Studiu randomizat de fază 2 a virusului oncolitic Pelareorep (Reolysin) în tratamentul inițial al adenocarcinomului pancreatic metastatic

Mol Ther. iunie 2016; 24(6): 1150–1158.

Publicat online 2016 mai 3. Prepublicat online 2016 apr 4. doi:  10.1038/mt.2016.66

PMCID: PMC4923331 PMID: 27039845

Anne M Noonan , ¹ Matthew R Farren , ¹ Susan M Geyer , ² Ying Huang , ¹ Sanaa Tahiri , ¹ Daniel Ahn , ¹ Sameh Mikhail , ¹ Kristen K Ciombor , ¹ Shubham Pant , ³ Santiago Aparo , ⁴ Jennifer Sexton ,¹ John L Marshall , ⁵ Thomas A Mace , ¹ Christina S Wu , ¹ Bassel El-Rayes , ⁶ Cynthia D Timmers , ⁷ James Zwiebel , ⁸ Gregory B Lesinski, ¹ Miguel A Villalona-Calero , ¹ și anios S Bekaii-Saab ^1, *

Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii

Date asociate

Materiale suplimentare

Mergi la:

Abstract

Pelareorep provoacă oncoliză în celulele tumorale cu Ras activat. Am emis ipoteza că pelareorep ar avea eficacitate și activitate imunomodulatoare în adenocarcinomul pancreatic metastatic (MPA) atunci când este combinat cu carboplatin și paclitaxel. Un studiu randomizat de fază 2 ( NCT01280058 ) a fost efectuat la pacienți naivi tratați cu MPA randomizati în două brațe de tratament: paclitaxel/carboplatină + pelareorep (brațul A, n = 36 de pacienți evaluabili) versus paclitaxel/carboplatină (brațul B, n = 37 evaluabili ). pacienţi). Nu a existat nicio diferență în supraviețuirea fără progresie (PFS) între brațe (brațul A PFS = 4,9 luni, brațul B PFS = 5,2 luni, P = 0,6 ) și oncogena virală a sarcomului de șobolan Kirsten ( KRAS ).) starea nu a afectat rezultatul. Timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome sau analiza toxicității a arătat că cea mai mare parte a timpului PFS a fost fără toxicitate sau progresie (4,3 luni). Imunofenotipul pacientului a părut important, deoarece biomarkerii imunitari solubili au fost asociați cu rezultatul tratamentului (fractalkină, interleukina (IL)-6, IL-8, reglată prin activare, celulele T normale exprimate și secretate (RANTES) și factorul de creștere endotelial vascular (VEGF) ). Subseturile crescute de celule T circulante și natural killer (NK) au fost, de asemenea, asociate semnificativ cu rezultatul tratamentului. Adăugarea de pelareorep a fost asociată cu niveluri mai mari de 14 citokine/chemokine plasmatice proinflamatorii și celule cu un fenotip imunosupresor (Tregs, proteina 4 asociată limfocitelor T citotoxice (CTLA4) ⁺celule T). În general, pelareorep a fost sigur, dar nu îmbunătățește PFS atunci când a fost administrat cu carboplatină/paclitaxel, indiferent de starea mutațională a KRAS . Studiile imunologice sugerează că coloana vertebrală a chimioterapiei îmbunătățește reconstituirea imună și că țintirea mediatorilor imunosupresori rămași poate îmbunătăți viroterapia oncolitică.

Mergi la:

Introducere

Adenocarcinomul pancreatic (PCA) este o cauză principală de deces prin cancer în lumea occidentală. Incidența PCA în Statele Unite a fost de 46.420 în 2014, în timp ce rata de supraviețuire la 5 ani a fost de 6,7%. ¹ Două regimuri formează pilonul terapiei sistemice pentru adenocarcinomul pancreatic metastatic (MPA)—FOLFIRINOX (5FU, leucovorin, irinotecan și oxaliplatin) cu o supraviețuire globală mediană (SG) de 11,1 luni, 2 și gemcitabină și nab-paclitaxel cu ^median . OS de 8,5 luni. ³

Ras este o proteină care leagă guanozin trifosfatul (GTP) care reglează creșterea și supraviețuirea celulelor. Mutațiile RAS sunt observate în 70-90% din toate PCA. ^{4 , 5 , 6} Reolysin® (pelareorep) este o formulare adecvată a unei tulpini de Reovirus uman fără înveliș care apare în mod natural, care conține reovirus viu, competent pentru replicare ^. 7 În timp ce infecția cu reovirus dobândit în comunitate la oameni este în general ușoară și limitată la tractul respirator superior și gastrointestinal, pelareorep demonstrează efecte citotoxice asupra celulelor canceroase cu o cale de semnalizare Ras activată din cauza mutațiilor proto-oncogenei RAS . ^8 , 9În timp ce efectele sale asupra celulelor transformate sunt relativ bine descrise, activitatea pe care acest virus o are asupra sistemului imunitar al persoanelor purtătoare de cancer este mai puțin clară. Unele studii sugerează că poate potența răspunsul imun antitumoral al gazdei, ^{10 , 11 , 12 , 13 , 14} , în timp ce altele arată că poate exacerba și mai mult caracteristicile imunosupresoare ale cancerului avansat. ¹⁵ Astfel, investigarea biomarkerilor imunitari în contextul unui studiu clinic bine controlat este de importanță pentru a determina dacă poate completa abordările imunoterapeutice emergente pentru boala metastatică.

Reacția imună la cancer este complexă și implică o serie de mediatori solubili de citokine și chemokine. Echilibrul relativ al acestor factori influențează profilul fenotipic al celulelor imune sistemice și infiltrante tumorale și astfel reacția imună antitumorală. De exemplu, nivelurile crescute de citokine, cum ar fi IL-6 și VEGF, duc la extinderea subgrupurilor de celule limfoide sau mieloide imunosupresoare care contribuie la evaziunea imună. ¹⁶Având în vedere succesul recent al imunoterapiei în alte afecțiuni maligne, este important să înțelegem modul în care agenții terapeutici noi, cum ar fi virusurile oncolitice, în combinație cu chimioterapia, ar putea inversa această imunosupresie și ar putea modula răspunsul imun la cancer. Pelareorep a fost combinat cu gemcitabina într-un studiu de fază 1 și s-a dovedit a fi sigur, cu dovezi că gemcitabina afectează răspunsul imun umoral la reovirus și atenuează răspunsul anticorpilor antireolizină neutralizanți. ¹⁷

