World J Surg Oncol. 2018; 16:28.
Publicat online 2018 Feb 13. doi: 10.1186/s12957-018-1329-2
PMCID: PMC5809810PMID: 29433556
Ivo Trogrlić , Dragan Trogrlić , Darko Trogrlić ,și Amina Kadrić Trogrlić
Informații despre autor Note despre articol Informații privind drepturile de autor și licență Declinare a răspunderii
Date asociate
Declarație de disponibilitate a datelor
Abstract
fundal
În ultimii ani, au fost publicate o mulțime de studii de cercetare privind utilizarea agenților activi din plante în tratamentul tumorilor, dar nu există date despre utilizarea cu succes a remediilor pe bază de plante în tratamentul glioblastomului la om.
Metode
Fitoterapie a implicat cinci tipuri de plante medicinale pe care subiecții le-au luat sub formă de ceai, fiecare tip o dată pe zi, la intervale regulate. Trei pacienți au luat medicamente pe bază de plante împreună cu tratamentul oncologic standard, în timp ce doi pacienți au solicitat fitoterapie după finalizarea tratamentului medical. Compoziția plantelor medicinale a fost modificată atunci când a fost necesar, ceea ce depindea de rezultatele scanărilor de control folosind tehnica rezonanței magnetice nucleare și/sau tomografia computerizată.
Rezultate
La patruzeci și opt de luni de la introducerea fitoterapiei, nu au existat semne clinice sau radiologice ale bolii, la trei pacienți; la un pacient, tumora a fost redusă și starea lui a fost stabilă, iar un pacient a trăit timp de 48 de luni, în ciuda unei tumori primare mari și a unei recidive masive, care s-a dezvoltat după terminarea tratamentului.
Concluzii
Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală s-a produs exclusiv prin utilizarea fitoterapiei merită o atenție deosebită.
Pentru a trata glioblastomul mai eficient, este necesar să se dezvolte strategii terapeutice inovatoare și medicamente care să nu se limiteze doar la domeniul medicinei convenționale. Rezultatele prezentate în această lucrare de cercetare sunt încurajatoare și servesc drept bază bună pentru cercetări ulterioare privind posibilitățile fitoterapiei în tratamentul glioblastomului.
fundal
Glioblastomul multiform se încadrează în grupul tumorilor astrocitare. Este o tumoră intracraniană cea mai malignă, iar conform clasificării Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), gradul său de diferențiere este IV [(GBM) gradul IV] [ 1]. În funcție de modul de formare, glioblastomul multiforme (GBM) este împărțit în GBM primare, care apar de novo și reprezentând aproximativ 90% din toate GMB, și GBM secundare, care apar din cauza unei progresii maligne a astrocitomului de grad inferior. În timp ce în astrocitomul pilocitar bine diferențiat (gradul OMS I), au fost înregistrate doar cazuri rare de progresie malignă, progresia la un grad superior este aproape regula în astrocitomul difuz (gradul II OMS) și anaplazic (gradul III OMS). În astrocitomul difuz, timpul mediu până la progresia în GBM este de aproximativ 5 ani, în timp ce astrocitomul anaplazic durează jumătate din timp pentru progresia malignă [ 2]]. Deși GBM secundare au un prognostic puțin mai bun decât tipurile primare, majoritatea pacienților cu astrocitom difuz și anaplazic, unde există o progresie malignă, mor în decurs de un an de la progresia în GBM [3 ] .
Rezultatele actuale obținute în tratamentul GBM sunt nesatisfăcătoare. Supraviețuirea mediană este de la 5 luni pentru pacienții cu GBM primar la 8 luni pentru cei cu GBM secundar, în timp ce o supraviețuire de cinci ani este atinsă doar la aproximativ 2% dintre pacienți [4 , 5 ] . În ultimii 15 ani, cel mai mare progres în tratamentul GBM a fost obținut prin introducerea unui agent alchilant temozolomidă (TMZ) care, împreună cu radioterapia urmată de monoterapie în 6 cicluri de 28 de zile, prelungește viața unor pacienți ( protocol Stupp-regim Stupp) [ 6]. Cu toate acestea, nici măcar această metodă de tratament nu oferă pacienților o perioadă mai lungă de timp fără boală, deoarece la pacienții care au răspuns bine la această terapie, recurența apare în medie în 7 luni [7 ] .
Utilizarea TMZ în tratamentul GBM este limitată de activitatea genei MGMT (O6-metilguanină-ADN metiltransferaza) în celulele tumorale. Această genă codifică o enzimă care repară eficient daunele cauzate de TMZ și de alte citostatice alchilatoare utilizate în tratamentul tumorilor, ceea ce reduce semnificativ eficacitatea acestora [ 8 ].
Tăcere epigenetică a genelor supresoare tumorale prin metilarea promotorului lor este un eveniment precoce în carcinogeneză și duce la inactivarea acestor gene, ceea ce deschide calea transformării maligne a celulei [ 9 ]. Una dintre genele a cărei promotorul din celulele tumorale este frecvent metilat este MGMT. Studiile au arătat că, datorită metilării promotorului genei MGMT, reducerea expresiei acesteia are loc la aproximativ 45% dintre pacienții cu GBM, ceea ce are ca rezultat absența reparării daunelor cauzate de TMZ. Prin urmare, introducerea acestui medicament prelungește viața acestor pacienți, în timp ce în restul de 55%, din cauza nivelurilor ridicate de activitate MGMT, nu există niciun efect terapeutic [10] .]. Totuși, chiar și determinarea stării de metilare a promotorului MGMT nu garantează că acei pacienți la care tratamentul cu TMZ va avea efecte pozitive vor fi selectați cu certitudine, având în vedere că studiile recente au arătat că nu există întotdeauna o corelație între metilare. statutul MGMT și expresia proteinei pe care o codifică gena respectivă [ 11 ].
Prin urmare, un număr mare de studii care tratează această problemă urmăresc depășirea problemelor care, în tratamentul cu TMZ și alți agenți de alchilare, provoacă activitatea MGMT [12 , 13 ] .
Din păcate, deocamdată, nu există niciun indiciu că rezultatele acestor studii vor duce la progrese semnificative în tratamentul GBM, iar rezultatele modeste în prelungirea supraviețuirii după introducerea TMZ în tratamentul acestei tumori sunt departe de a fi. așteptările pacienților și ale familiilor acestora.
Există tot mai multe rapoarte care arată utilizarea remediilor pe bază de plante în tratamentul diferitelor tumori. Majoritatea acestora indică potențialele găsite la plantele din genul Artemisia L. [ 14 , 15 ]. Aceste plante își realizează activitatea antitumorală prin metabolitul său activ dihidroartemisinina (DHA) prin inhibarea proliferării celulelor tumorale [ 16 ]. Faptul că DHA este capabil să treacă prin bariera hemato-encefalică și să își atingă eficiența în tumorile cerebrale este deosebit de important [ 17 ]. Este de menționat că artemisinina și derivații săi sporesc sensibilitatea celulelor glioblastomului la radioterapie [ 18 .]. Există unele rapoarte care sugerează că DHA mărește efectele TMZ asupra celulelor gliom la șobolani, dar nu există suficiente date despre eficiența tumorilor cerebrale umane prin DHA singur sau combinat cu TMZ [19 ] .
Scopul cercetării este de a demonstra posibilitatea opririi progresiei tumorii și scăderii masei tumorale cu ajutorul ingredientelor farmacologic active găsite în remediile pe bază de plante adecvate.
Metode
Cercetarea s-a desfășurat în perioada 2010 până la sfârșitul anului 2016. Înainte de începerea fitoterapiei (PT), toți pacienții și-au depus fișa medicală cu un diagnostic pus pe baza inspecției unui eșantion de țesut tumoral și a unui scanarea zonei afectate folosind rezonanță magnetică nucleară (RMN) și/sau tomografie computerizată (CT). Aceste date au fost folosite ca bază pentru o monitorizare comparativă a eficacității PT în ceea ce privește compararea dimensiunilor tumorii înainte de PT cu rezultatele scanărilor de control la care au fost supuși pacienții în timpul și după PT.
Prepararea plantelor medicinale se realizează în mai multe etape, începând cu selectarea celor mai bune plante ca ingrediente. În selecția plantelor, s-a acordat întotdeauna prioritate celor care se găsesc în natură, adică plantelor care sunt sălbatice. În comparație cu alte specii de plante, astfel de plante au obținut resursele necesare creșterii și dezvoltării lor pe cont propriu, prin care au trecut prin procesul de selecție naturală și au devenit cei mai buni reprezentanți ai lor. Mai mult, plantele crescute în natură sunt recoltate manual. Culegătorii instruiți fac o selecție la fața locului prin recoltarea numai a plantelor mature, evitându-le pe cele bolnave sau deteriorate. Plantele cultivate sunt de obicei recoltate cu mașini. Astfel, toate plantele sunt recoltate, iar separarea plantelor de calitate de cele necalitative este finalizată ulterior.
