (III) designul studiului nu a fost riguros (de exemplu, criteriile pentru măsurile de rezultat nu au fost standardizate, datele eșantionului nu au fost explicate clar sau complet); (IV) studiile nu au fost în chineză sau engleză; și (V) date duplicate.
Extragerea datelor
Datele au fost extrase din articolele incluse de către autori în mod independent. Următoarele informații au fost obținute din fiecare studiu: autorul, anul publicării, detaliile participanților (numărul de pacienți înscriși, demografia participanților, tipurile de cancer), măsurile de intervenție, rezultatele și evenimentele adverse (EA).
Evaluarea calitatii
Calitatea articolelor incluse a fost evaluată cu instrumentul Cochrane Risk of Bias (versiunea 5.1.0, actualizată în martie 2011), care constă din șapte domenii de evaluare, inclusiv „generarea aleatorie a secvenței”, „ascunderea alocării”, „orbirea participanților”. „, „orbirea personalului cheie”, „date incomplete ale rezultatelor”, „raportare selectivă a rezultatelor” și „alte surse de părtinire”. Fiecare evaluare a fost împărțită în trei niveluri: risc scăzut, risc neclar și risc ridicat.
analize statistice
Meta-analiza a fost realizată cu software-ul STATA 15.0. Pentru variabilele continue, am extras media și abaterea standard pentru a calcula abaterea medie ponderată și IC 95%. Pentru variabilele binare, am extras OR sau HR cu IC 95% corespunzător. Eterogeneitatea a fost evaluată cu testul chi-pătrat (χ 2 ) și statistica indicelui de eterogenitate (I 2 ) la un nivel alfa de 0,10. A fost identificată eterogenitate moderată până la substanțială dacă P≤0,1 sau I2 ≥50 %, ceea ce a justificat un model cu efecte aleatoare. Dacă nu a fost găsită eterogenitate între studii cu P>0,1 sau I 2<50%, am folosit un model cu efecte fixe. Analiza subgrupurilor a fost efectuată în funcție de posibilii factori eterogene, iar analiza de sensibilitate a fost efectuată și pentru a analiza stabilitatea meta-analizei.
Rezultate
Studiu de identificare și selecție
În primul rând, un total de 31.867 de articole au fost obținute prin utilizarea strategiei de regăsire. Apoi, 31.828 de studii au fost excluse după evaluările titlului și rezumatelor. După citirea textelor integrale, 23 de articole au fost eliminate din cauza datelor incomplete sau duplicate, iar în cele din urmă au fost incluse 22 de articole. Procedurile de selecție a studiilor au fost efectuate în conformitate cu diagrama PRISMA (figura 1).
Diagrama de flux a căutării literaturii și a selecției studiilor.
Caracteristicile studiilor incluse și evaluarea calității
Un total de 3.996 de pacienți au fost incluși în cele 22 de articole ( 7 , 12 – 32 ), inclusiv 7 articole ( 7 , 12 – 17 ) despre carcinomul hepatocelular (HCC), 5 articole ( 18 – 22 ) despre cancerul pulmonar, 5 articole despre melanom ( 23 – 27 ), 2 studii ( 28 , 29 ) despre cancerul pancreatic, 1 articol ( 30 ) despre cancerul capului și gâtului, 1 studiu ( 31 ) despre cancerul esofagian și 1 studiu ( 32) era bolnav de cancer. Printre studiile incluse au fost utilizate cinci tipuri de OV (H101, HF10, Pexa-Vec, Reolysin și T-VEC). Caracteristicile studiilor incluse sunt prezentate întabelul 1. Articolele incluse au conținut 15 RCT și 7 studii retrospective. Cele mai multe RCT au raportat metode randomizate, iar câteva studii au folosit metode orbite și ascunderea alocării. Evaluarea riscului de părtinire în studiile incluse este prezentată înFigura 2.
