Rezultatele căutări pentru: glioblastom

Timp de supraviețuire crescut în glioblastom cerebral printr-o strategie radioneuroendocrină cu radioterapie plus melatonină comparativ cu radioterapia monoterapie

Abstract

Prognosticul glioblastomului cerebral este încă foarte slab și timpul mediu de supraviețuire este în general mai mic de 6 luni. În prezent, nici o chimioterapia nu pare să-i influențeze prognosticul. Pe de altă parte, progresele recente în biologia tumorilor cerebrale au sugerat că creșterea tumorilor cerebrale este cel puțin parțial sub control neuroendocrin, realizată în principal de peptide opioide și substanțe pineale. Pe această bază, am evaluat influența unei administrări concomitente a hormonului pineal melatonină (MLT) la pacienții cu glioblastom tratați cu radioterapie radicală sau adjuvantă (RT). Studiul a inclus 30 de pacienți cu glioblastom, care au fost randomizați pentru a primi RT singură (60 Gy) sau RT plus MLT (20 mg / zi pe cale orală) până la progresia bolii.

Atât curba de supraviețuire, cât și procentul de supraviețuire la 1 an au fost semnificativ mai mari la pacienții tratați cu RT plus MLT decât la cei care au primit RT monoterapie (6/14 vs. 1/16). Mai mult, toxicitatea RT sau terapia cu steroizi a fost mai mică la pacienții tratați concomitent cu melatonina MLT. Acest studiu preliminar sugerează că o abordare radioneuroendocrină cu RT plus hormonul pineal MLT poate prelungi timpul de supraviețuire și îmbunătăți calitatea vieții pacienților afectați de glioblastom.

© 1996 S. Karger AG, Basel

Lissoni P. · Meregalli S. · Nosetto L. · Barni S. · Tancini G. · Fossati V. · Maestroni G. d
Afilierile AutoruluiCuvinte cheie: Tumori cerebraleGlioblastomMelatoninaRadioterapie

Oncologie 1996; 53: 43-46https://doi.org/10.1159/000227533


Detalii articol / publicație

Previzualizare în prima pagină

Publicat online: 30 iunie 2009
Data lansării ediției: 1996

Număr de pagini tipărite: 4
Număr de figuri: 0
Număr de tabele: 0

ISSN: 0030-2414 (tipărit)
eISSN: 1423-0232 (online)

Pentru informații suplimentare: https://www.karger.com/OCL


Drepturi de autor / Dozare / renunțare la medicamente

Drepturi de autor: Toate drepturile rezervate. Nicio parte a acestei publicații nu poate fi tradusă în alte limbi, reprodusă sau utilizată în orice formă sau prin orice mijloace, electronice sau mecanice, inclusiv fotocopiere, înregistrare, microcopiere sau prin orice sistem de stocare și recuperare a informațiilor, fără permisiunea în scris a editorului .
Dozarea medicamentelor: Autorii și editorul au depus toate eforturile pentru a se asigura că selecția și dozarea medicamentelor prevăzute în acest text sunt în concordanță cu recomandările și practicile actuale la momentul publicării. Cu toate acestea, având în vedere cercetările în curs, modificările reglementărilor guvernamentale și fluxul constant de informații referitoare la terapia medicamentoasă și reacțiile la medicamente, cititorul este îndemnat să verifice prospectul fiecărui medicament pentru orice modificare a indicațiilor și dozajului și pentru avertismente adăugate. și precauții. Acest lucru este deosebit de important atunci când agentul recomandat este un medicament nou și / sau utilizat rar.
Declinare de responsabilitate: Declarațiile, opiniile și datele conținute în această publicație sunt numai cele ale autorilor și colaboratorilor individuali și nu ale editorilor și ale editorilor. Apariția reclamelor sau / și a referințelor produselor în publicație nu reprezintă o garanție, aprobare sau aprobare a produselor sau serviciilor publicitate sau a eficacității, calității sau siguranței acestora. Editorul și editorul (editorii) își declină responsabilitatea pentru orice prejudiciu adus persoanelor sau bunurilor rezultat din ideile, metodele, instrucțiunile sau produsele menționate în conținut sau în reclame.

https://www.karger.com/Article/Abstract/227533

management metabolic glioblastom multiform Dr. Thomas Seyfried

https://www.facebook.com/metabolichealthsummit/videos/223862208947827/

Glioblastomul (GBM) este printre cele mai agresive tumori cerebrale primare. Este un tip de cancer extrem de invaziv, care crește și se răspândește rapid în tot creierul.La #MHS2020, Dr. Thomas Seyfried a ținut o prelegere despre managementul metabolic al glioblastomului. Dr. Dr. Seyfried este un pionier în înțelegerea metabolismului energetic al cancerului cerebral și modul în care terapiile metabolice pot fi utilizate pentru a exploata caracteristicile care diferențiază aceste celule canceroase de celulele sănătoase.El discută în detaliu despre cum metabolismul acestor celule canceroase este modificat pentru a duce la o dependență sporită de combustibilul fermentabil glucoză și glutamină pentru a genera energie de care au nevoie pentru a crește și răspândi. Pe baza cercetării animalelor, terapiile bazate pe metabolice care restricționează simultan glucoza și glutamina, cum ar fi dietele ketogenice și antagoniștii glutaminei, au potențialul de a exploata metabolismul cancerului. În cetoza nutrițională, energia se obține în primul rând din combustibilii nefermentabili – acizi grași și cetone care necesită mitocondrii pentru a genera energie, căi care sunt suprimate în multe tumori.El abordează, de asemenea, modul în care în modelele de animale, dietele ketogenice restricționate caloric au vizat principalele semne ale cancerului și introduce conceptul terapiei Press-Puls ca o strategie non-toxică și eficientă din punct de vedere al costurilor pentru gestionarea posibilă a GBM. Aceste terapii sunt investigate în prezent în studiile clinice și sperăm să le înțelegem utilitatea potențială la om în curând!Pentru a accesa Dr. Prezentarea completă a lui Seyfried, împreună cu accesul la toate prelegerile #MHS2020, care includ alte 24 conferințe de conferință, 5 discuții aprofundate despre panel și 6 prezentări ale forumului de interes special accesați acest link: https://metabolichealthsummit.com/collections/frontpage/products/mhs-2020-video-presentations-panels-special-interest-forums-package

OPTUNE dispozitiv medical GLIOBLASTOM – o supravietuire imbunatatita adusa tratamentului chimioterapeutic TMZ

cei cu glioblastom pot regasi rezultatele studiului Clinic cu dispozitivul OPTUNE https://www.optune.com/clinical-study-results (nu pot repriduce din motive de drepturi de autor)

O nouă metodă pentru generarea de dovezi etice și eficiente pentru utilizarea medicamentelor fără etichetă în oncologie (Un studiu de caz în Glioblastom)

Abstract

În oncologie, datele preclinice și clinice precoce susțin din ce în ce mai mult utilizarea unui număr de medicamente candidate „non-cancer” într-un set off-label împotriva mai multor tipuri de tumori. În special, medicamentele ce vizeaza metabolismul arată o promisiune ca chimio-adjuvantă și radiosensibilizanta îmbunătățind sau restabilind sensibilitatea la terapiile standard. A sosit momentul pentru studii clinice la scară largă a medicamentelor care nu sunt etichetate în acest context. Cu toate acestea, este bine recunoscut faptul că studiile controlate randomizate cu costuri ridicate pot să nu fie o opțiune viabilă din punct de vedere economic pentru studierea medicamentelor off-label expirate de brevet. În unele cazuri, studiile randomizate pot fi, de asemenea, considerate controversate din punct de vedere etic. Acest articol de perspectivă prezintă o abordare nouă pentru generarea de date clinice suplimentare de o calitate suficientă pentru a susține modificările practicii clinice și relelerea acestor medicamente pentru a fi utilizate în oncologie. Aici, sugerăm că o bază de dovezi pluralistă și o triangulare a dovezilor pot susține datele studiilor clinice pentru consumul de medicamente off-label în oncologie. Un exemplu de protocol de medicament off-label adus în clinică pentru pacienții cu glioblastom este prezentat, împreună cu datele retrospective preliminare din studiul METRICS ( NCT02201381 ). METRICS este un nou studiu din lumea reală cu un singur braț finanțat de participanți, ne-randomizat, proiectat pentru a strânge dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label orientate metabolic ca si cancer adjuvante tratamente pentru pacienții cu glioblastom.

Problema

Sarcina economică și de sănătate a cancerului este în creștere, datorită în parte incidenței în creștere a multor tipuri de cancer, îmbunătățirea și diagnosticării anterioare, a unei populații în creștere și in îmbătrânire și a costurilor uriașe ale noilor tratamente pentru cancer ( Sullivan et al., 2011 ; Savage și Mahmoud, 2015 ; Fitzmaurice et al., 2018 ). Sistemul actual de cercetare și dezvoltare a drogurilor este considerat din ce în ce mai nesustenabil din punct de vedere economic ( Jackson și Sood, 2011 ), cu o întârziere medie de la identificarea inițială a unui agent nou până la aprobarea regulamentară de peste 10 aniPaul et al., 2010 ) și costuri de la aproximativ 684 milioane USD la 2,7 miliarde dolari per medicamentDiMasi și colab., 2016 ; Prasad și Mailankody, 2017 ). Mai mult, cercetările recente au descoperit că un număr semnificativ de noi medicamente contra cancerului intră pe piață fără dovezi definitive de beneficii pentru supraviețuirea globală sau calitatea viețiiDavis și colab., 2017 ). Din ce în ce mai mult, sistemele de asistență medicală trebuie să furnizeze mai mult cu mai puțin, iar exploatarea farmacopeei medicamentelor existente pentru potențialele indicații ar putea oferi o cale eficientă din punct de vedere economic către noile tratamente pentru cancer ( Stoller și colab., 2017 ; Prager și colab., 2018 ).

Consumul de droguri /medicamente off label / fara prescriptie medicala în oncologie

Utilizarea off label și reaplicarea medicamentelor autorizate existente pentru tratamentul cancerului, pot fi mai rapide și mai eficiente din punct de vedere al costurilor, comparativ cu medicamentele care nu au fost testate, deoarece aceste medicamente autorizate au deja profiluri de siguranță bine stabilite, sunt adesea bine tolerate și, de regulă, au dovezi clinice și preclinice care susțin utilizarea lor în condiții de siguranță la om ( Bertolini și colab., 2015 ; Pantziarka și colab., 2017 ; Sleire și colab., 2017 ).

Proprietățile anticancerigene ale unei varietăți de medicamente, autorizate pentru afecțiuni non-canceroase, sunt recunoscute pe scară largă și există o serie de inițiative care vizează generarea de dovezi care să permită prescrierea medicamentelor off-label în cancer ( Pantziarka et al., 2014a ; Hernandez et al., 2017 ). Dovezi promițătoare obținute din studii mecanice, preclinice și epidemiologice au dus la studiul extensiv al mai multor medicamente off-label pentru utilizare în cancer. De exemplu, metformina antihiperglicemică și atorvastatina (o statină lipofilă) sunt două medicamente veterane autorizate, cu mari baze de dovezi epidemiologice construite de zeci de ani, care susțin utilizarea lor în cancerSahra et al., 2010 ; Altwairgi, 2015 ). Deși unele studii clinice randomizate prospective sunt acum în curs de investigare a utilizării lor în cancer, progresele în atingerea acestui punct au fost lente. Studiile prospective sunt, în general, mici, concentrându-se pe mecanismul de acțiune sau markerii surogat ai eficacității ( Chae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ). Barierele semnificative împiedică eforturile de a furniza dovezi de calitate suficiente în utilizarea off-label a acestor medicamente în cancer, pentru obținerea unei licențe de comercializare pentru o nouă indicație ( Hernandez et al., 2017 ; Verbaanderd și colab., 2017 ).

În ciuda existenței unor dovezi promițătoare pentru statine și metformină în cancer, există încă o slabă a datelor clinice prospective de bună calitate. Un motiv principal pentru acest lucru este lipsa stimulentului financiar pentru a efectua studii mari randomizate controlate (ECR) ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Deoarece aceste medicamente sunt în afara brevetului, în prezent nu există un stimulent financiar pentru companii să își asume cercetarea și dezvoltarea, precum și cheltuielile cu studiile clinice ( Breckenridge și Jacob, 2018 ). Astfel, efectuarea unor studii mari în medicamente off-label pentru indicații alternative, în special cele care sunt disponibile în mod generic, rămân neviabile din punct de vedere comercial și împiedică dezvoltarea clinică a unor tratamente anticancer promitatoare.

De-a lungul întinderii farmacopeei, o condiție prealabilă pentru extinderea utilizării lor off-label și relelerea ulterioară este constituirea unei baze de dovezi de înaltă calitate pentru noua utilizare. O preocupare majoră din partea cumpărătorilor și furnizorilor de tratamente este lipsa unei baze de dovezi de bună calitate care să sprijine utilizarea off-label ( Dresser and Frader, 2009 ; Pfister, 2012 ). În Marea Britanie, clinicienilor li se poate prescrie medicamente autorizate în afara etichetei, dacă sunt convinși că nu există nicio altă alternativă autorizată care să răspundă nevoilor pacientului și pot fi siguri că există o bază suficientă de dovezi și / sau experiență în utilizarea medicamentului. să-și arate siguranța și eficacitatea. Cu toate acestea, Consiliul Medical General al Regatului Unit precizează, de asemenea, că atunci când se utilizează medicamente off label  o responsabilitate mai mare (și o răspundere potențială) revine clinicianului de prescripție decât atunci când aceste medicamente sunt utilizate în termenii licenței lor. Prin urmare, este de înțeles că în prezent clinicienii pot fi reticenți în acest sens. În ceea ce privește cancerul, motivația din spatele proiectului de lege în materie de inovație medicală a Lordului Saatchi a fost să sprijine o astfel de practică, înlăturând frica percepută de medici în asumarea unei posibile acțiuni de neglijență în dreptul comun, urmărind noi utilizări off-label ( Dyer, 2015 ). Deși prescrierea off-label este deja obișnuită în condiții non-canceroase, acesta nu este cazul pentru utilizarea medicamentelor non-chimioterapice în oncologie. Poate că o etică  de utilizare off-label pentru aceste tratamente sigure și bine tolerate ar putea fi utilizarea lor ca terapie adițională în vârful standardului actual de îngrijire (SoC)? Aceasta s-ar asigura că pacientul primește tratamente off-label numai pe lângă terapiile etichetate în prezent pentru cancer.

Crearea unei baze de dovezi – dovezi pluraliste și triunghi

Autoritățile de reglementare, cumpărătorii de asistență medicală și clinicienii necesită dovezi fiabile de înaltă calitate, care pot susține consumul de droguri în afara etichetei și încrederea pentru noi indicații. Dar cum poate fi generată această dovadă, într-o situație în care finanțarea studiilor din faza a III-a nu este viabilă din punct de vedere comercial, iar etica proceselor controlate cu placebo este din ce în ce mai atentă, cu relevanța lor reală sub semnul întrebării ( Daugherty et al., 2008 ; Hamilton și Peppercorn, 2011 ; Corrigan-Curay și colab., 2018 )?

Dovada pluralistă ca metodă de cercetare metodologică poate fi folosită pentru programele de dezvoltare clinică unde este imposibil, nepractic sau lipsit de etică să urmeze o abordare mai tradițională bazată pe RCT ( Tucker și Reed, 2008 ; Fives și colab., 2017 ). În conformitate cu aceasta, o abordare pluralistă ar putea fi, prin urmare, aplicată atunci când nu există o justificare comercială pentru efectuarea unui studiu clinic randomizat controlat mare care să ajute la stabilirea cauzalității pentru eficacitatea unui tratament off-label la cancer.

Dovezile pluraliste în sprijinul unui produs nou sau al unui nou scop sunt acum acceptate în unele cazuri de autoritățile de reglementare în locul unui CT. De exemplu, în timpul unor epidemii grave de urgență, Organizația Mondială a Sănătății acceptă acum metoda numită utilizarea de urgență monitorizată a intervențiilor neînregistrate, așa cum se vede în utilizarea vaccinului virusului stomatitei veziculare recombinante Merck în recentul focar Ebola în Republica Democrată Congo ( Adebamowo et al., 2014 ; Calain, 2018 ). Abordarea Agenției Europene a Medicamentului în ceea ce privește căile adaptabile la medicamente pentru pacienți acceptă, de asemenea, utilizarea datelor observaționale pentru a confirma lucrările din faza timpurie la produsele noi ( Gannedahl și colab., 2018 ). Cu toate acestea, rămâne întrebarea modalității de îmbunătățire a calității bazei de dovezi, astfel încât știința poate produce o imagine cauzală mai completă, reducând în același timp prejudecățile însoțitoare, astfel încât practicienii să învețe ce funcționează cu adevărat și pentru cine.

Pentru a dezvolta o bază de dovezi pluraliste, toate sursele disponibile și tipurile de date ar trebui luate în considerare, inclusiv în bioinformatică silico , studii de laborator asupra mecanismelor de acțiune, experimente in vitro pe biopsii umane, modele animale in vivo , date privind calitatea vieții, studii clinice ale consum de droguri off-label etc. ( Liu și colab., 2013 ; Fives și colab., 2017 ). Așa cum este ilustrat în studiul de caz al glioblastomului multiforme (GBM), abordarea pluralistă presupune proiectarea studiilor și generarea de date noi dintr-o serie de surse care să sprijine cauzalitatea. În acest context, triangularea are un rol important în utilizarea informațiilor din surse disparate pentru a confirma rezultatele oricărei strategii sau set de date unice ( Munafò și Smith, 2018 ). Spre deosebire de abordările tradiționale ale studiilor clinice, precum RCT-urile, triangularea nu urmărește să răspundă unei ipoteze predefinite sau să stabilească direct cauzalitatea. Mai degrabă, triangulația poate evalua validitatea externă și poate consolida interpretarea diferitelor seturi de date ( Denzin, 1973 ; Rutherford și colab., 2010 ).

În 2017, Uniunea Europeană a publicat o lucrare cu privire la utilizarea medicamentelor off-label în toată Europa, în toate indicațiile, inclusiv oncologia și a stabilit obiectivele politicii de repunere a medicamentelor vechi în noi indicații ( Weda și colab., 2017 ). Acest document a subliniat importanța studiilor bazate pe indicații și combinații de medicamente și a subliniat că colectarea de dovezi din lumea reală este necesară pentru a da încredere în eficacitatea tratamentelor off-label. În lumina acestui lucru, propunem ca o abordare pluralistă, reală, cu o valabilitate externă ridicată și studii auxiliare pentru îmbunătățirea validității interne, să ofere o alternativă viabilă la studiile randomizate controlate atunci când acestea nu sunt fezabile. Această abordare poate furniza date de calitate suficientă pentru „a umple golul dovezilor” pentru eficacitatea și siguranța medicamentelor off-label în tratamentul cancerului ( Roche și colab., 2014 ).

Consumul de medicamente fara prescriptie pentru Glioblastom – Studiul METRICS

fundal

Descriem aici experiența noastră de a dezvolta un studiu pentru un protocol de medicament off-label pentru pacienții cu cancer, ca terapie adjuvantă pentru SoC. Studiul METRICS ( NCT02201381 ) este o nouă etichetă deschisă care nu este randomizată, unică -bratul lume reala studiu conceput pentru a aduna dovezi de înaltă calitate privind siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea a patru medicamente off-label-uri ce țintesc metabolismul (metformin, atorvastatin, mebendazol și doxiciclină) ca tratament adjuvant pentru cancer.

METRICS există două părți: 1) o analiză retrospectivă a probei de concept privind rezultatele pacienților cu GBM care au primit deja protocolul off-label și 2) o analiză prospectivă pentru pacienții nou-înscriși cu orice tip de cancer, inclusiv GBM. Sunt prezentate rezultate preliminare din analiza retrospectivă la pacienții cu GBM. Aceste rezultate furnizează primul dintre mai multe seturi de date planificate din diferite surse (denumite în mod colectiv METRICS plus), care credem că în combinație va oferi dovezi robuste de bună calitate, care să ajute la determinarea cauzalității protocolului cancerului adjuvant.

Împreună cu studiul METRICS, METRICS plus va cuprinde următorii piloni suplimentari de dovezi necesare pentru îmbunătățirea valorii științifice: 1) compararea obiectivelor clinice cu cele ale pacienților de control potriviți (furnizate de Public Health England) care primesc doar SoC; 2) două studii privind mecanismele de acțiune referitoare la noul tratament; 3) date despre animale care evaluează protocolul într-un cadru extrem de translabil (și anume, o clinică veterinară care tratează cancerul canin), folosind un design controlat aleatoriu. Aceste studii pot fi analizate în totalitatea lor pentru a determina probabilitatea probabilă a noului tratament asupra rezultatelor observate. Analiza seturilor de date rezumate va fi evaluată cu metodologii bayesiene care pot încorpora cu ușurință dovezi din diferite surse.