Aproximativ 80% dintre plantele care fac parte din plante medicinale sunt soiuri sălbatice, în timp ce restul de 20% sunt obținute prin reproducere.
Următoarea etapă implică uscarea plantelor. Toate plantele sunt uscate în mod natural, fără surse suplimentare de energie. Procesul de uscare este cel mai comun tip de conservare a plantelor medicinale. Umiditatea plantelor în momentul recoltării este de aproximativ 60–80%; dupa procesul de uscare nu trebuie sa fie peste 10% deoarece aceasta umiditate asigura conservarea plantelor pe perioade mai lungi de timp. Plantele uscate greșit vor putrezi ușor și își pierd proprietățile medicinale. Plantele trebuie uscate astfel încât să poată păstra materialele active și culoarea. Folium, flos și herba sunt uscate într-un strat subțire alături de curenții de aer intensificați. În timpul procesului de uscare, aceste părți ale plantei nu trebuie expuse la lumina directă a soarelui. În timpul uscării plantelor aromatice, ținem cont de temperaturile care nu depășesc 40 de grade Celsius,
Înainte de a aduce plantele uscate în camera de depozitare, acestea sunt sterilizate prin răcire rapidă la -15 °C. Din materia primă astfel pregătită, preparatele se fac chiar înainte de aplicarea lor. Toate plantele care fac parte din medicina pe bază de plante, fie că sunt soiuri sălbatice sau obținute prin reproducere, sunt din Bosnia și Herțegovina.
Fitoterapie standard
Pacienții au fost tratați cu două combinații diferite de medicamente pe bază de plante. Prima combinație a fost marcată ca fitoterapie standard (StPT). Această combinație de medicamente pe bază de plante a constat din cinci tipuri de amestecuri de plante care diferă ca compoziție (preparatul 1, preparatul 2, preparatul 3, preparatul 4 și preparatul 5).
Ingredientele remediului pe bază de plante sunt date în tabele 1,,2,2,,3,3,,4,4, șiși55.
tabelul 1
Ingrediente pentru preparare 1
| Pregătirea 1 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Denumirea farmaceutică | Nume botanic | Familie | Piesa folosita | Reprezentare procentuală, (%) |
| Herba artemisiae-alba | Artemisia absinthium L. | Asteraceae | Herba | 25 |
| Herba Artemisiae vulgaris | Artemisia vulgaris L. | Asteraceae | Herba | 25 |
| Visci albi herba | Viscum album L. | Santalaceae | Herba | 25 |
| Centaurii herba | Erythrea centaurium L. | Gentianaceae | Herba | 25 |
Deschide într-o fereastră separată
masa 2
Ingrediente pentru preparare 2
| Pregătirea 2 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Denumirea farmaceutică | Nume botanic | Familie | Piesa folosita | Reprezentare procentuală, (%) |
| Herba catariae | Nepeta cataria L. | Lamiaceae | Herba | 20 |
| Melissae folium | Melissa officinalis L . | Lamiaceae | Folium | 15 |
| Thymi herba | Thymus vulgaris L. | Lamiaceae | Herba | 10 |
| Origani herba | Origanum vulgare L. | Lamiaceae | Herba | 10 |
| Matricariae flos | Matricaria chamomilla L. | Asteraceae | Flos | 10 |
| Lupuli strobili | Humulus lupulus L. | Cannabaceae | Storobili | 10 |
| Rosmarini folium | Rosmarinus officinalis L. | Lamiaceae | Folium | 5 |
| Calendulae flos | Calendula officinalis L. | Asteraceae | Flos | 5 |
| Valerianae radix și rhzoma | Valeriana officinalis L. | Valerianaceae | Radix și rizom | 5 |
| Bursae pastoris herba | Capsella bursa pastoris L. | Brassicaceae | Herba | 5 |
| Basilici herba | Ocimmum basillicum L. | Lamiaceae | Herba | 5 |
Deschide într-o fereastră separată
Tabelul 3
Ingrediente pentru preparare 3
| Pregătirea 3 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Denumirea farmaceutică | Nume botanic | Familie | Piesa folosita | Reprezentare procentuală, (%) |
| Althaeae radix | Althaea officinalis L. | Malvaceae | Radix | 15 |
| Althaeae folium | Althaea officinalis L. | Malvaceae | Folium | 15 |
| Betulae folium | Betula pendula Roth | Betulaceae | Folium | 15 |
| Hyperici herba | Hypericum perforatum L. | Hypericaceae | Herba | 15 |
| Menhtae piperitae folium | Menhta piperita L. | Lamiaceae | Folium | 15 |
| Herba glechomae | Glechoma hederacea L. | Labiatae | Herba | 15 |
| Cheliodonii herba | Chelidonium majus L. | Papaveraceae | Herba | 10 |
Deschide într-o fereastră separată
Tabelul 4
Ingrediente pentru preparare 4
| Pregătirea 4 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Denumirea farmaceutică | Nume botanic | Familie | Piesa folosita | Reprezentare procentuală, (%) |
| Urticae herba | Urtica dioica L. | Urticaceae | Herba | 20 |
| Millefolii herba | Achilea millefolium L. | Compozite | Herba | 20 |
| Betulae folium | Betula pendula Roth | Betulaceae | Folium | 30 |
| Teucrii montani herba | Teucrium montanum L. | Lamiaceae | Herba | 15 |
| Centaurii herba | Erythrea centaurium L. | Gentianaceae | Herba | 15 |
Deschide într-o fereastră separată
Tabelul 5
Ingrediente pentru preparare 5
| Pregătirea 5 | ||||
|---|---|---|---|---|
| Denumirea farmaceutică | Nume botanic | Familie | Piesa folosita | Reprezentare procentuală a , (%) |
| Herba catariae | Nepeta cataria L. | Lamiaceae | Herba | 25 |
| Melissae folium | Melissa officinalis L . | Lamiaceae | Folium | 20 |
| Thymi herba | Thymus vulgaris L. | Lamiaceae | Herba | 15 |
| Matricariae flos | Matricaria chamomilla L. | Asteraceae | Flos | 15 |
| Lupuli strobili | Humulus lupulus L. | Cannabaceae | Storobili | 10 |
| Rosmarini folium | Rosmarinus officinalis L. | Lamiaceae | Folium | 5 |
| Calendulae flos | Calendula officinalis L. | Asteraceae | Flos | 5 |
| Bursae pastoris herba | Capsella bursa pastoris L. | Brassicaceae | Herba | 5 |
Deschide într-o fereastră separată
a Procent ponderat
Pacienții au pregătit toate cele cinci medicamente pe bază de plante și le-au luat sub formă de ceai în fiecare zi, la intervale regulate. Pacienții au luat preparatul nr. 1 la 7 dimineata, nr. 2 la ora 10, nr. 3 la ora 13, nr. 4 la ora 16, și nr. 5 la 19:00 (Tabelul 6). La pacienții care au prezentat o progresie a bolii, tratamentul a fost continuat cu o combinație de medicamente din plante selectate marcate ca fitoterapie a mântuirii (PTS). Acest grup de medicamente pe bază de plante a constat din primele patru preparate care sunt incluse în compoziția fitoterapiei standard, în timp ce al cincilea preparat nu a fost inclus. Pacienții au luat această combinație de plante medicinale și de cinci ori pe zi și în felul următor: au luat preparatul nr. 1 de două ori pe zi la orele 7 și 19, iar preparatul nr. 2, 3 și 4 o dată pe zi la 10:00, 13:00 și, respectiv, 16:00. Prin prezenta, doza zilnică de preparat nr. 1 a fost dublat (Tabelul 6).
Tabelul 6
Momentul consumului și dozajului remediului pe bază de plante
| Fitoterapie standard (StPT) | |||||
| Medicamentul din plante nr. | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Timpul de a lua ceai | În fiecare zi la 7 dimineața | În fiecare zi la 10 dimineața | În fiecare zi la ora 13.00 | În fiecare zi la ora 16 | În fiecare zi la ora 19 |
| Doza zilnică de ceai (cm 3 ) | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
| Fitoterapie a mântuirii (PTS) | |||||
| Medicamentul din plante nr. | 1 | 2 | 3 | 4 | 1 |
| Timpul de a lua ceai | În fiecare zi la 7 dimineața | În fiecare zi la 10 dimineața | În fiecare zi la ora 13.00 | În fiecare zi la ora 16 | În fiecare zi la ora 19 |
| Doza zilnică de ceai (cm 3 ) | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 |
Deschide într-o fereastră separată
Preparatele constau exclusiv din părți zdrobite ale plantelor, fără alți aditivi. Plantele incluse în compoziție sunt măcinate la un grad standard. Sita nr. 6 (tăiat grosier) a fost folosit pentru flori, tulpini și frunze; sita nr. 3 a fost folosit pentru rădăcini și scoarță; iar sita nr. 2 (tăiat fin) a fost folosit pentru semințe și fructe [ 20 ]. Toate preparatele sunt preparate în același mod, iar pentru a prepara o singură doză de ceai este nevoie de 1,5 g amestec de plante și 200 cm 3 de apă. Baza StPT și PTS sunt amestecurile de plante (preparatele 2, 3 și 5) care au dat rezultate bune în tratamentul macroprolactinomului [ 21 ].