tabelul 1
Caracteristicile de bază ale studiilor incluse
| Studii | Intervenții (tratament vs. control) | Tipuri de articole | Tipuri de cancer | Cifre (tratament vs. control) | Măsuri finale |
|---|---|---|---|---|---|
| Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 ) | H101 + TACE vs. TACE | Retrospectiv | HCC | 87/88 | ORR |
| Chao-Bin He și colab. ( 13 ) | H101 + TACE vs. TACE | Retrospectiv | HCC | 238/238 | OS |
| Jun Dong și colab. ( 14 ) | H101 + TACE vs. TACE | Retrospectiv | HCC | 149/150 | ORR; OS; Siguranță |
| Soarele Qing-Chun. ( 15 ) | H101 + TACE vs. TACE | Retrospectiv | HCC | 42/42 | ORR; Siguranță |
| Jian-An Liu și colab. ( 16 ) | H101 + TACE vs. TACE | RCT | HCC | 480/480 | ORR; Siguranță |
| Wei Lu și colab. ( 32 ) | H101 + chimioterapie vs. chimioterapie | Retrospectiv | Cancer | 46/46 | ORR; Siguranță |
| Cai-Cun Zhou et al. ( 18 ) | H101 + chimioterapie vs. chimioterapie | RCT | Cancer de plamani | 19/17 | ORR; OS; Siguranță |
| Ran Zhang și colab. ( 31 ) | H101 + chimioradioterapie vs. chimioradioterapie | Retrospectiv | Cancer de esofag | 30/31 | ORR; OS; Siguranță |
| Fan Yang și colab. ( 19 ) | H101 vs. chimioterapie | RCT | Cancer de plamani | 26/26 | ORR; Siguranță |
| Xian-Jun Liu și colab. ( 20 ) | H101 vs. chimioterapie | RCT | Cancer de plamani | 23/22 | ORR; Siguranță |
| Wei Wang și colab. ( 21 ) | H101 vs. chimioterapie | RCT | Cancer de plamani | 30/30 | ORR |
| Xiao Tang și colab. ( 22 ) | H101 vs. chimioterapie | RCT | Cancer de plamani | 52/52 | ORR; Siguranță |
| Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 ) | H101 vs. chimioterapie | RCT | Cancer pancreatic | 16/10 | ORR; Siguranță |
| M. Moehler şi colab. ( 17 ) | Pexa-Vec + BSC vs BSC | RCT | HCC | 86/43 | OS; Siguranță |
| Jeong Heo și colab. ( 7 ) | Pexa-Vec în doză mare vs. Pexa-Vec în doză mică | RCT | HCC | 16/14 | OS |
| A Nakao et al. ( 29 ) | Un studiu cu un singur braț al HF10 | RCT | Cancer pancreatic | 6 | ORR |
| Allison J. Black și colab. ( 30 ) | Un studiu cu un singur braț al Reolysin® | Retrospectiv | Cancer la cap și gât | 26 | ORR; OS |
| Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 ) | T-VEC vs. GM-CSF | RCT | Melanomul în stadiul III-IV nerezecabil | 295/141 | ORR; OS; Siguranță |
| Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 ) | T-VEC vs. GM-CSF | RCT | Melanomul stadiul IIIB/C/IV nerezectat | 61/26 | ORR; OS |
| Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 ) | T-VEC vs. GM-CSF | RCT | Melanomul avansat | 295/144 | ORR; OS; Siguranță |
| Jason Chesney și colab. ( 25 ) | T-VEC + ipilimumab vs. ipilimumab | RCT | Melanomul avansat, nerezecabil | 98/100 | ORR |
| Kevin J. Harrington şi colab. ( 26 ) | T-VEC vs. GM-CSF | RCT | Melanomul în stadiul IIIB/c și IV1a | 163/86 | ORR; OS; Siguranță |
Deschide într-o fereastră separată
TACE, chemoembolizare arterială transhepatică; HCC, carcinom hepatocelular; OS, supraviețuire globală; RCT, studiu randomizat controlat; T-VEC, Talimogene laherparepvec; factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage GM-CSF; ORR, rata generală de răspuns.
Judecățile autorilor cu privire la riscul de părtinire în studiile incluse.
Eficacitate
Un total de 12 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 – 22 , 28 , 31 , 32 ) au raportat ORR al H101 în tratamentul tumorilor solide, cum ar fi HCC și cancerul pulmonar, dintre care 5 ( 19 – 22 , 28 ) . ) au comparat monoterapia cu H101 versus chimioterapia, în timp ce 7 articole ( 12 , 14 – 16 , 18 , 31 , 32 )) a comparat H101 combinat cu chimioterapie versus chimioterapia în monoterapie. Modelul cu efecte fixe a arătat că ORR la pacienții tratați cu H101 a fost semnificativ mai mare decât la pacienții tratați cu chimioterapie [OR =1,94, 95% CI: (1,61, 2,33), P<0,001], fără eterogenitate între articole (P= 0,536, I 2 =0) (Figura 3A). Analiza subgrupului a arătat că tratamentul cu H101 în monoterapie sau H101 combinat cu chimioterapie a fost mai eficient [OR = 2,99, 95% CI: (1,79, 4,97), P<0,001] [OR = 1,81, 95% CI: (1,49, 2,21), P<0,001] decât chimioterapia în monoterapie. În plus, acest studiu a mai arătat că T-VEC a avut un efect terapeutic semnificativ asupra melanomului [OR =6,73, 95% CI: (3,52, 12,84), P<0,001] (Figura 3B).