Taxanii și platinele au fost examinați în PCA avansat cu activitate promițătoare. ¹⁸ Se crede, de asemenea, că acești agenți induc un anumit grad de activitate imună antitumorală, fie prin inducerea unei morți celulare mai imunogene, fie pur și simplu prin eliberarea sporită a antigenului tumoral după moartea celulelor tumorale indusă de chimioterapie. ^{19 , 20 , 21} Docetaxelul cu un singur agent a dus la o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 5-15% și un OS median de 5,9-8,3 luni. ²² Paclitaxelul săptămânal în a doua și a treia linie după eșecul gemcitabinei a produs o rată de răspuns complet de 5%, o rată stabilă a bolii de 27,7% și OS median de 4,1 luni, ²³ în timp ce Whitehead și colab . ²⁴a arătat că paclitaxelul administrat în perfuzie timp de 24 de ore la fiecare 3 săptămâni a avut ca rezultat ORR de 8% și OS median de 5 luni. Grupul nostru a efectuat un studiu de fază 1/2 al carboplatinei, paclitaxelului și capecitabinei la pacienții cu tumori solide și a observat o activitate semnificativă la pacienții cu PCA. Din 11 pacienți cu PCA metastatic (dintre care 92% au eșuat cel puțin un tratament anterior (interval 1-4) și >95% dintre care au eșuat cu gemcitabină), s-au observat 4 răspunsuri parțiale confirmate și 8 pacienți au avut boală stabilă prelungită și toți acești pacienți au avut un răspuns biochimic. ²⁵Un alt studiu pe 54 de pacienți a arătat că combinația de 5FU perfuzional prelungit (un agent cu ORR cu un singur agent de 0-9%) cu carboplatină la pacienții cu PCA avansat a dat răspunsuri promițătoare (ORR 17% cu o rată de răspuns complet de 2%, mediană OS 5,5 luni). ²⁶

Potențialul activității sinergice a reovirusului în combinație cu carboplatină și paclitaxel a fost sugerat de studiile anterioare în liniile de celule canceroase umane. ^{27 , 28 , 29} Paclitaxelul a îmbunătățit replicarea pelareorepului, ducând la apoptoza îmbunătățită a celulelor canceroase pulmonare non-microcelulare în comparație cu oricare dintre agenții singuri, iar sinergia a fost observată și cu cisplatină. ^27 , 28Deoarece majoritatea celulelor canceroase pancreatice au activat Ras, am emis ipoteza că pacienții cu MPA ar beneficia de pelareorep și că modularea imună poate contribui la eficacitatea acestuia. Având în vedere datele preclinice care arată activitatea sinergică a pelareorep cu carboplatin/paclitaxel și studiile anterioare citate mai sus care au arătat o activitate promițătoare împotriva MPA de către carboplatin și taxani, am ales să folosim carboplatin și paclitaxel ca coloană vertebrală pentru acest studiu, mai degrabă decât terapia standard de primă linie. .

Mergi la:

Rezultate

Caracteristicile pacientului și rezultatele clinice

Șaptezeci și șase de pacienți au fost randomizați între februarie 2011 și aprilie 2014. Trei pacienți s-au retras din studiu înainte de a primi vreo terapie și nu au fost considerați evaluabili, rezultând 73 de pacienți evaluabili pentru obiectivul primar al PFS: 36 pe brațul A și 37 pe braț. B (figura 1).tabelul 1arată caracteristicile inițiale pentru toți pacienții evaluabili. La momentul în care datele analizei au fost înghețate (31.12.2014), urmărirea mediană a pacienților a fost de 10,5 luni (interval 8,9-23,4) și 5 dintre cei 73 de pacienți erau în viață și fără progresie. În general, 16 pacienți din brațul B au trecut la brațul pelareorep la progresie și au primit pelareorep în plus față de carboplatin și paclitaxel continuu.

figura 1

Diagrama de flux CONSORT care arată fluxul de pacienți prin studiu . Consimțământul informat și semnat a fost obținut de la toți pacienții înainte de înrolare, iar studiul a fost efectuat în conformitate cu ghidurile multicentre ale Programului de evaluare a terapiei cancerului (CTEP). Studiul a fost efectuat după aprobarea de către un comitet local de investigații umane și în conformitate cu o asigurare depusă și aprobată de către Departamentul de Sănătate și Servicii Umane.

tabelul 1

Caracteristicile inițiale pentru pacienții înscriși

Regimul a fost bine tolerat, fără diferențe semnificative statistic de toxicitate între cele două brațe (masa 2). Cele mai frecvente toxicități asociate cu pelareorep au fost frisoanele de gradul 1 și diareea de gradul 1, fiecare aparând la 28% dintre pacienții de pe brațul A. Au existat două apariții de nefrită lupică, care s-au considerat a fi atribuite pelareorep și ambele s-au rezolvat după întreruperea tratamentului. virus.

masa 2

Toxicități ≥ gradul 3 experimentate măsurate folosind CTCAE V4

Toți pacienții cu excepția celor cinci (68/73 = 93%) au avut progresia bolii și/sau decesul pentru analiza PFS ca obiectiv primar ( adică , tratamentul randomizat, fără a include tratamentul încrucișat). Nu a existat nicio diferență semnificativă în PFS între brațele de tratament (PFS mediană pentru brațul A 4,9 luni (IC 95%: 3,0–6,3 luni) față de 5,2 luni (IC 95%: 2,3–6,2 luni) la brațul B, P = 0,6 ) (Figura 2a). De asemenea, nu a existat nicio diferență semnificativă în SG între cele două brațe (SG mediană pe brațul A a fost de 7,3 luni, IC 95%: 4,8-11,2 luni) și pe brațul B a fost de 8,8 luni (IC 95%: 6,6-11,8, P = 0,68,Tabelul 3și Figura suplimentară S2 ). Tabelul suplimentar S1 arată ratele hazardului din modelele Cox univariate și multivariate pentru PFS și OS. Patruzeci și patru la sută dintre pacienții din brațul A și 35% din brațul B au primit terapie de linia a doua, cel mai frecvent pe bază de gemcitabină sau 5FU (vezi tabelul suplimentar S2 ).

Figura 2

Supraviețuire fără progresie . ( a ) Supraviețuire fără progresie. Nu a existat nicio diferență în supraviețuirea mediană fără progresie între brațul A și brațul B. ( b ) Statutul KRAS nu a influențat supraviețuirea fără progresie.

Tabelul 3

Rezumatul supraviețuirii, răspunsului, statusului KRAS și tendințelor CA 19-9

Nu au existat diferențe în distribuția celui mai bun răspuns la terapie (răspuns versus boală stabilă versus progresia bolii/neevaluabil) între brațele de tratament (Tabelul 3, P = 0,95). Rata de răspuns parțial a fost de 19% (IC 95%: 11-30%), cu șapte respondenți în fiecare braț. Boala stabilă a fost observată la 53% dintre pacienții din brațul A și la 49% dintre pacienții din brațul B (Tabelul 3). Rata de control al bolii (DCR) (PR și rata stabilă a bolii timp de 4+ luni) a fost de 56% în brațul A și 59% în brațul B. Șaptesprezece pacienți au trecut de la brațul B la brațul A și 16 au primit tratament. Mediana PFS după încrucișare a fost de 1,7 luni (IC 95%: 1,4–2,6), iar OS mediană după încrucișare a fost de 4,1 luni (IC 95%: 1,4–6,4).