În timpul urmăririi, adică la compararea stării pacienților înainte și după PT, au fost utilizați următorii indicatori cheie:
- Informații despre dimensiunea tumorii preoperatorii;
- Informații despre amploarea edemului cerebral, inclusiv utilizarea și doza de corticosteroizi;
- Informații despre tratamentul oncologic anterior și curent;
- Informații despre durata și efectele secundare ale PT;
- Informații despre valorile markerilor hepatici;
În plus față de acești indicatori, s-au păstrat înregistrări pentru alți indicatori (de exemplu, începutul și durata PT, vârsta și sexul pacienților, progresia tumorii).
analize statistice
Deoarece în acest studiu sunt prezentate cinci cazuri, nu a existat nicio bază pentru construirea analizei statistice.
Rezultate
Rezultatele cercetării sunt prezentate în secțiunea „ Prezentare caz ”.
Prezentarea cazului
Cazul 1
Primul raport descrie cazul unei fete de 15 ani care a dezvoltat glioblastom multiform (GBM) din astrocitomul difuz tratat anterior (Gr-2). Pacienta a suferit prima intervenție chirurgicală la Clinica de Neurochirurgie în noiembrie 2005 din cauza astrocitomului difuz diagnosticat. A doua intervenție chirurgicală a fost efectuată în august 2008, iar o inspecție a unui eșantion de țesut tumoral a arătat că este vorba despre o recidivă a unui astrocitom difuz. Ulterior, fata a fost supusă controalelor regulate și a fost evaluată pe baza constatărilor RMN care a fost efectuat în mai multe rânduri după ultima intervenție chirurgicală. La începutul anului 2010, starea pacientului s-a înrăutățit. A avut câteva crize de epilepsie, dădea semne de somnolență și avea probleme de concentrare. La 26 martie 2010, a fost efectuat un RMN de urgență, 1a).
Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului nr. 1. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a martie 2010, scanare a tumorii preoperatorie. b septembrie 2010, s-a constatat prezența reziduului tumoral, dimensiuni 8 × 6 mm. c Decembrie 2010, tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. d mai 2011, a fost determinată o reducere a tumorii la 8 × 4 mm. e septembrie 2011, o reducere suplimentară a tumorii la dimensiunile 7 × 2 mm. f septembrie 2012, b fără semne radiologice ale unei tumori. g februarie 2013, la 3 ani de la diagnostic, nu există semne de tumoră. hMartie 2014, la 4 ani de la diagnostic, nu există semne radiologice și clinice de tumoră
Între timp, a avut loc o deteriorare bruscă a conștienței pacientului care a evoluat în stadiul de comă cauzată de sângerare spontană dintr-un proces patologic la nivelul creierului, motiv pentru care pacientul a fost supus unei intervenții chirurgicale de urgență 01 aprilie 2010, în timpul căreia un stâng- S-au efectuat craniotomie parietal-temporal-occipitală de decompresie laterală, evacuarea hematomului și reducerea unui proces expansiv. Întrucât scanarea CT postoperatorie a creierului a arătat persistența edemului cerebral și procesul expansiv, s-a efectuat o recraniotomie de decompresie și o rezecție suplimentară a procesului expansiv. După această procedură s-a efectuat al doilea control CT postoperator, iar întrucât constatările au fost satisfăcătoare, fata a fost trezită și scoasă de la ventilația mecanică controlată.
La 14 aprilie 2010, pacienta a fost supusă unei noi proceduri chirurgicale în ceea ce privește reducerea maximă a masei tumorale. Probele de țesut tumoral au fost trimise pentru analiză intraoperatorie, iar ulterior pentru analiză histopatologică detaliată. În urma analizei probelor obținute s-a ajuns la concluzia că este vorba de o tumoră glială foarte anaplazică, cu o proliferare vasculară exprimată și arii mai mari de necroză hemoragică focală. O activitate mitotică foarte mare a fost observată în cadrul tumorii. În porțiunea tumorală de-a lungul marginilor de necroză, a fost găsită o abundență de celule spumante și hemosiderofage, precum și glioză. Din punct de vedere al imunocitochimiei, 20% din celulele tumorale au dat un răspuns pozitiv la p53. Diagnosticul final a fost glioblastom multiform (GBM).
La sfârșitul lunii aprilie 2010, pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante. Combinația StPT a fost introdusă și ea a folosit-o în următoarele 33 de luni.
În perioada 17 mai 2010 – 23 iunie 2010, fata a fost internată la secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D a tumorii cerebrale (glioblastom multiform) în regiunea parietal-temporal-occipitală stângă a creierului, folosind un accelerator liniar cu o putere de 6 MW. O doză terapeutică de 56 Gy a fost administrată în 28 de fracții, împreună cu terapia însoțitoare cu capsule de temozolomid (TMZ) de 75 mg/m 2de suprafata corporala. În timpul terapiei, au apărut greață și vărsături ocazionale o dată pe zi, care au fost puse sub control de către antiemetice. A fost externată în stare generală bună. Pe lângă radioterapie și terapia cu TMZ, pacienta a folosit și plante medicinale. După finalizarea radioterapiei și chimioterapiei combinate (RT/CT), pacientul nu a mai urmat tratament oncologic, ci a continuat cu PT. Ca tratament medical a folosit medicamente antiepileptice și o doză de dexametazonă de 4 mg/zi. În septembrie 2010, a fost efectuată o scanare de control care a evidențiat prezența reziduurilor tumorale, dimensiuni 8 × 6 mm (Fig. 1b). În această perioadă a avut loc o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral; în plus, alături de PT, pacientul a continuat să utilizeze numai medicamente antiepileptice. În această perioadă se înregistrase o reducere semnificativă a volumului edemului cerebral, astfel că pacientul, pe lângă PT, a continuat să ia doar medicamente antiepileptice. Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară de control (NMRI) efectuată la 23 decembrie 2010 (Fig. 1c) a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanările anterioare. Următoarele scanări de control au arătat o regresie continuă a tumorii. NMRI a avut loc la 17 mai 2011 (Fig. 1d) a arătat că dimensiunile tumorii au fost 8 × 4 mm, iar scanarea efectuată la 20 septembrie 2011 (Fig. 1e) a arătat că dimensiunile tumorii au fost de 7 × 2 mm. Dispariția tumorii a fost determinată printr-o scanare de control la 19 septembrie 2012 (Fig. 1f), și NMRI efectuate la 25 februarie 2013 (Fig. 1 g) și 11 martie 2014 (Fig. 1h) nu au prezentat semne radiologice ale unei tumori. Pacienta a folosit fitoterapie timp de 27 de luni cu capacitate maximă și fără pauze, atâta timp cât au fost prezente semne radiologice ale tumorii. După aceasta, ea a continuat să folosească toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat.
Cazul 2
NMRI efectuat pe un bărbat în vârstă de 63 de ani din cauza durerilor de cap frecvente și a tulburărilor de vedere în februarie 2012 a stabilit prezența unei tumori de 26 × 24 mm (Fig. 2a). Tumora a fost localizată în regiunea temporal-occipitală pe partea dreaptă. Pacientul a fost operat pe 21 februarie 2012, iar cu acea ocazie i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. Analiza histopatologică a arătat că este vorba de glioblastom multiform (gradul IV OMS). După 4 săptămâni, tratamentul a fost continuat cu RT/CT combinat, împreună cu o doză zilnică de TMZ de 75 mg/m2 de suprafață corporală. Deoarece, în timpul tratamentului, pacientul a prezentat reacții adverse pronunțate (trombocitopenie); după terminarea RT/CT, monoterapia planificată cu TMZ nu a fost efectuată. La 20 iunie 2012, din cauza recidivei (Fig. 2b), pacienta a suferit o nouă intervenție chirurgicală, care a marcat încheierea tratamentului oncologic. În timpul unei alte operații, partea vizibilă a tumorii a fost îndepărtată în întregime (rezectie completă). Pacientul a început să utilizeze fitoterapie imediat după a doua intervenție chirurgicală. A fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie standard, pe care a luat-o în fiecare zi fără întrerupere în următoarele 24 de luni. După aceasta, a continuat să ia toate cele cinci remedii pe bază de plante timp de 6 luni, dar din două în două zile, după aceasta, PT a fost încheiat. De mentionat ca pacienta folosea dexametazona in doza de 4 mg/zi la inceputul fitoterapiei. Sase luni mai tarziu, dexametazona a fost exclusa si nu a mai folosit-o pana la sfarsitul fitoterapiei. Pacientul a fost supus periodic controlului NMRI, care a arătat că, 2c, d).