Harta forestieră a ORR-urilor dintre grupurile H101 și T-VEC. ORR, rata de răspuns obiectiv; SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.
În combinație cu diagramele pâlnie și testul Egger, a fost identificată distorsiunea de publicare în rândul studiilor incluse în ansamblu, în timp ce nu a fost găsită nicio distorsiune de publicare printre studiile de tratament combinat (P>0,05) sau printre studiile cu monoterapie (P<0,05) (Figura 4). Analiza grupată a 4 articole ( 13 , 14 , 18 , 31 ) a arătat ratele OS între grupul H101 și grupul cu chimioterapie. Rezultatele modelului cu efecte fixe au indicat că, în comparație cu cea pentru grupul de chimioterapie, raportul mediu de supraviețuire al grupului experimental față de grupul de control a fost estimat la 1,16 (0,83, 1,61) (Figura 5A). Estimarea punctuală a raportului median de supraviețuire și IC de 95% pentru OS obținute din ambele modele de efect au fost 1,23 (1,15, 1,31), indicând faptul că supraviețuirea mediană în grupul de intervenție a fost de 1,23 ori mai mare decât în grupul de control (Figura 5B). În plus, am analizat efectele terapeutice ale H101 asupra diferitelor tipuri de tumori și am constatat că OR al lui H101 pentru cancerul de ficat a fost cel mai scăzut; adică efectul terapeutic a fost cel mai puțin evident (Figura 6). În același timp, rezultatele au arătat că T-VEC a avut cel mai evident efect terapeutic asupra melanomului.
Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; CI, interval de încredere.
Harta forestieră a OS între grupurile H101 și T-VEC. OS, supraviețuire globală; ES, dimensiunea efectului; CI, interval de încredere.
OR al diferitelor tipuri de cancer tratate cu H101. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.
Siguranță
Un total de 7 articole au raportat în detaliu reacțiile adverse la pacienții tratați cu H101 ( 15 , 16 , 18 , 19 , 22 , 28 , 31 ). Analiza grupată a modelului cu efecte aleatoare a identificat că rata de incidență globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul de control [OR = 1,20, 95% CI: (0,91, 1,59), P>0,05] și a existat eterogenitate între aceste studii (I 2=71,8%, P=0,001). Analiza subgrupului a arătat că, în comparație cu cea din grupul de chimioterapie, doar rata de incidență a febrei a fost mai mare în grupul H101 [OR =3,84, 95% CI: (1,44, 10,24), P<0,05] și ratele de incidență ale altor reacții adverse, cum ar fi reacția gastrointestinală [OR = 1,11, 95% CI: (0,76, 1,61), P>0,05], leucopenia [OR = 0,85, 95% CI: (0,55, 1,32), P>0,05] și mielosupresie [ OR = 0,64, IC 95%: (0,26, 1,61), P>0,05], au fost similare (Figura 7).
Harta forestieră a ratelor de reacții adverse între grupurile H101 și chimioterapie. SAU, raportul de cote; CI, interval de încredere.
În ceea ce privește celelalte OV, după tratamentul cu Pexa-Vec în cancerul hepatic, cele mai frecvente complicații minore au fost febra (8%) și hipotensiunea (8%) ( 17 ) . Folosind Reolysin pentru cancerul capului și gâtului, cele mai frecvente reacții adverse au fost simptome asemănătoare gripei (cum ar fi frisoane, oboseală, miodinie și febră), iar altele au fost neutropenia (16,1%), limfopenia asimptomatică (6,5%) și anemia (3,2%). ) ( 30 ) (masa 2). Cele mai frecvente EA cu T-VEC au fost oboseala, frisoanele și pirexia. Singurul EA de gradul 3 sau 4 care a apărut la 2% dintre pacienții tratați cu T-VEC a fost celulita (2,1%) ( 23 ). EA ale OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc. Nu au fost observate complicații grave. Efectele secundare ale OV au fost similare cu cele ale terapiilor tradiționale. Prin urmare, OV are o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide.