Împreună, studiile METRICS plus cuprind pilonii centrali ai ceea ce numim pluralism metodologic. Sugerăm că o astfel de abordare poate ajuta la rezolvarea unora dintre dificultățile cu ECR în aceste circumstanțe provocatoare și va contribui, de asemenea, la o imagine mai completă a cauzalității decât ar permite un simplu ECR. În plus, permite o mai mare posibilitate de triangulare, care devine o noțiune din ce în ce mai importantă, deoarece datele de încercare, în multe cazuri, par dificil de reprodus în contextul real ( Munafò și Smith, 2018 ).

Motivul pentru combinarea medicamentelor adjuvante

Combinația dintre medicamentele metabolice off-label utilizate în METRICS (metformină, atorvastatină, mebendazol și doxiciclină) a fost aleasă în urma unei analize a datelor mecanice și clinice existente. Aceste medicamente modulează căile intracelulare interconectate implicate în creșterea celulelor canceroase, proliferare, apoptoză și angiogeneză, concentrându-se pe căi metaboliceSahra et al., 2010 ; Gazzerro și colab., 2012 ; Pantziarka et al., 2014b ; Ampuero și Romero-Gomez , 2015 ; Barbie și Kennedy, 2015 ). În plus, metformina, doxiciclina și atorvastatina perturbă membrana celulelor canceroase și proteine ​​și sisteme de semnalizare, inclusiv metaloproteinazele matriceale ( Tang și colab., 2013 ; Matusewicz și colab., 2015 ; Peiris-Pagès și colab., 2015 ; Babcook et al., 2016 ; Lei și colab., 2017 ). Metformin afectează, de asemenea, reglarea epigenetică a factorilor apoptotici și reglarea în jos a factorilor de transcripție oncogenă, cum ar fi STAT3 (suprapunerea cu doxiciclina pentru ultimul mecanism) ( Deng și colab., 2012 ; Yu și colab., 2017 ).

Important, studiile preclinice arată că aplicarea adjuvantă a statinelor, metforminei sau mebendazolului poate potențial activitatea citotoxică a tratamentelor anticancer standard și poate reduce rezistența ( Cemeus și colab., 2008 ; Jiang et al., 2014 ; Markowitz et al., 2017 ; Kipper et al., 2018 ). În cancerul pulmonar agresiv cu celule mici, metformina s-a dovedit a fi radio și chimio-sensibilizantă atât în ​​preclinice, cât și în studiile clinice timpurii ( Troncone et al., 2017 ). În mod crucial, atât metformina cât și doxiciclina perturbă, de asemenea, căile metabolice ale celulelor stem canceroase, care sunt suspectate a fi inițiatorii rezistenței și recurenței tumorilor ( Mohammed și colab., 2013 ; Lamb și colab., 2015 ; De Francesco și colab., 2015 ; 2017 ). Mebendazolul, metformina și statinele modulează, de asemenea, indirect sistemul imunitar și, în plus, ultimele două determină reducerea disponibilității glucozei și lipoproteinelor cu densitate mică pentru celulele canceroase ( Rosilio și colab., 2014 ; Babcook et al., 2016 ; Blom et al., 2017 ). Sprijinindu-și utilizarea în cancerele cerebrale, metformin, atorvastatin, doxiciclina și mebendazol s-au dovedit că se distribuie prin bariera creierului sângelui în SNC ( Nau și colab., 2010 ; Wood și colab., 2010 ; Bai și colab., 2015 ; Koenig et al., 2017 ).

Numeroase studii epidemiologice și prospective mici au ajuns la concluzia că sunt necesare investigații suplimentare pentru utilizarea metforminei și statinelor în cancerChae și colab., 2015 ; Chae și colab., 2016 ), în timp ce studii mecanice și rapoarte de caz au pledat pentru utilizarea doxiciclinei și mebendazol Pantziarka și colab., 2014b ; Barbie și Kennedy, 2015 ). Combinația dintre aceste patru medicamente sigure și bine tolerate a fost selectată pentru a acoperi un număr divers de căi metabolice, maximizând eficacitatea potențială între tipurile de tumori. În GBM, nevoia de noi tratamente este acută. Tratamentul GBM este limitat la o intervenție chirurgicală, radioterapie și temozolomidă orală, ceea ce duce la o supraviețuire mediană generală (OS) de doar 14,6 luni pentru pacienții cu GBMBrodbelt și colab., 2015 ).

Rezumatul metodologiei de studiu și analiza retrospectivă a pacienților cu GBM

Pacienți și metode

Pacienții au fost recrutați la o clinică privată și au dat consimțământ scris și informat în conformitate cu Declarația de la Helsinki. Pe lângă faptul că au fost informați despre baza de dovezi pentru consumul de medicamente off-label, limitările acesteia și profilul efectelor secundare, pacienții au fost informați că, prin participarea la clinică și pentru plata tratamentului, finanțau direct cercetarea în care aceștia participau. Inițiativele de cercetare finanțate de participanți sunt un fenomen relativ nou, dar utilizarea acestora este în creștere ( Vayena și colab., 2016 ). METRICS a fost aprobat de East Midlands — South Leicester Research Committee Ethics Committee din Marea Britanie. În timpul procesului de reglementare, Agenția de Reglementare a Medicamentelor și Produselor de Sănătate din Marea Britanie și comitetul național de etică au definit o nouă clasificare a studiului „Evaluare serviciilor intervenționale” pentru a descrie colectarea de observație, farmacodinamică de la pacienți.

Analiza retrospectivă a constat în 95 de pacienți cu stadiul IV GBM avansat (GBM), care au participat la clinică între 2013 și 2016. Pacienții ar putea fi înscriși în orice moment de la prezentarea GBM-ului lor înainte, adică nou diagnosticați sau la reapariție / progresie. Toți pacienții au continuat să primească tratamente împotriva cancerului SoC în afara clinicii, în mare parte în cadrul Serviciului Național de Sănătate. Fiecare vizită la clinică a generat corespondență cu medicul de îngrijire primară a pacientului și cu echipa de oncologie a Serviciului Național de Sănătate (unde s-a obținut consimțământul în acest sens de la pacient), de la care au fost obținute date relevante ale pacientului.

Obiectivul principal a fost OS (definit ca timp de la diagnosticul cancerului până la moartea din orice cauză). Pacienții care încă erau în viață la momentul analizei (întreruperea clinică) și pacienții pierduți în urma monitorizării au fost cenzurați la ultima dată de evaluare clinică. Toate datele despre pacienți au fost analizate pe bază de intenție de tratare și au fost supuse unei analize din timp la eveniment, efectuate de o terță parte independentă (Cytel Inc, Franța). Criterii complete de includere și excludere și detalii metodologice suplimentare pot fi găsite la https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02201381 .

Date preliminare

Caracteristicile demografice și de referință au fost similare în această cohortă retrospectivă la alte cohorte GBM publicate ( Stupp și colab., 2005 ; Brodbelt și colab., 2015 ). Vârsta medie (SD) a fost de 53,7 (13,52) ani, iar majoritatea pacienților au fost de sex masculin [65 de pacienți (68,4%)]. Perioada mediană de la diagnostic până la începerea protocolului adjuvant a fost de 6,64 luni. Deși studiul este în desfășurare, iar aceasta nu este o analiză intermediară planificată, grupul în ansamblu (n = 95) a avut o supraviețuire mediană de 26,3 luni și o supraviețuire de doi ani de 55,8%, cu cenzurarea pacienților prezentată în Parcela Kaplan-MeierFigura 1A ). Tratamentele SoC primite alături de medicamentele off-label au fost: chirurgie, chimioterapie și radioterapie (72,2%), biopsie, chimioterapie și radioterapie (15,6%), radioterapie singură (4,4%) și altele (7,8%) ( figura 1A ). Media OS pentru această cohortă neselectată de pacienți cu GBM care au primit medicamente off-label, alături de SoC optim (adică chirurgie, chimioterapie și radioterapie) a fost de 27,1 luni (95% CI 24,0; 37,6) de la diagnostic, cu o supraviețuire de 2 ani de 64,0 %. Aceste analize se compară favorabil cu alte cohorte GBM care au primit SoC optim, cu un sistem de operare median de 14,8 luni (CI 14.2; 15.4) în setul de date Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ) și 15,8 luni (CI 13.2; 16.8) în un studiu realizat de Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), cu o supraviețuire de 2 ani de 28,7%, respectiv 26,5% ( Figura 1B ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fphar-10-00681-g001.jpg

Supraviețuirea generală a pacienților cu glioblastom multiforme (GBM) care primesc protocolul METRICS, pe lângă standardul optim de îngrijire (SoC). (A) Planul de supraviețuire Kaplan – Meier la pacienții cu GBM care primesc protocolul METRICS în plus față de SoC, cu numere de pacienți necenzurate în timp și procentele de pacienți care primesc SoCs. Graficul plăcut arată distribuția tratamentelor SoC. (B) Supraviețuirea mediană și supraviețuirea de 2 ani a pacienților care primesc SoC optim, alături de medicamentele off-label din cohorta de studiu METRICS, comparativ cu alte cohorte de pacienți GBM care primesc SoC optim. EORTC, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului ( Stupp și colab., 2005 ), Public Health England ( Brodbelt și colab., 2015 ).

Această populație de pacienți este predispusă la simptome legate atât de boala lor, cât și de tratamentul SoC primit. Pacienții au fost monitorizați îndeaproape în ceea ce privește simptomatologia, parametrii serologici și biochimici și starea performanței lor. Combinația adjuvantă de medicamente off-label a fost, în general, bine tolerată, cu 85,3% (81/95) din această cohortă GBM luând simultan toate cele patru medicamente.

Profilul evenimentului advers a fost așa cum era de așteptat pentru aceste medicamente autorizate. Cele mai frecvent raportate afecțiuni au fost de natură gastrointestinală (de exemplu, diaree, balonare, greață), asociate cel mai frecvent cu metformină; și dureri musculare și articulare, legate de utilizarea statinei. Majoritatea covârșitoare a evenimentelor adverse raportate au fost ușor de gestionat și nu au necesitat întreruperea sau încetarea protocolului. Nu au fost raportate efecte adverse severe  SAE legate de droguri.

Din 14,7% (14/95) dintre pacienții care nu au fost capabili să ia toate cele patru medicamente protocolare, 3,2% (3/95) au cuprins pacienți care au fost împiedicați să înceapă unul sau mai multe dintre medicamente din cauza contraindicațiilor clinice sau a interacțiunilor medicamentoase. cu medicamente existente pe care le luau. Celălalt 11,5% (11/95) a fost format din pacienți care au raportat efecte secundare semnificative atribuibile unuia sau mai multor medicamente sau pacienților cu descoperiri potențial relevante din punct de vedere clinic în una sau mai multe analize de sânge (adică, număr complet de sânge, funcție renală sau hepatică teste), care pot fi sau nu pot fi atribuite medicamentelor de protocol, dar cu toate acestea au necesitat încetarea unuia sau mai multor medicamente din motive de siguranță.

concluzii

Utilizarea culegerii de dovezi pluraliste într-un cadru clinic din lumea reală oferă un model alternativ posibil de colectare a datelor pentru a rupe blocajul financiar care împiedică studiul medicamentelor off-label în oncologie. Noul studiu din lumea reală a medicamentelor off-label prezentate aici oferă o dovadă a conceptului pentru generarea de date clinice atunci când ECR tradiționale nu sunt o opțiune. Rezultatele inițiale cu un protocol antimetabolic adjuvant în stabilirea tratamentului SoC cu GBM sunt încurajatoare, cu o supravietuire generala OS medie în analiza retrospectivă de 27,1 luni. O comparație directă cu controalele potrivite va fi efectuată în viitor pentru a stabili dacă acest efect aparent asupra supraviețuirii generale este diferit de standardul de îngrijire. O bază de dovezi pluraliste implică analizarea surselor diferite pentru generarea de date. În exemplul nostru, o etapă prospectivă a studiului METRICS va constitui o parte suplimentară a bazei de dovezi pluraliste, împreună cu studii mecanice de imagistică clinică în cazul GBM și un RCT al protocolului adjuvant pentru cancerul canin. Validitatea externă a acestor studii diferite poate fi evaluată prin triangulare, care întărește, de asemenea, interpretarea descoperirilor lor.

Declarație de etică

East Midlands — Leicester South Research Ethic Committee (Regatul Unit). Pacienții sunt rugați să dea consimțământ informat înainte de înscriere pentru a lua protocolul de tratament. Pacienților li se permite să se retragă în perioada cuprinsă între consultarea inițială și perioada în care primesc tratamentul prin livrare înregistrată, 2 până la 3 zile mai târziu. Unii dintre pacienții cu glioblastom sunt fragili, deci nu pot participa la întâlniri față în față. În acest caz, consultările sunt oferite prin Skype (TeleHealth).

Contribuții ale autorilor

SE și SA au conceput perspectiva împreună. SA a efectuat căutările în baza de date și a identificat articolele relevante din jurul utilizării clinice off-label a medicamentelor non-cancer la cancer. SE a identificat articolele relevante din jurul pluralismului demersurilor metodologice. SE și SA au scris primul proiect și au participat pe deplin la redactarea și asigurarea corectitudinii sale științifice. Ambii autori au redactat raportul prin mai multe iterații și au aprobat versiunea finală depusă. PV și NM au contribuit ambele la analiza datelor. RS și SW au lucrat ambele în cadrul clinicii care gestionează serviciul clinic și permit colectarea datelor. RB a fost inventatorul original al protocolului METRICS.

Logo-ul frontpharmacol

Link to Publisher's site
Farmacol frontal . 2019; 10: 681.
Publicat online 2019 iunie 27. doi: 10.3389 / fphar.2019.00681
PMCID: PMC6610246
PMID: 31316378

Finanțarea

SE a fost finanțat de NIHR UCL / UCLH Biomedical Research Center și de EDCTP PANDORA-NET.

Declarație de conflict de interese

SA, PV și NM lucrează în clinica care desfășoară studiul METRICS ca consultanți privați plătiți direct prin contribuțiile pacienților.

Niciunul dintre ei nu are participații la Clinica de Oncologie Care.

Autorii rămași declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Dr. Alexandra Dedman a oferit asistență medicală scrisă profesională.