Starea mutațională KRAS nu a prezis răspunsul la pelareorep + carboplatină/paclitaxel

Țesutul pentru analiza mutațională KRAS a fost disponibil pentru 71 de pacienți. În concordanță cu literatura anterioară, 73% dintre pacienți au avut o mutație KRAS G12D sau G13D . ^{4 , 5 , 6} Nu a existat o diferență semnificativă statistic în PFS la pacienții de pe brațul A sau brațul B cu tumori cu mutații KRAS față de pacienții cu tumori cu KRAS de tip sălbatic (Tabelul 3;Figura 2b) și nici nu a existat nicio diferență în sistemul de operare pe baza statutului mutațional KRAS .

Biomarkeri imunitari sistemici, risc de progresie și răspuns la terapie

Analiza imunofenotipică a fost efectuată pe plasmă și celule mononucleare din sângele periferic izolate de la 70 de pacienți care au avut probe evaluabile pre și post-tratament. Concentrându-ne pe schimbarea orificiului după două cicluri de tratament, inițial am evaluat influența markerilor asupra rezultatelor atât pe termen scurt (DCR) și pe termen lung (PFS) ale controlului bolii, indiferent de brațul de tratament (a se vedea tabelele suplimentare S3 și S4 ) . Dintre cele 32 de citokine și chemokine analizate, modificările IL-6, IL-8 și VEGF-A au fost toate asociate negativ cu DCR în setarea univariată ( P = 0,026 , P = 0,013 și P= 0,023, respectiv). Brațul de studiu nu a fost asociat în mod semnificativ cu DCR, dar atunci când ne-am ajustat în mod oficial pentru acesta în model, doar modificarea ori a IL-6 și IL-8 a rămas asociată negativ și semnificativ cu DCR (P = 0,044 și , respectiv, P = 0,02). Când au fost analizate în contextul PFS, creșterile IL-8 ( P = 0,0499), RANTES ( P = 0,041) și fractalkine ( P = 0,026) au fost asociate semnificativ cu un risc mai mare de progresie, indiferent de brațul de tratament (vezi tabelul suplimentar) . S3 ).

Deoarece terapia virală oncolitică poate afecta răspunsul imun adaptiv și imunitatea antitumorală rezultată, ^{10 , 11 , 12 , 13 , 14} subseturi de celule imune potențial relevante au fost analizate prin citometrie în flux. Modificarea orificiilor într-un număr limitat de subseturi de celule T definite fenotipic a fost corelată pozitiv cu DCR la pacienți, indiferent de brațul de tratament (vezi Tabelul suplimentar S4 ). Acestea au inclus CD8 ⁺ CD45RA ⁺ , un fenotip asociat cu celule T cu memorie naive sau efectoare, ³⁰ sau celule T care exprimă ambele activatoare particulare (CD4 ⁺ CD137 ⁺ , P= 0,11) sau receptori inhibitori (CD4 ⁺ LAG3 ⁺ , P = 0,04). În plus, schimbarea crescută a orificiilor în celulele NK (CD3 ^– CD56 ⁺ ) a fost asociată cu DCR ( P = 0,046).

Relația dintre subseturile de celule B și rezultatul clinic a fost, de asemenea, examinată la acești pacienți. Această analiză a fost deosebit de relevantă deoarece anumite subseturi de celule B pot acționa ca mediatori ai suprimării imune în cancerul avansat ³¹ sau, alternativ, în menținerea răspunsurilor imune umorale împotriva reovirusului care ar putea limita eficacitatea terapeutică a acestuia. ³² Această analiză nu a evidențiat nicio asociere semnificativă între modificarea orificiului în frecvența celulelor cu un fenotip de celule regulatoare B imunosupresoare (CD1d ⁺ CD24 ^hi CD27 ⁺ CD86 ⁺ ) ^31 , 33 cu DCR sau PFS ( P = 0,34 și P) .= 0,87, respectiv). Cu toate acestea, schimbarea de ori a celulelor mature, CD19 ⁺ CD20 ⁺ B a fost asociată semnificativ cu DCR ( P = 0,02) (a se vedea tabelul suplimentar S4 ). Nu a fost evidentă nicio asociere semnificativă între DCR și MDSC sau alte subseturi de celule T care exprimă markeri de activare/inhibitori (datele nu sunt prezentate). În plus, evaluarea titrurilor de anticorpi neutralizanți antireolizină în plasmă de la pacienții din brațul A a confirmat un răspuns imun umoral robust la titruri comparabil cu studiile publicate anterioare folosind pelareorep singur (datele nu sunt prezentate).

Pelareorep are proprietăți proinflamatorii și imunomodulatoare distincte

Diferențele de biomarkeri imunitari între brațe au fost, de asemenea, analizate pentru a înțelege mai bine impactul adăugării de pelareorep la carboplatină/paclitaxel. Modificarea pliului în citokine multiple (fractalkine, Gro-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-12p70, IL-13, IL-17A, IL-17F, IP-10, MIG, RANTES, SDF -1 și VEGFA) a fost semnificativ mai mare la pacienții de pe brațul A în comparație cu brațul B, ceea ce indică faptul că expunerea la pelareorep induce efecte proinflamatorii clare (Tabelul 4, sus ). În timp ce schimbările în mulți dintre acești markeri nu au mai fost semnificative după controlul ratei de descoperire falsă, este important de reținut că aceste corelații imunologice nu au fost un obiectiv principal al studiului, care a fost conceput pentru a fi alimentat statistic pentru a detecta modificări ale PFS rezultate. de la adăugarea de pelareorep la carboplatină/paclitaxel, mai degrabă decât pentru a identifica definitiv predictorii imunologici relevanți sau markerii de beneficiu clinic. Chiar și cu aceste limitări, după ajustarea ratei de descoperire falsă, modificările fractalkinei, IL-10, RANTES, SDF-1 și VEGF-A au rămas semnificativ mai mari la pacienții de pe brațul A față de brațul B, reiterând starea proinflamatoare aparentă indusă după pelareorep. tratament. Analiza citometrică în flux a evidențiat, de asemenea, creșteri semnificative ale CD8⁺ Celule T care exprimă markerii de activare midearly CD71 și CD95, și în ambele celule T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ care exprimă markerul de maturare CD45RO la pacienții din brațul A (Tabelul 4, jos ). În schimb, pacienții de pe brațul B au avut creșteri semnificative ale celulelor T CD4 ⁺ și CD8 ⁺ care exprimă CD45RA, un marker al celulelor T naive ( P = 0,014 și, respectiv, P = 0,023). Modificările markerului de activare CD69 după tratament nu au fost semnificative din punct de vedere statistic, deși punctul de timp post-tratament examinat (2 luni după inițierea tratamentului) poate fi prea târziu pentru a detecta modificări în acest marker de activare a celulelor T foarte timpurie. În schimb, această analiză a evidențiat, de asemenea, o creștere a semnăturii imunofenotipice care indică imunosupresia pentru pacienții de pe brațul A în comparație cu brațul B. De exemplu, acești pacienți au avut creșteri semnificativ mai mari ale Treg (P) .= 0,012), CD4 ⁺ CTLA4 ⁺ ( P = 0,002), CD8 ⁺ CTLA4 ⁺ ( P = 0,009) și CD8 ⁺ TIM3 ⁺ ( P = 0,047) subseturi de celule T (Tabelul 4). Nu s-au observat diferențe semnificative între alți biomarkeri imunofenotipici între brațe, inclusiv MDSC, celule reglatoare B, celule NK, CD4 ⁺ TIM3 ⁺ sau în orice subgrup de celule T care exprimă LAG3 sau PD1 (a se vedea tabelul suplimentar S4 și datele nu sunt prezentate).