masa 2
Efectele terapeutice ale OV pe baza studiilor incluse
| Studii | Beneficii de supraviețuire | Valoarea P | |
|---|---|---|---|
| Grupa de tratament | Grupul de control | ||
| Xiao-Jun Lin și colab. ( 12 ) | timpul median al OS = 12,8 luni (12,95±8,36 luni); ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 69% și 60%; PFS = 10,49 luni; ORR = 60,9% | timpul median al OS = 11,6 luni (12,87±8,28 luni); Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 60 și 44%; PFS = 9,72 luni; ORR = 36,4% | Toate P<0,05 |
| Chao-Bin He și colab. ( 13 ) | Mediana OS a fost de 17 luni (interval, 2-71 luni); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,3%, 44,2% și 40,5% | SG mediană a fost de 14 luni (interval, 0-65 luni); ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 53,8%, 33,4% și 22,4% | Toate P<0,05 |
| Jun Dong și colab. ( 14 ) | OS medie = 1.526 zile (IC 95%: 1.365,7–1.685,9 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 61,7%, 35,6%, 29,5%; ORR = 73,8%; DCR = 75,8% | OS medie = 1.236 zile (IC 95%: 939,6–1.531,8 zile); Ratele OS la 1, 2 și 3 ani au fost de 54,0%, 30,0%, 21,3%; ORR = 65,3%; DCR = 66,7% | OS P<0,05; ORR, DCR P>0,05 |
| Qing-Chun Sun ( 15 ) | ORR = 59,5%; Rata pozitivă AFP = 28,6% | ORR = 38,1%; Rata AFP pozitivă = 50,0% | Toate P<0,05 |
| Jian-An Liu și colab. ( 16 ) | ORR = 50,0%; Rata pozitivă AFP = 20,67% | ORR = 37,5%; Rata pozitivă AFP = 40,83% | Toate P<0,05 |
| Wei Lu și colab. ( 32 ) | ORR = 30,4% | ORR = 13,0% | P<0,05 |
| Cai-Cun Zhou et al. ( 18 ) | ORR = 26,3% | ORR = 17,6% | – |
| Ran Zhang și colab. ( 31 ) | OS median = 34,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 87,5%, 58,3%; PFS mediană =23,8 luni; ORR = 46,7% | OS median = 18,6 luni; Ratele OS la 1 și 2 ani au fost de 61,5%, 26,9%; PFS median=14,8 luni; ORR = 29% | Toate P<0,05 |
| Fan Yang și colab. ( 19 ) | ORR = 69,23% | ORR = 53,84% | P<0,05 |
| Xian-Jun Liu și colab. ( 20 ) | ORR = 82,61%, CR = 47,83% | ORR = 40,91%; CR = 18,18% | Toate P<0,05 |
| Wei Wang și colab. ( 21 ) | ORR = 83,3%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 15 puncte | ORR = 66,7%; calitatea medie a vieții a fost îmbunătățită cu 5 puncte | Toate P<0,05 |
| Xiao Tang și colab. ( 22 ) | ORR = 73,08% | ORR = 51,92% | P<0,05 |
| Ying-Wei Zhu și colab. ( 28 ) | ORR = 62,5%; rata mortalității =60%; OS median =8,8±0,5 luni | ORR = 20,0%; rata mortalității =80,8%; OS median =(7,4±0,4) luni | P<0,05 |
| M. Moehler şi colab. ( 17 ) | OS medie = 4,2 luni; TTP = 1,8 luni | OS medie = 4,4 luni; TTP = 2,8 luni | P>0,05 |
| Jeong Heo și colab. ( 7 ) | OS medie = 14,1 luni; rata medie a sistemului de operare = 13,6% | OS medie = 6,7 luni; rata medie a sistemului de operare = 4,3% | Toate P<0,05 |
| A Nakao et al. ( 29 ) | PR =1; SD=3; PD =2 | – | |
| Allison J. Black și colab. ( 30 ) | ORR = 26,9%; OS median = 7,1 luni | – | |
| Robert HI Andtbacka și colab. ( 23 ) | ORR = 31,5%; OS median =23,3; DRR = 19,0% | ORR = 6,4%; OS median = 18,9; DRR = 1,4% | P<0,05 |
| Robert HI Andtbacka și colab. ( 27 ) | ORR = 47,5%; OS median =29,7; DRR = 36,1% | ORR = 7,7%; OS median =25,2; DRR = 3,8% | P<0,05 |
| Robert HI Andtbacka și colab. ( 24 ) | ORR = 26,4%; OS median =23,3; DRR = 16,3% | ORR = 5,7%; OS median = 18,9; DRR = 2,1% | P<0,05 |
| Jason Chesney și colab. ( 26 ) | ORR = 39%; | ORR = 18%; | P<0,05 |
| Kevin J. Harrington şi colab. ( 25 ) | ORR = 40,5%; OS median =40,1; DRR = 25,2% | ORR = 2,3%; OS median =21,5; DRR = 1,2% | P<0,05 |
Deschide într-o fereastră separată
PR, răspuns parțial; PD, boală progresivă; OS, supraviețuire globală; PFS, supraviețuire fără progresie; DRR, rata de răspuns durabilă; ORR, rata de răspuns globală; AFP, a-fetoproteină serică; DCR, rata de control al bolii; CI, interval de încredere.
