Rezultatele căutări pentru: 2DG

2DG+ METMORFIN = combinatie eficienta impotriva celulelor tumorale si celulelor STEM tumorale

Modularea metabolismului cancerului este o abordare emergentă pentru tratamentul cancerului. 7 Acest concept se bazează pe ideea că inhibarea bioenergeticii celulare ar putea depăși căile de semnalizare oncogene. Deoarece celulele canceroase sunt mai dependente de glicoliză (efectul Warburg), 25 s-au făcut diverse încercări de blocare a glicolizei ca strategie de inhibare a celulelor canceroase. 8 , 26 

 Alte cercetări bazate pe toxicitatea selectivă a metforminului față de celulele stem canceroase (CSC), însă, susțin un „efect invers Warburg”, susținând că CSC-urile sunt mai dependente de fosforilarea oxidativă. 15 ,22 , 23 Viale et al 20 au demonstrat că celulele canceroase supraviețuitoare care sunt responsabile pentru recaderea tumorii au caracteristici ale CSC și depind de fosforilarea oxidativă pentru supraviețuirea lor.

Cu toate că o serie de studii citate mai sus au prezentat rezultate care susțin potențialul terapeutic al inhibării unei singure căi, este evident că celulele canceroase pot utiliza ambele căi, permițând unei căi să servească ca alternativă atunci când cealaltă este blocată. 30 Cheong și colegii 12 au sugerat că inhibarea dublă a glicolizei și fosforilarea oxidativă ar avea ca rezultat o privațiune energetică celulară mai gravă și, prin urmare, un efect mai bun împotriva cancerului. În concordanță cu această sugestie, multe studii au arătat că o combinație de 2DG și metformin exercită efecte anticancer mai puternice decât oricare alt agent singur. Kennedy și colab. 31 au evaluat eficacitatea inhibării duble a glicolizei și a fosforilării oxidative în GBM utilizând un model de linie GBM, raportând că acest regim combinat de tratament a produs un puternic efect antiproliferativ.

Aici, am testat mai întâi cele 5 diferite sfere TS: GSC11, TS13-20, TS15-88, TS09-03 și U87.

cititi tot articolul:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5464255/

Utilizarea vitaminei C IV la pacienții cu COVID-19: o serie de cazuri

Raul Hiedra ,Kevin Bryan Lo,Mohammad Elbashabsheh,Fahad Gul,Robert Matthew Wright,Jeri Albano, arata tot

Primit la 15 mai 2020 , Acceptat 07 iul 2020 , Versiune autor acceptată postată online: 14 iul.2020 , Publicat online: 01 august 2020

Pandemia bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a afectat aproape 2,5 milioane de oameni din întreaga lume, cu aproape 170.000 de decese raportate până în prezent. Până în prezent, există puține dovezi pentru opțiunile actuale de tratament disponibile pentru COVID-19. Vitamina C a fost folosită anterior pentru tratamentul sepsisului sever și a șocului septic. Am analizat fezabilitatea utilizării vitaminei C în cadrul COVID-19 la o serie de pacienți.

Metode

Am identificat secvențial o serie de pacienți care necesitau cel puțin 30% din FiO2 sau mai mult, care au primit vitamina C IV ca parte a tratamentului COVID-19 și am analizat caracteristicile lor demografice și clinice. Am comparat markerii inflamatori pre și post tratament, inclusiv D-dimer și feritină.

Rezultate

Am identificat un total de 17 pacienți care au primit vitamina C IV pentru COVID-19. Rata mortalității internate în această serie a fost de 12%, cu 17,6% rate de intubație și ventilație mecanică. Am observat o scădere semnificativă a markerilor inflamatori, inclusiv feritina și dimerul D, și o tendință către scăderea cerințelor de FiO2, după administrarea vitaminei C.

