Medicamentul peptidic Thymalin reglează starea imunitară la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever

mart.23

Progrese în Gerontologie volum 11 , pagini368–376 ( 2021 ) Citați acest articol

Abstract

Medicamentul peptidic Thymalin, izolat din timusul vițelului, este utilizat cu succes pentru tratamentul diferitelor imunopatologii, inclusiv a celor din grupele de vârstă mai înaintate. Mecanismul molecular al acțiunii imunoprotectoare Thymalin se datorează efectelor peptidelor scurte KE, EW, EDP în compoziția sa. Aceste peptide scurte se pot lega în mod specific de ADN-ul dublu catenar și/sau proteinele histonelor și pot regla expresia genelor, sinteza proteinelor sistemului imunitar, activitatea gerontogenelor și stimulează diferențierea celulelor stem. Reglarea imunogenezei este un factor cheie care împiedică dezvoltarea „furtunii de citokine” care se dezvoltă în COVID-19 sever. Scopul acestei lucrări este de a studia eficacitatea Thymalin în COVID-19 sever la pacienții în vârstă. Pacienții cărora li s-a administrat Thymalin pe fondul unei terapii standard (n = 36) a manifestat o îmbunătățire clinică mai rapidă, proporții mai mari de recuperare din limfopenie, normalizare mai rapidă a concentrației de proteină C-reactivă, D-dimer, numărul de limfocite și celule NK din sânge, comparativ cu pacienții care au primit numai o terapie standard ( n = 44). Thymalin a redus la jumătate mortalitatea spitalicească la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever. Rezultatele obținute au arătat eficacitatea administrării Thymalin în terapia complexă a pacienților cu COVID-19 sever.

INTRODUCERE

Thymalin (număr de înregistrare LS-000267 din 26 februarie 2010, Ministerul Sănătății al Federației Ruse) este un medicament bazat pe un complex polipeptidic izolat din timusul vițelului. Timalina este eficientă în cazul diverselor boli infecțioase (hepatită A și B, erizipel, infecție meningococică, febră tifoidă), boli respiratorii acute, pneumonie de diverse origini, tuberculoză pulmonară cavernoasă [ 2 , 14 , 15 ] . Administrarea Thymalin a redus incidența infecțiilor respiratorii acute la pacienții vârstnici de 2,0-2,4 ori [ 32 ].

Timalina a redus mortalitatea la pacienții vârstnici pe o perioadă de observare de 6 ani [ 12 ]. Timalina se acumulează în celulele epiteliale ale tractului respirator uman în timpul embriogenezei timpurii [ 20 ]. Timalina previne „furtuna de citokine”, care se dezvoltă în timpul COVID-19, reducând concentrația de citokine proinflamatorii IL-lα, IL-6, IL-8, TNF-α în sânge [18 ] . Thymalin reduce intensitatea coagulării sângelui intravascular în dezvoltarea sindromului de hipercoagulabilitate [ 14 , 15 ], care este cunoscută ca o cauză comună a complicațiilor la pacienții cu COVID-19 sever.

A fost raportat un caz de administrare cu succes a Thymalin la un pacient în vârstă cu o formă severă de COVID-19, dezvoltat pe fondul unor boli cronice (diabet zaharat de tip II, hipertensiune în stadiul III, boală cardiacă ischemică) [18 ] . Combinația de Thymalin și tratamentul cuprinzător a permis oprirea „furtunii de citokine”, creșterea concentrației de limfocite din sânge de 2 ori, eozinofile – de 7 ori, reducerea concentrației de proteină C-reactivă, IL-6, D-dimer cu 8, de 2,5 și, respectiv, de 7,2 ori. Este de remarcat faptul că inițial pacientul a primit doar terapie standard, în cursul căreia starea sa s-a agravat.

Într-un studiu asupra celulelor stem sanguine hematopoietice umane (HSC), Thymalin a scăzut expresia CD44 pe HSC de 2,8 ori [ 19 ]. CD44 este un ligand pentru E- și L-selectină, care menține subpopulația HSC. CD44 este implicat în activarea proliferării, îmbunătățirea supraviețuirii HSC și modularea acțiunii citokinelor [ 8 , 26 ]. Timalina a redus expresia CD117 pe HSC de 2,2 ori [ 19 ]. CD117 este un receptor pentru factorul de creștere a celulelor stem; stimulează proliferarea lor și stadiile incipiente de diferențiere [ 27 ]. Expresia CD117 scade în timpul diferențierii celulelor imune [ 8 ]. Timalina a redus expresia CD28 pe HSC de 6,9 ​​ori [ 19]. CD28 este exprimat pe limfocitele CD4 + , CD8 + și este implicat în activarea celulelor T mature. Expresia CD28 crește în celulele prezentatoare de antigen la activarea receptorilor de tip toll și joacă un rol esențial în activarea imunității în bolile virale. Pacienții cu forme ușoare de COVID-19 manifestă o creștere a numărului de limfocite CD4 + , CD8 + , CD28 + , ceea ce indică activarea funcțiilor sistemului imunitar. În cazurile severe de infecție cu coronavirus, numărul de T-helper și limfocite citotoxice scade odată cu scăderea simultană a exprimării CD28 pe suprafața lor [ 36] .]. Astfel, acțiunea Thymalin asupra diferențierii HSC umane, inclusiv creșterea numărului de celule CD28 + din sânge, poate fi unul dintre mecanismele, activând răspunsul imun la pacienții cu COVID-19.

