Melissa Bersanelli,Alessandro Leonetti& Sebastiano Buti
https://doi.org/10.2217/imt-2017-0127
Apariția noii imunoterapii cu inhibitori ai punctului de control imun (CKI) revoluționează în prezent lumea oncologiei, atât în cazul cancerului avansat, cât și în cel timpuriu.
După aprobarea anticorpului anti-CTLA-4 ipilimumab pentru tratamentul sistemic al melanomului metastatic, a avut loc o cascadă de indicații terapeutice ulterioare ale CKI ulterioare pentru mai multe tipuri de cancer avansate în ultimul deceniu [1 , 2 ] . De asemenea, anticorpii anti-CTLA-4, anti-PD-1 și anti-PD-L1 sunt în prezent în studiu pentru stabilirea adjuvantului în mai multe tipuri de cancer după primele date pozitive încă provenite de la melanom [2 , 3 ] .
Marea provocare a blocării punctelor de control imun este încă reprezentată de lipsa factorilor predictivi consecvenți. În ciuda dovezilor de condiții care favorizează răspunsul la CKI, de exemplu, deficiența de reparare a nepotrivirii [ 4 ], expresia PD-L1, sarcina mutațională mare, pierderea funcției genelor implicate în prezentarea antigenului și semnalizarea IFN-γ printre multe altele [ 5 , 6 ] , fiecare dintre acestea reprezintă un marker imperfect, a cărui negativitate nu exclude un răspuns bun la imunoterapie. Mai multe studii investighează încă biomarkeri potențial predictivi.
Rolul nivelurilor sanguine de vitamina D (25[OH]D, calcidiol) a fost explorat în mare măsură în domeniul cancerului, variind de la evaluarea hipovitaminozei D la populațiile de pacienți cu cancer până la investigarea posibilului rol profilactic al suplimentării cu vitamina D la prevenirea cancerului, bazându-se pe dovezile preclinice ale unui efect antiproliferativ al calcitriolului [ 7 , 8 ]. Pe de altă parte, este bine cunoscut faptul că rolul formei active a vitaminei D (1,25[OH] 2 D, calcitriol) și al receptorului vitaminei D (VDR) este crucial pentru activarea corectă a sistemului imunitar, în special pentru diferențierea celulelor T și funcția lor efectoră [ 9]. Aceste dovezi, în opinia noastră, constituie rațiunea unei posibile legături esențiale între vitamina D și noua imunoterapie anticanceroasă cu CKI, al cărei scop principal este activarea celulelor T ( Figura 1 ).
Interesant este că majoritatea celulelor imune exprimă VDR și dețin enzima CYP27B1, utilizată pentru conversia internă a 25(OH)D circulant în ligand VDR activ calcitriol. De fapt, nivelurile circulante ale vitaminei D sunt prea scăzute pentru a afecta răspunsurile imune in vivo , iar reglarea imună în creștere de către calcitriol este dependentă de doză [ 9 , 10 ]. Nu numai celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi monocitele, macrofagele și celulele dendritice, dar și celulele T activate sunt capabile să producă 1,25(OH) 2D în concentrații suficient de mari pentru a afecta genele care răspund la vitamina D, prin legarea elementelor care răspund la vitamina D. Aceste semnale reglează enzima fosfoinozitid fosfolipaza C-γ1 (PLC-γ1), o moleculă pivot pentru calea de semnalizare clasică a receptorului celulelor T (TCR) (Figura 1 ) [ 6 , 8 ]. La rândul său, declanșarea specifică antigenului a TCR exprimată pe suprafața celulelor T naive are efect intracelular de a regla VDR, sporind astfel semnalizarea vitaminei D și stabilind un cerc virtuos de activare a limfocitelor T [9 ] . Mai mult, s-a demonstrat că un mecanism de feedback negativ dependent de VDR controlează potențialele suprareacții ale sistemului imunitar, de exemplu, prin inhibarea mediată de VDR a transcripției genei IL-2 (IL-2 este secretată de celulele T ca răspuns la activarea TCR și este necesară pentru proliferarea lor) [ 9 ].