Concluzie

Utilizarea vitaminei C IV la pacienții cu boală COVID-19 moderată până la severă poate fi fezabilă

1. Fundal

Pandemia bolii coronavirus 2019 (COVID-19) a afectat aproape 2,5 milioane de oameni din întreaga lume, cu aproape 170.000 de decese raportate până în prezent [ 1 ]. Pacienții prezenți cu o gamă largă de severitate a bolii și anumite comorbidități precum diabetul zaharat, hipertensiunea, imunosupresia și vârsta au fost asociate cu morbiditate și mortalitate ridicate [ 2 ]. Nu există tratamente cu dovezi puternice ale beneficiului clinic, iar liniile directoare naționale și internaționale recomandă utilizarea medicamentelor experimentale ca parte a studiilor de investigație [ 3 – 5 ]. Există dovezi din ce în ce mai mari cu privire la beneficiul potențial al suplimentării vitaminelor pentru prevenirea și tratamentul infecțiilor virale, în special la populația cu deficit de vitamine [ 6]. Vitamina C este esențială pentru un mecanism normal și bine funcțional de apărare a gazdei și se crede că aplicarea farmacologică a vitaminei C îmbunătățește funcția imunitară [ 7 ]. Studiile anterioare au arătat că vitamina C a inhibat replicarea unor virusuri precum virusul herpes simplex, poliovirusul și gripa [ 7 ]. Există o utilitate potențială în utilizarea vitaminei C în infecțiile virale și, eventual, COVID-19.

Aici, descriem o serie mică de cazuri de pacienți cu COVID-19 moderat până la sever, care au primit doze mici până la moderate de vitamina C intravenoasă, pe lângă tratamentele obișnuite pentru COVID-19.

2. Metode

Am identificat secvențial 17 pacienți care s-au confirmat a fi sindromul respirator acut sever Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) pozitiv prin PCR cu tampon nazofaringian cu un singur test care au necesitat 30% sau mai multă fracțiune de oxigen inspirat (FiO2) și care au primit vitamina C IV ca parte a tratamentului COVID-19. Pacienții au fost tratați în unitatea de îngrijire progresivă și în unitatea de terapie intensivă medicală a Centrului Medical Albert Einstein, Philadelphia, PA (SUA). Nu au fost utilizate criterii de limită de vârstă sau de excludere. Pacienții au luat fie hidroxiclorochină, metilprednisolonă și / sau tocilizumab ca parte a tratamentului inițial pentru COVID-19. Acestea au fost administrate indiferent de administrarea de vitamina C, în funcție de prerogativa clinică a medicului curant. Dozele acestor medicamente nu au fost standardizate, deoarece nu au existat dovezi puternice pentru utilizarea lor.Vitamina C a fost administrată la o doză de 1 g la fiecare 8 ore timp de 3 zile. Markerii inflamatori de bază, cum ar fi dimerul D și feritina, au fost, de asemenea, obținuți prin revizuirea graficului și comparați înainte și după administrarea regimului de vitamina C. Au fost, de asemenea, obținute rezultate, cum ar fi mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Markerii inflamatori de bază, cum ar fi dimerul D și feritina, au fost, de asemenea, obținuți prin revizuirea graficului și comparați înainte și după administrarea regimului de vitamina C. Au fost, de asemenea, obținute rezultate precum mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Markerii inflamatori de bază, cum ar fi dimerul D și feritina, au fost, de asemenea, obținuți prin revizuirea graficului și comparați înainte și după administrarea regimului de vitamina C. Au fost, de asemenea, obținute rezultate precum mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Au fost, de asemenea, obținute rezultate, cum ar fi mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu a fost necesară aprobarea etică formală din partea Comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Au fost, de asemenea, obținute rezultate precum mortalitatea internată și necesitatea ventilației mecanice. Nu a fost asigurată nicio aprobare etică formală, deoarece aceste medicamente erau relativ sigure și făceau deja parte din formularul spitalului. Cu toate acestea, utilizarea de pe etichetă a vitaminei C a fost supusă consimțământului obișnuit informat al pacientului, citând riscurile și potențialele beneficii necunoscute. Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu a fost necesară aprobarea etică formală din partea Comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.Toți pacienții au primit îngrijiri pe baza deciziilor clinice ale medicilor tratați; nu era necesară aprobarea etică formală din partea comitetului de revizuire instituțională a spitalului.

2.1. analize statistice

Datele categorice au fost rezumate folosind procente de frecvență. Variabilele continue au fost prezentate ca mijloace. Testele T asociate au fost utilizate pentru a compara dimerul D, feritina și media FiO2% înainte și după administrarea de vitamina C. Chi pătratul a fost utilizat pentru a compara ratele de mortalitate internată și necesitatea ventilației mecanice la pacienții care au luat hidroxiclorochină, metilprednisolonă și tocilizumab.