Conform mecanismului molecular de acțiune, Thymalin aparține grupului de medicamente care reglează epigenetic expresia genelor și sinteza proteinelor de imunogeneză. Timalina normalizează diferențierea, proliferarea și reduce apoptoza celulelor limfoide. Proprietățile imunoprotectoare și geroprotective ale Thymalin se datorează efectelor peptidelor scurte EW, KE, EDP în compoziția sa [ 3 , 13 , 17 , 35 ]. Peptidele EW, KE, EDP, care cuprind medicamentul Thymalin, sunt capabile să pătrundă în nucleul și nucleolul celulei și să se lege complementare la anumite secvențe de ADN și/sau proteine ​​​​histone [6 , 7 , 16 , 21 ]]. Această legare are ca rezultat o modificare a expresiei genelor și a sintezei proteinelor de șoc termic, citokinelor, sistemului de fibrinoliză, gerontogenelor și proteinelor, implicate în diferențierea, proliferarea și apoptoza celulelor imune. Normalizarea sintezei proteinelor, care activează funcțiile sistemului imunitar și antioxidant, procesele de regenerare și hemostaza, se manifestă prin restabilirea funcțiilor sistemelor de reglare ale organismului și explică eficiența ridicată a Thymalin în tratamentul unui număr de boli. .

Astfel, Thymalin, un regulator epigenetic al expresiei genelor și sintezei proteinelor imunogenezei, poate fi considerat un agent potențial eficient pentru terapia complexă la pacienții cu COVID-19 sever. Scopul acestei lucrări este de a studia eficacitatea Thymalin în COVID-19 sever la pacienții în vârstă.

EXPERIMENTAL

Acest studiu clinic controlat, prospectiv, randomizat single-orb, a fost efectuat la Spitalul Academiei Medicale de Stat Chita din Chita, Rusia. Pacienții care îndeplinesc următoarele criterii au fost înrolați în studiu: peste 18 ani, indiferent de sex; probe respiratorii pozitive pentru acid nucleic SARS-CoV-2 (probele au fost testate pentru materialul genetic al virusului SARS-CoV-2 folosind reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă (RT-PCR); COVID-19 a fost diagnosticat conform criteriilor de diagnostic ale „cel mai recent Ghiduri clinice pentru noul coronavirus” emise de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) la 28 ianuarie 2020 [ 11 ].

Studiul a inclus pacienți cu COVID-19 care îndeplineau următoarele criterii pentru boala critică: pacienții aveau pneumonie cu afectare pulmonară caracteristică COVID-19 cu afectare a țesutului pulmonar în proporție de cel puțin 50% (CT-3 sau CT-4 conform Ghidurilor clinice); pacienții au avut nevoie de oxigen suplimentar pentru a menține saturația de oxigen (Sp O 2 ) mai mică de 93%. Studiul a exclus pacienții cu imunosupresie severă din cauza infecției cu HIV, utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor (>10 mg prednisolon/zi) și/sau citostatice, boli oncologice, pacienții tratați cu inhibitori ai receptorilor IL-6 și inhibitori ai JAK-kinazei.

Pacienții înrolați au fost alocați aleatoriu în 2 grupuri de către un statistician independent. Procesul de randomizare a fost mascat tuturor medicilor curători. Numărul unic de identificare al pacientului și codurile de alocare a tratamentului au fost furnizate de un asociat de cercetare clinică. Pacienții înscriși au fost împărțiți aleatoriu în 2 grupuri: grupul de control ( n = 44), care a primit tratament standard COVID-19 și placebo (2 ml NaCl 0,9% ser fiziologic, injecții intramusculare) zilnic timp de 10 zile; și grup de anchetă ( n= 36), care a primit tratament standard COVID-19 și Thymalin cu 10 mg/2 ml 0,9% NaCl sub formă de injecții intramusculare zilnic timp de 10 zile. Tratamentul standard pentru COVID-19 s-a bazat pe cea de-a șaptea ediție a ghidurilor Ministerului rus al Sănătății pentru prevenirea, diagnosticarea și tratamentul noii infecții cu coronavirus COVID-19 ( https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/ atașează/000/050/ 584/original/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf). Acest tratament a inclus terapie antivirală (monoterapia cu hidroxiclorochină sau o combinație de medicamente cu activitate antiretrovială—lopinavir + ritonavir), agenți antibacterieni (cu simptome clinice de infecție bacteriană; medicamente parenterale: medicament beta-lactamic/inhibitor de beta-lactamaze + macrolidă sau fluorochinolonă respiratorie). ), terapie anticoagulantă (enoxaparină sodică 1 mg/kg bid subcutanat), oxigen suplimentar, ventilație neinvazivă și invazivă, corticosteroizi, suport vasopresor, terapie de substituție renală și oxigenare membranară extracorporală.