Referințe

  • Adebamowo C., Bah-Sow O., Binka F., Bruzzone R., Caplan A., Delfraissy J.-F., și colab. (2014). Studii controlate aleatoriu pentru Ebola: probleme practice și etice . Lancet 384 ( 9952 ), 1423-1424. 10.1016 / S0140-6736 (14) 61734-7 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Altwairgi AK (2015). Statinele sunt potențiali agenți anticancerosi (Revizuire) . Oncol. Republica 33 ( 3 ), 1019-1039. 10.3892 / sau.2015.3741 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Ampuero J., Romero-Gomez M. (2015). Prevenirea carcinomului hepatocelular prin corecția anomaliilor metabolice: rolul statinelor și metforminei . Lumea J. Hepatol. 7 , 1105–1111. 10.4254 / wjh.v7.i8.1105 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Babcook MA, Joshi A., Montellano JA, Shankar E., Gupta S. (2016). Utilizarea statinei în cancerul de prostată: o actualizare . Nutr. Metab. Perspective 9 , 43–50. 10.4137 / NMI.S38362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bai RY, Staedtke V., Wanjiku T., Rudek MA, Joshi A., Gallia GL, și colab. (2015). Penetrarea creierului și eficacitatea diferitelor polimorfe de mebendazol la un model de tumoră la creierul de șoarece . Clin. Cancer Res. 21 ( 15 ), 3462–3470. 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-2681 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Barbie DA, Kennedy BK (2015). Doxiciclina: trucuri noi pentru un medicament vechi . Oncotarget 6 , 19336-19337. 10.18632 / oncotarget.5111 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Bertolini F., Sukhatme VP, Bouche G. (2015). Refacerea medicamentelor în oncologie – oportunități pentru pacienți și sisteme de sănătate . Nat. Rev. Clin. Oncol. 12 , 732–742. 10.1038 / nrclinonc.2015.169 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Blom K., Senkowski W., Jarvius M., Berglund M., Rubin J., Lenhammar L., și colab. (2017). Efectul anticancer al mebendazolului se poate datora activării monocitului / macrofagului M1 prin activarea inflammasomului dependent de ERK1 / 2 și TLR8 . Immunopharmacol. Immunotoxicol. 39 , 199–210. 10.1080 / 08923973.2017.1320671 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Breckenridge A., Jacob R. (2018). Depășirea barierelor legale și de reglementare pentru reapariția drogurilor . Nat. Rev. Drug Discov. 18 ( 1 ), 1–2. 10.1038 / n.2018.92 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Brodbelt A., Greenberg D., Winters T., Williams M., Vernon S., Collins VP (2015). Glioblastom în Anglia: 2007–2011 . Euro. J. Cancer 51 , 533–542. 10.1016 / j.ejca.2014.12.014 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Calain P. (2018). Studiile clinice Ebola: un precedent al eticii de cercetare în dezastre . J. Med. Etica 44 , 3–8. 10.1136 / medethics-2016-103474 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Cemeus C., Zhao TT, Barrett GM, Lorimer IA, Dimitroulakos J. (2008). Lovastatina îmbunătățește activitatea gefitinib în celulele glioblastomului indiferent de starea EGFRvIII și PTEN . J. Neurooncol. 90 , 9–17. 10.1007 / s11060-008-9627-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Yousaf M., Malecek M.-K., Carneiro B., Chandra S., Kaplan J., și colab. (2015). Statine ca terapie anti-cancer; Putem traduce datele preclinice și epidemiologice în beneficii clinice ? DISCOV. Med. 20 , 413–427. PubMed ] Google Scholar ]
  • Chae YK, Arya A., Malecek M.-K., Shin DS, Carneiro B., Chandra S., și colab. (2016). Repetarea metforminei pentru tratamentul cancerului: studii clinice curente . Oncotarget 7 , 40767–40780. 10.18632 / oncotarget.8194 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Corrigan-Curay J., Sacks L., Woodcock J. (2018). Dovezi din lumea reală și date din lumea reală pentru evaluarea siguranței și eficacității medicamentelor . JAMA 320 , 867–868. 10.1001 / jama.2018.10136 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Daugherty CK, Ratain MJ, Emanuel EJ, Farrell AT, Schilsky RL (2008). Perspective etice, științifice și de reglementare privind utilizarea placebos în studiile clinice ale cancerului . JCO 26 , 1371–1378. 10.1200 / JCO.2007.13.5335 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Davis C., Naci H., Gurpinar E., Poplavska E., Pinto A., Aggarwal A. (2017). Disponibilitatea dovezilor privind beneficiile privind supraviețuirea generală și calitatea vieții medicamentelor pentru cancer aprobate de Agenția Europeană a Medicamentelor: studiul retrospectiv al cohortei privind aprobările medicamentelor 2009-2013 BMJ 359 , j4530. 10.1136 / bmj.j4530 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • De Francesco EM, Bonuccelli G., Maggiolini M., Sotgia F., Lisanti MP (2017). Vitamina C și doxiciclina: o terapie letală de combinație sintetică care vizează flexibilitatea metabolică în celulele stem cancerului (CSC) . Oncotarget 8 , 67269–67286. 10.18632 / oncotarget.18428 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Deng X.-S., Wang S., Deng A., Liu B., Edgerton SM, Lind SE și colab. (2012). Metforminul țintește Stat3 pentru a inhiba creșterea celulară și a induce apoptoza în cancerele de sân triplu-negative . Ciclul celular 11 , 367–376. 10.4161 / cc.11.2.18813 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Denzin NK (1973). Actul de cercetare: o introducere teoretică a metodelor sociologice . New Brunswick, Londra: Ediții de tranzacții, 368. Google Scholar ]
  • DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (2016). Inovarea în industria farmaceutică: noi estimări ale costurilor de cercetare și dezvoltare . J. Sănătate. Econ. 47 , 20–33. 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dresser R., Frader J. (2009). Prescripție off-label: un apel pentru o supraveghere profesională și profesională sporită . J. Drept Med. Etica 37 , 476–486. 10.1111 / j.1748-720X.2009.00408.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Dyer C. (2015). Proiectul de lege Saatchi trece în Lords, dar se confruntă cu opoziția și presiunea în timp în Commons . BMJ 350 , h495. 10.1136 / bmj.h495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fitzmaurice C., Akinyemiju TF, Lami FHA, Alam T., Alizadeh-Navaei R., Allen C., și colab. (2018). Incidența cancerului global, regional și național, mortalitatea, anii de viață pierduți, anii trăiți cu handicap și anii de viață ajustați pentru dizabilități pentru 29 de grupuri de cancer, din 1990 până în 2016: o analiză sistematică a sarcinii globale a studiului bolii . JAMA Oncol. 4 ( 11 ), 1553–1568. 10.1001 / jamaoncol.2018.2706 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Fives A., Canavan J., Dolan P. (2017). Proiectarea studiului de evaluare – o abordare pluralistă a dovezilor . Euro. Educația timpurie a copilului Res. J. 25 , 153-170. 10.1080 / 1350293X.2016.1266227 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gannedahl M., Udechuku A., Bending MW (2018). Inițiative care vizează accesul accelerat la medicamente în Europa: revizuirea conceptelor și evoluțiilor recente . Med. Îngrijirea punctelor de acces 2 , 1–7. 10.1177 / 2399202618761854 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Gazzerro P., Proto MC, Gangemi G., Malfitano AM, Ciaglia E., Pisanti S., și colab. (2012). Acțiuni farmacologice ale statinelor: o apreciere critică în tratamentul cancerului . Pharmacol. Apocalipsa 64 , 102–146. 10.1124 / pr.111.004994 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hamilton EP, Peppercorn JM (2011). Probleme etice în studiile clinice randomizate ale oncologiei pentru adulți . Clin. Investig. 1 , 629–636. 10.4155 / cli.11.43 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Hernandez JJ, Pryszlak M., Smith L., Yanchus C., Kurji N., Shahani VM și colab. (2017). Oferirea medicamentelor o a doua șansă: depășirea obstacolelor de reglementare și financiare în reaprovizionarea medicamentelor aprobate ca terapeutice pentru cancer . Față. Oncol. 7 , 273. 10.3389 / fonc.2017.00273 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jackson DB, Sood AK (2011). Medicamentul cancerului personalizat – avansuri și provocări socio-economice . Nat. Rev. Clin. Oncol. 8 , 735–741. 10.1038 / nrclinonc.2011.151 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Jiang P., Mukthavaram R., Mukthavavam R., Chao Y., Bharati IS, Fogal V., și colab. (2014). Noți agenți anti-glioblastom și combinații terapeutice identificate dintr-o colecție de medicamente aprobate de FDA . J. Transl. Med. 12 , 13. 10.1186 / 1479-5876-12-13 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Kipper FC, Silva AO, Marc AL, Confortin G., Junqueira AV, Neto EP și colab. (2018). Vinblastina și mebendazolul antihelmintic potențează temozolomida în gliomele rezistente . Investi. Droguri noi 36 , 323–331. 10.1007 / s10637-017-0503-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Koenig AM, Mechanic-Hamilton D., Xie SX, Combs MF, Cappola AR, Xie L., și colab. (2017). Efectele metforminei sensibilizatoare la insulină în boala Alzheimer: date pilot dintr-un studiu randomizat controlat prin crossover . Alzheimer Dis. Conf. Dizord. 31 ( 2 ), 107–113. 10.1097 / WAD.0000000000000202 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lamb R., Ozsvari B., Lisanti CL, Tanowitz HB, Howell A., Martinez-Outschoorn UE și colab. (2015). Antibioticele care vizează mitocondriile elimină eficient celulele stem ale cancerului, pe mai multe tipuri de tumori: tratarea cancerului ca o boală infecțioasă . Oncotarget 6 , 4569–4584. 10.18632 / oncotarget.3174 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Lei Y., Yi Y., Liu Y., Liu X., Keller ET, Qian C.-N., și colab. (2017). Metformin vizează mai multe căi de semnalizare în cancer . Chin J. Cancer 36 ( 1 ), 17. 10.1186 / s40880-017-0184-9 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Liu Z., Fang H., Reagan K., Xu X., Mendrick DL, Slikker W., și colab. (2013). În repoziționarea medicamentelor silico: ce trebuie să știm . Drug Discov. Astăzi 18 , 110–115. 10.1016 / j.drudis.2012.08.005 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Markowitz D., Ha G., Ruggieri R., Symons M. (2017). Agenții care vizează microtubulii pot sensibiliza celulele canceroase la radiațiile ionizante printr-un mecanism bazat pe interfază . Onco. Tinte Ther. 10 , 5633–5642. 10.2147 / OTT.S143096 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Matusewicz L., Meissner J., Toporkiewicz M., Sikorski AF (2015). Efectul statinelor asupra celulelor canceroase – revizuire . Tumorii. Biol. 36 , 4889–4904. 10.1007 / s13277-015-3551-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Mohammed A., Janakiram NB, Brewer M., Ritchie RL, Marya A., Lightfoot S., și colab. (2013). Medicamentul antidiabetic metformin previne evoluția cancerului pancreatic prin țintirea în parte a celulelor stem cancerului și semnalizarea mTOR . Transl. Oncol. 6 , 649–659. 10.1593 / tlo.13556 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Munafò MR, Smith GD (2018). Cercetarea robustă are nevoie de multe linii de dovezi . Natura 553 , 399–401. 10.1038 / d41586-018-01023-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Nau R., Sorgel F., Eiffert H. (2010). Penetrarea medicamentelor prin lichidul cerebro-spinal / bariera creierului sângelui pentru tratamentul infecțiilor sistemului nervos central . Clin. Microbiol. Apocalipsa 23 ( 4 ), 858–883. 10.1128 / CMR.00007-10 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Palumbo A., Facon T., Sonneveld P., Blade J., Offidani M., Gay F., et al. (2008). Talidomida pentru tratamentul mielomului multiplu: 10 ani mai târziu . Sânge 111 , 3968–3977. 10.1182 / blood-2007-10-117457 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP, Vikas P. (2014. a). Proiectul reapunerii medicamentelor în oncologie (ReDO) . Ecancermedicalscience 8 , 442. 10.3332 / ecancer.2014.442 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Bouche G., Meheus L., Sukhatme V., Sukhatme VP (2014. b). Reproducerea medicamentelor în oncologie (ReDO) – mebendazol ca agent anti-cancer . Ecancermedicalscience 8 , 443. 10.3332 / ecancer.2014.443 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pantziarka P., Sukhatme V., Meheus L., Sukhatme VP, Bouche G. (2017). Repetarea medicamentelor non-canceroase în oncologie – Câte medicamente există ? bioRxiv 43 ( 11 ), 1985–1988. 10.1101 / 197434 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, CC Persinger, Munos BH, Lindborg SR și colab. (2010). Cum să îmbunătățim productivitatea cercetării și dezvoltării: marea provocare a industriei farmaceutice . Nat. Rev. Drug Discov. 9 , 203–214. 10.1038 / nrd3078 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Peiris-Pagès M., Sotgia F., Lisanti MP (2015). Doxiciclina și direcționarea terapeutică a răspunsului la deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase: medicament vechi, scop nou . Oncoscience 2 , 696–699. 10.18632 / oncoscience.215 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Pfister DG (2012). Utilizarea off-label a medicamentelor oncologice: nevoia de mai multe date și apoi de unele . J. Clin. Oncol. 30 , 584–586. 10.1200 / JCO.2011.38.5567 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prager GW, Braga S., Bystricky B., Qvortrup C., Criscitiello C., Esin E. și colab. (2018). Controlul global al cancerului: răspunde sarcinii în creștere, creșterii costurilor și inegalităților în acces . ESMO Open 3 , e000285. 10.1136 / esmoopen-2017-000285 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Prasad V., Mailankody S. (2017). Cheltuielile de cercetare și dezvoltare pentru a aduce un singur medicament pentru cancer pe piață și veniturile după aprobare . JAMA Intern. Med. 177 , 1569–1575. 10.1001 / jamainternmed.2017.3601 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Roche N., Reddel H., Martin R., Brusselle G., Papi A., Thomas M., și colab. (2014). Standarde de calitate pentru cercetarea din lumea reală . Ann. A.m. Thorac. Soc. 11 Supliment 2 , S99-104. 10.1513 / AnnalsATS.201309-300RM [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rosilio C., Ben-Sahra I., Bost F., Peyron J.-F. (2014). Metformin: un perturbator metabolic și medicament anti-diabetic care vizează leucemia umană . Cancer Lett. 346 , 188–196. 10.1016 / j.canlet.2014.01.006 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Rutherford GW, McFarland W., Spindler H., White K., Patel SV, Aberle-Grasse J., și colab. (2010). Triangularea sănătății publice: abordare și aplicare la sintetizarea datelor pentru a înțelege epidemiile HIV și naționale locale . BMC Public Health 10 , 447. 10.1186 / 1471-2458-10-447 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sahra IB, Marchand-Brustel YL, Tanti J.-F., Bost F. (2010). Metformin în terapia cancerului: o nouă perspectivă pentru un medicament antidiabetic vechi ? Mol. Cancer Ther. 9 , 1092–1099. 10.1158 / 1535-7163.MCT-09-1186 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Savage P., Mahmoud S. (2015). Dezvoltare și tendințe economice în medicamentele terapeutice împotriva cancerului: o actualizare de 5 ani 2010-2014 . Br. J. Cancer 112 , 1037-1041. 10.1038 / bjc.2015.56 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sleire L., Førde HE, Netland IA, Leiss L., Skeie BS, Enger P. Ø. (2017). Medicamente care se reapar în cancer . Pharmacol. Res. 124 , 74–91. 10.1016 / j.phrs.2017.07.013 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stoller C., Krähenbühl S., Voiculescu EM (2017). Medicamente cu valoare adăugată: modul în care medicamentele repurpose aduc valoare pacienților și farmaciștilor . Jurnalul GaBI 6 ( 3 ), 141–6. 10.5639 / gabij.2017.0603.027 [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Stupp R., Mason WP, van den Bent MJ, Weller M., Fisher B., Taphoorn MJB, și colab. (2005). Radioterapie plus temozolomidă concomitentă și adjuvantă pentru glioblastom . Noua Engleză. J. Med. 352 , 987–996. 10.1056 / NEJMoa043330 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Sullivan R., Peppercorn J., Sikora K., Zalcberg J., Meropol NJ, Amir E., și colab. (2011). Furnizarea de îngrijiri accesibile pentru cancer în țările cu venituri mari . Lancet Oncol. 12 , 933–980. 10.1016 / S1470-2045 (11) 70141-3 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tang H., Sampath P., Yan X., Thorne SH (2013). Potențial pentru o activitate terapeutică sporită a terapiilor de cancer biologic cu combinație de doxiciclină . Terapia genică 20 , 770–778. 10.1038 / gt.2012.96 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Troncone M., Cargnelli SM, Villani LA, Isfahanian N., Broadfield LA, Zychla L., și colab. (2017). Direcționarea metabolismului și a kinazei AMP activate cu metformină pentru sensibilizarea cancerului pulmonar cu celule mici (NSCLC) la terapia citotoxică: biologie translațională și raționament pentru studiile clinice curente . Oncotarget 8 , 57733–57754. 10.18632 / oncotarget.17496 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Tucker JA, Reed GM (2008). Pluralismul doveditor ca strategie de cercetare și practică bazată pe dovezi în psihologia reabilitării . Rehabil Psychol. 53 ( 3 ), 279–293. 10.1037 / a0012963 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Vayena E., Brownsword R., Edwards SJ, Greshake B., Kahn JP, Ladher N., și colab. (2016). Cercetare condusă de participanți: un nou contract social pentru un nou tip de cercetare . J. Med. Etică 42 ( 4 ), 216–219. 10.1136 / medethics-2015-102663 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Verbaanderd C., Meheus L., Huys I., Pantziarka P. (2017). Repetarea medicamentelor în oncologie: următorii pași . Tendințe Cancer 3 ( 8 ), 543–546. 10.1016 / j.trecan.2017.06.007 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Weda M., Hoebert J., Vervloet M., Puigmarti C., Damen N., Marchange S., și colab. , (2017). Studiu privind utilizarea fără medicamente a medicamentelor în Uniunea Europeană. Raportul de studiu al Uniunii Europene privind utilizarea fără etichetă , 1–193.
  • Wood WG, Eckert GP, Igbavboa U., Muller WE (2010). Statine și neuroprotecție: o rețetă pentru a muta câmpul înainte . Ann. NY Acad. Sci. 1199 , 69–76. 10.1111 / j.1749-6632.2009.05359.x Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
  • Yu X., Mao W., Zhai Y., Tong C., Liu M., Ma L., și colab. (2017). Activitatea anti-tumorală a metforminei: din perspective metabolice și epigenetice . Oncotarget 8 ( 3 ), 5619–5628. 10.18632 / oncotarget.13639 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Pharmacology sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome la un pacient cu glioblastom multiform recurent: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca tratament de sine stătător după ce oncoterapia standard alopata a eșuat

Abstract
Studiile efectuate pe modele animale au sugerat că dieta ketogenă poate fi eficientă în tratamentul cancerului. Cu toate acestea, studiile de cohortă umană asupra dietei ketogene nu au reușit până acum să prezinte beneficii în supraviețuirea cancerului sau în orice alte obiective clinice dure ale bolii. Acest referat prezinta un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Pacientul a fost inițial tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția glioblastomului șapte luni mai târziu. Ulterior, pacientul a refuzat radioterapia și chimioterapia și a optat pentru utilizarea dietei paleolitice ketogene (PKD) ca terapie de sine stătătoare. După adoptarea PKD, evoluția bolii a fost stopată complet. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisie timp de 38 de luni, este fără efecte secundare și experimentează o calitate excelentă a vieții fără utilizarea de medicamente.
Conținutul poate fi supus drepturilor de autor.

 
1
Supraviețuirea lungă de 38 de luni fără progresie și fără simptome a unui pacient cu recurent glioblastom multiform: Un raport de caz al Dietei Ketogenice Paleolitice (PKD) utilizat ca un tratament de sine stătător după oncoterapia standard eșuată
Csaba Tót h 1 , Andrea Dabóczi 1 , Madhvi Chanrai 2 , Mária Schimmer 1 , Zsófia Clemens 1 *
1 Centrul Internațional de Intervenție Nutritională Medicală – Paleomedicina Hungary Ltd., Budapesta, Ungaria
2 Cercetător independent
* Autor corespondent: Zsófia Clemens, doctorat
INTRODUCERE
În ultimii ani a existat o creștere a interesului pentru utilizarea dietelor ketogene ca potențial tratament pentru cancer (Klement, 2017). Ideea că dietele ketogene pot avea antitumorale efecte au fost inițial prezentate în urma rezultatelor pozitive care au apărut la studii pe animale (Zhou și colab., 2007). Studiile clinice cu dieta ketogenă , totuși, în mod repetat nu a reușit să arate beneficii în nici un punct final clinic greu, cum ar fi supraviețuirea fără progresie.
Autorii acestei lucrări au adoptat o abordare evolutivă a sănătății și al tratamentului bolii. Prin urmare, am dezvoltat și am folosit dieta paleolitic ketogenica
 (PKD) în tratamentul mai multor boli cronice la mai mult de 5000 de pacienți pentru ultimii noua ani. PKD este o dietă care se bazează pe grăsime și carne animală și este similară cu dieta ce a fost inițial propusa de Voegtlin (1975).
În dieta clasică ketogenă, sursa alimentelor nu este prevăzută; în timp ce în PKD,
sursa de grăsimi și proteine ​​este de cea mai mare importanță. În termeni practice, aceasta înseamnă că PKD exclude toate produsele lactate, cereale, uleiuri vegetale, solanaceele, leguminoase și suplimente de dieta; adică toate alimentele care nu erau de rutină disponibile înainte de apariția agriculturii acum 10.000 de ani.
Dieta ketogenă clasică (și variantele sale), conține de obicei cantități nelimitate de lactate
produse, nuci și uleiuri vegetale, care sunt în mod normal excluse în PKD. În opinia noastră, aceasta diferență conteaza pentru beneficiile suplimentare conferite de PKD în comparație cu dieta ketogenă clasică. Considerăm că excluderea componentelor alimentare care nu sunt PKD are ca rezultat normalizarea permeabilității intestinale, care este un factor critic în mecanismul de acțiune a PKD în cancer (Tóth și colab., 2017).
Până în prezent, am publicat mai multe rapoarte de caz ale pacienților cu succes
tratat cu PKD. Acestea includ: diabetul de tip 2 (Tóth și Clemens, 2015a) și diabetul de tip 1(Tóth și Clemens, 2014; 2015b); Boala Crohn (Tóth și colab., 2016); Sindromul Gilbert
(Tóth și Clemens, 2015c) ; epilepsie (Clemens și colab., 2013, 2015); inversarea completă a
neoplazie intraepitelială cervicală (Tóth et al., 2018) ; stoparea progresiei cancerului de cerul gurii (Tóth și Clemens, 2016) și regresia cancerului rectal ((Tóth și Clemens, 201 7)
Aici prezentăm un raport de caz al unui pacient cu glioblastom multiform. Inițial, pacientul a fost tratat cu oncoterapie standard, inclusiv chirurgie, radioterapie și
chimioterapie. În ciuda tratamentului standard, pacientul a prezentat reapariția
glioblastomului sapte luni mai tarziu. Ulterior, pacientul a refuzat oncoterapia standard și a ales să utilizeze PKD ca terapie de sine stătătoare. De la inițierea PKD, progresia
bolii a fost complet oprită. În momentul scrierii, pacientul a rămas în remisiune pentru mai mult de 3 ani și, de asemenea, fără utilizarea de droguri / medicamente. În plus,
în afară de a fi fără progresie, pacientul a fost, de asemenea, lipsit de simptome.
RAPORT DE CAZ
Istoricul medical al pacientului a inclus cancer de vezică urinară operat în 2012. De asemenea, el a avut hipertensiune arterială tratată cu antihipertensivi. Pacientul a prezentat dureri de cap severe în sfârșitul lunii ianuarie 2016. Un RMN ulterior la 28 ianuarie 2016 a prezentat o leziune chistică a 44 x 60 x 55 mm în regiunea parieto-temporo-occipitală dreaptă. Chirurgia subtotală a fost efectuata a doua zi. Histopatologia a indicat glioblastomul multiform. Un CT de urmărire din 02 martie 2016 a arătat o masă chistică de 49 x 29,9 mm. Între martie și mai 2016 pacientul a fost supus radiochemoterapiei împreună cu tratamentul cu temozolomidă. Un RMN în
În august 2016, a apărut recurență tumorală, după care pacientul a decis să se oprească standard de tratament alopat și ne-a contactat pentru asistență medicală.
Dieta ketogenă paleolitică
În acord cu pacientul, am început PKD în septembrie 2016. PKD este o dieta  animala pe bază de grăsimi, cu un raport de grăsime: proteine ​​de aproximativ 2: 1 (în grame). Dieta exclude cereale, produse lactate, legume solanacee, leguminoase, uleiuri vegetale (inclusiv ulei de nucă de cocos și măsline ulei), nuci, zaharuri rafinate, îndulcitori artificiali, aditivi alimentari și toate tipurile de suplimente dietetice
. Carnea roșie și grasă au fost alimentele predominante în dieta pacientului
consum regulat de carne de organ de la bovine și carne de porc. Deși PKD poate
includ unele alimente vegetale în anumite cazuri, în acest pacient toate alimentele vegetale au fost excluse pentru a maximiza eficacitatea PKD.
Urmărirea
Pacientul a fost sub controlul nostru cu mai multe vizite personale frecvente, precum și prin e-mail și comunicare telefonică.
Lucrări de laborator și cetone urinare
Pacientul a fost urmărit cu monitorizarea la domiciliu a cetonelor urinare, în laborator regulate teste efectuate și RMN cerebral.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Glucoză
6.6
4.6
5.4
4.1
5
4.9
3.4-6.1
Colesterol
4.6
7.6
7
6.9
6.5
5.9
3.5-6.5
Trygliceride
0,76
1,51
0,94
0,78
0.7
0,8
0.55-1.85
HDL chol.
1,63
1,79
2,08
0.9-1.7
LDL col.
2,82
5,51
4,73
<3.35
Acid uric
254
430
393
180-440
TSH
3,97
3,64
0.4-4.5
Tabelul 1.
teste de laborator: parametri metabolici. Valoarea care poate fi considerată pozitivă mai devreme este indicata cu roșu.
t1t2t3
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
februarie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
Sodiu
139
140
139
144
139
140
133-145
mmol / l
Potasiu
3.8
4.9
5.7
3.6
4.3
4,1
3,5-5,5
mmol / l
Clorură
101
98
98
100
99
102
97-110
mmol / l
Calciu
2.33
2.3
2.36
2.47
2,39
2-2.6
mmol / l
Fier
12.8
14.8
13.2
16.9
14-30
pmol / l
Magneziu
0.9
0,99
1.02
0,84
0.78-1.03
mmol / l
Acid folic
36,8
20.7
14.2
37.4
2.4-45.4
nmol / l
Vit. B12
403
> 738
505
349
142-725
pmol / l
Vit. D
84.2
50.4
62.7
54,5
> 75
nmol / l
tabel 2
teste de laborator: minerale, ioni și vitamine. Valori care pot fi considerate negative
valorile exterioare sunt indicate în albastru.
octombrie
2016
februarie
2017
august
2017
Jan
2018
februarie
2018
Iunie
2018
august
2018
Jan
2019
Referinţă
Unitate
ESR
13
13
13
13
20
18
44
12
<15
mm / h
CRP
0.4
5.2
0.1
0-5
mg / l
fibrinogenul
4.25
1,76
3,41
2.05
2-4
g / l
TNF-alfa
5.9
1.6
6,09
6,85
1-12,4
pg / ml
IL -6
3
<2
4.8
0-3,4
pg / ml
Tabelul 3.
TESTE de laborator: markeri inflamatori. Valori care pot fi privite ca valori pozitive
sunt indicate cu roșu.
Nivelurile de glucoză au fost scăzute, cu excepția primei măsurători, la scurt timp după începerea dietei.
Colesterolul, HDL și LDL tind să fie ușor ridicate. Trigliceridă și uric-acidul se afla în intervalul normal. Nivelurile de minerale, ioni și vitamine au fost, de asemenea, în intervalul normal cu excepția faptului că fierul este puțin scăzut la două măsurători, iar vitamina D este scăzută la ultima măsurare (tabelul 2.). Markerii inflamatori au fost, în general, mici, cu excepția ESR fiind ridicat pe trei măsurători (tabelul 3.). testele de sânge au fost folosite pentru a da feedback pacientul cu privire la modul de a ajusta dieta.
Nivelul de aderență
Pacientul a prezentat un nivel de aderare general ridicat pe toată durata monitorizării. Acest a fost constatat prin sânge și feedback de la pacient. Deși pacientul nu a făcut-o
să se abată de la regulile majore ale PKD pe care a avut tendința de a le supraîncărca periodic. Acest lucru poate explica TSH fiind mai aproape de limita superioară a intervalului normal, ceea ce în experiența noastră indică supraalimentare relativă (tabelul 1.). De asemenea, pacientul a raportat că a consumat cafea din când în când
timp în ciuda recomandărilor împotriva consumului de cafea. Acest lucru s-a reflectat ușor in scăderea nivelului de fier; consumul de cafea are un efect cunoscut de scădere a fierului (Morck și colab., 1983).
Scanări RMN
Pe parcursul urmăririi a 38 de luni, au fost efectuate șapte scanări RMN consecutive 3-6 luni . Fiecare dintre ele a prezentat dimensiuni stabile ale tumorii și chistului asociat (figura 1.).
figura 1
Figura 1.
Scanarea RMN cu o lună înainte de începerea PKD și șapte scanări consecutive de urmărire. Notă : nu există nicio modificare a dimensiunii tumorii și a chistului asociat pe parcursul urmăririi până la trei ani.
Stare generală
Pacientul a fost lipsit de simptome atribuibile tumorii cerebrale în timpul întregii monitorizări.
Pacientul nu a prezentat crize epileptice și nici alte simptome neurologice.
tensiunea arterială a pacientului normalizată în termen de o săptămână de la începerea dietei. Antihipertensivele medicamente ale sale au fost astfel oprite și tensiunea arterială a rămas normală fără medicamente. Pacientul și-a păstrat puterea fizică și capacitatea de lucru completă pe parcursul întregii urmari.