Rezumatul cronologic al constatărilor NMRI ale pacientului 2. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a februarie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b iunie 2012, scanare după recurența GBM. c , d Scanările de control efectuate la 3 și 4 ani de la diagnosticul inițial nu arată semne radiologice de tumoră
Cazul 3
După probleme care s-au manifestat cu dureri de cap, dificultăți de mers, slăbiciune a membrelor drepte și tulburări psihice la o femeie în vârstă de 46 de ani, la 15 martie 2012, a fost efectuată o scanare a capului prin metoda tomografiei computerizate (CT). Cu acea ocazie, s-a observat o leziune extinsă expansivă bilateral și frontal, predominant pe partea stângă cu propagare la lobul temporal stâng și parietal stâng, măsurând 90 × 80 mm (Fig. 3a). La 27 martie 2012, a fost efectuată o rezecție maximă a tumorii. Analiza extemporă a țesutului tumoral a stabilit că este vorba de glioblastom [ glioblastom biemisferic ( gliom fluture))], iar opinia unui patolog dat la câteva zile după operație sugera că este vorba despre un astrocitom difuz (gr II). În urma intervenției chirurgicale, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde s-a efectuat radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar cu o putere de 6 MW. S-a administrat o doză terapeutică de 46 Gy în 23 de fracții, urmată de iradierea bazei tumorale cu o doză terapeutică de 8 Gy în 4 fracții. Cu aceasta s-a încheiat tratamentul oncologic. În august 2012, starea pacientului s-a deteriorat. La o imagistică RMN de urgență din 23 august 2012, a fost stabilită progresia tumorii, iar dimensiunile au fost 46 × 36 mm (Fig. 3b). După ce medicul ei a informat-o despre opțiunile de tratament al tumorii în această etapă, pacienta a refuzat continuarea tratamentului oncologic și a solicitat fitoterapie (PT) pe 26 august 2012.
Prezentare generală a scanărilor de control ale pacientului 4. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. un CT efectuat în martie 2012, scanare a tumorii preoperatorie. b NMRI din august 2012 arată progresia tumorii, după care a fost introdus StPT. c NMRI efectuat în noiembrie 2012 arată oprirea progresiei după introducerea StPT. d NMRI din februarie 2013 arată o nouă progresie a tumorii după care a fost introdus PTS. e Scanările NMRI efectuate în mai 2013 arată regresia tumorii la 50 mm. f Controlul NMRI efectuat în octombrie 2014 a arătat reducerea în continuare a tumorii la 45 mm. gNMRI efectuat în aprilie 2015 a arătat că tumora avea aproximativ aceleași dimensiuni ca la scanarea anterioară. h Scanările efectuate în mai 2016, la 4 ani de la diagnosticul inițial, au arătat că raza tumorii a rămas aproximativ de aceleași dimensiuni ca la cele două scanări anterioare.
StPT a fost introdus și ea l-a folosit în următoarele 6 luni. Imagistica RMN de control efectuată la 3 luni după introducerea StPT (la 21 noiembrie 2012) a constatat că progresia tumorii s-a oprit (Fig. 3c); prin urmare, pacientul a continuat să utilizeze combinația de medicamente pe bază de plante. În februarie 2013, starea pacientului a început să se deterioreze, iar tratamentul cu corticosteroizi a fost introdus de urgență. S-a introdus o doză zilnică de dexametazonă de 8 mg/zi, care a fost ridicată rapid la 16 mg/zi. Imagistica RMN din 22 februarie 2013 a arătat progresia tumorii, a cărei rază era de 60 mm și care era înconjurată de un edem perifocal mare care comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). În urma acestor constatări, compoziția preparatului a fost modificată și a fost introdusă o combinație PTS de medicamente pe bază de plante în locul StPT. La scurt timp, după introducerea PTS și creșterea dozelor de dexametazonă, pacienta a simțit o îmbunătățire care s-a manifestat în principal printr-o mobilitate mai mare a membrelor. Controlul NMRI din 21 mai 2013 (Fig. 3e) a arătat o reducere a tumorii de la 60 la 50 mm, iar scanarea din 01 octombrie 2014 a arătat că raza tumorii era de 45 mm (Fig. 3f). Scanări de control suplimentare efectuate în 2015 și 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că raza tumorii era aproximativ de aceleași dimensiuni ca la scanarea din octombrie 2014. Pe parcursul regresiei tumorale a urmat scăderea edemului cerebral, astfel că doza de dexametazonă a fost redusă treptat, iar la final a fost complet exclusă. Pacientul a folosit PT cu capacitate maximă și fără pauze timp de 48 de luni. După ce o scanare de control a arătat că dimensiunile tumorii nu au fost modificate, a fost introdusă o doză redusă de ceaiuri (toate cele cinci ceaiuri, dar o dată la două zile), pe care ea a folosit-o și la momentul furnizării acestui raport.
Cazul 4
Din cauza durerilor de cap frecvente, a crizelor de epilepsie, a tulburărilor de vorbire și a rigidității jumătății drepte a corpului la o femeie de 33 de ani, în iunie 2011 a fost efectuată imagistica de urgență prin tomografie computerizată (CT). masă tumorală limitată fără necroză, situată la stânga în regiunea frontală parietal-temporal, măsurând 56 × 45 × 51 mm (Fig. 4a). O lună mai târziu, pacienta a fost supusă unei intervenții chirurgicale în cadrul căreia i s-a efectuat o rezecție completă a tumorii. După inspecția unei probe de țesut tumoral, a fost diagnosticat un astrocitom difuz Gr-II. După operație, pacientul a fost internat în secția de radiologie, unde a fost efectuată radioterapie conformală 3D cu ajutorul unui accelerator liniar de 6 MW. Tratamentul oncologic a fost completat prin administrarea unei doze terapeutice de 54 Gy în 27 de fracţiuni. O scanare de control folosind tehnica imagistică prin rezonanță magnetică nucleară (NMRI) efectuată în aprilie 2012 (Fig. 4b) a evidențiat prezența recidivei locale, cu diametrul de 5 mm, iar scanarea din septembrie 2012 a evidențiat o creștere a tumorii la 11 mm (Fig. 4c). În februarie 2013, din cauza slăbiciunii membrelor drepte și a tulburărilor de vorbire, a fost efectuată o RMMN de urgență și a constatat prezența unui edem cerebral extins și a unei tumori recidivante, de 40 mm în diametru, care se răspândea spre ganglionii bazali și mediul sagital. planul s-a deplasat cu aproximativ 9 mm spre dreapta (Fig. 4d). Pacientul a început imediat să primească terapie antiedem și antiepileptice (dexametazonă 16 mg/zi), iar tratamentul oncologic a fost continuat cu introducerea TMZ în 6 cicluri de 28 de zile în doză de 200 mg/m 2 suprafață corporală, timp de 5 zile . în timpul fiecărui ciclu. În martie 2013, pacientul a aplicat pentru PT și a început să-l ia împreună cu TMZ. A fost introdusă imediat o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca fitoterapie a mântuirii. Un control NMRI efectuat în octombrie 2013 a arătat că a existat o regresie a tumorii, diametrul fiind de 22 mm la momentul respectiv (Fig. 5a). Doza de dexametazonă a fost scăzută la 8 mg/zi. După 6 cicluri de terapie cu TMZ, pacienta a finalizat tratamentul oncologic în septembrie 2013, iar tratamentul ulterioar a constat doar din PT. Singurele medicamente pe care le-a luat în continuare erau antiepileptice. Scanările de control ulterioare efectuate în februarie și octombrie 2014 au arătat o regresie continuă a tumorii (Fig. 5b, c). În cele din urmă, la 30 de luni de la introducerea PT, tumora nu a putut fi detectată la scanarea de control din 31 august 2015, iar zona neregulată punctată care a crescut postcontrast intensitatea semnalului a fost recunoscută de un medic ca o cicatrice de la intervenția chirurgicală anterioară din 2011. (Smochin. 5d). Acest pacient a folosit remedii pe bază de plante cu capacitate maximă până când nu au existat semne radiologice ale unei tumori, respectiv 30 de luni. După aceasta, ea a continuat să ia toate cele cinci ceaiuri timp de 6 luni, dar din două în două zile, ceea ce a încheiat PT.
Prezentare generală a scanărilor de control până la introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. o scanare CT a unui astrocitom difuz. b RMN după terminarea tratamentului oncologic a indicat o recidivă de 5 mm. c Recidiva 11 mm. d Progresia tumorii
Prezentare generală a scanărilor NMRI de control după introducerea PT. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a Scanare de control după finalizarea unei terapii combinate cu TMZ și FT și regresia tumorii. b , c și d Continuarea regresiei până la absența completă a semnelor clinice și radiologice ale tumorii a fost realizată numai cu PT.
Cazul 5
Din cauza durerilor de cap persistente și a alterării calitative a conștienței la o femeie în vârstă de 58 de ani, la 11 iulie 2011 i s-a efectuat un RMMN la cap, care a evidențiat o leziune expansivă în porțiunea frontală stângă a creierului, de 60 × 50 × 40 mm. (Smochin. 6a, b). Tumora a fost însoțită de un edem mare (Fig. 6b). Ca prim pas, dexametazona a fost inclusă cu o doză de 8 mg/zi. Intervenția chirurgicală a fost efectuată pe 25 august 2011, iar cu acea ocazie s-a efectuat o rezecție maximă a tumorii.