Pacienții au fost supuși tomografiei computerizate a pieptului (CT) fără contrast imediat după ce au fost împărțiți în grupuri și în a 14-a zi. Dacă starea s-a deteriorat, s-a efectuat un CT toracic suplimentar. Progresia bolii a fost determinată prin compararea numărului, volumului și densității leziunilor pulmonare pe două tomografii toracice. Fuziunile leziunilor pulmonare anterioare, leziunile noi și densitatea pulmonară crescută au fost considerate ca progresie [ 11 ].

Sângele periferic a fost prelevat imediat după ce pacienții au fost împărțiți în grupuri și în a 14-a zi pentru a determina numărul complet de celule sanguine, parametrii biochimici serici, proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (CRP), IL-6, D-dimer, fibrinogen, și imunofenotiparea limfocitelor prin citometrie în flux. Analiza completă a hemogramei a fost imediat după ce pacienții au fost împărțiți în grupuri și în a 14-a zi pe un analizor hematologic Sysmex XN-1000 (Sysmex Corporation, Chuo-ku, Kobe 651-0073, Japonia). Nivelurile serice de IL-6 au fost determinate prin metoda testului imunosorbent legat de enzime (ELISA) folosind un kit comercial pentru determinarea IL-6 (JSC „Vector-Best,” Rusia). Rezultatele au fost înregistrate folosind programul de calculare a concentrațiilor prin calibrare multipunct pe un fotometru cu microplăci Expert 96 (ASYS HITECH, Austria) la o lungime de undă de 450 nm. Numărările de subseturi de limfocite din sângele periferic au fost cuantificate prin imunofenotipare citometrică în flux folosind protocoale standardizate pe un citometru în flux CytoFLEX LX („Beckman Coulter,” Statele Unite) echipat cu patru lasere cu diode 355, 405, 488 și 561 nm. Anticorpii monoclonali pentru a determina subseturile de celule T, B, NK și NK au fost achiziționați de la Beckman Coulter. Au fost utilizați următorii anticorpi: TCR PAN α/β-PE (clona IP26A, nr. cat. B49177), CD19-ECD (clona J3-119, nr. cat. IM2708U), CD14-PC5 (clona RMO52, nr. cat. .IM2640U), CD56-PC7 (clona N901 (NKH-1), cat. nr. A51078), CD16-Pacific Blue (clona 3G8, cat. nr. A82792), CD45-Krome Orange (clona J.33, cat. nr.A96416); anticorpi fabricați de Becton Dickinson, SUA: CD4-BUV395 (clona RPA-T4, cat. nr. 564724), CD8-BUV496 (clona RPA-T8, cat. nr. 612942), CD3-BUV661 (clona UCHT1, cat. nr. 612964); anticorp de la Biolegend, SUA: HLA-DR-Brilliant Violet 785TM (clona L243, nr. cat. 307642). Datele citofluorometrice au fost procesate folosind software-ul CytExpert v.2.0 și Kaluza TM v.2.1.1 („Beckman Coulter,” Statele Unite).

Obiectivele principale ale eficacității au fost: procentul de îmbunătățire clinică, timpul până la îmbunătățirea clinică, definit ca timpul de la împărțirea pacienților în grupuri până la o îmbunătățire în 2 puncte pe o scară ordinală cu 7 categorii (recomandat de Organizația Mondială a Sănătății: boala coronavirusului). (COVID-2019) R&D. Geneva: Organizația Mondială a Sănătății) [ 5 , 24 ] și rata de îmbunătățire a scanărilor CT de urmărire în a 14-a zi. Obiectivele secundare au fost: mortalitatea în spital, timpul de la împărțirea pacienților în grupuri până la deces, recuperarea limfocitelor și timpul până la recuperarea limfocitelor, timpul de eliminare a virusului COVID-19 în rândul supraviețuitorilor.

Analiza statistică a fost efectuată folosind limbajul R versiunea 3.6.2. Variabilele continue au fost exprimate ca M ± SD (Media ± Abaterea standard). Pentru a compara parametrii care nu au fost distribuiti normal, s-au folosit testele Wilcoxon. Testul Wilcoxon de rang semnat cu corecție Hommel a fost utilizat pentru comparații multiple pe perechi ale datelor pacientului în diferite zile de tratament. Pentru a compara mai multe grupuri independente, s-a folosit testul Wilcoxon rank-sum cu corecția Hommel. Valoarea p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic.