Analiza de sensibilitate
Analiza de sensibilitate a fost, de asemenea, efectuată prin eliminarea secvenţială a studiilor individuale pentru a determina dacă excluderea lor a dus la o schimbare substanţială a estimărilor grupate şi a eterogenităţii. Analiza comună a eficacității în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate a fost fiabilă și stabilă între ambele grupuri (Figura 8).
Analiza de sensibilitate a eficacității între grupurile H101 și chimioterapie. CI, interval de încredere.
Discuţie
În China, incidența și mortalitatea cancerului hepatic, pulmonar și esofagian sunt relativ mari. În prezent, tratamentele tradiționale ale cancerului, radioterapia și chimioterapia provoacă de obicei efecte secundare severe și nu pot ucide complet celulele canceroase. În ultimii ani, OV, un nou tip de medicament antitumoral, au atras treptat atenția oamenilor datorită avantajului lor unic de a ucide celulele tumorale în mod specific, fără a deteriora celulele normale. H101 joacă un rol important în domeniul antitumoral ca primul medicament OV aprobat. Cu numeroase studii clinice, s-a demonstrat că H101 are o eficacitate excelentă și o bună siguranță în tratamentul tumorilor solide, în special în cancerul hepatic și cancerul pulmonar. Până în prezent,33 ). Majoritatea studiilor clinice cu OV sunt încă în curs de cercetare și dezvoltare.
În acest studiu, au fost incluse 22 de studii pentru a explora eficacitatea și siguranța OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate. Rezultatele au arătat că OV-urile ar putea îmbunătăți eficacitatea și prelungi timpul de supraviețuire al pacienților. Reacțiile adverse frecvente în rândul pacienților din grupul OV au fost febră, vărsături, leucopenie etc., fără reacții adverse grave. În comparație cu cea a chimioterapiei în monoterapie, eficacitatea monoterapiei H101 sau a H101 în combinație cu chimioterapia pentru tumorile solide a fost semnificativ mai bună. Zhang şi colab. ( 31) au studiat 87 de pacienți și au descoperit că eficacitatea, rata OS (1, 2 și 3 ani), OS mediană și PFS mediană au fost semnificativ mai mari în grupul H101 combinat cu chimioterapie și au fost superioare monoterapiei chimioterapice în tratamentul tumorilor. . În plus, incidența reacțiilor adverse a fost similară. ORR al pacienților din grupul de tratament cu H101 a fost semnificativ mai mare decât cel din grupul cu chimioterapie și H101 a prelungit OS pacientului. H101 are un efect terapeutic bun și oferă un prognostic bun pentru pacienți. În această revizuire sistematică, analiza subgrupului a arătat că incidența febrei în grupul H101 a fost semnificativ mai mare decât cea din grupul cu chimioterapie. Alte reacții adverse, cum ar fi greața, vărsăturile, leucopenia, suprimarea măduvei osoase etc. au fost similare între H101 și numai chimioterapie, ceea ce a indicat că OV-urile au o toleranță bună. În plus, febra poate promova rezistența proprie a organismului la boli, poate induce capacitatea autoimună, poate accelera imunitatea antitumorală și poate spori efectele antitumorale. T-VEC a fost bine tolerat și a dus la o RRD mai mare (P<0,001) și o OS mediană mai lungă (P=0,051), în special la pacienții netratați sau la cei cu boală în stadiul IIIB, IIIC sau IVM1a (23 ). Administrarea talimogene laherparepvec a fost asociată cu o ORR, DRR și OS îmbunătățite ( 24 ).
În plus, ratele OS, timpul median al OS, rata de control al bolii (DCR) și mortalitatea au fost analizate prin diferite tipuri de studii. Patru studii ( 12-14 , 31 ) au demonstrat că ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au fost mai mari decât cele din grupul cu chimioterapie . După cum este afișat înmasa 2, ratele OS la 1, 2 și 3 ani în grupul H101 au variat de la 61,3% la 87,5%, 35,6% la 60% și, respectiv, 29,5% la 40,5%. Cinci studii au evaluat efectul H101 asupra timpului median al OS ( 12 , 13 , 18 , 21 , 22 ). Toate aceste studii au raportat efecte îmbunătățite asupra timpului mediu de OS după intervenția H101. Dong şi colab. ( 14 ) a investigat efectul H101 asupra DCR, dar nu a găsit rezultate semnificative. Zhu şi colab. ( 28 ) au sugerat că tratamentul cu H101 a redus semnificativ mortalitatea în comparație cu chimioterapia.