Rezumatul cronologic al NMRI pentru pacientul 5. Țesutul tumoral este indicat prin săgeți. a , b august 2011, o scanare a tumorii pre-operație și introducerea StPT imediat după intervenție chirurgicală. c aprilie 2014, o scanare a recidivei bilaterale și frontale și reintroducerea StPT. d noiembrie 2015, progresia tumorii și introducerea PTS. e aprilie 2015, oprirea progresiei recidivei
În perioada 08 noiembrie – 23 decembrie 2011, pacienta a fost supusă radiației cu 46 Gy, urmată de radiația bazei tumorale cu 14 Gy în 14 fracții. În timpul radiațiilor, pacientul a primit TMZ în doză de 120 mg pe zi timp de 42 de zile. Ulterior, s-au administrat 6 cicluri de TMZ (240 mg în timpul fiecărui ciclu).
Pacientul a început să utilizeze fitoterapie standard împreună cu RT/CT combinat, apoi împreună cu monoterapia cu TMZ, și a continuat să o utilizeze după terminarea tratamentului oncologic. Ea a luat PT la capacitate maximă și fără întrerupere de 24 de luni. La cinci luni de la terminarea PT, pacientul a început să se plângă de o durere de cap intensă; astfel că în aprilie 2014 s-a efectuat un control NMRI, iar cu acea ocazie s-a constatat o recidivă a bolii de bază în porțiunea frontală a capului pe ambele părți, în formă de fluture. Pe partea dreaptă, proeminentă era o zonă mai mare de 56 × 47 × 43 mm în diametru, care ocupa treimea anterioară a corpului calos (Fig. 6c).
După aceste constatări, pacientul a fost reintrodus la tratament oncologic, care a constat în RT/CT combinat urmat de 6 cicluri planificate de monoterapie cu TZM în doză zilnică de 260 mg timp de 5 zile pe parcursul unui ciclu de 28 de zile. După al treilea ciclu de tratament cu TZM, pe 04 noiembrie 2014 a fost efectuat un RMN de control, care a arătat că dimensiunea zonei mai mari, situată în lobul frontal drept, care ocupa zona corpului calos, era de 73 × 49. mm (Fig. 6d). Din cauza progresiei tumorii, tratamentul cu TMZ nu a fost continuat. Cu aceasta s-a finalizat tratamentul oncologic, iar tratamentul medical a continuat cu administrarea regulată de antiepileptice și, la nevoie, terapie antiedem cu corticosteroizi sintetici.
Pacientul a continuat să utilizeze fitoterapie standard imediat după ce a fost diagnosticată recidiva. După imagistica de control efectuată la 4 noiembrie 2014, care a arătat că a existat o progresie a tumorii, a fost introdusă o combinație de medicamente pe bază de plante PTS în loc de StPT.
Imagistica RMN de control din 26 martie 2015 a arătat că progresia ulterioară a tumorii s-a oprit. Trebuie menționat că blocarea creșterii tumorii a avut loc în momentul în care PT era singura modalitate de tratament (Fig. 6d). În decursul următoarelor 4 luni, pacientul a fost relativ stabil, iar crizele ocazionale au fost reprimate prin introducerea sau creșterea dozei de corticosteroizi (la început 8, iar ulterior 16 mg/zi dexametazonă). Cu toate acestea, la începutul lunii august 2015, a existat o deteriorare bruscă, pacientul a intrat în comă și a murit la mijlocul lui august 2015.
Discuţie
În timp ce în cazul astrocitomului difuz, după transformarea malignă, se administrează protocolul standard de tratament care este utilizat în astrocitomul primar de grad înalt; odată cu progresia glioblastomului primar (GBM), nu există o strategie clară de tratament, astfel încât decizia privind alegerea terapiei trebuie luată de un medic pe baza stării generale a pacientului, a locației tumorii, si tratament anterior. Ca terapie de linia a doua (așa-numita terapie de salvare), chimioterapia cu temozolomidă (TMZ) a fost utilizată în mod obișnuit și este singurul medicament eficient în tratamentul glioblastomului recurent [22] .]. Rapoartele privind rezultatele obținute ale tratamentului GBM cu TMZ după reapariția bolii arată oprirea temporară a creșterii tumorii la un număr de pacienți. Introducerea unei doze intensive continue de TMZ de 50 mg/m 2 pe zi ca tratament „de salvare” trebuie remarcată ca unul dintre cele mai valoroase rezultate, care oprește progresia ulterioară pentru o perioadă de 6 luni la 36% dintre pacienți [ 23 ] . ]. La pacienții la care, în cursul tratamentului cu TMZ, a existat o progresie a GBM, precum și la cei care au prezentat efecte secundare pronunțate în timpul primului tratament de chimioterapie, se efectuează o altă intervenție chirurgicală ca terapie de salvare.
Această lucrare relevă utilizarea fitoterapiei (PT) în tratamentul a cinci pacienți care suferă de tumori cerebrale care, pe lângă faptul că au variat în funcție de formarea tumorilor și de metoda de tratament, au variat și în funcție de gradul de edem cerebral care, cum s-a dovedit că, în cursul acestei cercetări, a afectat semnificativ eficacitatea PT și a fost un factor semnificativ care a ajutat la determinarea compoziției medicamentelor pe bază de plante pentru pacienții individuali. În cursul cercetării, s-a avut grijă să nu se privească subiecții de cea mai bună metodă de tratament utilizată în prezent în tratamentul tumorilor cerebrale în medicina modernă. Astfel, pacienții 1, 4 și 5 au utilizat PT împreună cu tratamentul oncologic și au continuat să-l folosească după terminarea tratamentului, în timp ce acei pacienți care au finalizat tratamentul oncologic (pacienții 2 și 3) au fost tratați exclusiv cu PT. Există unele informații care susțin că ingredientele active din punct de vedere farmacologic aleHypericum perforatum L. planta poate scădea medicamentele antitumorale și activitatea antiepileptică [ 24 ]. Această plantă este inclusă în remediul numărul 3. Din acest motiv, pacienților expuși la chimioterapie și celor care au luat medicamente antiepileptice li s-a administrat remediul numărul 3 fără Hypericum perforatum L. Aceasta a fost singura modificare în compoziția remediilor pe bază de plante.
Primii doi pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare de cercetare au fost tratați continuu cu o combinație de medicamente pe bază de plante marcate ca StPT. Printre pacienții care suferă de GBM și de tumori astrocitare de grad înalt în general, există o diferență în ceea ce privește durata de supraviețuire și, până în prezent, au fost identificați mai mulți factori de prognostic care afectează rata de supraviețuire [25] .]. Identificarea factorilor de prognostic și estimarea duratei de supraviețuire pe baza acestor factori sunt importante pentru evaluarea eficacității anumitor metode de tratament și introducerea de noi medicamente în tratamentul GBM. În ultimii câțiva ani, s-au folosit date de mutație ale genelor care codifică izocitrat dehidrogenaza 1 și 2 (IDH 1 și IDH 2) ca factor de prognostic important pentru GBM. Cercetările au arătat că pacienții cu gliom cu mutație IDH trăiesc mai mult decât pacienții cu un gliom de tip sălbatic IDH [ 26 ]. O evaluare a mutației genei care codifică IDH 1 și IDH 2 a fost introdusă în practica clinică după ce pacienții noștri au fost diagnosticați; în plus, nu am putut obține date despre starea acestor gene.
Mai multe studii indică dimensiunea tumorii preoperatorii ca un factor de prognostic independent semnificativ în evaluarea duratei de supraviețuire. Studiile efectuate pe 510 subiecți cu gliom malign, dintre care 80% au avut un diagnostic de GBM, au arătat că dimensiunea tumorii este un indicator de prognostic semnificativ, independent de alte variabile de prognostic [27 ] .
Semnificația dimensiunii tumorii preoperatorii în ceea ce privește durata de supraviețuire a fost, de asemenea, subliniată într-un studiu efectuat pe 76 de subiecți care suferă de astrocitom de grad înalt, dintre care 51 au fost diagnosticați cu GBM [28 ] .
Un model matematic care a luat în considerare rata de creștere a tumorii și coeficientul de difuzie a prezis că durata de supraviețuire a pacienților cu GBM este de 158 de zile în medie, ceea ce corespunde rezultatelor studiilor menționate mai sus [29 ] . Diametrul mediu al tumorii la subiectul feminin al cărui caz a fost descris pentru prima dată în această lucrare a fost de 60 mm (D 1-3max = (a + b + c)/3), ceea ce a plasat-o în lotul de pacienți cu prognostic prost și mai scurt. speranța de supraviețuire.