REZULTATE ȘI DISCUȚII

Inițial nu a existat o diferență semnificativă între cele două grupuri în ceea ce privește caracteristicile demografice, severitatea clinică, comorbiditatea, modalitatea de suport respirator, terapia concomitentă ( Tabelul 1).). Administrarea de Thymalin a dus la o creștere semnificativă statistic a numărului de leucocite din sânge cu 25%, în timp ce terapia standard nu a evidențiat astfel de rezultate. Timalina a contribuit la o creștere fiabilă a numărului de limfocite din sânge cu 92% în comparație cu indicatorul înainte de tratament. În același timp, numărul inițial de limfocite din sânge în grupul de control a fost mai mare decât în ​​grupul administrat ulterior cu Thymalin. Tratamentul standard nu a avut un efect semnificativ asupra numărului de limfocite din sânge la pacienții cu infecție cu coronavirus. Numărul de monocite din sânge după tratamentul standard și administrarea de Thymalin a crescut cu 42, respectiv 55%, comparativ cu valorile inițiale din loturile studiate. Thymalin și terapia standard au crescut concentrația de eozinofile din sânge de 4,6 și, respectiv, de 3,1 ori, comparativ cu valorile de bază din fiecare grup. Administrarea de Thymalin a crescut numărul de limfocite T și B, celule NK din sânge de 2,2, 2 și 2,4 ori față de valoarea inițială, în timp ce terapia standard nu a afectat semnificativ acești indicatori. Thymalin a crescut numărul de CD4+ , CD8 + , CD3 + HLA-DR + celule în sânge de 2,2, 2,2 și 3,4 ori comparativ cu valorile de bază, în timp ce tratamentul standard nu a avut un astfel de efect.Tabelul 1. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților

Tabel de dimensiuni complete

După tratamentul standard și administrarea Thymalin numărul de trombocite a crescut cu 35, respectiv 42%, comparativ cu valorile inițiale din loturile studiate. În plus, numărul de trombocite la pacienții cu COVID-19 a fost semnificativ mai mare după utilizarea Thymalin, comparativ cu terapia standard. A existat o creștere semnificativă statistic a raportului trombocite/limfocite după administrarea de Thymalin și terapia standard cu 27 și, respectiv, 21%. Thymalin a redus cantitatea de fibrinogen la pacienții cu infecție cu coronavirus cu 30%, comparativ cu același indicator înainte de tratament, în timp ce terapia standard nu a avut un astfel de efect. Concentrația de C-proteina reactivă din sânge a scăzut semnificativ după utilizarea Thymalin și tratamentul standard de 3,3 și, respectiv, de 2,2 ori. Timalina a redus concentrația de IL-6, D-dimer și lactat dehidrogenază în sânge de 6,5, 1,5 și 1,9 ori comparativ cu valorile inițiale, în timp ce terapia standard nu a afectat în mod semnificativ acești indicatori (Tabelul 2 ) .Tabelul 2. Caracteristicile rezultatelor analizelor de sânge de laborator

Tabel de dimensiuni complete

Mai mult, în comparație cu terapia standard, Thymalin a redus la jumătate mortalitatea spitalicească, a crescut procentul de îmbunătățire clinică și rata de recuperare a numărului de limfocite din sânge ( Tabelul 3 ).Tabelul 3. Rezultatul clinic

Tabel de dimensiuni complete

Deteriorarea imunității adaptative mediate de celule este destul de comună la pacienții cu COVID-19; majoritatea cazurilor critice manifestă limfocitopenie severă [ 1 ]. Într-un studiu retrospectiv recent, suplimentul Thymosin αl a contribuit la o reducere semnificativă a ratei mortalității la pacienții cu COVID-19 sever. Thymosin α1 a crescut efectiv numărul de celule T CD8 + sau CD4 + la pacienții mai în vârstă cu COVID-19 cu limfocitopenie severă [ 28 ]. Limfopenia este o caracteristică frecvent raportată a „furtunii de citokine” indusă de COVID-19 [ 25 , 37 ]. Limfopenia și leucocitoza pot juca un rol crucial în diagnosticarea și predicția rezultatelor severe ale COVID-19 [ 10].]. O inversare mai rapidă a limfopeniei a fost observată în grupul Thymalin, cu o recuperare remarcabilă a nivelurilor sanguine ale raportului trombocite/limfocite, subpopulațiilor de celule CD4 + , CD3 + HLA-DR + , B- și NK. Aceste date sunt similare cu rezultatele obținute în timpul administrării hormonului timic Thymosin αl, ceea ce indică perspectivele de utilizare a imunocorecției în infecția severă cu coronavirus. Mai mult, normalizarea indicatorilor de stare imunitară la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever pe fondul administrării Thymalin se corelează cu proprietățile sale imunoprotective și geroprotective descrise anterior [32 ] .