În ceea ce privește alte OV, doar un studiu prin tratament cu Reolysin a raportat că ORR a fost de 26,9% pentru cancerul de cap și gât ( 30 ). Un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE) al Pexa-Vec a arătat că Pexa-Vec plus Best Supportive Care (BSC) nu a îmbunătățit OS în comparație cu BSC singur. OS mediană a fost de 4,2 luni pentru Pexa-Vec combinat cu BSC și de 4,4 luni pentru BSC singur. Cu toate acestea, un studiu randomizat de fază 2 de determinare a dozei de Pexa-Vec a indicat că supraviețuirea subiectului a fost asociată semnificativ cu doza de Pexa-Vec (supraviețuirea medie de 14,1 luni la doza mare, comparativ cu 6,7 luni la doza mică). Nu a existat nicio diferență semnificativă în TTP între Pexa-Vec combinat cu BSC și BSC singur ( 17). Un studiu de fază I pe șase pacienți a concluzionat că, după tratamentul cu HF10 OV, doi pacienți au fost clasificați ca boală progresivă, trei pacienți ca boală stabilă și un pacient ca răspuns parțial conform criteriilor RECIST modificate. Markerul tumoral serologic CA19-9 a fost scăzut la trei pacienți. Astfel, HF10 a avut un anumit potențial terapeutic. Rapoartele timpurii dintr-un studiu clinic de fază Ib cu T-VEC și ipilimumab sugerează o rată de răspuns de 56% și o rată de CR de 33%; un studiu randomizat de fază II este în desfășurare ( 34). Meta-analiză a avut următoarele limitări. În primul rând, studiul nu s-a concentrat pe o singură tumoră din cauza articolelor insuficiente pentru a analiza eficacitatea și siguranța OV, ceea ce poate crește eterogenitatea. În al doilea rând, dimensiunea eșantionului a fost mică și cele mai multe dintre studii nu au descris metodele aleatorii, metodele de ascundere a alocării sau metodele de orbire. Prin urmare, metodologia nu a fost de înaltă calitate. În al treilea rând, cu excepția H101, studiile altor OV sunt puține. Eterogenitatea poate fi afectată de tipul bolii sau tipul de virus. Prin urmare, concluziile de mai sus au indicat că există o probabilitate mare de părtinire a publicării. Cu toate acestea, această evaluare sistematică a arătat că OV-urile au efecte semnificative și o bună siguranță pentru cancer. Cu toate acestea, pentru a obține o concluzie mai fiabilă, sunt încă necesare EMC cu eșantion mare și multicentre.
Pe baza meta-analizei, OV-urile au un efect antitumoral semnificativ asupra cancerelor și sunt superioare tratamentului tradițional. Multe dintre reacțiile adverse sunt febră și vărsături, cu o bună siguranță și fără efecte secundare grave. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe studii de înaltă calitate pentru a verifica această ipoteză. Prin echiparea OV-urilor cu transgene funcționale, un set complet de OV va avea mai multe funcții antitumorale în viitor și pot fi selectate combinații adecvate de virusuri în funcție de tipul și stadiul cancerului.
Concluzii
- ❖ ORR la pacienții tratați cu H101 sau T-VEC a fost semnificativ mai mare decât în grupul de control.
- ❖ Comparativ cu grupul de control, grupul H101 sau T-VEC a avut OS prelungit semnificativ.
- ❖ Pacienții tratați cu H101 sau T-VEC au avut o mortalitate semnificativ redusă în comparație cu cei tratați cu chimioterapie.
- ❖ Incidența globală a efectelor adverse legate de tratament a fost similară între grupul H101 și grupul cu chimioterapie.
- ❖ EA asociate cu OV în tratamentul tumorilor solide intermediare până la avansate au inclus în principal febră, greață și vărsături, leucopenie, hipotensiune arterială etc.
- ❖ OV au o siguranță clinică acceptabilă în cancerele solide și sunt superioare tratamentului tradițional.
Mulțumiri
Finanțare: niciuna.
Note
Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.
Note de subsol
Lista de verificare a raportării: Autorii au completat lista de verificare a raportării PRISMA. Disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905
Conflicte de interese: Toți autorii au completat formularul de divulgare uniformă ICMJE (disponibil la https://dx.doi.org/10.21037/tcr-21-905 ). Autorii nu au conflicte de interese de declarat.
Referințe
1.
Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Statistica cancerului, 2014. CA Cancer J Clin 2014; 64 :9-29. 10.3322/caac.21208 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Raja J, Ludwig JM, Gettinger SN, et al. Imunoterapia cu virus oncolitic: perspective de viitor pentru oncologie. J Immunother Cancer 2018; 6 :140. 10.1186/s40425-018-0458-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Cheng PH, Wechman SL, McMasters KM, et al. Replicarea oncolitică a adenovirusurilor șterse cu E1b. Viruși 2015; 7 :5767-79. 10.3390/v7112905 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]4.