Amploarea edemului cerebral la momentul diagnosticului reprezintă un factor de prognostic semnificativ care influențează intervalul de timp de recidivă și durata de supraviețuire a pacienților care suferă de GBM, deoarece suprimă zona de infiltrare a tumorii și creează condiții pentru migrarea celulelor tumorale în porțiuni de creierul care nu este la îndemâna procedurilor chirurgicale și a radioterapiei. Prin urmare, se consideră că amploarea edemului cerebral este direct proporțională cu prezența infiltratelor de celule tumorale. De remarcat că, datorită unei perioade mai scurte între intervenție chirurgicală și recidivă, pacienții al căror volum de edem cerebral depășește 75 cm 3 supraviețuiesc pentru o perioadă semnificativ mai scurtă [ 30 ].
La primul pacient s-a constatat prin NMRI un edem extins, care a afectat aproape în totalitate emisfera stângă a creierului, astfel încât s-a așteptat în mod realist o recidivă rapidă, deși nu s-a întâmplat nici după 48 de luni de la diagnosticul inițial. .
Având în vedere dimensiunea tumorii preoperatorii, suprafețe mai mari de necroză hemoragică, un edem pe aproape întreaga emisferă stângă a creierului și un tratament oncologic incomplet, deoarece RT/CT combinat nu a fost urmat de monoterapie cu TMZ, precum și cei săraci. starea generală a pacientului, avem motive să credem că regresia reziduului tumoral și supraviețuirea îndelungată a primului subiect fără progresia bolii s-au produs datorită beneficiilor fitoterapiei.
De asemenea, tratamentul oncologic nu a fost finalizat la al doilea pacient. Este posibil ca acesta să fi fost motivul reapariției GBM la 4 luni după operație. După recidivă, a fost aleasă o altă intervenție chirurgicală ca a doua linie de apărare, având în vedere că, în timpul RT/CT combinat, pacientul a avut dificultăți în tolerarea TMZ, care este cea mai frecventă alegere de tratament în recurența GBM. Majoritatea studiilor care s-au ocupat de analiza eficacității unei a doua intervenții chirurgicale în tratamentul GBM, inclusiv un studiu major efectuat pe 208 pacienți, evidențiază că aceasta nu prelungește supraviețuirea pacienților, adică beneficiile unei secunde intervențiile chirurgicale cu privire la GBM pentru pacienți sunt minime sau inexistente [ 31]. Având în vedere că pacientul, în ciuda revenirii tumorii la scurt timp după intervenție chirurgicală, nu a prezentat niciun semn de progresie a bolii la 48 de luni de la diagnosticul inițial, este destul de sigur să spunem că utilizarea medicamentelor pe bază de plante a contribuit la o supraviețuire atât de lungă. .
Pacient tratat cu fitoterapie a mântuirii
La al treilea subiect, progresia tumorii a avut loc la scurt timp după terminarea RT (Fig. 3b), astfel că pacientului i-a fost propusă o nouă procedură chirurgicală. După ce un medic a informat pacientul despre riscurile pe care le prezenta o altă intervenție chirurgicală, pacientul a refuzat continuarea tratamentului și a început cu PT în august 2012. StPT a fost introdus ca primă alegere de tratament. Acesta a fost singurul subiect din cinci care, după progresia tumorii, nu a continuat tratamentul oncologic. Pe toată durata PT, singurele medicamente pe care pacientul le luase erau antiepileptice și, atunci când era necesar, corticosteroizii.
La acest subiect, au existat evaluări diferite ale gradului tumorii. Un raport chirurgical a indicat în mod clar o tumoare foarte vascularizată, necrotică în porțiunea sa centrală, ceea ce sugera că este cel mai probabil GBM și care a fost confirmată de analiza extemporă. Pe de altă parte, patologul a susținut că proba obținută nu a prezentat necroză, că proliferarea vaselor de sânge nu a fost exprimată și că indicele de proliferare, măsurat prin anticorpi Ki-67, a fost scăzut, ceea ce l-a determinat la concluzia că a fost un astrocitom difuz (gr-II).
Se știe că, în interiorul unei tumori, există adesea regiuni cu grad diferit de diferențiere și că, în astfel de cazuri, gradul tumorii este determinat de regiunea cel mai puțin diferențiată. În raportul său, chirurgul a menționat clar prezența necrozei, care este incompatibilă cu diagnosticul de astrocitom difuz și anaplazic [ 32 ]. În raportul de patologie, anatomopatologul a susținut că în proba de țesut pe care a primit-o nu existau semne de necroză, ceea ce sugerează că nu a fost respectată procedura de prelevare de țesut din porțiunea regiunii cel mai puțin diferențiate, ceea ce l-a determinat pe patolog să facă concluzie greșită cu privire la gradul tumorii.
Progresia tumorii la scurt timp după terminarea radioterapiei este un argument în plus că, în cazul acestui pacient, tumora era GBM. În ciuda unei încetări încurajatoare a creșterii tumorii după introducerea StPT (Fig. 3c), 6 luni mai târziu, pacientul prezintă o creștere suplimentară a volumului edemului cerebral, care era foarte compresiv și comprima complet ventriculul cerebral lateral drept (Fig. 3d). Edemul cerebral reduce semnificativ concentrația de medicamente utilizate de medicina modernă pentru combaterea tumorilor creierului prin punerea presiunii asupra vaselor de sânge, ceea ce duce la crearea de zone hipoxice și, în consecință, la un flux redus de medicamente către celulele tumorale. 33]. În acest caz specific, este probabil ca edemul cerebral să obstrucționeze fluxul ingredientelor active farmacologic din medicamentele pe bază de plante, ceea ce le-a redus eficacitatea. Pentru a depăși această problemă, s-a decis ca compoziția amestecului să fie modificată și să se introducă o fitoterapie a mântuirii (PTS) în locul StPT. Această modificare a dublat doza zilnică de preparat 1, despre care se credea că are cel mai mare potențial în lupta împotriva tumorii, dar cantitatea zilnică de ceai a rămas aceeași. În același timp, doza de dexametazonă a pacientului a fost crescută la 16 mg/zi. La scurt timp după această intervenție, starea generală a pacientului a început să se îmbunătățească. Cu siguranță, noua combinație de remedii pe bază de plante este responsabilă pentru această îmbunătățire a sănătății, dar şi pentru reducerea volumului edemului cerebral care a apărut după introducerea de doze mari de dexametazonă. Eficacitatea noilor combinații de medicamente pe bază de plante a fost confirmată printr-un control NMRI ulterior care a fost efectuat 3 luni mai târziu, care a arătat regresia tumorii (Fig. 3e). În următoarele 18 luni, raza tumorii s-a redus cu încă 5 mm (Fig. 3f), și scanări de control efectuate în cursul anului 2015 și la începutul anului 2016 (Fig. 3g, h) a arătat că dimensiunile tumorii nu s-au modificat. La momentul depunerii acestei lucrări, pacienta încă mai folosea medicamente din plante, la 4 ani de la introducerea PT.
Rezultatele obținute la acest subiect reprezintă partea cea mai semnificativă a acestei lucrări, nu numai din cauza încetării progresiei tumorale și a reducerii acesteia, care s-a produs exclusiv datorită utilizării PT, ci și pentru că această combinație introdusă ulterior de amestecuri de plante a devenit un model pentru tratamentul pacienţilor a căror tumoră este însoţită de un grad ridicat de edem cerebral şi a celor care au un prognostic extrem de prost.
Al patrulea pacient a solicitat PT după transformarea malignă a astrocitomului difuz tratat anterior (Fig. 4a). Controlul NMRI efectuat în februarie 2013 (Fig. 4d), comparativ cu scanarea din septembrie 2012 (Fig. 4c), a arătat o creștere semnificativă a dimensiunii tumorii însoțită de edem extins care a afectat cea mai mare parte a emisferei stângi a creierului. O progresie spre un grad superior a avut loc destul de repede, ceea ce era de așteptat, având în vedere că în astrocitomul difuz, un indice proliferativ mediu măsurat prin anticorpi Ki-67 este de aproximativ 2,5%, în timp ce la acest pacient, numărul de celule divizate a fost de 4-5. %, sugerând posibilitatea unei transformări maligne mai rapide [ 32 ]. După progresie, pacientul a fost introdus în TMZ în 6 cicluri, de 28 de zile fiecare, cu 200 mg/m2 de TMZ pe zi, timp de 5 zile din fiecare ciclu.
PT a fost introdus împreună cu TMZ. Deoarece cazurile descrise anterior au arătat că StPT are un efect limitat asupra tumorilor însoțite de un edem cerebral mare, prima alegere de tratament pentru acest pacient a fost PTS. Pacientul a început să utilizeze medicamente pe bază de plante împreună cu TMZ, ceea ce duce la concluzia că regresia tumorii în acel timp se datorează utilizării combinate a PT și TMZ (Fig. 5a). Descrierea cazului subiectului este, conform descoperirii noastre, prima dovadă a sinergiei de succes a remediilor pe bază de plante și chimioterapiei în tumorile cerebrale umane.
Cu toate acestea, reducerea suplimentară a tumorii în perioada în care singura metodă de tratament a fost PT poate fi atribuită exclusiv medicamentelor pe bază de plante (Fig. 5b–d).