Deoarece în majoritatea cazurilor persoanele în vârstă au o involuție a timusului legată de vârstă [ 34 ], acestea sunt cele mai susceptibile la dezvoltarea imunopatologiei în cazul infecțiilor bacteriene și virale. Thymalin normalizează funcțiile timusului în timpul procesului de îmbătrânire și nu are efecte secundare atunci când este utilizat la grupuri de vârstă mai înaintate, ceea ce este esențial pentru prevenirea furtunii de citokine în COVID-19. Pe baza studiului efectuat, se poate presupune că Thymalin îmbunătățește rezultatele tratamentului la pacienții în vârstă cu COVID-19, datorită proprietăților de mai sus.

Este de remarcat faptul că pacienții au manifestat simptomele insuficienței respiratorii progresive și declanșarea „furtunii de citokine”, evidențiată de nivelurile crescute de markeri de fază acută (D-dimer, proteina C-reactivă, lactatdegidrogenază, IL-6 ) . ), trombocite scăzute, fibrinogen scăzut, limfopenie, coagulopatie și afectarea țesutului pulmonar. Hiperexpresia IL-6 este o caracteristică cheie a progresiei pneumoniei în COVID-19, ceea ce duce la dezvoltarea sindromului de detresă respiratorie acută și a „furtunii de citokine”. În acest sens, inhibarea receptorilor IL-6 poate fi una dintre strategiile promițătoare pentru terapia COVID-19 [ 39] .]. În timpul studiului, a fost observată normalizarea anomaliilor de laborator, care indică coagulopatie (fibrinogen, APTT, D-dimer) și nivelul IL-6 în sânge în grupul Thymalin. În plus, Thymalin a redus la jumătate mortalitatea spitalicească la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever. Studiile observaționale și patologice la pacienții cu COVID-19 au legat furtuna de citokine cu un mediu trombotic pro-coagulant [ 29 , 33 ]. Studiile anterioare au arătat un efect benefic al timalinei asupra coagulării sângelui și asupra funcțiilor vasomotorii, în special atunci când a fost administrată concomitent cu heparină [ 23 , 38] .]. Deoarece stadiile incipiente ale COVID-19 sunt asociate cu coagulopatia, coagularea intravasculară diseminată și angiopatia trombotică, se poate presupune că Thymalin poate contribui la eficacitatea terapiei anticoagulante și poate preveni tromboza la pacienții cu COVID-19 sever.

Utilizarea celulelor stem mezenchimale (MSC) este una dintre cele mai noi strategii de tratament propuse pentru COVID-19 sever [ 31 ]. Celulele stem mezenchimale la pacienții cu infecție cu coronavirus, inclusiv cazurile severe, au fost stabilite pentru a opri „furtuna de citokine”, pentru a normaliza concentrația de D-dimer și a proteinei C-reactive, pentru a crește numărul de CD3 + , CD4 + , CD8 + T -limfocite [ 4 , 9 , 22 , 30 ]. Toate componentele patogenetice enumerate ale COVID-19 sunt reglementate de Thymalin. Timalina, cu peptide EW, KE, EDP în compoziția sa, este un regulator al diferențierii celulelor stem față de limfocitele T [ 18] ., 20 ]. Acest lucru ne permite să considerăm Thymalin ca o alternativă mai sigură, utilizată clinic, la transplantul MSC pentru tratamentul COVID-19 sever.

Pe baza analizei datelor din literatură privind patogeneza COVID-19, terapia acestei boli și activitatea biologică a Thymalin, se poate propune următoarea schemă pentru a-și fundamenta eficacitatea în infecția severă cu coronavirus (Fig. 1 ) .

figura 1
Fig. 1.

CONCLUZII

Peptidele scurte EW, KE, EDP din compoziția Thymalin reglează funcțiile celulelor stem și limfoide: promovează deherocromatinizarea, interacționează cu histonele și modifică disponibilitatea transcripției promotorilor genei, modulează expresia genelor și starea de metilare a ADN-ului. Timalina și peptidele scurte constitutive ale acesteia induc diferențierea celulelor stem hematopoietice în limfocite T. Acest lucru poate contribui la normalizarea funcției imunității celulelor T și poate preveni dezvoltarea unei „furtuni de citokine”. În plus, thymalin și peptidele EW, KE, EDP normalizează sistemul de hemostază, a cărui dereglare este o verigă cheie în patogeneza COVID-19. Astfel, Timalin poate fi considerat un agent eficient pentru terapia complexă a pacienților cu COVID-19.