Tabelul 4

Biomarkeri imunitari semnificativi între braț

Adăugarea de pelareorep la carboplatină + paclitaxel nu a înrăutățit calitatea vieții sau toxicitatea

În cele din urmă, pentru a determina impactul regimului asupra calității vieții, a fost efectuată o analiză a timpului ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau a toxicității (pentru metode vezi Materiale suplimentare ). Tabelul suplimentar S5 arată durata medie a stărilor de sănătate pe brațul de tratament. Nu a existat nicio diferență semnificativă statistic între brațul A și B pentru toate aceste durate de stare de sănătate (a se vedea tabelele suplimentare S5 și S6 ; Figura suplimentară S3a,b ). Datele pentru întreaga populație sunt prezentate în tabelele suplimentare S7 și S8 și în figura suplimentară S4 ).

Mergi la:

Discuţie

În acest studiu randomizat de fază 2, adăugarea de pelareorep la carboplatină și paclitaxel nu a îmbunătățit PFS în comparație cu carboplatină și paclitaxel în monoterapie. De asemenea, pacienții care au progresat pe brațul B și au trecut pe brațul A nu au experimentat o îmbunătățire semnificativă a rezultatului la adăugarea de pelareorep. Pelareorep părea a fi sigur de administrat și a fost bine tolerat. În afară de apariția nefritei lupice reversibile la brațul pelareorep, nu a existat nicio diferență semnificativă în ceea ce privește toxicitatea sau timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau toxicitate între cele două brațe.

Am fost deosebit de interesați de studierea pelareorep în PCA, deoarece mutațiile KRAS au fost raportate în 70-90% din PCA, iar mecanismul pelareorep ar sugera că este mai citopatic în celulele care adăpostesc o mutație KRAS . ^8 , 9 Cu toate acestea, starea KRAS nu a fost asociată cu îmbunătățirea rezultatului cu pelareorep în acest studiu. Speculăm că efectul țintă ar fi putut fi neutralizat în contextul altor mutații (necunoscute).

Un număr de biomarkeri imuni au apărut în ambele brațe de tratament care au fost asociați cu DCR sau PFS îmbunătățit în această cohortă. Printre acestea au fost crescute celule NK sau celule B la pacienții cu DCR îmbunătățit. Aceste modificări interesante pot reflecta o reconstituire îmbunătățită a celulelor imune circulante după administrarea acestui regim de tratament pe bază de taxan și platină. Astfel de descoperiri pot fi importante în explorarea viitoarelor scheme de chimioimunoterapie combinată care utilizează paclitaxel și carboplatin ca coloană vertebrală în pancreas sau alte tipuri de cancer avansate.

Analiza noastră a identificat, de asemenea, câțiva markeri fenotipici care sunt asociați cu supresia imună (inclusiv, dar fără a se limita la IL-6, VEGF și celulele T reglatoare), care au fost, de asemenea, crescuti la pacienții cărora li s-a administrat pelareorep + carboplatin/paclitaxel în comparație cu chimioterapie în monoterapie. Aceste date sunt în concordanță cu studiile preclinice anterioare care arată că reovirusul poate promova supresia imună la șoarecii purtători de tumori. ¹⁵ Alternativ, acești markeri ar putea fi suprareglați ca o consecință a infecției virale, în urma stimulării celulelor T prin antigen viral. Indiferent de scenariu, analiza noastră indică în mod clar că pelareorep combinat cu chimioterapie nu a fost un regim suficient pentru a depăși imunodepresia profundă care predomină la pacienții cu PCA. ^34 , 35Pacienții de pe brațul A au avut o expresie semnificativ crescută a moleculei punct de control CTLA4 atât pe subseturile de celule T CD4 ⁺ cât și CD8 ^{+ .} Astfel, pe lângă rolul acestor molecule de suprafață ca biomarkeri ai celulelor T anergice sau epuizate, ele reprezintă și ținte acționabile care ar putea fi combinate terapeutic cu pelareorep + carboplatin/paclitaxel. ³⁶ Într-adevăr, studii recente sugerează că pelareorep poate îmbunătăți capacitatea anticorpilor care vizează interacțiunea proteinei morții celulare programate 1 (PD1)/ligandul morții programate 1 (PD-L1) de a limita creșterea tumorilor subcutanate în modelele preclinice. ³⁷Acest studiu, într-un model de melanom murin, a raportat că tratamentul combinat cu pelareorep + anti-PD-1 a crescut secreția de interferon al celulelor T antitumorale (IFN)γ și uciderea celulelor NK a celulelor tumorale. La rândul său, acest lucru sugerează că adăugarea de PD-1 sau PD-L1 la pelareorep + carboplatină/paclitaxel are potențialul de a crește foarte mult eficacitatea acestui regim de tratament. Deși nu am observat o diferență semnificativă în procentul de celule T CD8 ⁺ care exprimă PD1 între brațele de tratament, aceasta poate rămâne, de asemenea, o țintă viabilă care ar putea fi explorată în modelele animale, având în vedere expresia deja crescută a acestui biomarker pe celulele T din pacienţii cu malignitate avansată. În cele din urmă, ar putea fi, de asemenea, benefic să explorezi chimioterapii alternative de combinat cu imunoterapia și/sau pelareorep, deoarece acestea (de exemplu , gemcitabină + nab-paclitaxel sau FOLFIRINOX) pot avea proprietăți imunomodulatoare alternative. Combinația de pelareorep și gemcitabină a fost studiată anterior și s-a constatat că gemcitabină atenuează răspunsul anticorpilor neutralizanți antireolizină. ¹⁷

Acest studiu are o serie de limitări potențiale de luat în considerare la interpretarea datelor imunologice. În primul rând, deși destul de cuprinzătoare, datele sunt derivate dintr-un singur punct de timp după tratament. În al doilea rând, modificările din sângele periferic pot să nu reflecte neapărat acelea din micromediul tumoral. În cele din urmă, trebuie remarcat faptul că aceste analize imunologice nu au fost un obiectiv primar al studiului, ci au fost efectuate pentru a determina mai bine, mecanic, de ce pacienții nu au răspuns pozitiv la adăugarea de pelareorep la carboplatină/paclitaxel. Ca atare, acest studiu nu a fost determinat din punct de vedere statistic pentru a fi definitiv în ceea ce privește amploarea biomarkerilor și corelații imunologici potențial relevanți pe care i-am examinat. Mai degrabă, aceste analize identifică markeri imunologici care vor sta la baza studiului viitor. În ciuda acestor factori, această analiză a oferit o imagine fenotipică solidă și detaliată a modificărilor imunologice la o populație de pacienți care nu au primit tratament la începutul acestui studiu clinic. Aceasta este o putere deosebită, deoarece poate dezlega atât biomarkerii imunitari cheie legați de funcția imună de bază, cât și cei legați de acest regim de modificările imune care pot apărea ca o consecință a regimurilor de chimioterapie mielo- sau limfoablativă agresive anterioare.