La al cincilea pacient, din cauza dimensiunii preoperatorii a tumorii și a unui edem perifocal mare (Fig. 6a, b), era de așteptat o progresie rapidă întrucât acești factori de prognostic o plasaseră într-un grup de pacienți cu prognostic prost, a căror supraviețuire a fost în medie de 6 luni, indiferent de tratamentul administrat. Contrar așteptărilor, o recidivă a fost diagnosticată la 30 de luni de la diagnosticul inițial. Este cert că utilizarea remediilor pe bază de plante, activitatea combinată de radio/chimioterapie și PT, precum și utilizarea continuă a remediilor din plante după terminarea terapiei oncologice, au contribuit la o perioadă atât de lungă fără recidivă. Scanările de control efectuate în aprilie 2014 au arătat prezența unei tumori masive care a afectat ambele emisfere ale creierului (Fig. 6c).
Deoarece au existat indicii că fitoterapie anterioară a ajutat anterior pacientul, StPT a fost reintrodus imediat cu o RT/CT combinată. După 3 cicluri de monoterapie cu TMZ și StPT, o imagistică de control efectuată în noiembrie 2014 a arătat progresia tumorii (Fig. 6d). După aceea, compoziția medicamentelor pe bază de plante a fost modificată și a fost introdus PTS în locul StPT. Imagistica de control efectuată în martie 2015 a arătat o încetare a creșterii tumorii, în timp ce dimensiunile tumorii au rămas aceleași (Fig. 6e). În decursul următoarelor 4 luni după imagistica de control, starea pacientului a fost stabilă, cu introducerea ocazională a terapiei antiedem cu corticosteroizi. La începutul lunii august 2015, starea pacientului s-a deteriorat, a intrat în comă și a murit la scurt timp, la 4 ani de la diagnosticul inițial.
Rezultatele obținute prin introducerea PTS la pacienții 3 și 5 după progresia tumorii și utilizarea PTS la pacientul 4 ca primă alegere de tratament, arată că această combinație de medicamente din plante poate avea loc în tratamentul pacienților cu un prognostic prost. Utilizarea fitoterapiei standard la primii doi pacienți și parțial la pacientul 5 a contribuit, fără îndoială, la supraviețuirea lor pe mai mulți ani fără progresia tumorii. Eficacitatea acestei combinații de plante medicinale poate fi explicată, printre altele, prin gradul redus de edem cerebral după intervenție chirurgicală și demonstrează că această combinație de plante poate ajuta pe cei care suferă de GBM acolo unde edem cerebral nu obstrucționează fluxul de substanțe active farmacologic. ingrediente pentru celulele tumorale.
Această lucrare de cercetare a arătat că tratamentul oncologic și tratamentul cu medicamente din plante nu se exclud reciproc, ceea ce deschide posibilitatea utilizării simultane a acestor două metode de tratament.
Pacienții au luat PT timp de 24 până la 48 de luni. În perioada în care au luat PT, indiferent de durata tratamentului, pacienții nu au avut contraindicații și nici tratamentul cu plante medicinale nu le-a creat probleme. Cercetările despre hepatotoxicitatea derivatului artemisininei combinate cu TMZ au arătat că această combinație poate duce la afectarea ficatului [ 34 ]. Cu toate acestea, în aceste cercetări, au menționat concentrații de derivați de artemisinină care sunt mult mai mari decât cele din genul Artemisia L. expuși pacienților sub formă de ceai. Pacienții au urmărit markerii hepatici în mod regulat și nici măcar o dată această analiză a arătat o creștere mai semnificativă a markerilor.
Durata PT nu este definită cu precizie, iar timpul optim de utilizare a acestuia rămâne necunoscut, dar cert este că trebuie luat atâta timp cât există semne clinice sau radiologice ale unei tumori. Astfel, la momentul publicării acestei lucrări de cercetare, tratamentul pacientului nr. 4 cu medicamente pe bază de plante nu fusese încă finalizat, deși trecuseră 4 ani de la introducere. Rezultatele finale obținute la acel pacient, dar și la alți pacienți ale căror cazuri sunt descrise în această lucrare, vor fi prezentate ca parte a raportului privind rezultatele utilizării PT în tratamentul GBM, care va include un număr mai mare de subiecte.
Această cercetare este încă în desfășurare și se așteaptă să ofere date mai fiabile cu privire la posibilitățile de utilizare a medicamentelor pe bază de plante în tratamentul GBM și să ofere răspunsuri cu privire la posibilitatea activității combinate a remediilor din plante și a tratamentului oncologic. Cursul acestei cercetări a fost în mare măsură determinat de rezultatele prezentate în această lucrare, care au impus PTS ca primă alegere în tratamentul tuturor pacienților.
Concluzie
Rezultatele prezentate în această lucrare sugerează posibilitatea introducerii PT ca o metodă complet nouă și inofensivă de tratare a GBM. Este destul de sigur să concluzionăm că introducerea PT ca tratament suplimentar la pacienții care urmează tratament oncologic sau ca monoterapie în acele cazuri în care tratamentul a fost finalizat contribuie la calitatea tratamentului și prelungește supraviețuirea pacienților. Rezultatele obținute la pacienții la care regresia tumorală a avut loc exclusiv datorită utilizării medicamentelor pe bază de plante indică în special o astfel de concluzie.
Mulțumiri
Le suntem recunoscători tuturor pacienților noștri și familiilor lor pentru că și-au pus încrederea în noi și ne-au încredințat sănătatea lor. Această lucrare nu ar fi putut fi creată fără ei și fără credința lor în posibilitățile de tratament oferite de fitoterapie.
Finanțarea
Această lucrare a fost susținută de firma „DREN” Ltd. cu sediul în Žepče, Bosnia și Herțegovina.
Disponibilitatea datelor și materialelor
Partajarea datelor nu este aplicabilă acestui articol, deoarece nu au fost generate sau analizate seturi de date în timpul studiului curent.
Abrevieri
| CT | Tomografie computerizata |
| DHA | Dihidroartemisinina |
| GBM | Glioblastom multiform |
| IDH 1 | Izocitrat dehidrogenaza 1 |
| IDH 2 | Izocitrat dehidrogenaza 2 |
| MGMT | O6-metilguanin-ADN metiltransferaza |
| NMRI | Imagistica prin rezonanță magnetică nucleară |
| PT | Fitoterapie |
| PTS | Fitoterapie a mântuirii |
| RT/CT | Radiochimioterapia combinată |
| StPT | Fitoterapie standard |
| TMZ | Temozolomidă |
| OMS | Organizația Mondială a Sănătății |
Contribuțiile autorilor
IT, DT*, DT și AKT au participat la tratamentul pacientului și au analizat datele publicate anterior. DT* a scris manuscrisul. IT a reeditat manuscrisul. Toți autorii au citit și au aprobat manuscrisul final. * Dragan.
Note
Aprobarea etică și acordul de participare
Nu se aplică.
Consimțământ pentru publicare
Consimțământul pentru publicare a fost obținut de la fiecare participant la studiu.
Interese concurente
Autorii declară că nu au interese concurente.
Nota editorului
Springer Nature rămâne neutră în ceea ce privește revendicările jurisdicționale în hărțile publicate și afilierile instituționale.
Referințe
1.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. Clasificarea OMS din 2007 a tumorilor sistemului nervos central. Acta neuropathol. 2007; 114 (2):97–109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]2.
Ohgaki H, Watanabe K, Peraud A, Biernat W, von Deimling A, Yasargil MG, Yonekawa Y, Kleihues P. A case history of glioma progression. Acta neuropathol. 1999; 87 :525–532. doi: 10.1007/s004010051024. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]3.
Tso CL, Freije WA, Day A, Chen Z, Merriman B, Perlina A, Lee Y, Dia EQ, Yoshimoto K, Mischel PS, Liau LM, Cloughesy TF, Nelson SF. Profiluri de transcripție distincte ale subgrupurilor de glioblastom primar și secundar. Cancer Res. 2006;66:159–67. [ PubMed ]4.
Ohgaki H, Kleihues P. Căi genetice către glioblastom primar și secundar. Sunt J Pathol. 2007; 170 (5):1445–1453. doi: 10.2353/ajpath.2007.070011. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]5.
McLendon RE, Halperin EC. Supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu glioblastom multiform intracranian este exagerată? Cancer. 2003; 98 (8):1745–1748. doi: 10.1002/cncr.11666. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]6.
Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ. Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului, Tumorile Creierului și Grupurile de Radioterapie, Institutul Național al Cancerului al Grupului de Studii Clinice din Canada. Radioterapia plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :987–996. doi: 10.1056/NEJMoa043330. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]7.
Oh J, Sahgal A, Sanghera P, Tsao MN, Davey P, Lam K, Symons S, Aviv R, Perry JR. Glioblastom: modele de recurență și eficacitatea tratamentelor de salvare. Can J Neurol Sci. 2011; 38 :621–625. doi: 10.1017/S0317167100012166. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]8.