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

REFERINȚE

  1. Darazam, IA, Hatami, F., Rabiei, MM, et al., O investigație asupra efectelor benefice ale interferonului beta 1-a în doză mare, în comparație cu interferonul beta 1-a în doză mică (regimul terapeutic de bază) în COVID-19 moderat până la sever: un rezumat structurat al unui protocol de studiu pentru un studiu randomizat controlat, Trials, 2020, voi. 21, nr. 1, p. 880. http://dx.doi.org/88010.1186/s13063-020-04812-2Articol Google Academic 
  2. Anisimov, VN și Khavinson, V.Kh., Peptide bioregulation of aging: results and perspectives, Biogerontology, 2010, voi. 11, nr. 2, p. 139–149. https://doi.org/10.1007/s10522-009-9249Articol CAS PubMed Google Academic 
  3. Ashapkin, V., Khavinson, V., Shilovsky, G. și colab., Expresia genelor în culturile de îmbătrânire a celulelor stem mezenchimale umane: modularea prin peptide scurte, Mol. Biol. Rep. , 2020, vol. 47, nr. 6, p. 4323–4329. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05506-3Articol CAS PubMed Google Academic 
  4. Atluri, S., Manchikanti, L. și Hirsch, JA, Celulele stem mezenchimale din cordonul ombilical expandat (UC-MSCs) ca strategie terapeutică în gestionarea pacienților cu COVID-19 în stare critică: cazul utilizării cu compasiune, Pain Physician, 2020 , vol. 23, nr. 2, p. E71–E83.PubMed Google Academic 
  5. Cao, B., Wang, Y., Wen, D., și colab., A trial of lopinavir–ritonavir in adults internați cu COVID-19 sever, N. Engl. J. Med., 2020, voi. 382, nr. 19, p. 1787–1799. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282Articol PubMed Google Academic 
  6. Fedoreyeva, LI, Kireev, II, Khavinson, V.Kh. și Banyushin, BF, Penetrarea peptidelor marcate cu fluorescență scurtă în nucleu în celulele HeLa și interacțiunea specifică in vitro a peptidelor cu dezoxiribooligonucleotidele și ADN, Biochimie (Moscova ) , 2011, vol. 76, nr. 11, p. 1210–1219. https://doi.org/10.1134/s0006297911110022Articol CAS PubMed Google Academic 
  7. Fedoreeva, LI, Smirnova, TA, Kolomijtseva, G.Ya., și colab., Interacțiunea peptidelor scurte cu histonele de grâu marcate cu FITC și complexele lor cu dezoxiribooligonucleotidele, Biochimie ( Moscova ), 2013, voi. 78, nr. 2, p. 166–175. https://doi.org/10.1134/S0006297913020053Articol CAS Google Academic 
  8. Frumento, G., Zuo, J., Verma, K., și colab., CD117 (c-Kit) este exprimat în timpul amorsării celulelor T CD 8+ și stratifică sensibilitatea la apoptoză în funcție de puterea angajării TCR, Front. Imunol. , 2019, vol. 10, p. 468. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00468Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  9. Golchin, A., Seyedjafari, E. și Ardeshirylajimi, A., Terapia cu celule stem mezenchimale pentru COVID-19: prezent sau viitor, Stem Cell Rev. Rep., 2020, voi. 16, nr. 3, p. 427–433. https://doi.org/10.1007/s12015-020-09973-wArticol CAS PubMed Google Academic 
  10. Henry, B., Cheruiyot. I., Vikse, J., et al., Limfopenia și neutrofilia la internare prezic severitatea și mortalitatea la pacienții cu COVID-19: o meta-analiză, Acta Biomed., 2020, voi. 91, nr. 3, p. e2020008. https://doi.org/10.23750/abm.v91i3.10217Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  11. Henry, BM, De Oliveira, MHS, Benoit, S., et al., Anomalii hematologice, biochimice și imune ale biomarkerilor asociate cu boli severe și mortalitate în boala coronavirus 2019 (COVID-19): o meta-analiză, Clin . Chim. laborator. Metode, 2020, voi. 58, nr. 7, p. 1021–1028. https://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369Articol CAS Google Academic 
  12. Khavinson, V.Kh. și Anisimov, VN, Peptide regulation of aging: 35-year research experience, Bull. Exp. Biol. Med., 2009, voi. 148, nr. 1, p. 94–98. https://doi.org/10.1007/s10517-009-0650-8Articol CAS PubMed Google Academic 
  13. Khavinson, V.Kh., Nikolsky, IS, Nikolskaya, VV, și colab., Efectul tripeptidelor asupra celulelor limfoide și stem, Bull. Exp. Biol. Med., 2011, voi. 151, nr. 6, p. 722–725. http://doi.org/10.1007/s10517-011-1425-6
  14. Khavinson, VK, Kuznik, BI și Ryzhak, GA, Bioregulatori peptidici: o nouă clasă de geroprotectori. Mesaj 1: Rezultatele studiilor experimentale, Adv. Gerontol., 2013, voi. 3, nr.3, p. 225–235.Articol Google Academic 
  15. Khavinson, VK, Kuznik, BI și Ryzhak, GA, Peptide bioregulators: a new class of geroprotectors, Raportul 2. Rezultatele studiilor clinice, Adv. Gerontol., 2014, vol. 4, nr. 4, p. 346–361.Articol Google Academic 
  16. Khavinson, V.Kh., Linkova, NS și Tarnovskaya, SI, Peptidele scurte reglează expresia genelor, Bull. Exp. Biol. Med., 2016, voi. 162, nr. 2, p. 288–292. https://doi.org/10.1007/s10517-016-3596-7Articol CAS PubMed Google Academic 
  17. Khavinson, V., Linkova, N., Diatlova, A. și Trofimova, S., Peptide regulation of cell differentiation, Stem Cell Rev. Rep., 2020, voi. 16, p. 118–125. https://doi.org/10.1007/s12015-019-09938-8Articol CAS PubMed Google Academic 
  18. Khavinson, V., Linkova, N., Dyatlova, A., și colab., Peptide: perspective de utilizare în tratamentul COVID-19, Molecules, 2020, voi. 25, nr. 10, p. 4389. https://doi.org/10.3390/molecules25194389Articol CAS PubMed Central Google Academic 
  19. Khavinson, VK, Linkova, NS, Kvetnoy, IM, și colab., Thymalin: activarea diferențierii celulelor stem hematopoietice umane, Bull. Exp. Biol. Med., 2020, voi. 170, nr. 1, p. 118–122. https://doi.org/10.1007/s10517-020-05016-zArticol CAS PubMed Google Academic 