Buonaguro FM, Tornesello ML, Izzo F, et al. Terapii cu virus oncolitic. Pharm Pat Anal 2012; 1 :621-7. 10.4155/ppa.12.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
Kaufman HL, Kohlhapp FJ, Zloza A. Viruși oncolitici: o nouă clasă de medicamente pentru imunoterapie. Nat Rev Drug Discov 2015; 14 :642-62. 10.1038/nrd4663 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Marcato P, Shmulevitz M, Pan D, et al. Transformarea Ras mediază oncoliza reovirusului prin îmbunătățirea neacoperirii virusului, a infecțiozității particulelor și a eliberării dependente de apoptoză. Mol Ther 2007; 15 :1522-30. 10.1038/sj.mt.6300179 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Heo J, Reid T, Ruo L, et al. Studiu clinic randomizat de determinare a dozei de vaccinia imunoterapeutică oncolitică JX-594 în cancerul hepatic. Nat Med 2013; 19 :329-36. 10.1038/nm.3089 [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Huang X, Jia R, Zhao X și colab. Adenovirusul oncolitic recombinant H101 combinat cu siBCL2: efect citotoxic asupra liniilor celulare de melanom uveal. Br J Ophthalmol 2012; 96 :1331-8. 10.1136/bjophthalmol-2011-301470 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Hill C, Carlisle R. Achieving systemic delivery of oncolitic viruses. Expert Opin Drug Deliv 2019; 16 :607-20. 10.1080/17425247.2019.1617269 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Alberts P, Tilgase A, Rasa A, et al. Apariția viroterapiei oncolitice în oncologie: Povestea Rigvir®. Eur J Pharmacol 2018; 837 :117-26. 10.1016/j.ejphar.2018.08.042 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Liu TC, Galanis E, Kirn D. Rezultatele studiilor clinice cu viroterapie oncolitică: un secol de promisiune, un deceniu de progres. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4 :101-17. 10.1038/ncponc0736 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Lin XJ, Li QJ, Lao XM și colab. Injectarea transarterială de adenovirus uman recombinant de tip 5 H101 în combinație cu chemoembolizarea transarterială (TACE) îmbunătățește supraviețuirea globală și progresivă în carcinomul hepatocelular (HCC) nerezecabil. BMC Cancer 2015; 15 :707. 10.1186/s12885-015-1715-x [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
He CB, Lao XM, Lin XJ. Chemoembolizarea transarterială combinată cu adenovirusul uman recombinant tip 5 H101 prelungește supraviețuirea globală a pacienților cu carcinom hepatocelular intermediar până la avansat: un studiu de nomogramă de prognostic. Chin J Cancer 2017; 36:59 . 10.1186/s40880-017-0227-2 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Dong J, Li W, Dong A și colab. Terapia genică pentru carcinomul hepatocelular nerezecabil folosind adenovirus uman recombinant tip 5. Med Oncol 2014; 31:95 . 10.1007/s12032-014-0095-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Sun QC. Studiu clinic al injecției de adenovirus uman recombinant de tip 5 în terapia intervențională a cancerului hepatic. Chinese Community Dotors;32:23-4.16.
Liu JA, Yu J, Xu P. O investigație asupra efectului curativ al injecției cu adenovirus uman recombinant tip 5 asupra terapiei intervenționale a cancerului hepatic primar. Electronic Journal of Clinical General Surgery 2015:43-7. [ Google Scholar ]17.
Moehler M, Heo J, Lee HC și colab. Imunoterapie oncolitică pe bază de vaccin Pexastimogene Devacirepvec la pacienții cu carcinom hepatocelular avansat după eșecul sorafenib: un studiu multicentric randomizat de fază IIb (TRAVERSE). Oncoimunologie 2019; 8 :1615817. 10.1080/2162402X.2019.1615817 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Zhou CC, Xu Y, Ni J, și colab. Adenovirusul oncolitic H101 în combinație cu chimioterapie cu vinorelbină/cisplatină pentru cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. Tumor 2006; 026 :613-7. [ Google Scholar ]19.
Yang F, Lu B, Hu CY și colab. Injectarea intratoracică de adenovirus uman recombinant tip-5 pentru cancerul pulmonar avansat cu revărsat pleural malign. Jurnalul de Medicină Practică 2013; 29 :2885-6. [ Google Scholar ]20.
Liu XJ, Peng JX, Lu JC, et al. Perfuzia injecției de adenovirus uman recombinant tip 5 în cavitatea pleurală la pacienții cu cancer pulmonar care combină revărsate pleurale maligne. Journal of Clinical Pulmonary Medicine 2010; 015 :1539-40. [ Google Scholar ]21.