Dovada conceptului într-un studiu de caz al Glioblastomului Multiforme Tratat cu succes cu Quercetina IV în combinație cu Gamma Edge și tratamente standard.

Autor (i) MA Nezami 1 * , Christopher Duma 2
ABSTRACT
Protocolul Stupp a devenit standard de îngrijire pentru tratamentul glioblastomului (GBM) (de la publicarea sa în 2005) și a dus la unele îmbunătățiri de supraviețuire limitate. Acest protocol constă în radioterapie și chimioterapie concomitentă cu temozolomidă, un agent alchilant. Temozolomida + radiația, comparativ cu radiațiile singure a adăugat în medie 3 luni o durată de viață suplimentară, 16 la sută îmbunătățit supraviețuirea la 2 ani. Acestea fiind spuse încă din 2005, standardul de îngrijire nu s-a schimbat în ceea ce privește tratamentul GBM agresiv diagnosticat precoce sau multifocal și, din păcate, supraviețuirea preconizată este încă slabă, cu 75% dintre pacienți care mor în mai puțin de 2 ani și supraviețuirea medie de 15 luni. . La pacienții cu tumori multifocale (cum ar fi cazul de mai jos) supraviețuirea medie este și mai gravă cu mai puțin de 4 luni la vârsta ei [1]. Aici prezentăm un studiu de caz la un pacient cu multifocal avansat și care progresează rapid Glioblastom Multiforme tratat cu protocol STUPP în combinație cu Quercetina IV.Pacientul a prezentat o calitate îmbunătățită a vieții și răspuns, comparativ cu datele istorice.Recomandarea noastră este să investigăm o astfel de abordare combinațională la pacienții cu Glioblastom, deoarece în cazul nostru s-a dovedit a fi sigură și eficientă, cu o calitate a vieții și a performanței îmbunătățite, precum și răspunsul clinic și supraviețuirea.

1. Introducere

Conform studiului inițial, protocolul Stupp cuprinde:

• Radioterapie

➢ total 60 Gy

➢ 2 Gy pe fracție zilnică (luni până vineri) peste 6 săptămâni

• Temozolomidă

➢ în timpul radioterapiei: 75 mg pe metru pătrat de suprafață a corpului pe zi, 7 zile pe săptămână

➢ post-radioterapie (adjuvant): șase cicluri constând din 150 – 200 mg pe metru pătrat timp de 5 zile în fiecare ciclu de 28 de zile

Iată trăsăturile caracteristice ale bolii multifocale, care reprezintă aproximativ 13 la sută din cazuri:

• Într-un studiu retrospectiv [2], cercetătorii au examinat înregistrările a 368 de pacienți nou diagnosticați cu GBM și au identificat 47 de pacienți cu tumori multifocale.

• Progresia tumorii a fost definită ca o îmbunătățire sporită la scanarea imagistică prin rezonanță magnetică de la 2 la 3 luni postradiere față de scanarea postoperatorie imediată, împreună cu declinul clinic.

• Factorii care au dus la cea mai proastă durată de supraviețuire mediană au fost vârsta (> 65 de ani), rezecția parțială sau biopsia și KPS scăzută (≤70) în cadrul grupului multifocal.

• Durata medie de supraviețuire a pacienților mai în vârstă cu boală multifocală (vârsta> 65 ani) a fost de 4 luni față de 12 luni la pacienții mai tineri (P = 0,0007).

• Pacienții cu boală multifocală care au suferit biopsie sau rezecție parțială au avut un timp mediu de supraviețuire de 5 luni față de timpul mediu de supraviețuire de 14 luni observat la pacienții care au suferit rezecție totală totală sau aproape brută (P = 0.04).

• Pacienții cu boală multifocală cu KPS scăzută (<70) au avut o durată medie de supraviețuire de 3 luni față de pacienții cu KPS ridicat (> 70) care au supraviețuit timp de 9 luni (P = 0,04).

• Ratele de supraviețuire la 2 ani au fost de 4,3% pentru pacienții cu boală multifocală și 29,0% pentru cohorta unifocală.

• În plus, pacienții recent diagnosticați cu boală multifocală au avut o creștere de aproape două ori a riscului de deces față de pacienții cu GBM solitar (raport de risc, 1,8; IC 95%, 1,1 – 3,1; P = 0,02).

• Nu au existat diferențe semnificative în profilul de expresie al oricăruia dintre markerii moleculari între grupurile GBM multifocale și solitare.

Quercetina a fost studiată pe mai multe tipuri de tumori de-a lungul deceniilor. Un timp a fost utilizat sub formă de IV în studiile de fază I și II cu un profil de siguranță și eficacitate bun în cancer și în alte afecțiuni, inclusiv boli cardiovasculare. Recent a devenit un focus de interes în tratamentul Glioblastomului împreună cu diferite forme de radiații și chimioterapie. Mecanismele de acțiune în Glioblastom au fost identificate atât ca independente, cât și ca sinergice. Obiectivele includ HSP27 și COX2, o inhibare dublă găsită atât în ​​modelul in vitro cât și in vivo [3] – [18].

De asemenea, Quercetin a fost studiat prin colaborarea noastră științifică cu MD Anderson, în modelul de cultură celulară tridimensională și a arătat efect inhibitor asupra migrației celulare și viabilității glioblastomului sferoid ( Figura 2 ).

Cuțitul Gamma prin tehnica de vârf a arătat rezultatul îmbunătățit într-un subset mare de pacienți cu Glioblastom, datorită efectului său antimigrator [19].

Motivul terapiei combinate se bazează pe faptul că, teoretic, terapia combinațională îmbunătățește inhibarea asupra migrației celulare, iar aplicarea cuțitului gamma ar putea crește pătrunderea Quercetinei IV în bariera sânge-creier. Factorul limitativ este biodisponibilitatea și cerința pentru tratamente frecvente.

2. Metode și materiale

Quercretina a fost compusă în condiții sterile la unitatea aprobată de FDA și a trecut testele necesare pentru injecția IV, apoi a fost injectată intravenos în doza de 500 mg pe tratament. Pacientul a fost educat cu privire la terapie și la formularele de consimțământ adecvate obținute. În plus, a primit terapia IV prin linia centrală, în proporție de 4 ml pe minut, zilnic pe protocol.

Pacientul a fost o femeie albă de 70 de ani (care a lucrat ca contabil fără expunere cunoscută la cancerigeni sau cu istoric familial verificabil de cancer), diagnosticată cu glioblastom multifocal multifocal în 24/02/17 în lobul frontal drept, în zona perisilviană precum și membrul anterior al capsulei interne care se extinde către capul caudaual drept și materia albă frontală dreaptă, starea post RMN craniotomie a lobului frontal stereotactic ghidat la 3/6/17 și, în continuare, Tratamentul cu radioterapie cu cuțit gamma marginal și Temodar la 75 mg / m2 a început 24/02/17 și completat la 19.05.17. Ea a finalizat 35 de sesiuni de radiații și mai departe cuțit gamma, dirijat de Dr. Chris Duma la Spitalul Hoag, iar IV Quercetin a început pe 2/2/17. Ea a avut, de asemenea, un istoric de TVP în martie, care este tratat în prezent cu Eliquis. KPS a fost sub 70.

Ea a fost trimisă la noi pentru evaluare și tratament la 31.05.17. Prezentarea inițială a fost oboseala și incapacitatea de a merge din cauza ataxiei și mersului perturbat. Examenul fizic a evidențiat căderea piciorului drept și deficiența de echilibru în mers și coordonare.

Laboratoarele ei au indicat celule tumorale circulante pozitive (CTC) măsurate prin PCR prin Laboratorul Biofocus la 16.06.17. Profilul ei molecular tumoral a arătat CIC, ATRX, TP53, PTEN și MGMT. Patologia ei a arătat un indice proliferativ (Ki67) de 90%.

Acest pacient a suferit de markeri prognostici mai răi pentru Glioblastom, inclusiv Ki 67 de 90 la sută (mai mult de 22 la sută, ca fiind tăiat), precum și prezența CTC. Ambii markeri sunt predictivi ai rezultatului [20] [21].

Ea a primit 10 tratamente IV finalizate pe 20.06.17.Toate simptomele s-au îmbunătățit, inclusiv capacitatea de a merge și necesitatea ei de steroizi.Terapia ei după examenul fizic a arătat echilibru și coordonare îmbunătățite. RMN-ul cerebral la 20.06.17 nu a evidențiat nicio evoluție a bolii și nu au fost raportate noi descoperiri. Descoperirile post-chirurgicale au fost stabile. Scorul ei ECOG a fost redus în acest moment cu două puncte. Ea a fost plecată de la Decadron, începând cu 31/05/17.

A fost post-tratament asimptomatic, cu excepția unor picior greu stâng (picătură ușoară), în caz contrar, simptomele ei neurologice și-au revenit toate, inclusiv descoperirea mâinii stângi.

Până la 15.08.17, ea primise 28 de tratamente, unde notele indică faptul că mergea mai bine și era mai stabilă, fără să se constate nicio dificultate. RMN-ul creierului la 24.08.17 s-a arătat stabil.

La 27.07.17, ea a efectuat o analiză repetată de celule tumorale circulante (CTC), care a arătat răspuns la Quercetina IV cu reducerea markerilor ERBB și Kit (a se vedea figura 1 / biofocus1). Mai departe la 6/10/17, ea a avut a treia probă care a arătat o rezoluție completă a tuturor celulelor tumorale circulante. (Vă rugăm să consultați Figura 2/ biofocus2).

Ea a fost supusă cel puțin a trei RMN-uri post-terapie, în timp ce suntem sub îngrijirea noastră. (6/20, 7/6/17 8/24/17) S-a arătat imagistica multisequență a creierului / RMN la 20.06.17

Figura 1 . Titlul este „Circularea celulelor tumorale”.

Figura 2 . Titlul este „Test de viabilitate a sferoidului Glioblastomului”.

răspuns pozitiv la terapie și că tumora ei necrotică a fost redusă ca mărime. Dimensiunea maximă a cavității post-chirurgicale a scăzut de la 4 la 3,7 cm.RMN-urile ulterioare au continuat să prezinte îmbunătățiri dominante neregulate post-chirurgicale și îmbunătățiri ale satelitului periventricular nepotrivit în cornul frontal, toate stabile. Difuzia restrânsă în substanța albă semiovale centric drept a fost contribuită la tumora care nu îmbunătățește celular.

Ultimul ei tratament a fost oferit pe 11/3/17. În experiența noastră, terapia a fost fezabilă și bine tolerată, ceea ce a spus că factorul limitativ este cerința de vizite frecvente la birou pentru perfuzii.

Pacientul a murit din cauza unei infecții oportuniste și a sepsisului pe 12/9/17, unde boala ei a regresat în descoperirile noastre. Ea a trăit de două ori mai mult decât așteptat prognosticul său biologic.

3. Discuție

În ciuda eforturilor recente semnificative în cercetarea și dezvoltarea medicamentelor care vizează tratamentul Glioblastomului avansat, totuși prognosticul bolii este grav. Barierele biologice semnificative sunt învinovățite pentru eșecul terapiilor, inclusiv radiațiile la cele mai bune tehnologii. Migrația celulară pare a fi un element cheie responsabil pentru natura progresivă a acestei boli. Tehnici suplimentare de administrare a medicamentelor sunt, de asemenea, cercetate, inclusiv tehnologia nano pentru a crește biodisponibilitatea agenților antineoplastici.Aplicarea cuțitului gamma este documentată pentru a crește această penetrare. Prin aplicarea agentului antimigrator Quercetin singur sau în combinație cu radiații și chimioterapie, am arătat o apoptoză celulară crescută, inhibarea angiogenezei și necroza tumorii ulterioară și aici credem că o astfel de terapie a oferit o măsură sigură și eficientă în îmbunătățirea calității vieții și supraviețuirii pacientului. .

4. Concluzie

Administrarea quercetinei IV în combinație cu cuțitul gamma de margine și protocolul STUPP este extrem de posibilă, în acest caz oferind un răspuns îmbunătățit și calitatea vieții. Pacientul a trecut de supraviețuirea așteptată. Sunt necesare studii suplimentare pentru a investiga o asemenea abordare combinațională folosind Quercetin ca medicament orfan desemnat pentru tratamentul Glioblastomului multiforme.

Citați această lucrare
Nezami, M. și Duma, C. (2018) Dovada conceptului într-un studiu de caz al glioblastomului multiforme tratate cu succes cu quercetina IV în combinație cu cuțitul Gamma Edge și tratamente standard. Journal of Cancer Therapy , 9 , 522-528. doi: 10.4236 / jct.2018.96043 .
Referințe
Vezi mai mult +

Managementul glioblastomului multiform la un pacient tratat cu terapie metabolică ketogenă și standard modificat de îngrijire: o monitorizare de 24 de luni

Abstract

Au fost înregistrate puține progrese în supraviețuirea generală a glioblastomului multiform (GBM) în mai mult de 40 de ani. Aici, raportăm cazul unui bărbat în vârstă de 38 de ani care a prezentat dureri de cap cronice, greață și vărsături însoțite de crize motorii parțiale stângi și slăbiciune a membrului stâng superior.Imagistica îmbunătățită prin rezonanță magnetică a creierului a scos la iveală o leziune chistică solidă în spațiul parțial drept care sugerează glioblastom multiform GBM. Testarea serică a evidențiat deficiența de vitamina D și nivelurile crescute de insulină și trigliceride. Înainte de rezecția tumorii subtotale și standardul de îngrijire (SOC), pacientul a efectuat un post negru cu  apă de 72 de ore. În urma postului, pacientul a inițiat o dietă ketogenă suplimentată cu vitamine / minerale (KD) timp de 21 de zile, care a administrat 900 kcal / zi. Pe lângă radioterapie, chimioterapie cu temozolomidă și dieta ketogenica KD (crescut la 1.500 kcal / zi în ziua 22), pacientul a primit metformină (1.000 mg / zi), metilfolat (1.000 mg / zi), fosfat de cloroquina (150 mg / zi) , galat de epigalocatechină –EGCG /ceai verde extract (400 mg / zi) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT) (60 min / sesiune, 5 sesiuni / săptămână la 2,5 ATA). De asemenea, pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi). Nu a fost administrat nici un medicament cu steroizi în orice moment. Histologia post-chirurgicală a confirmat diagnosticul de glioblastom multiform GBM. Invazia redusă a celulelor tumorale și a vaselor de sânge hialinizate cu pereți groși au fost, de asemenea, observate sugerând un beneficiu terapeutic al terapiei metabolice pre-chirurgicale.După 9 luni de tratament cu SOC modificat și terapie metabolică ketogenă complementară (KMT), greutatea corporală a pacientului a fost redusă cu aproximativ 19%. Crizele și slăbiciunea membrului stâng au fost rezolvate. Biomarkerii au arătat glicemie redusă și niveluri crescute de cetone urinare, cu dovezi de activitate metabolică redusă (raport colină / N-acetilaspartat) și niveluri normalizate de insulină, trigliceride și vitamina D. Acesta este primul raport al GBM confirmat tratat cu un SOC modificat împreună cu KMT și HBOT și alte terapii metabolice vizate. Deoarece regresia rapidă a glioblastom multiform GBM este rară în urma rezecției subtotale și numai SOC, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din SOC modificat și din alte tratamente noi. Sunt necesare studii suplimentare pentru validarea eficacității KMT administrate cu abordări alternative care cresc selectiv stresul oxidativ în celulele tumorale, restrângând în același timp accesul lor la glucoză și glutamină. Pacientul rămâne într-o stare de sănătate excelentă (scor Karnofsky, 100%), cu dovezi continue ale regresiei tumorale semnificative.

fundal

Glioblastomul multiform (GBM) este cel mai frecvent și mai malign dintre cancerele primare ale creierului adult ( 1 – 4 ). Deși supraviețuirea este mai bună la adulții mai tineri (<50 de ani) decât la adulții mai în vârstă (> 50 de ani), mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni ( 3 , 5 – 7 ). Dovezile acumulare din studii de cultură celulară și modele preclinice indică faptul că glucoza și glutamina sunt combustibilii primari care determină creșterea rapidă a majorității tumorilor, inclusiv glioblastom multiform GBM8-11 ). Glucoza conduce la creșterea tumorii prin fermentația aerobă (efect Warburg), în timp ce glutamina conduce la creșterea tumorii prin glutaminoliză11 – 15 ). Produsele reziduale/ deșeuri de fermentare ale acestor molecule, adică acidul lactic și respectiv acidul succinic, acidifiază microambientul tumoral, contribuind astfel la progresia tumorii16-18 ). Metabolismul glucozei și glutaminei este, de asemenea, responsabil pentru capacitatea ridicată de antioxidanți a celulelor tumorale, astfel făcându-le rezistente la chimioterapie și radioterapii10 , 19 ). Dependența de glucoză și glutamină pentru malignitatea celulelor tumorale provine în mare parte din defectele documentate în numărul, structura și funcția membranelor asociate mitocondriilor ( 10 , 20 – 27 ). Aceste anomalii determină celulele glioblastom multiform GBM neoplazice să se bazeze mai mult pe fosforilarea nivelului de substrat decât pe fosforilarea oxidativă pentru energie ( 28 ). Prin urmare, gestionarea eficientă a GBM va necesita o disponibilitate restrânsă de glucoză și glutamină.

Standardul actual de îngrijire (SOC) pentru GBM implică rezecție chirurgicală și radioterapie cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă (TMZ) ( 3 ). Doza mare de steroizi (dexametazona) este adesea prescrisă împreună cu SOC pentru GBM pentru a reduce edemul vasogen ( 29 – 31 ). Acum se recunoaște că rezecția chirurgicală și radioterapia produc necroză semnificativă și hipoxie în microambientul tumoral ( 4 , 32 ). Aceste tulburări perturbă ciclul glutamină-glutamat strict reglementat în parenchimul neural crescând astfel nivelul de glutamină și, de asemenea, glutamatul, un aminoacid excitotoxic care îmbunătățește invazia GBM33 – 37 ). Deși TMZ crește supraviețuirea fără progresie, are doar un efect marginal asupra supraviețuirii globale și mărește efectiv numărul de mutații ale conducătorului GBM3 , 38 ). Mai mult, dexametazona nu numai că crește nivelul glicemiei, dar crește și nivelul de glutamină prin inducerea activității de sintaza a glutaminei30 , 34 , 39 , 40 ). Medicamentul anti-angiogenic bevacizumab, care agravează necroza indusă de radiații și selectează cele mai invazive celule tumorale, este de asemenea prescris pe scară largă pacienților cu GBM ( 35 ). Vizionate colectiv, aceste observații pot ajuta la explicarea motivului pentru care supraviețuirea generală rămâne slabă pentru majoritatea pacienților cu GBM.