Ca o altă descoperire interesantă în acest studiu, arătăm că carboplatinul și paclitaxelul par să funcționeze destul de bine, cu PFS mediană (5,2 luni) și OS (8,8 luni) similare cu cea observată la pacienții MPA tratați cu gemcitabină și nab-paclitaxel. în comparații istorice (PFS = 5,5 luni, OS 8,5 luni). ³ De asemenea, am efectuat recent o analiză a costurilor regimurilor de primă linie pentru cancer pancreatic. Luând în considerare costurile de administrare și toxicitate, carboplatina și paclitaxelul au fost de peste 5 ori mai puțin costisitoare decât nab-paclitaxelul și gemcitabina. ³⁸Când întreaga populație de studiu a fost analizată pentru Timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau toxicitate, majoritatea timpului mediu PFS a fost timpul TWiST (4,3 luni) cu o bună calitate a vieții. Susținem că rezultatele noastre justifică investigarea suplimentară a carboplatinei și paclitaxelului ca tratament potențial de primă linie la pacienții cu PCA, mai ales că costul este semnificativ mai mic decât terapiile standard acceptate în prezent, iar datele noastre sugerează că este eficient.

Pelareorep este sigur de administrat în asociere cu carboplatină și paclitaxel, dar nu crește PFS pentru MPA în comparație cu carboplatin și paclitaxel în monoterapie. KRASstarea nu a influențat răspunsul sau rezultatele de supraviețuire în urma tratamentului cu pelareorep și chimioterapie. În mod unic, rezultatele cu carboplatină și paclitaxel au fost comparabile din punct de vedere istoric cu gemcitabina standard și nab-paclitaxel, ceea ce sugerează că un taxan mai accesibil ar trebui studiat în continuare în MPA. Studiile imunologice sugerează că coloana vertebrală a chimioterapiei îmbunătățește reconstituirea celulelor imune circulante cu un rezultat mai favorabil. În plus, exprimarea crescută a CTLA4 pe celulele T sau expansiunea Tregs pot fi factori cheie care limitează eficacitatea viroterapiei oncolitice la pacienții cu cancer pancreatic metastatic. Aceste constatări pot avea implicații pentru proiectarea unor studii viitoare.

Mergi la:

Materiale și metode

Designul studiului și participanții. În acest studiu de fază 2, multicentric, deschis, randomizat, pacienții cu vârsta ≥18 ani cu MPA netratat confirmat histologic au fost recrutați din patru locații din Statele Unite. Criteriile complete de eligibilitate sunt furnizate în protocol (consultați Materialele suplimentare ). Studiul a fost sponsorizat de Programul de Evaluare a Terapiei Cancerului al Institutului Național al Cancerului (NCI). Protocolul pentru acest studiu a fost aprobat de Programul de Evaluare a Terapiei Cancerului și de consiliile de revizuire instituționale centrale și locale. Acest studiu a urmat protocoalele și standardele Declarației de la Helsinki, iar pacienții și-au dat consimțământul informat în scris. Studiul a fost înregistrat pe clinicaltrials.gov. (procesul # NCT01280058 ).

Randomizare și mascare. Pacienții eligibili au fost înregistrați în studiu și randomizați central la Universitatea de Stat din Ohio. Pacienții au fost randomizați într-o alocare de 1:1 la pelareorep carboplatin și paclitaxel (brațul A) sau la carboplatin și paclitaxel (brațul B). Metoda de randomizare a folosit o abordare aleatoare a blocurilor permutate cu diferite dimensiuni ale blocurilor (figura 1).

Proceduri. Reolysin® (pelareorep, Reovirus Serotype3-Dearing Strain, NSC#729968, B-IND 13370, Oncolytics Biotech® ^, Calgary, AB, Canada) a fost furnizat de NCI. Au fost folosite surse disponibile comercial de carboplatină și paclitaxel. Toți pacienții au primit perfuzii intravenoase de paclitaxel în ziua 1 a fiecărui ciclu de 21 de zile la 175 mg/m2 ^timp de 3 ore, urmate de carboplatină la o zonă de doză sub curba concentrație-timp de 5 mg/ml/minut timp de 30 de minute. Pe brațul A, pelareorep a fost administrat după paclitaxel și carboplatin ca o perfuzie intravenoasă de 60 de minute la o doză de 3 × 10 ¹⁰ doză infecțioasă de cultură de țesut 50 (TCID ₅₀ )/zi, în zilele 1-5 ale fiecărui ciclu (a se vedea figura suplimentară) . S1, doar online). Pacienții au continuat tratamentul până când au prezentat progresia bolii, și-au retras consimțământul sau au experimentat o toxicitate intolerabilă care a împiedicat continuarea tratamentului. Pacienților din brațul B care au înregistrat progresia bolii li sa permis să treacă la brațul A.

Probele de țesut încorporate în parafină fixate în formol au fost colectate la momentul intrării în studiu. ADN-ul a fost purificat pentru analiza mutațională KRAS . ³⁹ Am evaluat citokinele și chemokinele plasmatice, precum și imunofenotipul celulelor mononucleare din sângele periferic de pe ambele brațe în diferite momente; Nivelurile de titr al anticorpilor antireovirus neutralizanți au fost, de asemenea, evaluate la pacienții din brațul A ^32 , 40 (a se vedea Materialele suplimentare pentru metodele complete de studiu corelativ).

Rezultate. Obiectivul primar a fost PFS, definită ca timpul de la intrarea în studiu până la data progresiei documentate și/sau decesului. Toți pacienții care au fost randomizați și au început tratamentul au fost incluși în evaluarea obiectivului primar. Pacienții care au întrerupt tratamentul și au primit o terapie alternativă înainte de progresia bolii au fost cenzurați în acel moment. Pacienții în viață și fără progresie au fost cenzurați la ultima lor dată de urmărire. Obiectivele secundare au inclus rata de răspuns obiectiv (ORR) după criteriile RECIST 1.1; DCR definit ca PR sau boala stabila timp de cel putin 4 luni; OS, definit ca timp de la intrarea în studiu până la momentul decesului din orice cauză. Obiectivele corelative au inclus studiile imune și KRASanaliza mutațională. Corelațiile imune au fost evaluate la momentul inițial și înainte de inițierea celui de-al treilea ciclu de tratament.