3. Rezultate

Vârsta medie a pacienților din seria noastră a fost de 64 ± 14 ani; 41% erau femei și majoritatea erau afro-americani (59%). IMC mediu (indicele de masă corporală) a fost de 32,7, indicând o prevalență ridicată a obezității. Hipertensiunea și diabetul zaharat au fost prezente la 47%, în timp ce BPOC și astmul bronșic la 24% dintre pacienți, respectiv (vezi Tabelul 1). Pacienții au fost tratați cu vitamina C la o medie de 3 zile (interval 0-11 zile) după internarea în spital. Aceasta este aproximativ într-o perioadă medie de 8 zile (interval de 3-18 zile) de la debutul simptomului. Din 17 pacienți, 2 (12%) au fost tratați în unitatea de terapie intensivă medicală (MATI) și 15 (88%) au fost tratați în unitatea de îngrijire progresivă (PCU). Ca tratament inițial pentru COVID-19, pacienții au primit metilprednisolon IV cu o doză cuprinsă între 40 mg și 125 mg o dată la de două ori pe zi (în total 10/17 pacienți). Hidroxiclorochina a fost administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi timp de 1 zi urmată de 200 mg de două ori pe zi timp de 4 zile (total 14/17 pacienți); trei pacienți au avut un tratament incomplet, fără legătură cu toxicitatea. Tocilizumab a fost administrat la o doză de 800 mg o dată pentru trei pacienți; 800 mg de două ori pentru un pacient și 600 mg o dată pentru doi pacienți.

Tabelul 1. Profil demografic și clinic de bază

CSVAfișare tabel

Rata de mortalitate internată în această serie a fost de 12%, cu o rată de intubație de 17,6% și, respectiv, de ventilație mecanică. La analiza corelațională, numai hipertensiunea arterială a fost semnificativ asociată pozitiv cu necesitatea ventilației mecanice ( r = 0,491, p = 0,045), în timp ce vârsta ( r = 0,508, p = 0,037) și cerințele FiO2 după tratament ( r = 0,700, p = 0,002) au fost semnificativ asociate pozitiv cu mortalitatea internată. Analizele folosind teste T asociate au arătat niveluri semnificativ mai scăzute de dimer D și feritină după tratamentul cu vitamina C. Cerințele FiO2 au avut, de asemenea, o tendință de reducere, dar nu au atins semnificația statistică (vezi Tabelul 2). Analize suplimentare ale medicamentelor administrate în asociere cu vitamina C nu au evidențiat diferențe semnificative în ceea ce privește nevoia de intubație și mortalitate în rândul pacienților cărora li s-a administrat hidroxiclorochină, metilprednisolonă și / sau tocilizumab. Dintre cei trei pacienți care aveau nevoie de intubație, unul era pe hidroxiclorochină și metilprednisolonă, unul era pe metilprednisolonă singură și unul era pe hidroxiclorochină și tocilizumab. Nu au fost înregistrate evenimente adverse direct legate de administrarea de vitamina C.

Tabelul 2. Compararea markerilor de severitate a bolii pre și post tratament

CSV Afișare tabel

4. Discutie

Prezentăm o serie de cazuri de pacienți cu risc crescut, cu vârstă avansată și comorbidități multiple, care au fost pozitivi pentru COVID-19 și au fost tratați cu vitamina C IV în plus față de tratamentul standard pentru COVID-19. Pacienții au avut cerințe relativ ridicate de oxigen, cu FiO2 mediu de 67% ± 25% pretratament. De fapt, hipertensiunea arterială a fost asociată cu nevoia de ventilație mecanică, în timp ce vârsta și cerințele FiO2 post-tratament au fost semnificativ asociate cu mortalitatea internată, care sunt în concordanță cu studiile recente [ 2 ]. IMC median a fost de 32,7, indicativ al prevalenței ridicate a obezității în populația din studiul nostru, care este un factor emergent de risc pentru morbiditate și severitatea bolii în COVID-19 [ 8 ].