Terapia metabolică cetogenă (KMT) apare ca o strategie terapeutică complementară viabilă sau alternativă pentru gestionarea gliomelor maligne35 , 41 – 44 ). Restricțiile de calorii și dietele ketogenice cu conținut ridicat de grăsimi în carbohidrați (KD) reduc glucoza necesară pentru a determina efectul Warburg, ridicând în același timp corpurile cetonice care nu pot fi metabolizate eficient pentru energie în celulele tumorale, din cauza unor defecte în structura și funcția mitocondrială ( 23 , 27 , 42 , 45 – 50 ). Limitarea caloriilor și dieta keto KD restrânsă sunt anti-angiogene, antiinflamatorii, anti-invazive și, de asemenea, ucid celulele tumorale printr-un mecanism proapoptotic ( 46 , 51 – 54 ). Dovada arată, de asemenea, că cetoza terapeutică poate acționa sinergic cu mai multe medicamente și proceduri pentru a îmbunătăți managementul cancerului îmbunătățind atât progresia liberă, cât și supraviețuirea generală ( 10 , 43 , 55 , 56 ). De exemplu, terapia cu oxigen hiperbaric (HBOT) crește stresul oxidativ asupra celulelor tumorale, în special atunci când este utilizată alături de terapii care reduc glicemia și cresc cetonele din sânge ( 57 ).Inhibarea cloroquina a pH-ului lizozomic poate împiedica celulele tumorale invazive și metastatice să obțină glucoză și glutamină prin fagocitoză sau autofagie ( 10 , 58 ). Inhibitorul glutaminei dehidrogenazei, epigalocatechină galată (EGCG) este propus, de asemenea, să vizeze metabolismul glutaminei ( 59 ). Prin urmare, KMT țintește mai mulți factori de creștere rapidă a gliomului, sporind în același timp eficiența metabolică în celulele normale ale creierului.

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Medical Research Board Board (managementul metabolic al pacienților GBM împreună cu terapia SOC, protocolul 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Raport de caz

Un bărbat în vârstă de 38 de ani a prezentat, în februarie 2016, dureri de cap cronice, greață și vărsături cu crize motorii parțiale stângi și slăbiciune la nivelul membrului superior stâng (figura ( figura 1A).1 A).Simptomele au persistat aproximativ 3 săptămâni înainte de evaluarea radiologică și radiologică ulterioară.Examenul neurologic a evidențiat o slăbiciune a membrului superior stâng de gradul 4 cu o deviație ușoară a feței stângi. Nu a existat istoric de tulburări cronice sau malignitate. Tensiunea arterială a pacientului a fost în limite normale (110/70). Cercetările de laborator au relevat o chimie a sângelui care nu poate fi marcată, cu funcții hepatice și renale în limite normale (tabelul ( tabelul 1).1 ). Nivelul de homocisteină din sânge a fost crescut, în timp ce analiza lipidelor din sânge a arătat hipercolesterolemie și hipobetalipoproteinemie cu niveluri ușor ridicate de trigliceride (tabelul ( tabelul 1).1 ). Glicemia din post a fost normală, dar nivelul insulinei de post a fost ridicat, ceea ce sugerează un anumit grad de rezistență la insulină. Nivelul pacientului de circulație 25 (OH) D3 a fost scăzut (3,1 ng / dL). Pacientul a fost heterozigot pentru mutații (c677t și a1298c) în gena metilenetetrahidrofolat reductazei (MTHFR) care sugerează un deficit de folat. Imagistica prin rezonanță magnetică îmbunătățită (IRM) a creierului a arătat o leziune chinoasă solidă care ocupă intra-axial în spațiul parțial drept (Figura ( Figura 2A).2 A). Tractografia MR a evidențiat fibrele motorii și senzoriale deplasate. Diagnosticul preliminar a fost GBM.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g001.jpg

(A) Cronologie a cursului clinic cu date ale tratamentelor dietetice, imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), spectroscopie prin rezonanță magnetică (MRS) și oxigenoterapie hiperbarică (HBOT). (B) Indicele glucozei / cetonelor indică raportul dintre glucoza circulantă și cetonele urinare la toate cele opt evaluări clinice din perioada de 15 luni din februarie 2016 până în aprilie 2017.

tabelul 1

Influența terapiei metabolice ketogene (KMT) asupra biomarkerilor pacientului.

Înainte de KMT / prima prezentare După KMT / înainte de operație KMT continuat / după operație (luni)
biomarkeri 3 9 15 20
Hb (g / dL) 11.0 12.5 13.0 12.9 13.1 16.1
WBC / μL sânge 5000 4.200 3.200 4.500 5.500 4.200
Trombocite / μL sânge 162000 171000 220000 280000 310000 186000
Colesterolul (mg / dL) 115 168 170 225
LDL (mg / dL) 50 103 106 159
HDL (mg / dL) 34 48 51 62
TG (mg / dL) 155 83 81 101
25 (OH) D3 (ng / dL) 3.1 18.0 32.0 48,0 55.0 42.0
Homocisteină (μM) 19.2 16.0 14,9 12,0 9.4 11.9
Glicemie de post (mg / dL) 89 72 64 75 71 65
Insulină de post (μIU / ml) 13.10 6.50 5,00 4.10 3,80 2.11
Cetone de urină UD +++ +++ ++ + ++
Greutate (kg) 71.1 67.7 56.9 66.2 61,8
IMC (kg / m2) 25.10 23.70 19.90 23,17 21.60

UD, nedetectabil .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002a.jpg

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g002b.jpg

(A) Radiologie preoperatorie, (A) imagini prin rezonanță magnetică (RMN), imagini îmbunătățite de contrast axial și sagital, au dezvăluit leziune chistică cu edem perifocal „săgeată albastră” și deplasare la mijlocul „săgeată roșie”; (B) spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) a leziunii a evidențiat o valoare ridicată a colinei (28) și o valoare scăzută de N-acetilaspartat (NAA) (2.7); (C) RMN-ul funcțional a arătat afecțiune a funcțiilor motorii și senzoriale; (D) Tractografia RMN a prezentat fibre motorii și senzoriale deplasate.

(B)radiologie postoperatorie de 3 luni (A) Imagini IRMN îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o reducere a dimensiunii tumorii și a edemului perifocal cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS-ul leziunii a relevat reducerea valorii colinei (21) și creșterea valorii NAA (3,5) în comparație cu studiul preoperator.

(C) Radiologie postoperatorie de 12 luni (A) Imagini IRM îmbunătățite prin contrast axial și sagital, au evidențiat o staționare sau o scădere ușoară a dimensiunii tumorii și mai puțin edem perifocal, cu o schimbare mai mică a liniei medii; (B) MRS al leziunii a relevat reducerea valorii colinei (19) și creșterea valorii NAA (4) în comparație cu studiul anterior.

(D) Radiologie postoperatorie la 20 de luni. Imaginile îmbunătățite prin contrast RMN pentru viziunile axiale, sagitale și coronale au evidențiat o reducere suplimentară a dimensiunii tumorii, fără edem perifocal sau deplasare în linia mediană.

Aportul caloric al pacientului la diagnostic a fost de aproximativ 2.200–2.500 kcal / zi (estimat dintr-o înregistrare alimentară de 3 zile și o reamintire a dietei de 24 de ore). Pacientul a fost supus unui timp de 72 h numai în apă imediat după diagnosticul prealabil și înainte de orice tratament medical sau chirurgical (Figura ( Figura 1A).1 A). Consumul unui regim ketogenic cu restricții calorice (KD-R) timp de 23 de zile a urmat postul. Profilul biomarkerului pacientului înainte și după post și KD-R este prezentat în tabelul Tabelului1 . 1 . Măsurile de glucoză, cetone și insulină au fost luate dimineața la laborator. Cetone de urină au fost notate ca +, ++ și +++ corespunzând nivelurilor cetonei sanguine capilare mediane de 0,5 mmol / L [interval interquartil (IQR): 0,1–0,9), 0,7 mmol / L (IQR: 0,2–1,8), și respectiv 3 mmol / L (IQR: 1,4–5,2).

S-a administrat pacientului o dieta ketogenica KD (4: 1, grăsime: proteină + carbohidrat) în cantități restrânse timp de 21 de zile după rezecția rapidă și înainte de intervenția chirurgicală a tumorii (Figura ( Figura 1A).1 A). Acest KD-R a furnizat o medie de 900 kcal / zi în total, care a inclus: (1) 71 g = 639 kcal grăsime (33% sub formă de uleiuri de măsline / seminte de in; 33% ca trigliceride cu lanț mediu; 33% ca unt organic) ; (2) 50 g = 200 kcal proteine ​​(păsări de curte, pește, ouă, cu cel mult 15% lactate); (3) carbohidrați 15 g = 60 kcal (în principal din legume cu frunze verzi, după scăderea cantității de carbohidrați din surse proteice); și (4) 20 g = 0,1 kcal fibră. Mesele au fost concepute folosind programul software EMK. KD-R a fost completat cu vitamine din complexul B, minerale, calciu, magneziu și acizi grași omega 3 pentru a menține adecvarea nutrienților și chimia normală a sângelui. Vitamina D3 a fost prescrisă (5.000 UI / zi) pentru a corecta deficiența de vitamina D a pacientului. Alte adăugări au inclus metformin (1.000 mg / zi) și metilfoliat (1.000 mg / zi) pentru a depăși blocarea enzimatică MTHFR, pentru a corecta hipometilarea ADN și pentru a ajuta la scăderea acumulării de homocisteină. Pacientul a primit levetiracetam (1.500 mg / zi) pentru a controla activitatea convulsiei. Investigația preoperatorie imediată de laborator a evidențiat corecția deficienței de vitamina D anterioară, revenirea homocisteinei și a trigliceridelor la niveluri normale și corectarea hipercolesterolemiei și hipobetalipoproteinemiei (tabelul ( tabelul 1).1 ). Indicele de glucoză-cetonă (GKI) al pacientului, un calcul care urmărește raportul dintre glucoza din sânge și cetone ca o singură valoare, a rămas în intervalul terapeutic prevăzut (Figura Figura1B)1 B) ( 60 ). NU s-au administrat pacientului steroizi (dexametazonă), fenitoină sau diuretice osmatice pe bază de zahăr (manitol).

După 21 de zile de la inițierea KD-R, pacientul a suferit o craniotomie trează cu rezecție a tumorii subtotale (martie 2016). Diagnosticul suspectat de GBM a fost confirmat de histopatologia țesutului tumoral. Au fost observate modificări regresive și regenerative, care nu sunt tipice GBM netratate, care reflectă un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie ( Figura 3A). Analiza histologică a hematoxilinei și eozinei a relevat tiparele clasice ale GBM (Figura 3A). Tumora a fost compusă dintr-un amestec eterogen de celule având nuclee hipercromatice pleomorfe și cantități variabile de citoplasmă eozinofilă stabilite pe fond fibrilar. Celulele gemistocitice (<20%) au fost amestecate focal. S-au remarcat, de asemenea, caracteristicile epitelioide focale și clare ale celulelor. Au fost observate numeroase figuri mitotice, proliferare vasculară, zone de necroză (constituind 50% din tumoare) și necroză pseudopalisală focală. Este de remarcat faptul că au fost observate forme mai puțin agresive de proliferare vasculară și mitoză (și anume, proliferare vasculară glomeruloidă și respectiv mitoze granulare), împreună cu tipul mai neplăcut de proliferare vasculară și mitoze neregulate (3 / 10HPF), mai tipic asociate cu GBM Figura 3A. De asemenea, s-a remarcat infiltrarea limitată a celulelor tumorale în parenchimul din jur.Vasele de sânge hialinizate cu pereți groși, deseori văzute în tumorile de grad inferior, au fost notabile, având în vedere că acest pacient nu a primit încă SOC. Formarea țesuturilor de granulare și fibroblastele proliferare (organizate în jurul zonelor de necroză) au fost o altă caracteristică care nu este de obicei prezentă în glioblastoamele netratate și a sugerat un răspuns favorabil la terapia ketogenică preoperatorie.Țesutul tumoral a fost colorat pozitiv pentru GFA și extrem de pozitiv pentru indicele proliferativ Ki67 și grupul de diferențiere 31 indice de vascularizare, dar a fost în mare parte negativ pentru markeri epiteliali (Figura Figura3B).3 B). Datele de imunostaining au susținut diagnosticul de glioblastom și au exclus gliomele de grad scăzut și carcinoamele metastazice.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g003.jpg

(A) Caracteristicile histopatologice ale pacientului glioblastom multiforme (GBM). (A) Zona clasică GBM cu necroză pseudopalisală. (B) Modificări regresive ale formei fibrozei de fond variabile. (C) Vasele de sânge cu pereți groși cu glomeruloid. (D) Marginea tumorii care prezintă o infiltrare limitată a creierului (hematoxilină și eozină, 200 ×).

(B) Caracteristicile imunohistochimice ale pacientului GBM. (A, B) Colorarea pozitivă difuză pentru proteina acidă fibrilară glială (100 ×, respectiv 200 ×). (C) Activitate proliferativă moderat ridicată (Ki67, 200 ×). (D) Numeroase vase de sânge evidențiate prin clusterul de diferențiere 31 imunostaining (100 ×), colorare negativă pentru markeri epiteliali: CK [(E) 200 ×] și respectiv antigenul membranei epiteliale [(F) 200 ×].

 

Recuperarea postoperatorie a pacientului a fost excelentă, fără semne de slăbiciune anterioară stângă sau convulsii. Nivelul glicemiei pacientului a fost de 64 mg / dL, iar nivelul de cetonă din urină a fost +++, producând un GKI aproximativ de 1,3. Nu a existat o creștere intraoperatorie sau postoperatorie a pH-ului sanguin evaluat prin cinci măsuri arteriale de gaze sanguine luate la ore consecutive. Pacientul a fost externat la domiciliu la 2 zile după operație. R-KD a continuat împreună cu 14 ore de zi pe zi între cină și micul dejun. Împreună cu medicația și suplimentele menționate anterior, pacientul a primit, de asemenea, fosfat de cloroquina (150 mg / kg) și EGCG (400 mg / zi). Două săptămâni postoperatorii, pacientul a început să primească HBOT (2,5 ATA timp de 60 min, de 5 ori / săptămână). Testul inițial al raportului lactat / piruvat (raport L / P) a arătat un raport crescut al lactatului, indicând o stare anormală de reducere a oxidării.

RMN-ul creierului îmbunătățit și spectroscopia de rezonanță magnetică (MRS) au evaluat 3 luni postoperator și înainte de radiație sau chimioterapie au evidențiat un curs de boală staționar în ceea ce privește dimensiunea tumorii care a persistat până la 12 luni (Figuri Figuri2B, C).2 B, C). Raportul de creatină colină pe MRS a indicat o reducere semnificativă a metabolismului tumorii (Figura ( Figura 4A).4 A). Pacientul era intact din punct de vedere neurologic și nu avea activitate clinică convulsivă folosind doar levetiracetam (1.500 mg / zi) și KD. Glicemia de post a fost de 60–70 mg / dL cu ++ până la +++ niveluri cetonice de urină și a produs o valoare aproximativă a GKI de 1,8. Insulina circulantă a fost scăzută (aproximativ 4 UI) comparativ cu evaluarea inițială (13 UI). Greutatea corporală a pacientului a fost de 67,7 kg, cu un IMC de 23,7. Radioterapia cu TMZ oral (75 mg / m 2 oral o dată pe zi timp de 42 de zile) a fost inițiată la 18 ore după postul numai cu apă (nu s-a consumat alimente până la 8 ore după RT și TMZ). De asemenea, pacientul a primit 20 de sesiuni de HBOT (2,5 ATA, 5 zile / săptămână, timp de 60 min / sesiune). Raportul L / P, cunoscut a fi crescut la pacienții cu GBM, a fost măsurat în fiecare săptămână și sesiunile au fost repetate ori de câte ori raportul L / P a crescut ( 61 ). HBOT a fost de asemenea utilizat pentru a ajuta la scăderea raportului L / P în limite normale62 , 63 ). Raportul L / P este, de asemenea, un bun indicator seric pentru eficacitatea HBOT asupra oxigenării tumorii, a metabolismului glucozei și a stării redox tumorii.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este fnut-05-00020-g004.jpg

(A) Comparație între metabolismul tumorii pe parcursul a 20 de luni. Colina indică cifra de membrană a celulelor și reflectă tumorigeneza. N-acetilaspartatul (NAA) este un marker pentru integritatea neuronală care scade cu malignitatea creierului și cu necroza radio. Creatina este un marker pentru energia celulară care scade semnificativ cu malignitate și necroză radio. Unghiul vânător (săgeata albastră) reflectă raportul colină / NAA.(B) Comparație între dimensiunea tumorii și deplasarea liniei medii (linia roșie) pe parcursul a 20 de luni.

 

Pacientul a continuat cu 30 de sesiuni de radiații cerebrale și și-a completat încărcarea TMZ fără efecte secundare semnificative sau deficite neurologice vizibile. După 9 luni de terapie, greutatea pacientului a fost redusă la 56,9 kg (IMC 19,9). În ciuda IMC redus, pacientul nu a prezentat suferință sau disconfort. În acest moment, pacientul a trecut la consumul de KD fără restricții cu calorii totale în jur de 1.500 kcal pe zi. Glicemia din post a fost în jur de 70-75 mg / dL, iar nivelul cetonelor urinare a fost + până la ++ producând un GKI aproximativ de 5,0 (Figura 1Figura B).

După 20 de luni de terapie metabolică și finalizarea radioterapiei și chimioterapiei, greutatea pacientului a fost de 66,2 kg (IMC 23,2). RMN-ul cerebral îmbunătățit și MRS au evidențiat o scădere a dimensiunii tumorii de aproximativ 1,5 cm în fiecare diametru, cu perfuzie minimă și activitate metabolică scăzută evaluată de la colină la creatină și colină până la raporturile de N-acetilaspartat (NAA) pe MRS (Figura Figura2D)).2D). Insulina, glucoza și cetonele urinare au fost de 2,1 UI, 65 mg / dL și, respectiv, + până la ++, producând un GKI aproximativ de 5,0 (tabelul ( tabelul 1).1 ). De asemenea, s-a observat scăderea suplimentară a colinei și creșterea NAA, fără deplasarea liniei medii sau edemul creierului (Figura (Figura 2D),2 D), o reducere a dimensiunii tumorii a fost corelată cu o corecție a deplasării midline după 20 de luni de tratament (fig. Figura 4B).4B). Pacientul rămâne în stare de sănătate bună, fără deficite clinice sau neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%).

Discuţie

În acest raport de caz, descriem un răspuns terapeutic favorabil la KMT și alte tratamente care vizează metabolismul la un bărbat de 38 de ani, cu glioblastom multiform GBM și dezechilibre metabolice. KMT este o intervenție antineoplazică nutrițională care implică diete ketogene sau cu un nivel scăzut de glicemie pentru gestionarea gliomelor maligne ( 42 ). SOC pentru GBM a fost modificat la acest pacient pentru a iniția KMT înainte de rezecția chirurgicală, pentru a elimina medicația cu steroizi și pentru a include oxigen hiperbar HBOT ca parte a terapiei. În terapie au fost de asemenea utilizate medicamente specifice și suplimente alimentare.Studiile anterioare au arătat că o dieta ketogena KD este bine tolerata pentru majoritatea pacienților cu glioblastom multiform GBM, dar eficacitatea terapeutică poate varia între pacienți, probabil datorită diferențelor în gradul de restricție calorică ( 42 , 64 – 69 ). Puțini dintre pacienții adulți cu glioblastom multiform  GBM tratati cu dieta ketogena KDs în aceste studii au putut atinge sau menține GKI-ul prevăzut a avea cel mai mare beneficiu terapeutic pentru pacienți (aproape 1,0) ( 60 ).Cu toate acestea, un răspuns terapeutic excelent la KD a fost observat la doi copii cu glioame de grad înalt ( 70 ). În comparație cu valoarea inițială, nivelul glicemiei a fost mai scăzut, iar nivelul de cetonă din sânge a fost mai ridicat la ambii copii la 8 săptămâni, cu valorile glicemiei și cetonelor în zona terapeutică teoretică ( 60 ). Reducerea observată a glicemiei la pacientul nostru ar reduce fermentația acidului lactic în celulele tumorale, în timp ce creșterea corpurilor cetonice ar alimenta celulele normale, astfel protejându-le de hipoglicemie și de stresul oxidativ ( 10 ).