Proiectare statistică. Acest studiu randomizat de fază 2 a fost conceput pentru a solicita 70 de pacienți eligibili și evaluabili (35 per braț) să ofere cel puțin 90% putere pentru a detecta o îmbunătățire a PFS mediană de la 3 la 5,5 luni cu adăugarea de pelareorep la carboplatin și paclitaxel. Pe baza datelor istorice din această populație de pacienți, am emis ipoteza că PFS mediană așteptată pentru carboplatină și paclitaxel a fost de ~3 luni. În această setare a fazei 2, cu accent pe demonstrarea conceptului, am presupus o rată de eroare de tip I unilaterală de 0,2. S-au folosit software-ul statistic SAS ^® 9.3 și R3.1.2 pentru Windows.

Rezultatele timp până la eveniment ( de ex, PFS, OS) au fost comparate între brațe folosind teste log-rank. Distribuțiile PFS și OS au fost evaluate folosind metodele lui Kaplan și Meier și au fost utilizate modele de riscuri proporționale Cox univariate și multivariate pentru a evalua influența factorilor sau markerilor în legătură cu aceste obiective de supraviețuire. Pacienților care au progresat pe brațul B li s-a permis să treacă la brațul A. Analizele primare ale rezultatelor PFS au inclus acei pacienți încrucișați din brațul B, deoarece au întâlnit deja evenimentul de interes (progresia bolii). Diferențele de ORR între brațele de tratament au fost evaluate folosind testul exact al lui Fisher. OS a fost evaluat și comparat între brațele de tratament utilizând statistici log-rank și grafic folosind metodele Kaplan și Meier. Diferențele de markeri continui între brațe au fost evaluate folosind teste Wilcoxon cu sume de rang.

Obiectivele corelative au fost analizate folosind statistici descriptive și rezumate grafic. Starea mutației KRAS și markerii imuni au fost evaluate în ansamblu și pe brațul de tratament. În plus, markerii corelativi au fost explorați în relație cu PFS, DCR și ORR.

Toxicitatea a fost evaluată folosind NCI CTCAE v4.0. Toți pacienții care au primit cel puțin o doză de oricare dintre agenții terapeutici dintr-un braț de tratament au fost evaluați pentru toxicitate și tolerabilitate. Timpul ajustat în funcție de calitate fără simptome de boală sau toxicitatea tratamentului a fost calculat pentru fiecare grup de tratament și pentru întreaga populație de studiu, utilizând toate toxicitățile de gradul 3 și 4 și următoarele toxicități de gradul 2: greață, oboseală, neuropatie periferică și diaree (vezi Materiale suplimentare ).

MATERIAL SUPLIMENTAR Figura S1 . Schema studiului clinic. Figura S2 . Supraviețuirea generală. Figura S3. A și B. Analiza QTWiST pentru brațul A (A) și brațul B (B). Figura S4. Analiza QTWiST pentru ambele brațe combinate. Tabelul S1. Analiza univariată și multivariată a PFS și OS în funcție de vârstă. Tabelul S2. Regimuri de linia a doua primite după progresie. Tabelul S3. Relația dintre biomarkerii imunitari plasmatici determinată prin analiza bioplexului cu rata de control al bolii (DCR) sau supraviețuirea fără progresie (PFS). Tabelul S4.Relația dintre biomarkerii imunitari celulari determinată de citometrie în flux cu rata de control al bolii (DCR) sau supraviețuirea fără progresie (PFS). Tabelul S5. Durata medie a stărilor de sănătate pe brațul de tratament. Tabelul S6. Analiza de sensibilitate pentru QTWiST. Tabelul S7. Durata medie a stărilor de sănătate când toți pacienții din studiu au fost incluși în analiză. Tabelul S8. Analiza de sensibilitate pentru toți pacienții. Materiale suplimentare • Protocol clinic Pelareorep în cancerul pancreatic • Metode pentru studii corelative

Mergi la:

Mulțumiri

Dorim să mulțumim OSU CCC Analytical Cytometry Shared Resource and Clinical Trials Office pentru asistență cu aceste studii. Suntem recunoscători în mod special tuturor pacienților care au participat la acest studiu. Acest studiu nu ar fi fost posibil fără sprijinul următoarelor surse: Programul de evaluare a terapiei pentru cancer al Institutului Național al Cancerului din SUA ( NCT01280058) și grantul asociat programului de faza 2 N01 (HHSN261201100070C), un grant de formare postdoctoral NIH (5 T32 CA 90223-12) Fondul William Hall pentru cercetarea cancerului de ficat și pancreas, oncolitice și programul de burse Pelotonia. Orice opinii, constatări și concluzii exprimate în acest material aparțin autorilor și nu reflectă neapărat pe cele ale Programului de burse Pelotonia. Anne Noonan (Universitatea de Stat din Ohio) a fost membru plătit al unui consiliu de monitorizare a siguranței datelor pentru Helsinn. Matthew Farren (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin salarial de la Pelotonia Research Foundation și o bursă de formare NIH (5 T32 CA 90223-12). Susan Geyer (Universitatea din Florida de Sud) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Ying Huang (Universitatea de Stat din Ohio) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Sanaa Tahiri (Universitatea de Stat din Ohio) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Daniel Ahn (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin salarial de la o bursă de formare NIH (1 T32 CA 165998-01). Sameh Mikhail (Universitatea de Stat din Ohio) este consultant/membru al consiliului consultativ pentru Bayer. Kristen Ciombor (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Pfizer, Boston Biomedical, MedImmune, Onyx Pharmaceuticals, Bayer, Boehringer Ingelheim și Bristol-Myers Squibb. Shubham Pant (Institutul de Cancer al Universității din Oklahoma) a raportat că nu a dezvăluit fonduri externe. Santiago Aparo (Colegiul de Medicină Albert Einstein) a raportat că nu există fonduri externe de divulgat. Jennifer Sexton (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin salarial NIH/NCI. John Marshall (Universitatea Georgetown) a raportat că nu există finanțare externă de divulgat. Thomas Mace (Universitatea de Stat din Ohio) a primit finanțare NIH și sprijin instituțional. Christina Wu (Universitatea de Stat din Ohio) a făcut parte dintr-un consiliu consultativ Bayer. Bassel El-Rayes (Universitatea Emory) a primit taxe de consultanță (Merrimack, Genentech) sprijin pentru cercetare (Bristol Myers Squibb, Boston Biomedical, Cleave Biosciences, SYNTA Pharmaceuticals, AVEO Pharmaceuticals, Taiho Oncology, Genentech, Hoosier Cancer Research Network) și sprijin pentru cercetare NIH . Cynthia Timmers (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare și salariu de la Oncolytics și NCI. James Zwiebel (Institutul Național al Cancerului din SUA) nu a avut nicio finanțare de divulgat. Gregory Lesinski (Universitatea de Stat din Ohio) a primit fonduri de pornire instituționale și diviziale (Ohio State University) finanțare NIH și sprijin independent de granturi (Oncolytics, Karyopharm, Chirhoclin, Colegiul American pentru Gastroenterologie, Merck și Hoosier Cancer Research Network). Miguel Villalona-Calero (Universitatea de Stat din Ohio) a fost PI pentru grantul programului Faza 2 N01 (HHSN261201100070C) în cadrul căruia a fost efectuat acest studiu. Tanios Bekaii-Saab (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Oncolytics, Institutul Național al Cancerului din SUA și Rețeaua Națională a Cancerului. Greg Lesinski, Cynthia Timmers, și Tanios Bekaii-Saab au primit sprijin de finanțare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetările de laborator corelative pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. Miguel Villalona-Calero (Universitatea de Stat din Ohio) a fost PI pentru grantul programului Faza 2 N01 (HHSN261201100070C) în cadrul căruia a fost efectuat acest studiu. Tanios Bekaii-Saab (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Oncolytics, Institutul Național al Cancerului din SUA și Rețeaua Națională a Cancerului. Greg Lesinski, Cynthia Timmers, și Tanios Bekaii-Saab au primit sprijin de finanțare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetările de laborator corelative pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. Miguel Villalona-Calero (Universitatea de Stat din Ohio) a fost PI pentru grantul programului Faza 2 N01 (HHSN261201100070C) în cadrul căruia a fost efectuat acest studiu. Tanios Bekaii-Saab (Universitatea de Stat din Ohio) a primit sprijin pentru cercetare de la Oncolytics, Institutul Național al Cancerului din SUA și Rețeaua Națională a Cancerului. Greg Lesinski, Cynthia Timmers și Tanios Bekaii-Saab au primit finanțare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetările de laborator corelative pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. si Tanios Bekaii-Saab au primit finantare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetarea corelativa de laborator pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante. si Tanios Bekaii-Saab au primit finantare de la Oncolytics pentru a sprijini cercetarea corelativa de laborator pentru acest studiu; toți ceilalți autori raportează că nu există potențiale conflicte de interese relevante.