  20. Khlystova, ZS, Kalinina, II și Shmeleva, SP, Thymalin în dezvoltarea organelor respiratorii ale fătului uman, Bull. Exp. Biol. Med., 2003, voi. 135, nr. 6, p. 600–602. https://doi.org/10.1023/a:1025449923475Articol CAS PubMed Google Academic 
  21. Kolchina, N., Khavinson, V., Linkova, N. și colab., Căutare sistematică a motivelor structurale de legare a peptidei la ADN-ul dublu catenar, Nucleic Acids Res., 2019, voi. 47, nr. 20, p. 10 553–10 563. https://doi.org/10.1093/nar/gkz850Articol CAS Google Academic 
  22. Kuznik, BI, Budazhapova, D.Ts., Zagrebina, LA, și colab., Efectul timalinei asupra coagulării sângelui și fibrinolizei, Farmakol. Toksikol., 1981, voi. 44, nr. 4, p. 422–425.CAS PubMed Google Academic 
  23. Kuznik, BI, Vitkovskii, Yu.A. și Budazhabon, GB, Efectele timalinei asupra coagulării sângelui și conținutului de citokine proinflamatorii și antiinflamatorii la pacienții cu arsuri, Vestn . Khir. Sunt. II Grekova, 2000, voi. 159, nr. 5, p. 39–43.CAS Google Academic 
  24. Li, X., Zeng, W., Li, X., și colab., Modificări CT ale bolii cu virus corona 2019 (COVID-19): un studiu multicentric în sud-vestul Chinei, Transl . Med., 2020, voi. 18, nr. 1, p. 154. https://doi.org/10.1186/s12967-020-02324-wArticol CAS Google Academic 
  25. Liu, Y., Pan, Y., Hu, Z., și colab., Thymosin alpha 1 reduce mortalitatea COVID-19 sever prin restabilirea limfocitopeniei și reversiunea celulelor T epuizate, Clin . Infecta. Dis., 2020, voi. 71, nr. 16, p. 2150–2157. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa630Articol CAS PubMed Google Academic 
  26. Morath, I., Hartmann, TN și Orian-Rousseau, V., CD44: mai mult decât un simplu marker de celule stem, Int. J. Biochim. Celulă. Biol., 2016, voi. 81, p. 166–173. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2016.09.009Articol CAS PubMed Google Academic 
  27. Myburgh, R., Kiefer, JD, Russkamp, ​​NF și colab., Celulele T CAR anti-umane CD117 elimină eficient celulele hematopoietice sănătoase și maligne care exprimă CD117, Leucemia , 2020, voi. 34, nr. 10, p. 2688–2703. https://doi.org/10.1038/s41375-020-0818-9Articol CAS PubMed Google Academic 
  28. Pedersen, SF și Ho, YC, SARS-CoV-2: o furtună răzvrătește, J. Clin. Invest., 2020, vol. 130, nr. 5, p. 2202–2205. https://doi.org/10.1172/JCI137647Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  29. Rizk, JG, Kalantar-Zadeh, K., Mehra, MR, și colab., Terapia farmaco-imunomodulatorie în COVID-19, Drugs , 2020, voi. 80, nr. 13, p. 1267–1292. https://doi.org/10.1007/s40265-020-01367-zArticol CAS PubMed Google Academic 
  30. Sengupta, V., Sengupta, S., Lazo, A., et al., Exozomi derivați din celulele stem mezenchimale din măduva osoasă ca tratament pentru COVID-19 sever, Stem Cells Dev. , 2020, vol. 29, nr. 12, p. 747–754. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0080Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  31. Shu, L., Niu, C., Li, R., și colab., Tratamentul COVID-19 sever cu celule stem mezenchimale din cordonul ombilical uman, Stem Cell Res. Ther., 2020, voi. 11, nr. 1, p. 361. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01875-5Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 
  32. Tsybikov, MN, Likhanov, ID, Borshchevskii, VS, et al., Utilizarea timalinei în tratamentul abcesului pulmonar acut, Khirurgiya, 2012, nr. 11. p. 19–23.
  33. Tang, N., Li, D., Wang, X. și Sun, Z., Parametrii anormali de coagulare sunt asociați cu un prognostic slab la pacienții cu pneumonie cu coronavirus nou, J. Thromb . Haemostasis, 2020, voi. 18, p. 844–847. https://doi.org/10.1111/jth.14768Articol CAS Google Academic 
  34. Thomas, R., Wang, W. și Su, DM, Contribuții ale involuției timice legate de vârstă la imunosenescență și inflamație, Immun. Îmbătrânire, 2020, vol. 17, nr. 2. https://doi.org/10.1186/s12979-020-0173-8
  35. Terekhov, A.Yu., Kormilets, D.Yu., Linkova, NS, și colab., Peptide KE în proteomul uman, Bull. Exp. Biol. Med., 2020, voi. 168, nr. 5, p. 631–633. https://doi.org/10.1007/b10517-020-04767-zArticol CAS PubMed Google Academic 
  36. Wang, F., Hou, H., Luo, Y., et al., Testele de laborator și imunitatea gazdei la pacienții cu COVID-19 cu diferite severități ale bolii, JCI Insight, 2020, voi. 5, nr. 10, p. e137799. https://doi.org/10.1172/jci.insight.137799Articol PubMed Central Google Academic 
  37. Wang, J., Jiang, M., Chen, X. și Montaner, LJ, Furtuna de citokine și modificări ale leucocitelor în infecția cu SARS-CoV-2 ușoară versus severă: revizuirea a 3939 de pacienți cu COVID-19 din China și patogeneza și terapia emergente concepte, J. Leucocyte Biol., 2020, voi. 108, nr. 1, p. 17–41. https://doi.org/10.1002/JLB.3COVR0520-272RArticol CAS PubMed Google Academic 
  38. Wang, T., Chen, R., Liu, C., et al., Trebuie acordată atenție profilaxiei tromboembolismului venos în managementul COVID-19, Lancet Haematol., 2020, voi. 7, nr. 5, p. e362–e363. https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30109-5Articol PubMed PubMed Central Google Academic 
  39. Yamada, T., Wakabayashi, M., Yamaji, T., et al., Valoarea leucocitozei și a proteinei C-reactive crescute în predicția coronavirusului sever 2019 (COVID-19): o revizuire sistematică și meta-analiză, Clin . Chim. Acta, 2020, vol. 509, p. 235–243. https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.06.008Articol CAS PubMed PubMed Central Google Academic 