Studiile anterioare au arătat că supraviețuirea glioblastom multiform GBM și creșterea tumorii a fost corelată cu nivelul glicemiei, adică cu cât a fost mai mare glicemia, cu atât mai scurtă a fost supraviețuirea și mai rapidă a creșterii tumorii31 , 40 , 71 – 76 ). Deoarece steroidul dexametazonă este adesea prescris împreună cu SOC pentru glioblastom multiform GBM ( 31 , 40 ), eliminarea acestui tratament cu steroizi ar fi putut contribui în parte la nivelul redus de glucoză și la rezultatul favorabil observat la pacientul nostru. Dovada indică faptul că celulele de gliom nu pot folosi eficient corpurile cetonice pentru energie din cauza defectelor în număr, structură și funcție a mitocondriilor lor10 , 23 , 27 , 42 , 45 – 50 , 77 ). Precizia GKI ca predictor pentru eficacitate terapeutică este totuși mai bună atunci când corpurile cetonice sunt măsurate din sânge decât atunci când sunt măsurate din urină ( 10 ). Cu toate acestea, valorile scăzute ale GKI observate la pacientul nostru după KMT au fost în direcția succesului terapeutic prevăzut pentru reducerea fermentației acidului lactic ( 41 , 60 ). O reducere a fermentației acidului lactic determinată de glucoză nu numai că ar crește apoptoza celulelor tumorale, dar ar reduce și inflamația și edemul în microambientul tumoral, reducând astfel angiogeneza și invazia celulelor tumorale51 , 52 , 54 , 78 , 79 ).

Deși KMT este eficient în direcționarea efectului Warburg în celulele GBM, ar fi mai puțin eficient în direcționarea glutaminei, celălalt combustibil major care determină creșterea GBM ( 8 , 10 , 14 , 42 ). Pe lângă faptul că servește drept combustibil metabolic pentru GBM, glutamina este, de asemenea, un metabolit esențial pentru celulele imune normale ( 10 , 80 ). Macrofagele, în special, sunt necesare pentru repararea microambientului și pentru eliminarea celulelor tumorale moarte în urma terapiei metabolice ( 10). Prin urmare, terapiile care inhibă disponibilitatea și utilizarea glutaminei trebuie să fie folosite în mod strategic pentru a evita deteriorarea inadvertentă a funcțiilor celulelor imune. Poate fi dificil să restricționați glutamina fără a afecta de asemenea funcțiile importante ale celulelor imune normale. În consecință, am folosit extractul de ceai verde netoxic, EGCG și clorochina în încercarea de a limita disponibilitatea de glutamină la celulele tumorale. Se consideră că EGCG vizează activitatea de glutamat dehidrogenază care facilitează metabolismul glutaminei în celulele GBM ( 59 , 81 ). Clorochina, pe de altă parte, va inhiba digestia lizozomală, astfel limitând aminoacizii fermentabili și carbohidrații din materialele fagocitate din microambientul tumoral ( 10 , 82 ).

De asemenea, am tratat pacientul cu oxigen hiperbar HBOT pentru a crește stresul oxidativ în celulele tumorale ( 10 , 57 ). Am descris inițial cum mutațiile somatice ar putea face celulele tumorale mai vulnerabile la stresul fiziologic decât celulele normale bazate pe conceptele evolutive ale Potts ( 83 , 84 ). Deoarece fermentația de glucoză și glutamină protejează celulele tumorale de stresul oxidativ, disponibilitatea redusă a acestor metaboliți sub cetoză ar putea spori acțiunea terapeutică a oxigenului hiperbar HBOT, așa cum am descris recent10 ). Reducerile observate în raporturile L / P și colină / creatină cuplate cu NAA crescut sunt în concordanță cu cercetările care sugerează că managementul metabolic poate îmbunătăți supraviețuirea ( 85 , 86 ). Cu toate acestea, nu putem exclude posibilitatea ca tumora pacientului nostru să conțină anumite gene (mutație IDH1, ATRX și ștergere 1p / 19q) care ar fi putut contribui, de asemenea, la răspunsul său favorabil. Studii mai detaliate la alți pacienți cu GBM care au supraviețuit până la 24 de luni ar fi necesare pentru a testa această ipoteză. Vă sugerăm că țintirea glucozei și glutaminei într-o strategie terapeutică cu presiune pulsată împreună cu o SOC modificată ar fi putut contribui la rezultatul favorabil la acest pacient cu GBM, în ciuda evidenței unei tumori reziduale postoperatorii.

Concluzii finale

Glioblastomul multiform rămâne printre tumorile primare cele mai agresive și dificil de gestionat ale sistemului nervos central. Dovezi emergente indică faptul că cancerul este în primul rând o boală metabolică mitocondrială, în care celulele tumorale devin dependente de fermentație (de glucoza si glutamina) pentru creștere.Glucoza și glutamina sunt principalii combustibili fermentabili care determină creșterea și invazia celulelor GBM. A fost implementată o strategie terapeutică cu presiune pulsă pentru a viza disponibilitatea glucozei și a glutaminei la un pacient GBM în vârstă de 38 de ani, utilizând un SOC modificat și KMT. Întrucât mai puțin de 20% dintre adulții mai tineri supraviețuiesc în general peste 24 de luni cu GBM, este posibil ca răspunsul observat în acest caz să rezulte în parte din KMT și SOC modificat. Pacientul are acum 40 de ani și rămâne într-o stare de sănătate excelentă, fără probleme neurologice vizibile (scor Karnofsky, 100%) după 24 de luni de tratament.

Nutr frontal . 2018; 5: 20.
Publicat online 2018 mar 29. doi: 10.3389 / fnut.2018.00020
PMCID: PMC5884883
PMID: 29651419

Declarație de etică

Acest studiu a fost revizuit și aprobat de catedra Facultății de Medicină a Universității Alexandria Comitetul de cercetare medicală (managementul metabolic al pacienților cu GBM împreună cu standardul terapiei de îngrijire, numărul de protocol 69/2016). În urma instrucțiunilor aprobate de IRB pentru acest studiu, a fost obținut un consimțământ în scris scris de la participant pentru publicarea acestui raport.

Contribuții ale autorilor

AE: a conceput studiul, a colectat datele și a scris lucrarea. MB: efectuat proceduri chirurgicale legate de standardul de îngrijire. EA: a realizat raportul patologic. ME: asistat în colectarea datelor. MK: a furnizat informații despre starea nutrițională și a ajutat la redactarea lucrării. Prim-ministru: date evaluate și asistat la pregătirea manuscrisului. TS: a ajutat la scrierea manuscrisului și a ajutat la prezentarea și analiza datelor.

Declarație de conflict de interese

MK a fost angajat la Dietary Therapies LLC. Toți ceilalți autori declară că cercetarea a fost realizată în absența unor relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri

Mulțumim Fundației pentru Terapii Cancer Metabolice (Cauza Unică, Vindecarea Unică), CrossFit Inc., Fundației Nelson și Claudia Peltz, Joseph C. Maroon, Fundației George Yu, Ellen Davis, Lewis Topper și Fondului de Cheltui de Cercetare al Colegiului Boston. pentru sprijinul lor.

Abrevieri

KD-R, dietă ketogenă cu restricții calorice; GFAP, proteină acidă fibrilară glială; KMT, terapie metabolică ketogenă; EMA, antigen de membrană epitelială; CK, citokeratină; CD31, grup de diferențiere 31; Ki67, antigenul KI-67 cunoscut și sub denumirea de Ki-67 sau MKI67 este o proteină care la om este codificată de gena MKI67; HBOT, terapie cu oxigen hiperbaric; RMN, imagistica prin rezonanta magnetica; MRS, spectroscopie prin rezonanță magnetică; EGCG, epigalocatechin galat; NAA, N-acetilaspartat; Raport L / P, lactat / piruvat; IQR, gama interquartile; dkl, decaliter; EMK, manager ketogen electronic; GKI, indicele glucozei-cetonei; H&E, hematoxilină și eozină.

Referințe

1. Fisher PG, Buffler PA. Glioame maligne în 2005: unde să pleci de aici? JAMA (2005) 293 : 615–7.10.1001 / jama.293.5.615 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
2. Krex D, Klink B, Hartmann C, Von Deimling A, Pietsch T, Simon M, și colab. Supraviețuire pe termen lung cu glioblastom multiforme . Brain (2007) 130 : 2596–606.10.1093 / brain / awm204 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
3. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, Van Den Bent MJ, Taphoorn MJ, Janzer RC și colab. Efectele radioterapiei cu temozolomidă concomitentă și adjuvantă comparativ cu radioterapia singură asupra supraviețuirii în glioblastom într-un studiu randomizat în faza III: analiză de 5 ani a studiului EORTC-NCIC . Lancet Oncol (2009) 10 : 459–66.10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
4. Lawrence YR, Blumenthal DT, Matceyevsky D, Kanner AA, Bokstein F, porumb BW. Inițierea întârziată a radioterapiei pentru glioblastom: cât de important este să apăsați în față (sau în spate) a liniei? J Neurooncol (2011) 105 : 1–7.10.1007 / s11060-011-0589-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
5. Filippini G, Falcone C, Boiardi A, Broggi G, Bruzzone MG, Caldiroli D și colab. Factori prognostici pentru supraviețuire la 676 de pacienți consecutivi cu glioblastom primar recent diagnosticat . Neuro Oncol(2008) 10 : 79–87.10.1215 / 15228517-2007-038 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
6. Ahmadloo N, Kani AA, Mohammadianpanah M, Nasrolahi H, Omidvari S, Mosalaei A, și colab.Rezultatul tratamentului și factorii prognostici ai glioblastomului multiform adult . J Egypt Natl Canc Inst(2013) 25 : 21–30.10.1016 / j.jnci.2012.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
7. Barakat MK, Belal AM, Fadel SH, Gamal H. Rezultatul glioamelor de grad înalt în țara cu resurse limitate (experiență de 10 ani în Centrul Oncologic al Universității Alexandria 2003-2012) . J Brain Tumors Neurooncol (2016) 1 : 1–9.10.4172 / 2475-3203.1000111 [ CrossRef ] Google Scholar ]
8. DeBerardinis RJ, Mancuso A, Daikhin E, Nissim I, Yudkoff M, Wehrli S, și colab. Dincolo de glicoliza aerobă: celulele transformate se pot implica în metabolismul glutaminei care depășește necesarul de sinteză de proteine ​​și nucleotide . Proc Natl Acad Sci SUA (2007) 104 : 19345–50.10.1073 / pnas.0709747104 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
9. Tanaka K, Sasayama T, Irino Y, Takata K, Nagashima H, Satoh N, și colab. Metabolizarea compensatorie a glutaminei promovează rezistența la glioblastom la tratamentul cu inhibitori mTOR . J Clin Invest (2015) 125 : 1591–602.10.1172 / JCI78239 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
10. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’agostino DP. Press-puls: o strategie terapeutică nouă pentru managementul metabolic al cancerului . Nutr Metab (Lond) (2017) 14 : 19.10.1186 / s12986-017-0178-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
11. Yang L, Venneti S, Nagrath D. Glutaminoliza: un semn distinctiv al metabolismului cancerului . Annu Rev Biomed Eng (2017) 19 : 163–94.10.1146 / annurev-bioeng-071516-044546 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
12. Rhodes CG, Wise RJ, Gibbs JM, Frackowiak RS, Hatazawa J, Palmer AJ, și colab. Perturbarea in vivo a metabolismului oxidativ al glucozei în gliomele cerebrale umane . Ann Neurol (1983) 14 : 614–26.10.1002 / ana.410140604 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
13. Oudard S, Arvelo F, Miccoli L, Apiou F, Dutrillaux AM, Poisson M și colab. Glicoliza ridicată în glioame, în ciuda transcrierii scăzute a hexokinazei și a activității corelate cu pierderea cromozomului 10 .Br J Cancer (1996) 74 : 839–45.10.1038 / bjc.1996.446 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
14. DeBerardinis RJ, Cheng T. Q următorul: diversele funcții ale glutaminei în metabolism, biologie celulară și cancer . Oncogene (2010) 29 : 313–24.10.1038 / onc.2009.358 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
15. Flavahan WA, Wu Q, Hitomi M, Rahim N, Kim Y, Sloan AE și colab. Celulele inițiante ale tumorii cerebrale se adaptează la nutriție restrânsă prin absorbția preferențială de glucoză . Nat Neurosci (2013) 16: 1373–82.10.1038 / nn.3510 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
16. Gatenby RA, Gillies RJ. Glicoliza în cancer: o potențială țintă pentru terapie . Int J Biochem Cell Biol(2007) 39 : 1358–66.10.1016 / j.biocel.2007.03.021 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
17. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-Mcdermott EM, Mcgettrick AF, Goel G, și colab.Succinatul este un semnal inflamator care induce IL-1beta prin HIF-1alpha . Nature (2013) 496 : 238–42.10.1038 / nature11986 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
18. Tretter L, Patocs A, Chinopoulos C. Succinat, un intermediar în metabolism, transducția semnalului, ROS, hipoxie și tumorigeneză . Biochim Biophys Acta (2016) 1857 : 1086–101.10.1016 / j.bbabio.2016.03.012 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
19. Xu RH, Pelicano H, Zhou Y, Carew JS, Feng L, Bhalla KN și colab. Inhibarea glicolizei în celulele canceroase: o strategie nouă pentru a depăși rezistența la medicamente asociate cu defectul respirator mitocondrial și hipoxia . Cancer Res (2005) 65 : 613–21. PubMed ] Google Scholar ]
20. Sipe JC, Herman MM, Rubinstein LJ. Electron observații microscopice asupra Glioblastoamele umane și astrocitoame menținute în sistemele de cultură de organe . Am J Pathol (1973) 73 : 589–606.Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
21. Scheithauer BW, Bruner JM. Spectrul ultrastructural al neoplasmelor astrocitice . Ultrastruct Pathol(1987) 11 : 535–81.10.3109 / 01913128709048447 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
22. Oudard S, Boitier E, Miccoli L, Rousset S, Dutrillaux B, Poupon MF. Gliomele sunt determinate de glicoliză: roluri putative ale hexokinazei, fosforilării oxidative și ultrastructurii mitocondriale . Anticancer Res (1997) 17 : 1903–11. PubMed ] Google Scholar ]
23. Arismendi-Morillo GJ, Castellano-Ramirez AV. Patologie mitocondrială ultrastructurală în tumorile astrocitice umane: implicații potențiale strategii pro-terapeutice . J Electron Microsc (Tokyo) (2008) 57 : 33–9.10.1093 / jmicro / dfm038 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
24. Katsetos CD, Anni H, Draber P. Disfuncție mitocondrială în gliomoame . Semin Pediatr Neurol (2013) 20 : 216–27.10.1016 / j.spen.2013.09.003 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
25. Deighton RF, Le Bihan T, Martin SF, Gerth AM, Mcculloch M, Edgar JM și colab. Interacțiuni între proteinele mitocondriale modificate în glioblastom . J Neurooncol (2014) 118 : 247–56.10.1007 / s11060-014-1430-5 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
26. Feichtinger RG, Weis S, Mayr JA, Zimmermann F, Geilberger R, Sperl W, și colab. Alterarea complexelor de fosforilare oxidativă în astrocitome . Glia (2014) 62 : 514–25.10.1002 / glia.22621 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
27. Arismendi-Morillo G, Castellano-Ramirez A, Seyfried TN. Caracterizarea ultrastructurală a anomaliilor membranelor asociate mitocondriilor în astrocitomele umane: implicații funcționale și terapeutice . Ultrastruct Pathol (2017) 41 : 234–44.10.1080 / 01913123.2017.1300618 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
28. Seyfried TN, Flores RE, Poff AM, D’agostino DP. Cancerul ca boală metabolică: implicații pentru noi terapeutici . Carcinogeneză (2014) 35 : 515–27.10.1093 / carcin / bgt480 articol gratuit PMC ] [ PubMed] [ CrossRef ] Google Scholar ]
29. Chang SM, Parney IF, Huang W, Anderson FA, Jr, Asher AL, Bernstein M, și colab. Modele de îngrijire pentru adulți cu gliom malign nou diagnosticat . JAMA (2005) 293 : 557–64.10.1001 / jama.293.5.557 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
30. Wong ET, Lok E, Gautam S, Swanson KD. Dexametazona exercită o interferență imunologică profundă asupra eficacității tratamentului pentru glioblastomul recurent . Br J Cancer (2015) 113 : 232–1.1.10.1038 / bjc.2015.238 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
31. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K, Hosni-Ahmed A, Pattwell SS, Donnola S, și colab. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom . Brain (2016) 139 : 1458–71.10.1093 / brain / aww046 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
32. Lawrence YR, Wang M, Dicker AP, Andrews D, Curran WJ, Jr, Michalski JM și colab. Toxicitatea timpurie prezice supraviețuirea pe termen lung în gliomul de înaltă calitate . Br J Cancer (2011) 104 : 1365–71.10.1038 / bjc.2011.123 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
33. Takano T, Lin JH, Arcuino G, Gao Q, Yang J, Nedergaard M. Eliberarea glutamatului favorizează creșterea gliomelor maligne . Nat Med (2001) 7 : 1010–5.10.1038 / nm0901-1010 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
34. Seyfried TN, Shelton LM, Mukherjee P. Standardul existent de îngrijire crește metabolismul energetic al glioblastomului? Lancet Oncol (2010) 11 : 811–3.10.1016 / S1470-2045 (10) 70166-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
35. Seyfried TN, Flores R, Poff AM, D’agostino DP, Mukherjee P. Terapia metabolică: o nouă paradigmă pentru gestionarea cancerului cerebral malign . Cancer Lett (2015) 356 : 289–300.10.1016 / j.canlet.2014.07.015 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
36. Tardito S, Oudin A, Ahmed SU, Fack F, Keunen O, Zheng L și colab. Activitatea de glutamină sintaza alimentează biosinteza nucleotidelor și susține creșterea glioblastomului cu restricție de glutamină . Nat Cell Biol (2015) 17 : 1556–68.10.1038 / ncb3272 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
37. Dahlberg D, Struys EA, Jansen EE, Morkrid L, Midttun O, Hassel B. Lichidul chist din tumorile cerebrale chistice, maligne: un rezervor de nutrienți, inclusiv nutrienți factori de creștere, pentru celulele tumorale . Neurochirurgie (2017) 80 : 917–24.10.1093 / neuros / nyw101 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
38. Johnson BE, Mazor T, Hong C, Barnes M, Aihara K, Mclean CY și colab. Analiza mutațională relevă originea și evoluția terapiei determinată de gliomul recurent . Science (2014) 343 : 189–3.3.10.1126 / science.1239947 Articolul gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
39. Arcuri C, Tardy M, Rolland B, Armellini R, Menghini AR, Bocchini V. Expresia genei glutamineisintaza într-o linie celulară de glioblastom de origine clonală: reglare prin dexametazonă și dibutiril AMP ciclic . Neurochem Res (1995) 20 : 1133–9.10.1007 / BF00995375 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
40. Klement RJ, Champ CE. Corticosteroizii compromit supraviețuirea în glioblastom în parte prin creșterea nivelului glicemiei . Brain (2017) 140 : e16.10.1093 / brain / aww324 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
41. Martuscello RT, Vedam-Mai V, Mccarthy DJ, Schmoll ME, Jundi MA, Louviere CD, et al. O dietă suplimentată cu conținut scăzut de grăsimi în carbohidrați pentru tratamentul glioblastomului . Clin Cancer Res (2016) 22 : 2482–95.10.1158 / 1078-0432.CCR-15-0916 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
42. Winter SF, Loebel F, Dietrich J. Rolul terapiei metabolice ketogene în gliomul malign: o revizuire sistematică . Crit Rev Oncol Hematol (2017) 112 : 41–58.10.1016 / j.critrevonc.2017.02.016 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
43. Santos JG, Souza Da Cruz WM, Schonthal AH, Salazar MD, Fontes CA, Qiuirico-Santos T și colab. Eficacitatea unei diete ketogenice cu alcool pericilic intranazal concomitent ca strategie nouă pentru terapia glioblastomului recurent . Oncol Lett (2018) 15 : 1263–70.10.3892 / ol.2017.7362 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
44. Schwartz KA, Noel M, Nikolai M, Chang HT. Cercetarea dietei ketogene ca tratament pentru cancerul cerebral agresiv primar: provocări și lecții învățate . Front Nutr (2018) 5 : 11.10.3389 / fnut.2018.00011 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
45. Fredericks M, Ramsey RB. Coenzima acidului 3-Oxo O activitate transferază în creier și tumorile sistemului nervos . J Neurochem (1978) 31 : 1529–1.1.10.1111 / j.1471-4159.1978.tb06581.x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
46. Zhou W, Mukherjee P, Kiebish MA, Markis WT, Mantis JG, Seyfried TN. Dieta ketogenă cu restricții calorice, o terapie alternativă eficientă pentru cancerul cerebral malign . Nutr Metab (Lond) (2007) 4 : 5.10.1186 / 1743-7075-4-5 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
47. Kiebish MA, Han X, Cheng H, Chuang JH, Seyfried TN. Cardiolipină și anomalii ale lanțului de transport de electroni în mitocondria tumorii cerebrale de șoarece: dovezi lipidomice care susțin teoria Warburg a cancerului . J Lipid Res (2008) 49 : 2545–56.10.1194 / jlr.M800319-JLR200 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
48. Maurer GD, Brucker DP, Baehr O, Harter PN, Hattingen E, Walenta S și colab. Utilizarea diferențială a corpurilor cetonice de către neuroni și linii celulare ale gliomului: o bază pentru dieta ketogenă ca terapie cu gliom experimentală . BMC Cancer (2011) 11 : 315.10.1186 / 1471-2407-11-315 articol gratuit PMC ]PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
49. Chang HT, Olson LK, Schwartz KA. Profilele de expresie enzimatică cetolitică și glicolitică în gliomele maligne: implicație pentru terapia dietetică ketogenă . Nutr Metab (2013) 10 : 47.10.1186 / 1743-7075-10-47 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
50. Maroon JC, Seyfried TN, Donohue JP, Bost J. Rolul terapiei metabolice în tratarea glioblastomului multiforme . Surg Neurol Int (2015) 6 : 61.10.4103 / 2152-7806.155259 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
51. Mukherjee P, El-Abbadi MM, Kasperzyk JL, Ranes MK, Seyfried TN. Restricția dietetică reduce angiogeneza și creșterea unui model de tumoră cerebrală la nivelul creierului de șoarece . Br J Cancer(2002) 86 : 1615–21.10.1038 / sj.bjc.6600298 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
52. Mukherjee P, Mulrooney TJ, Marsh J, Blair D, Chiles TC, Seyfried TN. Efectele diferențiale ale stresului energetic asupra fosforilării AMPK și a apoptozei în tumorile cerebrale experimentale și în creierul normal . Mol Cancer (2008) 7 : 37.10.1186 / 1476-4598-7-37 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
53. Shelton LM, Huysentruyt LC, Mukherjee P, Seyfried TN. Restricția calorică ca terapie anti-invazivă pentru cancerul cerebral malign la șoarecele VM . ASN Neuro (2010) 2 : e00038.10.1042 / AN20100002 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
54. Mulrooney TJ, Marsh J, Urits I, Seyfried TN, Mukherjee P. Influența restricției calorice asupra expresiei constitutive a NF-kappaB într-un astrocitom de șoarece experimental . PLoS One (2011) 6 : e18085.10.1371 / journal.pone.0018085 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
55. MS Iyikesici, Slocum AK, Slocum A, Berkarda FB, Kalamian M, Seyfried TN. Eficacitatea chimioterapiei susținute metabolic combinată cu dieta ketogenă, hipertermie și oxigenoterapie hiperbarică pentru cancerul de sân tri-negativ în stadiul IV . Cureus (2017) 9 : e1445.10.7759 / cureus.1445 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
56. Klement RJ. Efecte benefice ale dietelor ketogene pentru pacienții cu cancer: o revizuire realistă cu accent pe dovezi și confirmare . Med Oncol (2017) 34 : 132.10.1007 / s12032-017-0991-5 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
57. Poff AM, Ari C, Seyfried TN, D’agostino DP. Dieta ketogenă și oxigenoterapia hiperbarică prelungesc supraviețuirea la șoareci cu cancer metastatic sistemic . PLoS One (2013) 8 : e65522.10.1371 / journal.pone.0065522 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
58. Ye H, Chen M, Cao F, Huang H, Zhan R, Zheng X. Clorochina, un inhibitor al autofagiei, potențează radiosensibilitatea celulelor inițiante de gliom prin inhibarea autofagiei și activarea apoptozei . BMC Neurol (2016) 16 : 178.10.1186 / s12883-016-0700-6 Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
59. Yang C, Ko B, Hensley CT, Jiang L, Wasti AT, Kim J, și colab. Oxidarea cu glutamină menține ciclul TCA și supraviețuirea celulelor în timpul transportului cu piruvat mitocondrial afectat . Mol Cell (2014) 56: 414–24.10.1016 / j.molcel.2014.09.025 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
60. Meidenbauer JJ, Mukherjee P, Seyfried TN. Calculatorul indicelui cetonelor glucozei: un instrument simplu pentru monitorizarea eficacității terapeutice pentru managementul metabolic al cancerului cerebral .Nutr Metab (Lond) (2015) 12 : 12.10.1186 / s12986-015-0009-2 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
61. Wolf A, Agnihotri S, Guha A. Direcționarea remodelării metabolice în glioblastom multiforme .Oncotarget (2010) 1 : 552–62.10.18632 / oncotarget.101014 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRefGoogle Scholar ]
62. Rockswold SB, Rockswold GL, Zaun DA, Liu J. Un studiu clinic de fază II prospectiv, randomizat, pentru a evalua efectul hiperoxiei hiperbarice și normobarice combinate asupra metabolismului cerebral, presiunii intracraniene, toxicității oxigenului și rezultatului clinic în leziuni cerebrale traumatice severe. . J Neurosurg (2013) 118 : 1317–28.10.3171 / 2013.2.JNS121468 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
63. Lazaridis C, Andrews CM. Oxigenarea țesutului cerebral, raportul lactat-piruvat și monitorizarea reactivității presiunii cerebrovasculare în leziuni cerebrale traumatice severe: revizuire sistematică și punct de vedere . Neurocrit Care (2014) 21 : 345–55.10.1007 / s12028-014-0007-7 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
64. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, Servadei F, Vaccaro S, Mukherjee P, și colab. Managementul metabolic al glioblastomului multiform folosind terapia standard împreună cu o dietă ketogenă restrânsă: raport de caz . Nutr Metab (Lond) (2010) 7 : 33.10.1186 / 1743-7075-7-33 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
65. Champ CE, Palmer JD, Volek JS, Werner-Wasik M, Andrews DW, Evans JJ, și colab. Direcționarea metabolismului cu o dietă ketogenă în timpul tratamentului glioblastomului multiform . J Neurooncol(2014) 117 : 125–31.10.1007 / s11060-014-1362-0 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
66. Rieger J, Bahr O, Maurer GD, Hattingen E, Franz K, Brucker D, și colab. ERGO: un studiu pilot al dietei ketogene în glioblastomul recurent . Int J Oncol (2014) 44 : 1843–52.10.3892 / ijo.2014.2382 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
67. Schwartz K, Chang HT, Nikolai M, Pernicone J, Rhee S, Olson K, și colab. Tratamentul pacienților cu gliom cu diete ketogene: raportul a două cazuri tratate cu un protocol de dietă ketogenă cu restricție energetică aprobat de IRB și revizuirea literaturii . Cancer Metab (2015) 3 : 3.10.1186 / s40170-015-0129-1 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
68. Woolf EC, Syed N, Scheck AC. Metabolizarea tumorii, dieta ketogenă și beta-hidroxibutiratul: abordări noi ale terapiei tumorale cerebrale adjuvante . Front Mol Neurosci (2016) 9 : 122.10.3389 / fnmol.2016.00122 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
69. Artzi M, Liberman G, Vaisman N, Bokstein F, Vitinshtein F, Aizenstein O, și colab. Modificări ale metabolismului cerebral în timpul dietei ketogene la pacienții cu tumori cerebrale primare: studiu 1H-MRS. J Neurooncol (2017) 132 : 267–75.10.1007 / s11060-016-2364-x [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
70. Nebeling LC, Miraldi F, Shurin SB, Lerner E. Efectele unei diete ketogene asupra metabolismului tumorii și stării nutriționale la pacienții oncologici pediatrici: două rapoarte de caz . J Am Coll Nutr (1995) 14 : 202–8.10.1080 / 07315724.1995.10718495 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
71. Seyfried TN, Sanderson TM, El-Abbadi MM, Mcgowan R, Mukherjee P. Rolul corpurilor de glucoză și cetonă în controlul metabolic al cancerului cerebral experimental . Br J Cancer (2003) 89 : 1375–82.10.1038 / sj.bjc.6601269 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
72. McGirt MJ, Chaichana KL, Gathinji M, Attenello F, Than K, Ruiz AJ, și colab. Hiperglicemia persistentă în ambulatoriu este asociată independent cu scăderea supraviețuirii după rezecția primară a astrocitomelor cerebrale maligne . Neurochirurgie (2008) 63 : 286–91; discuție 291.10.1227 / 01.NEU.0000315282.61035.48 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
73. Derr RL, Ye X, Islas MU, Desideri S, Saudek CD, Grossman SA. Asociere între hiperglicemie și supraviețuire la pacienții cu glioblastom nou diagnosticat . J Clin Oncol (2009) 27 : 1082–6.10.1200 / JCO.2008.19.1098 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
74. Mayer A, Vaupel P, Struss HG, Giese A, Stockinger M, Schmidberger H. Impact puternic prognostic advers al episoadelor hiperglicemice în timpul chimioradioterapiei adjuvante a glioblastomului multiforme. Strahlenther Onkol (2014) 190 : 933–8.10.1007 / s00066-014-0696-z [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
75. Tieu MT, Lovblom LE, Mcnamara MG, Mason W, Laperriere N, Millar BA, și colab. Impactul glicemiei asupra supraviețuirii pacienților cu glioblastom tratați cu radiație și temozolomidă . J Neurooncol(2015) 124 : 119–26.10.1007 / s11060-015-1815-0 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
76. Zhao S, Cai J, Li J, Bao G, Li D, Li Y, și colab. Profilarea bioinformatică identifică o semnătură de risc legată de glucoză pentru malignitatea gliomului și supraviețuirea pacienților . Mol Neurobiol (2016) 54 : 8203–10.10.1007 / s12035-016-0314-4 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
77. Arismendi-Morillo G. Morfologia prin microscopie electronică a rețelei mitocondriale în gliomii și microambientul lor vascular . Biochim Biophys Acta (2011) 1807 : 602–8.10.1016 / j.bbabio.2010.11.001 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
78. Marsh J, Mukherjee P, Seyfried TN. Efectele proapoptotice dependente de Akt ale restricției dietetice asupra administrării în stadiu tardiv a unei fosfatază și a omologului de tensin / a sclerozei tuberice complexe de astrocitom cu 2 deficiențe de șoarece . Clin Cancer Res (2008) 14 : 7751–2.2.10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0213 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
79. Jiang YS, Wang FR. Restricția calorică reduce edemul și prelungește supraviețuirea într-un model de gliom de șoarece . J Neurooncol (2013) 114 : 25–32.10.1007 / s11060-013-1154-y [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
80. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, Pithon-Curi TC, Doi SQ, Bazotte RB și colab. Glutamina și glutamatul ca metaboliți vitali . Braz J Med Biol Res (2003) 36 : 153–63.10.1590 / S0100-879X2003000200002 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
81. Yang C, Sudderth J, Dang T, Bachoo RG, Mcdonald JG, Deberardinis RJ. Celulele glioblastomului necesită glutamat dehidrogenază pentru a supraviețui deficiențelor metabolismului glucozei sau semnalizării Akt . Cancer Res (2009) 69 : 7986–933.10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2266 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
82. Stehle G, Sinn H, Wunder A, Schrenk HH, Stewart JC, Hartung G și colab. Catabolismul proteinei plasmatice (albumină) prin tumora în sine – implicații pentru metabolismul tumorii și geneza cașexiei . Crit Rev Oncol Hematol (1997) 26 : 77–100.10.1016 / S1040-8428 (97) 00015-2 [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
83. Seyfried TN, Mukherjee P. Metodologia metabolismului energetic în cancerul creierului: revizuire și ipoteză . Nutr Metab (Lond) (2005) 2 : 30.10.1186 / 1743-7075-2-30 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
84. Seyfried TN. Nimic din biologia cancerului nu are sens decât în ​​lumina evoluției . Cancerul ca boală metabolică: la originea, managementul și prevenirea cancerului . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons;(2012). p. 261-75. Academic Google ]
85. Horska A, Barker PB. Imagistica tumorilor cerebrale: spectroscopia MR și imagini metabolice .Neuroimaging Clin N Am (2010) 20 : 293–310.10.1016 / j.nic.2010.04.003 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]
86. Chaumeil MM, Radoul M, Najac C, Eriksson P, Viswanath P, Blough MD, și colab. Imagistica hiperpolarizată (13) C MR detectează producția de lactat în gliomele IDH1 mutante: implicații pentru diagnosticul și monitorizarea răspunsului . Neuroimage Clin (2016) 12 : 180–9.10.1016 / j.nicl.2016.06.018 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] Google Scholar ]