Mergi la:

Material suplimentar

Materiale suplimentare

Faceți clic aici pentru un fișier de date suplimentar. ^{(1,4 M, pdf)}

Mergi la:

Referințe

• Howlader N, N, A, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF și colab. (2014). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2011 . Institutul Național al Cancerului: Bethesda, MD. [ Google Scholar ]
• Conroy, T, Desseigne, F, Ychou, M, Bouché, O, Guimbaud, R, Bécouarn, Y și colab.; Groupe Tumeurs Digestive of Unicancer; Intergrup PRODIGE (2011). FOLFIRINOX versus gemcitabină pentru cancerul pancreatic metastatic . N Engl J Med 364 : 1817–1825. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Von Hoff, DD, Ervin, T, Arena, FP, Chiorean, EG, Infante, J, Moore, M și colab. (2013). Supraviețuire crescută în cancerul pancreatic cu nab-paclitaxel plus gemcitabină . N Engl J Med 369 : 1691–1703. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Almoguera, C, Shibata, D, Forrester, K, Martin, J, Arnheim, N și Perucho, M (1988). Majoritatea carcinoamelor umane ale pancreasului exocrin conțin gene mutante cK-ras . Celula 53 : 549–554. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Deramaudt, T și Rustgi, AK (2005). KRAS mutant în inițierea cancerului pancreatic . Biochim Biophys Acta 1756 : 97–101. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Jones, S, Zhang, X, Parsons, DW, Lin, JC, Leary, RJ, Angenendt, P și colab. (2008). Căile de semnalizare de bază în cancerele pancreatice umane relevate de analizele genomice globale . Știința 321 : 1801–1806. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Chakrabarty, R, Tran, H, Selvaggi, G, Hagerman, A, Thompson, B și Coffey, M (2015). Virusul oncolitic, pelareorep, ca agent anticancerigen nou: o revizuire . Invest New Drugs 33 : 761–774. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Strong, JE, Coffey, MC, Tang, D, Sabinin, P și Lee, PW (1998). Baza moleculară a oncolizei virale: uzurparea căii de semnalizare Ras de către reovirus . EMBO J 17 : 3351–3362. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Bos, JL (1989). oncogene ras în cancerul uman: o revizuire . Cancer Res 49 : 4682–4689. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, S, Dielschneider, R, Clements, D, Helson, E, Shmulevitz, M, Marcato, P et al. (2013). Direcția terapeutică cu mai multe fațete a carcinomatozei peritoneale ovariene prin imunomodulația indusă de virus . Mol Ther 21 : 338–347. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, SA, Clements, D, Dielschneider, R, Helson, E, Marcato, P și Lee, PW (2014). Gemcitabina sporește eficacitatea oncoterapiei pe bază de reovirus prin mecanisme imunologice antitumorale . Br J Cancer 110 : 83–93. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, SA, Marcato, P, Pan, D și Lee, PW (2010). Viroterapia cu reovirus anulează evaziunea prezentării antigenului tumoral și promovează imunitatea protectoare antitumorală . Mol Cancer Ther 9 : 2924–2933. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gujar, SA, Pan, DA, Marcato, P, Garant, KA și Lee, PW (2011). Imunitatea protectoare inițiată de virusul oncolitic împotriva cancerului de prostată . Mol Ther 19 : 797–804. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Steele, L, Errington, F, Prestwich, R, Ilett, E, Harrington, K, Pandha, H și colab. (2011). Producția de citokine/chemokine proinflamatorii de către celulele melanomului tratate cu reovirus este mediată de PKR/NF-kB și susține amorsarea imună antitumorală înnăscută și adaptivă . Mol Cancer 10 : 20. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Clements, DR, Sterea, AM, Kim, Y, Helson, E, Dean, CA, Nunokawa, A și colab. (2015). Celulele mieloide CD11b+, GR-1+, Ly6C(high) recent recrutate cresc imunodepresia asociată tumorii imediat după administrarea terapeutică a reovirusului oncolitic . J Immunol 194 : 4397–4412. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Gabrilovich, DI, Ostrand-Rosenberg, S și Bronte, V (2012). Reglarea coordonată a celulelor mieloide de către tumori . Nat Rev Immunol 12 : 253–268. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lolkema, MP, Arkenau, HT, Harrington, K, Roxburgh, P, Morrison, R, Roulstone, V și colab. (2011). Un studiu de fază I al combinației de reovirus intravenos de tip 3 Dearing și gemcitabină la pacienții cu cancer avansat . Clin Cancer Res 17 : 581–588. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Ma, WW și Hidalgo, M (2013). Formularea câștigătoare: dezvoltarea paclitaxelului în cancerul pancreatic . Clin Cancer Res 19 : 5572–5579. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Emens, LA și Middleton, G (2015). Interacțiunea imunoterapiei și chimioterapiei: valorificarea potențialelor sinergii . Cancer Immunol Res 3 : 436–443. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Apetoh, L, Ghiringhelli, F, Tesniere, A, Criollo, A, Ortiz, C, Lidereau, R et al. (2007). Interacțiunea dintre HMGB1 și TLR4 dictează rezultatul chimioterapiei și radioterapiei anticancer . Immunol Rev 220 : 47–59. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Apetoh, L, Ghiringhelli, F, Tesniere, A, Obeid, M, Ortiz, C, Criollo, A et al. (2007). Contribuția dependentă de receptorul Toll-like 4 a sistemului imunitar la chimioterapia și radioterapia anticancer . Nat Med 13 : 1050–1059. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lopes, G și Rocha Lima, CM (2005). Docetaxel în managementul cancerului pancreatic avansat . Semin Oncol 32 (2 suppl. 4): S10–S23. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Oettle, H, Arnold, D, Esser, M, Huhn, D și Riess, H (2000). Paclitaxel ca terapie săptămânală de linia a doua la pacienții cu carcinom pancreatic avansat . Anticancer Drugs 11 : 635–638. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Whitehead, RP, Jacobson, J, Brown, TD, Taylor, SA, Weiss, GR și Macdonald, JS (1997). Studiu de fază II cu paclitaxel și factor de stimulare a coloniilor de granulocite la pacienții cu carcinom pancreatic: un studiu Southwest Oncology Group . J Clin Oncol 15 : 2414–2419. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mikhail, S, Lustberg, MB, Ruppert, AS, Mortazavi, A, Monk, P, Kleiber, B și colab. (2015). Biomodularea capecitabinei de către paclitaxel și carboplatină în tumorile solide avansate și adenocarcinomul primar necunoscut . Cancer Chemother Pharmacol 76 : 1005–1012. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Auerbach, M, Wampler, GL, Lokich, JJ, Fryer, D, Fryer, JG și Ahlgren, JD (1997). Tratamentul carcinomului pancreatic avansat cu o combinație de 5-fluorouracil perfuzional prelungit și carboplatină săptămânală: un studiu de program de oncologie mid-Atlantic . Ann Oncol 8 : 439–444. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Sei, S, Mussio, JK, Yang, QE, Nagashima, K, Parchment, RE, Coffey, MC și colab. (2009). Activitatea antitumorală sinergică a reovirusului oncolitic și a agenților chimioterapeutici în celulele canceroase pulmonare fără celule mici . Mol Cancer 8 : 47. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Wadler, S, Yu, B, Lane, M, Klampfer, L, Sasazuki, T, Shirasawa, S, și colab. (2004). 452 Reovirusul oncolitic, Reolysin, mărește efectele anticancer ale agenților citotoxici in vitro împotriva liniei celulare de cancer de colon uman cu mutație ras HCT116 . Eur J Cancer Suppl 2 : 135. [ Google Scholar ]
• Roulstone, V, Twigger, K, Zaidi, S, Pencavel, T, Kyula, JN, White, C și colab. (2013). Citotoxicitatea sinergică a reovirusului oncolitic în combinație cu chimioterapia dubletă cu cisplatină-paclitaxel . Gene Ther 20 : 521–528. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Hamann, D, Baars, PA, Rep, MH, Hooibrink, B, Kerkhof-Garde, SR, Klein, MR și colab. (1997). Separarea fenotipică și funcțională a celulelor T CD8+ umane de memorie și efectoare . J Exp Med 186 : 1407–1418. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Iwata, Y, Matsushita, T, Horikawa, M, Dilillo, DJ, Yanaba, K, Venturi, GM et al. (2011). Caracterizarea unui subset rar de celule B competente pentru IL-10 la om care este paralel cu celulele B10 reglatoare ale șoarecelui . Sânge 117 : 530–541. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• White, CL, Twigger, KR, Vidal, L, De Bono, JS, Coffey, M, Heinemann, L și colab. (2008). Caracterizarea răspunsului imun adaptativ și înnăscut la reovirusul oncolitic intravenos (Dearing tip 3) în timpul unui studiu clinic de fază I. Gene Ther 15 : 911–920. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Blair, PA, Noreña, LY, Flores-Borja, F, Rawlings, DJ, Isenberg, DA, Ehrenstein, MR și colab. (2010). Celulele CD19(+)CD24(hi)CD38(hi) B prezintă capacitate de reglare la indivizii sănătoși, dar sunt afectate funcțional la pacienții cu lupus eritematos sistemic . Imunitatea 32 : 129–140. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mace, TA, Ameen, Z, Collins, A, Wojcik, S, Mair, M, Young, GS și colab. (2013). Celulele stelate asociate cancerului pancreatic promovează diferențierea celulelor supresoare derivate din mieloid într-o manieră dependentă de STAT3 . Cancer Res 73 : 3007–3018. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Schnurr, M, Duewell, P, Bauer, C, Rothenfusser, S, Lauber, K, Endres, S și colab. (2015). Strategii pentru ameliorarea imunosupresiei în cancerul pancreatic . Imunoterapia 7 : 363–376. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Mahoney, KM, Rennert, PD și Freeman, GJ (2015). Imunoterapia combinată împotriva cancerului și noi ținte imunomodulatoare . Nat Rev Drug Discov 14 : 561–584. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Rajani, K, Parrish, C, Kottke, T, Thompson, J, Zaidi, S, Ilett, L și colab. (2016). Terapia combinată cu reovirus și blocarea anti-pd-1 controlează creșterea tumorii prin răspunsuri imune înnăscute și adaptative . Mol Ther 24 : 166–174. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Goldstein DA, Krishna, K, Flowers C, El-Rayes BF, Bekaii-Saab TS, Noonan AM (2016). Descrierea costurilor schemelor de chimioterapie pentru tratamentul cancerului pancreas metastatic (mPC) . Med Oncol 33:48 . [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Kim, ST, Lim, do H, Jang, KT, Lim, T, Lee, J, Choi, YL c (2011). Impactul mutațiilor KRAS asupra rezultatelor clinice la pacienții cu cancer pancreatic tratați cu chimioterapie de primă linie pe bază de gemcitabină . Mol Cancer Ther 10 : 1993–1999. [ PubMed ] [ Google Scholar ]
• Lesinski, GB, Kondadasula, SV, Crespin, T, Shen, L, Kendra, K, Walker, M și colab. (2004). Analiza citometrică în flux multiparametrică a variației inter-pacient în fosforilarea STAT1 după imunoterapie cu interferon Alfa . J Natl Cancer Inst 96 : 1331–1342. [ PubMed ] [ Google Scholar ]