Alte organe și sisteme de organe, cum ar fi rinichii, rămân o țintă pentru COVID-19 și au fost propuse multe căi pentru efectele sale dăunătoare directe și indirecte [ 9 ]. Vitamina C, împreună cu corticosteroizii și tiamina s-au dovedit a fi asociate cu un risc redus de disfuncție progresivă a organelor, inclusiv leziuni renale acute și reducerea mortalității la pacienții cu sepsis sever și șoc septic 10 , 11 ]. Cu toate acestea, dovezile par a fi contradictorii, întrucât un studiu randomizat publicat recent nu a găsit niciun beneficiu clinic semnificativ [ 12 ]. Între timp, literatura disponibilă descrie modul în care cazurile severe de COVID-19 tind să prezinte sepsis sever, ARDS și furtună de citokine [ 13]]. Din cauza șocului septic și a imaginii furtunii de citokine în boala severă COVID-19, există îngrijorări pentru leziunile oxidative sau provocate de radicalii liberi. Deoarece prevenirea și gestionarea stresului oxidativ ar putea fi realizate potențial prin doze mari de antioxidanți, această abordare poate fi aplicabilă COVID-19 cu administrarea de vitamina C [ 14 ]. Chiar dacă nu am colectat date în mod explicit, cercetările ulterioare ar putea clarifica impactul suplimentării cu vitamina C asupra funcției renale și dezvoltarea leziunilor renale.

Vitamina C nu este singura vitamină care prezintă beneficii potențiale în infecțiile virale și există studii în curs care analizează rolul administrării concomitente de vitamina D și vitamina C în tratamentul COVID-19 ușor până la moderat 15 ]. Deficitul de vitamina D a fost asociat cu o mortalitate mai mare în Europa și căile convergente din aval pentru SARS-CoV2 și metabolismul vitaminei D prin intermediul enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE 2) sugerează un posibil rol pentru suplimentarea vitaminelor și modularea răspunsului imun, în special în cazul populației cu deficiențe de vitamine 16 , 17 ].

În seria noastră, am observat o scădere semnificativă a markerilor inflamatori, inclusiv feritină și dimer D, și o tendință către scăderea cerințelor de FiO2, deși acesta din urmă nu a fost semnificativ statistic. Cu o rată de mortalitate de 12% și o rată a necesității de ventilație mecanică de 17,6%, rezultatele noastre sunt relativ comparabile cu studiul publicat recent la peste 5000 de pacienți, care prezintă 12% nevoie de ventilație mecanică și rata de mortalitate de 21% [ 18].]. Seria noastră de pacienți reflectă o grupă de vârstă asemănătoare vârstnicilor cu multiple comorbidități care prezintă un risc ridicat de rezultate slabe în cadrul COVID-19. În timp ce utilizarea vitaminei C IV ar putea fi sigură și fezabilă la pacienții cu COVID-19 cu boală moderată până la severă, bănuim că efectele asupra mortalității și necesitatea ventilației mecanice ar putea fi, în cel mai bun caz, modeste. Alte studii randomizate sau controlate ar trebui să aibă ca scop clarificarea rolului posibil al vitaminei C în COVID-19 sever.

5. Concluzie

Utilizarea vitaminei C IV la pacienții cu boală COVID-19 moderată până la severă poate fi fezabilă din punct de vedere clinic.

6. Limitări

Aceasta este o serie mică de cazuri de 17 pacienți cu COVID-19 moderat până la sever tratați cu vitamina C IV în plus față de alte medicamente care sunt studiate în prezent în mod specific pentru COVID-19, inclusiv hidroxiclorochină, corticosteroizi și tocilizumab. Nu putem stabili adevăratul efect temporal al acestor medicamente din cauza dimensiunii reduse a eșantionului și a lipsei unui grup de control. Unii factori de confuzie, inclusiv severitatea bolii și evoluția naturală a bolii, ar trebui, de asemenea, luate în considerare. Doza de vitamina C utilizată în acest studiu este mică și durata tratamentului a fost scurtă, ceea ce este considerat în general sigur și ieftin. De asemenea, nu putem determina gradul de interacțiune a acestor medicamente cu vitamina C IV și posibilul efect al unei doze mai mari de vitamina C. De asemenea, nu ne-am uitat la alți markeri inflamatori, cum ar fi proteina C-reactivă (CRP),lactat dehidrogenază (LDH), IL-6 sau procalcitonină. De asemenea, nu am putut lua în considerare utilizarea altor medicamente care pot influența rezultatele relevante, cum ar fi agenții inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA).