Articole de la Frontiers in Nutrition sunt furnizate aici, prin intermediul Frontiers Media SA

ElectroHipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.

Abstract

FUNDAL:

Există studii interesante asupra terapiei gliomului cu electrohipertermie modulată (mEHT), care combină terapia termică cu un câmp electric. Cercetătorii clinici nu numai că au găsit metoda mEHT fezabilă pentru paliere, dar au raportat și dovezi de răspuns terapeutic.

SCOP:

Studierea eficacității și siguranței mEHT pentru tratamentul gliomului malign recidivat și astrocitomului față de cea mai bună asistență/ingrijire/tratament (BSC).

METODE:

Am colectat date retrospectiv la 149 de pacienți afectați de gliom malign și astrocitom. Criteriile de incluziune au fost semnate consimțământul informat; > 18 ani; diagnostic histologic de gliom malign sau astrocitom; recidivată după operație, chimioterapie pe bază de temozolomidă adjuvantă și radioterapie; și indicație pentru tratamentul cu mEHT în tratament paliativ. mEHT a fost efectuat cu tehnica de cuplare capacitivă menținând suprafața pielii la 26 ° C și temperatura tumorii la 40 ° C la 42,5 ° C pentru> 90% din durata tratamentului (20-60 minute). Puterea aplicată a fost de 40 până la 150 W folosind un protocol de încălzire gradual. Rezultatele pacienților tratați cu mEHT au fost comparate cu cele tratate cu BSC.

REZULTATE:

Un număr de 149 de pacienți consecutivi au fost înscriși în studiu, 111 (74%) aveau glioblastom multiform (GBM) și 38 (26%) aveau astrocitom (AST).

 mEHT electrohipertermie modulata a fost efectuata pentru 28 (25%) bolnavi glioblastom multiform  GBM și 24 (63%) dintre pacienții cu astrocitom AST.

Răspunsul tumoral la urmărirea de 3 luni a fost observat la 29% și 48% dintre pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după mEHT și la doar 4% și 10% din pacienții glioblastom multiform GBM și astrocitom AST după BSC.

Rata de supraviețuire la primul și al doilea an în grupul mEHT vs BSC a fost de 77,3% și 40,9% pentru astrocitom AST, respectiv 61% și 29% pentru glioblastom multiform GBM.

Supraviețuirea generală de 5 ani a astrocitom AST a fost de 83% după mEHT față de 25% după BSC și 3,5% după mEHT față de 1,2% după BSC pentru glioblastom multiform GBM. 

Supraviețuirea medie a mEHT a fost de 14 luni (intervalul 2-108 luni) pentru glioblastom multiform GBM și 16,5 luni (intervalul 3-156 luni) pentru grupul astrocitom AST. Am observat 4 supraviețuitori pe termen lung în astrocitom AST și 2 în grupul glioblastom multiform GBM. Doi dintre cei care au supraviețuit mult timp în astrocitom AST și 1 în grupul glioblastom multiform GBM au fost tratați de mEHT.

CONCLUZII:

electrohipertermie modulata mEHT în terapia integrativă poate avea un rol promițător în tratamentul și palierea  glioblastom multiform GBM și astrocitom AST recidivate.

 2019 Jan-Dec; 18: 1534735418812691. doi: 10.1177 / 1534735418812691. Epub 2018 22 dec.
Electrohipertermie modulată în tratamentul integrat al cancerului pentru glioblastomul malign recăzut și astrocitom: Studiu retrospectiv controlat multicentric.
Fiorentini G 1 , Sarti D 1 , Milandri C 2 , Dentico P 2 , Mambrini A 3 , Fiorentini C 4 , Mattioli G 1 , Casadei V 1 , Guadagni S 5 .

1
1 Azienda Ospedaliera „Ospedali Riuniti Marche Nord”, Pesaro, Italia.
2
2 Nuovo Ospedale San Giuseppe, ASL Toscana Centro, Empoli, Florența, Italia.
3
3 Spitalul General Carrara, Carrara, Italia.
4
4 Universitatea din Siena, Siena, Italia.
5
5 Universitatea din L’Aquila, L’Aquila, Abruzzo, Italia.
PMID: 
30580645 
DOI: 
10.1177 / 1534735418812691

Canabinoidele în terapia cu glioblastom: noi aplicații pentru medicamentele vechi

Glioblastomul (GBM) este cea mai malignă tumoare cerebrală și unul dintre cele mai periculoase tipuri de cancer solid. În ciuda abordărilor terapeutice agresive constând în rezecție chirurgicală maximă sigură și radiochimoterapie, mai mult de 95% dintre pacienții cu GBM mor în 5 ani de la diagnosticare. Astfel, există încă o necesitate urgentă de a dezvolta noi strategii terapeutice împotriva acestei boli. Dovezile acumulate indică faptul că canabinoidele au funcții puternice anti-tumorale și ar putea fi utilizate cu succes în tratamentul GBM. Acest articol de revizuire rezumă cele mai recente descoperiri privind efectele moleculare ale canabinoizilor asupra GBM, atât in vitro , cât și în studiile (pre-) clinice efectuate pe modele animale și pacienți. Efectul terapeutic al canabinoizilor se bazează pe reducerea creșterii tumorale prin inhibarea proliferării tumorale și a angiogenezei, dar și prin inducerea morții celulelor tumorale. În plus, canabinoizii s-au dovedit a inhiba invazivitatea și proprietățile celulelor stem asemănătoare tumorilor GBM. Studiile clinice de fază II recente au arătat rezultate pozitive privind supraviețuirea pacienților cu GBM la tratamentul cu canabinoizi. Luate împreună, aceste constatări subliniază importanța elucidării eficacității farmacologice complete și a mecanismelor moleculare ale sistemului canabinoid în patofiziologia GBM.

glioblastomul

Glioamele sunt cele mai frecvente tumori primare ale sistemului nervos central. Jumătate dintre glioamele recent diagnosticate sunt glioblastoame (GBM), cu o incidență la adulți de 0,59-3,69 cazuri la 100 000 de ani de viață (Ostrom et al., 2014 ). Marea majoritate a GBM dezvoltă de novo (GBM primar); cu toate acestea, GBM poate evolua, de asemenea, din glioame de grad inferior (GBM secundar). GBM primare apar mai frecvent la pacienții de sex masculin, în timp ce inversul este cazul GBM secundar (Adamson et al., 2009 ). Vârsta medie a pacienților GBM primari și secundari este de 62 și respectiv 45 de ani (Adamson et al., 2009 ).

GBM este un tip extrem de agresiv de cancer. Aceste tumori sunt caracterizate de o proliferare celulară mare și de angiogeneză care are ca rezultat o creștere rapidă a tumorii și, în consecință, necroza. Celulele GBM prezintă, de asemenea, migrații mari și proprietăți invazive, care le permit să producă leziuni metacronice și chiar să se răspândească prin parenchimul creierului. Mai mult, tumorile GBM conțin o subpopulație a celulelor stem asemănătoare gliomului (GSC), care, cel puțin parțial, țin cont de rezistența ridicată la terapie și la rata de recurență a acestor tumori (Louis et al., 2016 ).

În prezent, standardul tratamentului de îngrijire pentru GBM constă în rezecție chirurgicală maximă sigură urmată de radioterapie plus chimioterapie concomitentă și adjuvantă cu temozolomidă (TMZ, Stupp et al., 2005 ). În ciuda acestui regim terapeutic agresiv, pacienții GBM au un prognostic slab, doar 0,05% -4,7% dintre pacienți au supraviețuit 5 ani după diagnosticul inițial (Ostrom et al., 2014 ). Progresele recente în patologia moleculară au identificat diverse subtipuri de GBM și, astfel, au deschis calea unor strategii terapeutice mai individualizate. Cu toate acestea, GBM rămâne incurabil în prezent și există încă o nevoie urgentă de a caracteriza în continuare și de a viza mecanismele moleculare implicate în progresia sa.