Descărcați referințe

Informatia autorului

Autori și afilieri

  1. Departamentul de Fiziologie Normală, Academia Medicală de Stat Chita, 672000, Chita, RusiaB. Kuznik, K. Shapovalov, S. Lukyanov, Yu. Smolyakov, P. Tereshkov, Yu. Shapovalov, V. Konnov & N. Tsybikov
  2. Departamentul de Biogerontologie, Institutul de Bioreglementare și Gerontologie din Sankt Petersburg, 197110, Sankt Petersburg, RusiaV. Khavinson & N. Linkova
  3. Grupul de Reglementare Peptide a Îmbătrânirii, Institutul de Fiziologie Pavlov, Academia Rusă de Științe, 199034, Sankt Petersburg, RusiaV. Khavinson

autorul corespunzator

Corespondență cu B. Kuznik .

Declarații de etică

Conflict de interese . Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Declarație de conformitate cu standardele de cercetare care implică oameni ca subiecți . Studiul a fost aprobat de consiliul de evaluare instituțional al Spitalului Afiliat al Academiei Medicale de Stat Chita (protocolul nr. 102 din 15 mai 2020) în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Toți participanții înscriși sau tutorii lor legali și-au furnizat consimțământul informat în scris.

Drepturi și permisiuni

Retipăriri și permisiuni

Despre acest articol

Citează acest articol

Kuznik, B., Khavinson, V., Shapovalov, K. și colab. Medicamentul peptidic Thymalin reglează starea imunitară la pacienții în vârstă cu COVID-19 sever. Adv Gerontol 11 , 368–376 (2021). https://doi.org/10.1134/S2079057021040068

Exprimati-va pararea!

Completează mai jos detaliile cerute sau dă clic pe un icon pentru a te autentifica:

Gravatar
Logo WordPress.com

Comentezi folosind contul tău WordPress.com. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Fotografie Facebook

Comentezi folosind contul tău Facebook. ( Dezautentificare /  Schimbă )

Anulează

Conectare la %s

Acest site folosește Akismet pentru a reduce spamul. Află cum sunt procesate datele comentariilor tale.