Aceste mecanisme explică modul în care echilibrul rezultat din interacțiunea calcitriol-VDR are ca rezultat o activare controlată a diferențierii celulelor T și a funcției efectoare, permițând un răspuns adecvat împotriva infecțiilor sau cancerului după prezentarea antigenului, evitând în același timp activarea autoimună excesivă [11 ] . Acest lucru este, de asemenea, dovedit indirect de asocierea găsită între nivelurile serice scăzute de vitamina D și dezvoltarea bolilor autoimune, într-adevăr cunoscute ca fiind dependente de latitudine (datorită expunerii scăzute la lumina soarelui la grade mai mari de latitudine) [12, 13 ] și prin legătura dintre nivelurile serice scăzute de 25(OH)D și susceptibilitatea mai mare la diferite infecții [ 14-16 ].
Cu scopul de a prezice posibilul răspuns al celulelor T la blocarea punctului de control imun la pacienții cu cancer, credem că nu putem ignora rolul semnificativ al vitaminei D în echilibrarea inflamației și a autoimunității. Evident, nu ne așteptăm ca totul să fie liniar și alte variabile imprevizibile au nevoie de o analiză atentă în afară de simplele niveluri serice de 25(OH)D. Dintre acestea, ar trebui luate în considerare variațiile alelice ale VDR (inclusiv variantele nefuncționale) și modularea VDR de către mai multe semnale extracelulare și intracelulare [ 9 ]. Mai mult decât atât, proteina care leagă vitamina D poate juca, de asemenea, un rol important, inhibând răspunsul celulelor T indus de 25(OH)D prin sechestrarea calcidiolului și blocând conversia acestuia în calcitriol în celulele T [11] .]. Interesant, scăderea proteinei de legare a vitaminei D a fost puternic asociată cu supraviețuirea globală mai lungă la pacienții cu cancer renal avansat tratați cu atezolizumab (anti-PD-L1 CKI), din analiza biomarkerilor exploratori a unui studiu important de fază Ia de McDermott și colab . (Raportul de risc [HR]: 3,38; IC 95%: 1,45–7,89), confirmând afirmația noastră anterioară despre această problemă cheie suplimentară [ 17 ].
Cu toate acestea, având în vedere prevalența extrem de ridicată a hipovitaminozei D la pacienții cu cancer [ 7 , 18 ], s-ar putea face o considerație inițială cu privire la posibila utilitate a suplimentării candidaților la blocarea punctului de control imun. Recunoașterea nivelurilor scăzute de 25(OH)D ca o consecință a inflamației cronice mai degrabă decât a cauzei, precum și renunțarea la rațiunea strategiei de pierdere a unei suplimente profilactice pentru prevenirea cancerului la subiecții sănătoși [8], a condus la explicarea unui astfel de incidența ridicată a deficitului de vitamine în rândul pacienților cu cancer avansat.
De exemplu, am evaluat nivelurile bazale de vitamina D la pacienții cu cancer renal metastatic care urmează tratament cu CKI [ 19] .]. Dintre primii zece pacienți consecutivi, toți pretratați cu inhibitori de tirozin kinază, nivelurile de 25(OH)D evaluate înainte de primul tratament cu nivolumab (anti-PD1 CKI) au evidențiat deficiență în 80% din cazuri (opt pacienți). Hipovitaminoza a fost severă (<20 ng/ml) în șapte cazuri și moderată (<30 ng/ml) într-unul. Singurii doi pacienți fără deficiență aveau valori ale vitaminei D aproape de limita inferioară a normalității. Suplimentarea orală cu vitamina D a fost administrată atunci când a fost necesar, probabil confundând posibila influență a deficienței de vitamina D asupra rezultatului CKI. Valorile normale ale vitaminei D după 2 luni de terapie au fost recuperate în majoritatea cazurilor. Interesant, singurul pacient care a obținut un răspuns obiectiv bun la tratament a avut valori normale ale vitaminei D înainte de terapie.
Suplimentarea profilactică sau adjuvantă de vitamina D în scop anticancer poate fi inutilă din cauza bazei slabe a unui posibil efect antiproliferativ. Dimpotrivă, ipotezând o rațiune imunologică, eficacitatea vitaminei D ca un fel de „agent anticancerigen” poate fi strâns legată de prezența antigenelor.