Canabinoidele

Termenul „canabinoide” a descris inițial constituenții bioactivi ai plantei Cannabis sativa . Ingredientele de canabis au fost folosite în mod tradițional pentru scopuri medicinale, dar și pentru proprietățile lor recreaționale. În plus față de cannabinoidul Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) cu canabinoide psihoactive, au fost extrase cu succes o serie de alte fitocannabinoide, cum ar fi cannabinolul, cannabidiolul (CBD), cannabigerolul sau agentul de aromatizare beta-cariofilină (BCP, Mechoulam 1970 ; Gertsch și colab. ., 2008 ). Majoritatea canabinoizilor se leagă de receptorii canabinoizi cuplați cu proteină G, CB1 și CB2, și acționează ca agoniști sau agoniști invers. De interes special în scopuri terapeutice sunt canabinoidele care nu conțin efecte de intoxicare, cum ar fi BCP selectiv CB2 și CBD (Sharma și colab., 2016 ; Russo, 2017 ).Componenta CBD constituentă a canabisului nu are activitate agonistă semnificativă asupra receptorilor canabinoizi (Howlett et al., 2002 ; Pertwee, 2005 ), dar vizează un număr de receptori cuplați de proteină G, cum ar fi GPR12, GPR6, GPR3, GPR55 și 5-HT1A și, de asemenea, receptorul potențial vanilloid TRPV1 și TRPV2 (Espejo-Porras și colab., 2013 , Nabissi și colab., 2013 , Hassan și colab., 2014 , Brown și colab., 2017 , Kaplan și colab., 2017 , Laun și Song, 2017 ) . Receptorii canabinoizi pot fi, de asemenea, activi selectiv prin cannabinoide sintetice eficiente farmacologic. Mai mult, receptorii canabinoizi sunt activi de derivații acidului arahidonic produs endogen. Așa-numitele endocannabinoide, anandamidă și 2-arachidonoilglicerol (2-AG) sunt sintetizate din fosfolipide ale membranei celulare de enzime specifice. În GBM au fost identificate nivele crescute de anandamidă și activitate redusă a enzimei de sinteză N-acilglicerol fosfatidiletanolamină-fosfolipază D (NAPE-PLD) și hidrolază amidică a acidului gras amidon degradant (FAAH) (Petersen et al., 2005 ).

Activarea receptorilor canabinoizi cuplați cu G-alfa / o inhibă ciclazele adenilate, semnale prin ceramidă și induce fosforilarea kinazei a kinazei de adeziune focală (FAK), a protein kinazei activate mitogen (MAPK) și a fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K ). Receptorii canabinoizi reglează de asemenea expresia genelor imediate imediate și reglează producerea de oxid nitric (Howlett et al., 2002 ). În plus, anumite canale de calciu dependente de tensiune și canalele de potasiu rectificabile în interior pot fi modulate prin intermediul semnalizării receptorilor canabinoizi (Lu și Mackie, 2016 ). Astfel, activarea receptorilor CB1 sau CB2 exercită diverse consecințe asupra biologiei și funcțiilor celulare (Lu și Mackie, 2016 ).

Mecanismele moleculare ale canabinoizilor în GBM

Tumorile GBM sunt cunoscute pentru a exprima ambii receptori specifici canabinoizi CB1 și CB2.Expresia acestor receptori a fost detectată în liniile celulare GBM, în celulele tumorale primare ex-vivoderivate din pacienții GBM și in situ , în biopsii de țesut GBM. Există un consens general că glioamele de grad înalt, inclusiv GBM, exprimă niveluri ridicate de CB2. Mai mult, expresia CB2 corelează pozitiv cu gradul de malignitate (revizuit în Ellert-Miklaszewska și colab., 2013 ). În schimb, expresia CB1 necesită încă caracterizare, deoarece a fost raportată fie neschimbată (Schley et al., 2009 ), a scăzut (De Jesús et al., 2010 ) sau chiar a crescut (Wu et al., 2012 ; Ciaglia și colab., 2015 ) în GBM comparativ cu gliomurile de grad scăzut sau cu țesuturile de control non-tumorale.

Identificarea expresiei alterate a receptorilor canabinoizi în glioame și GBM a condus la ipoteza că agoniștii receptorilor canabinoizi ar putea fi utilizați ca agenți anticanceroși. Într-adevăr, un studiu clinic pilot a fost deja dezvoltat cu mai mult de un deceniu în urmă pentru a investiga activitatea antitumorală a THC la pacienții cu gliom. Studiul a avut rezultate promițătoare deoarece a arătat o scădere a proliferării celulelor tumorale la administrarea de THC la doi din nouă pacienți (Guzmán et al., 2006 ). De atunci, un număr tot mai mare de studii au căutat să elucideze mecanismele moleculare declanșate prin axa receptorilor canabinoizi-canabinoizi în glioame și GBM. Principalele constatări sunt descrise mai jos și un rezumat este prezentat în Figura 1 .

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație, etc. Numele obiectului este fnmol-11-00159-g0001.jpg

Rezumatul principalelor mecanisme moleculare implicate în modularea fiziopatologiei glioblastomului (GBM) de către canabinoide.

Canabinoidele și creșterea GBM a tumorilor

Cel mai bine studiat efect al canabinoizilor asupra fiziopatologiei GBM este inhibarea creșterii tumorilor.Un număr de studii in vivo au demonstrat că canabinoidele pot reduce în mod semnificativ volumul tumorii în modelele gliomului ortotopic și subcutanat la animale (pentru o revizuire completă, vezi Rocha et al., 2014 ). Mecanismele care intermediază acest fenomen pot fi grupate în trei categorii: (1) mecanisme de inducere a morții celulare (apoptoză și autofagie citotoxică); (2) mecanisme de inhibare a proliferării celulare; și (3) mecanisme anti-angiogenice.

Moartea celulară indusă de canabinoid apare în principal prin calea apoptotică intrinsecă (dependentă de mitocondrie) (revizuită în Ellert-Miklaszewska și colab., 2013 ). Pe scurt, membrul de familie Bap-2 pro-apoptotic Bad este fosforilat ca răspuns la tratamentul cu canabinoide și translocă la mitocondriile. Aceasta are ca rezultat pierderea integrității membranei mitocondriale exterioare, eliberarea citocromului c și activarea caspazelor de apoptoză-executor. Activarea canalului de apoptoză intrinsecă de către canabinoide se presupune că este mediată de o creștere a ceramidei intracelulare care, la rândul său, inhibă căile de pro-supraviețuire PI3K / Akt și Raf1 / MEK / ERK, permițând astfel Bad să translocheze la mitocondrii.Interesant, ceramida a fost de asemenea implicată în autofagia indusă de canabinoide a celulelor gliomului prin calea p8 / TRB3 și inhibarea ulterioară a axei Akt / mTORC1 (Carracedo et al., 2006 ; Salazar et al., 2009 ). Studii recente au arătat că THC a modificat echilibrul dintre ceramide și dihidroceramide în autofagozomi și autolizozomi care au promovat permeabilizarea membranei organeliare, eliberarea catepsinelor în citoplasmă și activarea ulterioară a morții celulelor apoptotice (Hernández-Tiedra și colab. 2016 ).

În plus față de moartea celulară mediată de ceramidă, canabinoizii au demonstrat de asemenea că declanșează apoptoza prin stres oxidativ (revizuit în Massi și colab., 2010 ). În mod specific, celulele gliomice tratate cu CBD au răspuns cu o producție reactivă de specii de oxigen (ROS), de degradare a GSH și de activare a caspazei-9, -8 și -3. Mai mult, tratamentul combinat al celulelor GBM cu THC și CBD a indus o creștere semnificativă a formării ROS, care a fost legată de o inducere ulterioară a apoptozei (Marcu et al., 2010 ). Recent, cu toate acestea, Scott și colab. 2015 ) a arătat că, în timp ce tratamentul CBD al celulelor gliomice a determinat o creștere semnificativă a producției de ROS, acest fenomen a fost însoțit de o reglare în sus a unui număr mare de gene aparținând super-familiei proteinei de șoc termic (HSP). Deoarece modificarea ulterioară a proteinelor clienților HSP a diminuat efectul citotoxic al CBD, autorii au propus includerea inhibitorilor HSP să îmbunătățească efectele antitumorale ale canabinoizilor în regimurile de tratament gliom / GBM (Scott și colab., 2015 ).

În afară de efectul direct de ucidere asupra celulelor tumorale, canabinoidele pot induce stoparea ciclului celular prin inhibarea proliferării celulelor tumorale. De exemplu, tratamentul celulelor GBM cu THC și / sau CBD crește populația celulelor în faza G0-G1 și în faza G2-GM, în timp ce scăderea numărului de celule în faza S (Marcu și colab. 2010 ). În mod similar, Galanti și colab. 2008 ) a constatat că administrarea THC la liniile celulare GBM umane a provocat stoparea fazei G0-G1. Autorii au caracterizat de asemenea unele dintre mecanismele moleculare implicate in stoparea ciclului celular indus de canabinoizi si au descoperit ca THC a scazut nivelurile de E2F1 si ciclina A (doua proteine ​​care promoveaza progresia ciclului celular) in timp ce creste nivelul de inhibitor al ciclului celular p16 INK4AGalanti și colab., 2008 ).

Efectele inhibitoare ale canabinoizilor asupra creșterii GBM nu sunt, totuși, limitate la modularea directă a căilor moarte / supraviețuire sau proliferare ale celulelor tumorale. Mai multe studii au arătat că canabinoizii au fost, de asemenea, capabili să inhibe angiogeneza tumorală. De exemplu, Blázquez et al. 2003 ) a constatat că administrarea locală a canabinoidului non-psihotic JWH-133 la șoareci a inhibat angiogeneza glioamelor maligne, deoarece tumorile tratate cu canabinoide au avut o vascularizare mică, diferențiată și impermeabilă, în timp ce vasculatura tumorilor de control a fost mare, Blázquez și colab., 2003 ). Același grup a demonstrat ulterior că administrarea locală a THC a dus la scăderea nivelurilor pro-angiogenice ale VEGF la doi pacienți cu GBM recurente (Blázquez et al., 2004 ). In vitro , canabinoizii au inhibat migrarea celulelor endoteliale prin calea ERK și supraviețuirea celulelor endoteliale prin căile proteinkinazei C (PKC) și p38-MAPK (Blázquez et al., 2003 ). În mod similar, Solinas și colab. 2012 ) a demonstrat că citostaza celulelor endoteliale induse de CBD, inhibă migrarea celulelor endoteliale și germinarea in vitro și inhibă angiogeneza in vivo . Aceste efecte au fost însoțite de o reglare în jos a factorilor proangiogenici cum ar fi metaloproteaza matrice-2 și -9 (MMP2 și MMP9), activatorul de plasminogen de tip urokinază (uPA), endotelina-1 (ET-1) -AA (PDGF-AA) și chemokine (motivul cxc) 16 (CXCL16; Solinas și colab., 2012 ).

În timp ce majoritatea studiilor au constatat că stimularea agonistă prin intermediul receptorilor CB este responsabilă de efectele antitumorale ale canabinoizilor, dovezi recente sugerează că antagoniștii CB1 ar putea fi, de asemenea, utili în terapia gliomului. În mod specific, Ciaglia și colab. 2015 ) a constatat că inactivarea farmacologică a CB1 de către SR141716 a inhibat creșterea celulelor gliomului prin stoparea ciclului celular și prin inducerea apoptozei dependente de caspază. Interesant, totuși, SR141716 a crescut în mod suplimentar expresia liganzilor NKG2D (MICA și MICB) pe suprafața celulelor gliomului prin inactivarea STAT3. Creșterea nivelurilor de MICA / B a îmbunătățit ulterior recunoașterea și uciderea celulelor gliomului de către celulele NK. În special, reglarea MICA / B indusă de SR141716 a corelat direct cu gradul expresiei CB1 și a apărut numai în celulele gliomului malign, dar nu în astrocitele umane normale (Ciaglia și colab., 2015 ). Luate împreună, aceste constatări sugerează că antagoniștii specifici CB1 ar putea fi utili în strategiile terapeutice multimodale, cel puțin pentru anumite subseturi de GBM cu expresie ridicată a CB1.

Canabinoidele și invazia GBM

Deși glioamele și GBM rareori metastazează, aceste celule tumorale sunt foarte abilitate să infiltreze țesutul cerebral înconjurător sănătoasă și să se răspândească prin parenchimul creierului (revizuit în Manini et al., 2018 ). Prin urmare, strategiile terapeutice care vizează inhibarea migrației și invaziei celulelor GBM au o mare relevanță clinică în gestionarea acestei boli.

Rolul canabinoidelor în migrația și invazia GBM este încă slab caracterizat. Cu toate acestea, acumularea de dovezi sugerează că canabinoidele au efecte antiinvazive puternice asupra celulelor gliomului atât in vitro, cât și in vivo . De exemplu, Soroceanu și colab. 2013 ) a arătat că CBD a inhibat invazia celulelor GBM prin felii de creier organotipic. Acest efect antiinvaziv a fost atribuit inhibării expresiei Id-1 prin CBD și a fost observat în mai multe linii celulare GBM, în celule GBM primare ex-vivo și într-un model murin xenograft ortotopic (Soroceanu et al., 2013 ). Solinas și colab. a constatat că CBD inhiba semnificativ invazia GBM chiar și la concentrații scăzute, care altfel nu erau suficiente pentru a induce moartea celulelor tumorale (Solinas et al., 2013 ). Autorii au demonstrat in continuare ca tratamentul CBD al celulelor GBM a scazut semnificativ proteinele majore asociate cu invazia tumorii, in special MMP-9 si TIMP-4 (Solinas et al., 2013 ). Mai mult, MMP și TIMP suplimentare au fost legate de efectele antiinvazive ale canabinoizilor în gliom. În mod specific, atît TIMP-1, cît și MMP-2 s-au reglat în jos prin tratamentul THC al celulelor gliomului. Aceste efecte au fost mediate prin acumularea de ceramide și activarea proteinei de stres p8 și, interesant, au fost observate la șoarecii purtători de gliom, precum și la doi pacienți cu GBM recurenți care au primit injecții intra-tumorale cu THC (Blázquez et al., 2008a , b ).

Canabinoidele și celulele asemănătoare gliomului (GSC)

O provocare majoră pentru tratamentul GBM este rezistența tumorii recurente la terapie. Dovezile acumulate indică faptul că o subpopulație a GSC contribuie la acest fenomen prin mecanisme multiple, cum ar fi modificarea răspunsului la deteriorarea ADN, micromediul hipoxic, calea de semnalizare Notch sau rezistența multidrog (revizuită în Liebelt et al., 2016 ).

GSC exprimă atât receptorii canabinoizi majori, CB1 și CB2, cât și alte componente ale sistemului endocannabinoid (Aguado et al., 2007 ). Studiile privind gena exploratorie au constatat că agoniștii canabinoizi au modificat expresia genelor implicate în proliferarea și diferențierea celulelor stem. Cancerul ganglionar tratat cu canabinoizi a răspuns cu creșterea expresiei S-100ß și GFAP și cu reglarea simultană în jos a markerului progenitor neuroepitelial nestin. Mai mult, provocarea canabinoidă a redus eficiența GSC pentru inițierea formării gliomului in vivo , așa cum este indicat prin reducerea formării neurosferei și a proliferării celulare în xenogrefe secundare (Aguado și colab., 2007 ). Diferențierea GSC a fost recent legată de nivelurile de expresie ale factorului de transcripție Aml-1a. Nabissi și colab. 2015 ) a constatat că Aml-1a a fost reglat în timpul diferențierii GSC, în timp ce distrugerea Aml-1a a restabilit un fenotip de celule stem în GSC diferențiate. Interesant, tratamentul GSC cu CBD a reglat expresia Aml-1a într-o manieră dependentă de TRPV2- și PI3K / Akt, determinând astfel autofagia și abrogând rezistența chimică a GSC la terapia BCNU (Nabissi et al., 2015 ).

Un alt mecanism potențial care reglementează „tulpinile” GSC asupra tratamentului cu canabinoide implică creșterea intracelulară a ROS. În mod specific, sa demonstrat că CBD inhibă auto-reînnoirea GSC prin activarea căii p38-MAPK și downregularea mediatorilor cheie ai celulelor stem cum ar fi Sox2, Id1 și p-STAT3, în timp ce co-tratamentul cu antioxidanți a abrogat aceste efecte. In vivo , tratamentul tumorilor derivate din GSCs intracraniene cu CBD a inhibat proliferarea celulelor tumorale, a activat caspaza-3 pro-apoptotică și a prelungit în mod semnificativ supraviețuirea șoarecilor care poartă tumori. Chiar dacă un subgrup al GSC-urilor a fost adaptat la tratamentul CBD și a condus la regrowth tumor, acest fenomen ar putea fi abrogat prin terapia combinată cu CBD și cu modulatori moleculari mici ai ROS (Singer et al., 2015 ).

Relevanța clinică și perspectiva viitoare a canabinoizilor în terapia GBM

Efectele antineoplazice ale canabinoizilor au fost investigate într-o serie de studii in vitro și in vivo(revizuite în Ladin et al., 2016 ). Un studiu clinic pilot de fază I pentru tratamentul pacienților cu GBM a indicat un profil de siguranță bun pentru THC (Velasco et al., 2007 ). Administrarea intra-tumorală a THC la nouă pacienți cu GBM recurentă în creștere activă a redus proliferarea celulelor tumorale (Guzmán et al., 2006 ) și a apoptozei induse (Carracedo et al., 2006 ). În contrast, canabinoidele au promovat supraviețuirea oligodendrocitelor sănătoase (Molina-Holgado și colab., 2002 ), astrocite (Gómez Del Pulgar et al., 2002 ) și neuroni (Howlett et al., 2002 , Mechoulam 2002 ). Un efect citostatic / citotoxic specific tumorii de canabinoide ar avea, prin urmare, o mare relevanță pentru tratamentul GBM.

Studiile preclinice au investigat, de asemenea, efectele antitumorale ale combinațiilor canabinoide (în special THC: CBD) și au constatat că efectul anti-neoplazic al THC a fost sporit atunci când a fost combinat cu CBD (revizuit în Ladin et al., 2016 ). Potențialul terapeutic al combinațiilor THC: CBD a fost, de asemenea, testat în asociere cu chimioterapia GBM standard, cum ar fi medicamentul anti-neoplastic alchilant TMZ sau radioterapia ionizantă. Într-un model xenograft GBM la șoareci nudi, reducerea dimensiunii tumorii poate fi sporită prin coadministrarea THC cu CBD și TMZ în comparație cu efectele THC, CBD și TMZ în monoterapie (Torres și colab., 2011 ). Într-un studiu ulterior, co-tratamentul CBD cu tumori ortometrice GBM la șoareci C57BL / 6 a amplificat efectul de ucidere al radiațiilor ionizante (Scott și colab., 2014 ; Ladin și colab., 2016 ).

Aceste efecte benefice ale preparatelor THC: CBD în modele preclinice au condus la un studiu clinic cu fază II controlată cu placebo, care a investigat un amestec THC: CBD în asociere cu TMZ intensivă la doză la pacienții GBM (studiu clinic NCT01812603 ). Compania GW Pharmaceuticals a raportat rezultate pozitive în studiul lor privind medicamentele orfane în tratamentul GBM (Schultz and Beyer, 2017 ; Schultz, 2018 ). Acest studiu a inclus 21 de pacienți adulți cu GBM confirmat histopatologic și cu o scală de performanță Karnofsky de 60% sau mai mare (studiu clinic NCT01812603 ; Schultz și Beyer, 2017 ).

Pacienții au primit pe cale orală maxim 12 spray-uri pe zi, furnizând 100 μl dintr-o soluție care conține 27 mg / ml THC și 25 mg / ml CBD. 

Grupul de control a primit numai TMZ și a avut o rată de supraviețuire de 1 an de 44%. În contrast, grupul THC: CBD plus TMZ a prezentat o rată de supraviețuire de un an de 83% cu o supraviețuire mediană de peste 662 de zile, comparativ cu 369 de zile în grupul de control.(Schultz și Beyer, 2017 ; Schultz, 2018 ). Aceste prime rezultate ale investigațiilor clinice sunt promițătoare și indică importanța cercetării translaționale cannabinoide care conduce la studii clinice relevante. În viitor, enzima MAGL degradantă endocannabinoid ar putea fi, de asemenea, o țintă interesantă, deoarece modifică rețeaua de acizi grași a celulelor canceroase modulând patogenitatea acestora (Nomura et al., 2010 ).

În concluzie, canabinoidele prezintă funcții pro-neoplazice promițătoare în GBM prin vizarea semnelor multiple de cancer cum ar fi rezistența la moartea celulară programată, neoangiogeneza, invazia țesuturilor sau imortalitatea replicativă indusă de celulele stem. Efectele canabinoidelor pot fi potențial îmbunătățite prin combinarea diferitelor canabinoide între ele sau cu agenți chimioterapeutici. Aceasta necesită totuși o înțelegere detaliată a mecanismelor moleculare induse de canabinoizi și a efectelor farmacologice. În cele din urmă, aceste constatări ar putea favoriza dezvoltarea de strategii terapeutice îmbunătățite împotriva GBM și, probabil, a altor boli ale sistemului nervos, de asemenea.

Contribuțiile autorului

CD-ul, IES și MK au scris manuscrisul.

Declarația privind conflictul de interese

Autorii declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.

Recunoasteri