Blanc JL, Wager M, Guilhot J, Kusy S, Bataille B, Chantereau T, Lapierre F, Larsen CJ, Karayan-Tapon L. Corelația caracteristicilor clinice și starea de metilare a promotorului genei MGMT în glioblastoame. J Neuro-Oncol. 2004; 68 :275–283. doi: 10.1023/B:NEON.0000033385.37098.85. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]9.
Ehrlich M. Metilarea ADN-ului în cancer: prea mult, dar și prea puțin. Oncogene. 2002; 21 (35):5400–5413. doi: 10.1038/sj.onc.1205651. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]10.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R Silențiază gena MGMT și beneficiază de temozolomidă în glioblastom. N Engl J Med. 2005; 352 :997–1003. doi: 10.1056/NEJMoa043331. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]11.
Grasbon-Frodl EM, Kreth FW, Ruiter M, Schnell O, Bise K, Felsberg J, Reifenberger G, Tonn JC, Kretzschmar HA. Omogenitatea intratumorală a hipermetilării promotorului MGMT, așa cum s-a demonstrat în specimenele stereotactice în serie din astrocitoame și glioblastoame anaplazice. Int J Cancer. 2005; 121 :2458–2464. doi: 10.1002/ijc.23020. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]12.
Neff T, Beard BC, Peterson LJ, Anandakumar P, Thompson J, Kiem HP. Chimioprotecția policlonală împotriva temozolomidei într-un model animal mare de terapie genică de rezistență la medicamente. Sânge. 2005; 105 :997–1002. doi: 10.1182/blood-2004-08-3169. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]13.
Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Gururangan S, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, 2nd, Friedman HS. Studiu de fază 1 cu temozolomidă (TMZ) plus irinotecan (CPT-11) plus O6 – benzilguanină (O6 – BG) la adulți cu gliom malign recurent. Cancer. 2009; 115 (13):2964–2970. doi: 10.1002/cncr.24336. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]14.
Kim SH, Chun SY, Kim TS. Interferonul-alfa îmbunătățește diferențierea indusă de artemisinina a celulelor leucemiei HL-60 printr-o cale PKC alfa/ERK. Eur J Pharmacol. 2008; 587 :65–72. doi: 10.1016/j.ejphar.2008.03.036. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]15.
Sadava D, Phillips T, Lin C, Kane SE. Transferrina învinge rezistența la medicamente la artemisinină în celulele umane de carcinom pulmonar cu celule mici. Rac Lett. 2002; 179 :151–156. doi: 10.1016/S0304-3835(02)00005-8. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]16.
ZS Z, Wang J, YB S, și colab. Dihidroartemisinina crește eficacitatea temozolomidei în celulele gliomului prin inducerea autofagiei. Oncol Lett. 2015; 10 (1):379–383. doi: 10.3892/ol.2015.3183. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]17.
Xie LH, Li Q, Zhang J, Weina PJ. Farmacocinetica, distribuția tisulară și echilibrul de masă al dihidroartemisininei radiomarcate la șobolani masculi. Malar J. 2009; 8 :112. doi: 10.1186/1475-2875-8-112. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]18.
Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rodel C, Rodel F. Un efect radiosensibilizant al artesunatului în celulele de glioblastom este asociat cu o expresie diminuată a inhibitorului supraviețuirii proteinei apoptozei. Radiother Oncol. 2012; 103 :394–401. doi: 10.1016/j.radonc.2012.03.018. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]19.
Huang XJ, Li CT, Zhang WP, Lu YB, Fang SH, Wei EQ. Dihidroartemisinina potențează efectul citotoxic al temozolomidei în celulele de gliom C6 de șobolan. Farmacologie. 2008; 82 :1–9. doi: 10.1159/000125673. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]20.
Trogrlic I, Trogrlic D, Trogrlic Z. Tratamentul progresiei astrocitomului difuz prin medicina pe bază de plante: raport de caz. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2016; 13 :1–4. doi: 10.21010/ajtcam.v13i6.1. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]21.
Trogrlić I, Trogrlić D, Trogrlić Z. Influența fitoterapiei asupra mărimii macroprolactinomului. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2012; 9 (2):277–286. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ Google Scholar ]22.
Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M, Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA. Un studiu de fază II al temozolomidei versus procarbazină la pacienții cu glioblastom multiform la prima recădere. Br J Cancer. 2000; 83 (5):588–593. doi: 10.1054/bjoc.2000.1316. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]23.
Perry JR, Bélanger K, Mason WP, Fulton D, Kavan P, Easaw J, Shields C, Kirby S, Macdonald DR, Eisenstat DD, Thiessen B, Forsyth P, Pouliot JF. Studiu de fază II cu temozolomidă intensă în doză continuă în gliom malign recurent: studiu RESCUE. J Clin Onc. 2010; 28 (12):2051–2057. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5520. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]24.
Borrelli F, Izzo AA. Interacțiuni plante-medicament cu sunătoare ( Hypericum perforatum ): o actualizare a observațiilor clinice. AAPS J. 2009; 11 (4): 710. doi: 10.1208/s12248-009-9146-8. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]25.
Hulshof MC, Koot RW, Schimmel EC, Dekker F, Bosch DA, González González D. Factori prognostici în glioblastomul multiform.10 ani de experiență a unei singure instituții. Strahlenther Onkol. 2001; 177 (6):283–290. doi: 10.1007/PL00002409. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]26.
Karsy M, Neil JA, Guan J, Mahan MA, Colman H, Jensen RL. O revizuire practică a corelațiilor prognostice ale biomarkerilor moleculari în glioblastom. Focus neurochirurgical. 2015; 38 :E4. doi: 10.3171/2015.1.FOCUS14755. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]27.
Wood JR, Green SB, Shapiro WR. Importanța prognostică a dimensiunii tumorii în glioamele maligne: un studiu de scanare tomografică computerizată de către grupul de cooperare cu tumori cerebrale. J Clin Oncol. 1988; 6 (2):338–343. doi: 10.1200/JCO.1988.6.2.338. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]28.
Würschmidt F, Bünemann H, Heilmann HP. Factori de prognostic în gliom malign de grad înalt. O analiză multivariată a 76 de cazuri cu radioterapie postoperatorie. Strhlentherapie und Onkologie. 1995; 171 (6):315–321. [ PubMed ] [ Google Scholar ]29.
Swanson KR, Alvord EC, Jr, Murrau JD. Tumorile cerebrale virtuale (glioame) sporesc realitatea imagistică medicală și evidențiază inadecvarea terapiei curente. Br J Cancer. 2002; 86 :14–18. doi: 10.1038/sj.bjc.6600021. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]30.
Seidel C, Dörner N, Osswald M, Wick A, Platten M, Bendszus M, Wick W. Does age matter?—a IRM study on peritumoral edemul in new-diagnosed primary glioblastom. BMC Cancer. 2011; 11 (1):127–131. doi: 10.1186/1471-2407-11-127. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]31.
Clarke JL, Ennis MM, Yung WK, Chang SM, Wen PY, Cloughesy TF, Deangelis LM, Robins HI, Lieberman FS, Fine HA, Abrey L, Gilbert MR, Mehta M, Kuhn JG, Aldape KD, Lamborn KR, Prados MD. Consorțiul North American Brain Tumor. Este intervenția chirurgicală la progresie un marker de prognostic pentru o supraviețuire îmbunătățită fără progresie la 6 luni sau supraviețuirea globală pentru pacienții cu glioblastom recurent? Neuro-Oncologie. 2011; 13 (10):1118–1124. doi: 10.1093/neuonc/nor110. [ Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]32.
Okamoto Y, Di Patre PL, Burkhard C, Horstmann S, Jourde B, Fahey M, Schuler D, Probst-Hensch NM, Yasargil MG, Yonekawa Y, Lutolf U, Kleihues P, Ohgaki H. Studiu bazat pe populație asupra incidenței , ratele de supraviețuire și modificările genetice ale astrocitoamelor și oligodendroglioamelor de grad scăzut. Acta neuropathol. 2004; 108 :49–56. doi: 10.1007/s00401-004-0861-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]33.
Schoenegger K, Oberndorfer S, Wuschitz B, Struhal W, Hainfellner J, Prayer D, Heinzl H, Lahrmann H, Marosi C, Grisold W. Edemul peritumoral la RMN la diagnosticul inițial: un factor de prognostic independent pentru glioblastom? Eur J Neurol. 2009; 16 (7):874–878. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02613.x. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]34.
Efferth T, Schöttler U, Krishna S, Schmiedek P, Wenz F, Giordano FA. Hepatotoxicitate prin tratamentul combinat de temozolomidă, artesunat și plante chinezești la un pacient cu glioblastom multiform: raport de caz revizuire a literaturii. Arch Toxicol. 2017; 91 (4):1833–1846. doi: 10.1007/s00204-016-1810-z. [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ]
Articole din
World Journal of Surgical Oncology sunt furnizate aici prin amabilitatea
BioMed Central
TRATAMENTE CANCER EFICIENTE, NON - toxice 