Într-adevăr, nu este surprinzător, o asociere semnificativă a deficitului de vitamina D cu rezultate mai proaste (HR: 2,06; 95% CI: 1,10–3,87) a fost demonstrată la pacienții cu melanom metastatic în stadiul IV, dar nu și la pacienții cu melanom nemetastatic [20] .], întărind ipoteza unui efect imunologic dependent de antigen al vitaminei D împotriva cancerului. Mai mult, din același studiu, pacienții cu melanom metastatic care aveau deficit de vitamina D la primele măsurători au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 2,26; 95% CI: 1,23–4,17) în comparație cu pacienții cu vitamina D adecvat. O rațiune puternică pentru suplimentare a fost oferită de dovezile că pacienții inițial cu deficit de vitamina D (≤20 ng/ml) și cu o creștere insuficientă sau o scădere ulterioară a nivelurilor lor de 25(OH)D au avut rezultate semnificativ mai proaste (HR: 4,68; 95% CI: 1,05–20,88) în comparație cu pacienții plini de vitamina D cu o creștere de ≥20 ng/ml la o măsurare ulterioară. În concluzie, atât deficitul inițial de vitamina D, cât și completarea inadecvată prevestesc un prognostic mai rău la pacienții cu melanom metastatic,20 ].
Suntem astfel înclinați să presupunem un rol prognostic proporțional mai bun, respectiv pentru nivelurile bazale normale de vitamina D și pentru nivelurile de refacere după o completare adecvată la pacienții cu cancer avansat, în comparație cu prognosticul mai rău al pacienților cu deficit de vitamina D care nu sunt capabili să-și ridice nivelul. În mod similar, posibilul rol predictiv al statusului vitaminei D pentru răspunsul la CKI ar putea urma această putere proporțională.
Pe baza unei astfel de ipoteze, desfășurăm un studiu exploratoriu multicentric, de perspectivă (studiul PROVIDENCE) pentru a investiga rolul potențial al hipovitaminozei D și al suplimentării cu colecalciferol asupra rezultatului tratamentului la pacienții cu cancer avansat supuși imunoterapiei cu CKI (orice tip – anti-PD). -1, anti-PD-L1 sau anti-CTLA4 – și orice linie de tratament) pentru toate tipurile de cancer primar. Cel puțin 250 de pacienți consecutivi cu boală metastatică candidați pentru a primi imunoterapie vor fi înscriși la cinci instituții italiene (2 ani de înscriere, 1 an de urmărire). Nivelurile serice de 25(OH)D vor fi măsurate înainte de începerea CKI și apoi la fiecare 3 luni, prescriindu-se trei programe de suplimentare diferite, bazate pe entitatea deficienței (limită 30, 20 și 10 ng/ml). Am planificat o stratificare bazată pe tumora primară, Starea de performanță ECOG și linia de tratament. Timpul până la eșecul tratamentului va reprezenta punctul final primar. Prevalența hipovitaminozei D între subgrupuri, eficacitatea suplimentării, supraviețuirea globală, supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns în conformitate cu criteriile de răspuns radiologic legate de imun vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D. Supraviețuirea fără progresie și rata de răspuns conform criteriilor de răspuns radiologic legate de imunitate vor fi evaluate ca obiective secundare. Rezultatele pacienților cu niveluri bazale normale de 25(OH)D vor fi comparate cu cele cu hipovitaminoză bazală D. Un alt grup va fi înrolat în timpul imunoterapiei, permițând o comparație exploratorie a grupului de studiu primar cu o cohortă de pacienți cu o vitamină diagnosticată greșit. deficit de D.
În concluzie, hipovitaminoza D are o prevalență relevantă la pacienții cu cancer avansat. Având în vedere rolul sistemului endocrin al vitaminei D în activarea celulelor T, evaluarea nivelurilor de 25(OH)D și inițierea unei suplimente adecvate înainte de imunoterapie cu CKI ar trebui luate în considerare, de asemenea, cu scopul de a îmbunătăți răspunsul la blocarea punctului de control imun. . Datele care generează ipoteze despre această problemă pot fi furnizate de studiul PROVIDENCE.
Mulțumiri
Autorii recunosc cu recunoștință Dr. Elisabetta Gambale, Dr. Alessandro Cortellini și Dr. Maria Michiara pentru că au susținut proiectul PROVIDENCE încă de la început; de asemenea, îi recunosc în avans pe toți colaboratorii lor din centrele italiene care urmează să înscrie pacienții în studiul PROVIDENCE.
Dezvăluirea intereselor financiare și concurente
Autorii nu au afilieri relevante sau implicare financiară cu vreo organizație sau entitate cu un interes financiar sau un conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Acestea includ angajarea, consultanța, onorariile, deținerea de acțiuni sau opțiunile, mărturia experților, subvențiile sau brevetele primite sau în așteptare sau redevențele.
La producerea acestui manuscris nu a fost folosit nicio asistență pentru scriere.
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 