Wang W, Li FF, Xiao CZ, et al. Analiza efectelor terapeutice ale efuziunii pleurale maligne ale cancerului pulmonar cu pulbere GongAi LiShui pentru aplicare externă în combinație cu adenovirusul uman recombinant de tip 5 H101. Jurnalul Chinez de Gerontologie 2018; 038 :5184-6. [ Google Scholar ]22.
Tao C, Wang GH, Wang WM. Analiza efectului adenovirusului uman recombinant de tip 5 prin injectare intrapleurală în tratamentul revărsat pleural malign cancer pulmonar avansat. Jurnalul chinezesc al aplicării moderne a medicamentelor 2017; 11 :91-3. [ Google Scholar ]23.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene Laherparepvec îmbunătățește rata de răspuns durabilă la pacienții cu melanom avansat. J Clin Oncol 2015; 33 :2780-8. 10.1200/JCO.2014.58.3377 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Andtbacka RH, Agarwala SS, Ollila DW, et al. Melanomul cutanat al capului și gâtului în OPTiM, un studiu randomizat de fază 3 a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage pentru tratamentul melanomului în stadiul IIIB/IIIC/IV nerezectat. Cap Gât 2016; 38 :1752-8. 10.1002/hed.24522 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Chesney J, Puzanov I, Collichio F, et al. Studiu de fază II randomizat, deschis, care evaluează eficacitatea și siguranța Talimogene Laherparepvec în combinație cu ipilimumab versus ipilimumab în monoterapie la pacienții cu melanom avansat, nerezecabil. J Clin Oncol 2018; 36 :1658-67. 10.1200/JCO.2017.73.7379 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Harrington KJ, Andtbacka RH, Collichio F, et al. Eficacitatea și siguranța talimogene laherparepvec față de factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage la pacienții cu melanom în stadiul IIIB/C și IVM1a: subanaliza studiului OPTiM de fază III. Onco Targets Ther 2016; 9 :7081-93. 10.2147/OTT.S115245 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Andtbacka RHI, Collichio F, Harrington KJ, et al. Analize finale ale OPTiM: un studiu randomizat de fază III a talimogene laherparepvec versus factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage în melanomul în stadiul III-IV nerezecabil. J Immunother Cancer 2019; 7 :145. 10.1186/s40425-019-0623-z [ articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Zhu YW, Gong L, Wu GY și colab. Analiza efectelor terapeutice ale injectării tumorale cu H101 ghidată de ultrasonografie endoscopică pentru pacienții cu carcinom pancreatic. Journal of Nanjing Medical University 2016; 36 :1166-9. [ Google Scholar ]29.
Nakao A, Kasuya H, Sahin TT, et al. Un studiu clinic de fază I cu creșterea dozei de injectare intratumorală directă intraoperatorie a virusului oncolitic HF10 la pacienții nerezecabile cu cancer pancreatic avansat. Cancer Gene Ther 2011; 18 :167-75. 10.1038/cgt.2010.65 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Black AJ, Morris DG. Studii clinice care implică virusul oncolitic, reovirus: gata pentru prime time? Expert Rev Clin Pharmacol 2012; 5 :517-20. 10.1586/ecp.12.53 [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Zhang R, Li WN, Lv S, et al. Eficacitatea clinică a injectării endoscopice de adenovirus uman recombinant tip 5 pentru cancerul esofagian avansat. Jurnalul Chinez de Gastroenterologie 2019; 24 :30-4. [ Google Scholar ]32.
Lu W, Zheng S, Li XF și colab. Injectarea intra-tumorală de H101, un adenovirus recombinant, în combinație cu chimioterapie la pacienții cu cancer avansat: un studiu pilot de fază II. World J Gastroenterol 2004; 10 :3634-8. 10.3748/wjg.v10.i24.3634 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Hecht JR, Pless M, Cubillo A, et al. Siguranța timpurie dintr-un studiu clinic deschis, multicentric, de fază I cu talimogene laherparepvec (T-VEC) injectat (inj) în tumorile hepatice în combinație cu pembrolizumab (pem). J Clin Oncol 2020; 38 :3015. 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3015 [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Andtbacka RH, Ross M, Puzanov I, et al. Modele de răspuns clinic cu Talimogene Laherparepvec (T-VEC) la pacienții cu melanom tratați în studiul clinic de fază III OPTiM. Ann Surg Oncol 2016; 23 :4169-77. 10.1245/s10434-016-5286-0 [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole de la
Translational Cancer Research sunt furnizate aici prin amabilitatea
publicațiilor AME
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 