Declarație de interes

Autorii nu au nicio afiliere sau implicare financiară relevantă cu nicio organizație sau entitate cu interes financiar sau conflict financiar cu subiectul sau materialele discutate în manuscris. Aceasta include ocuparea forței de muncă, consultanțe, onorarii, deținerea de acțiuni sau opțiuni, mărturii ale experților, subvenții sau brevete primite sau în curs sau drepturi de autor.

Divulgări ale recenzorului

Evaluatorii colegi ai acestui manuscris nu au relații financiare sau de altă natură relevante de dezvăluit.

Informatii suplimentare

Finanțarea

Această lucrare nu a fost finanțată.

  • Organizația Mondială a Sănătății . Coronavirus boală; 2019 . (COVID-19): raport de situație, 93 . [Google Scholar]
  • Wu Z , McGoogan JM. Caracteristicile și lecțiile importante ale focarului de boală coronavirus 2019 (COVID-19) în China: rezumatul unui raport de 72 314 cazuri de la Centrul chinez pentru controlul și prevenirea bolilor . Jama. 2020 24 februarie ; 323 (13): 1239 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Ghiduri de tratament NIH COVID-19 . https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/accessed [ citat 2020 23 aprilie ] [Google Scholar]
  • Bhimraj A , Morgan RL , Shumaker AH și colab. Ghidurile Societății de Boli Infecțioase din America privind tratamentul și gestionarea pacienților cu COVID-19 . Boli infecțioase clinice. 2020 27 aprilie . [Google Scholar]
  • Alhazzani W , Møller MH , Arabi YM și colab. Campania de supraviețuire a sepsisului: linii directoare privind gestionarea adulților bolnavi în stare critică cu boală coronavirus 2019 (COVID-19) . Terapie intensivă Med. 2020 Mar de 28 : de 1 – 34 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Jayawardena R , Sooriyaarachchi P , Chourdakis M , și colab. Îmbunătățirea imunității în infecțiile virale, cu accent special pe COVID-19: o revizuire. Diabet și sindrom metabolic : cercetări clinice și recenzii . 2020 16 aprilie .  [Google Scholar]
  • Mousavi S , Bereswill S , Heimesaat MM . Efectele imunomodulatoare și antimicrobiene ale vitaminei C .Eur J Microbiol Immunol (Bp). 2019 ; 9 (3): 73 – 79 . [ citat 16 august 2019 ]. . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]
  • Stefan N , Birkenfeld AL , Schulze MB , și colab. Obezitatea și afectarea sănătății metabolice la pacienții cu COVID-19 . Nat Rev Endocrinol. 2020 ; 16 (7): 341 – 342 . . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Fortarezza F, Pezzuto F. Nefropatia COVID-19: ce ar putea spune patologul? Nephropathol J. 2020 ; 9 (4): e32 . [Crossref][Google Scholar]
  • Marik PE , Khangoora V , Rivera R și colab. Hidrocortizon, vitamina C și tiamină pentru tratamentul sepsisului sever și a șocului septic: o retrospectivă înainte-după studiu . Cufăr. 2017 1 iunie ; 151 (6): 1229 – 1238 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]•• Acesta este studiul de referință care a introdus prima dată utilizarea vitaminei C pentru sepsis și șoc septic
  • Truwit JD , Hite RD , Morris PE și colab. Efectul perfuziei de vitamina C asupra insuficienței organelor și a biomarkerilor de inflamație și leziuni vasculare la pacienții cu sepsis și insuficiență respiratorie acută severă: studiul clinic randomizat CITRIS-ALI . Jama. 2019 Oct 1 ; 322 (13): de 125 – la 170 . [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Fujii T , Luethi N , Young PJ și colab. Efectul de vitamina C, hidrocortizon, și tiamina vs singur hidrocortizon la timp în viață și fără vasopresoare în rândul pacienților cu șoc septic: vitaminele de studiu clinic randomizat . Jama. 2020 4 februarie ; 323 (5): 423 – 431 . [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Mehta P , McAuley DF , Brown M , și colab. COVID-19: luați în considerare sindroamele de furtună de citokine și imunosupresia . Lancet. 2020 Mar de 28 , 395 (10229): 1033 – 1034 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Cheng RZ . Poate doza intravenoasă timpurie și mare de vitamina C să prevină și să trateze boala coronavirusului 2019 (COVID-19)? Medicina în descoperirea drogurilor. 2020 ; 5: 100028 . [Crossref] , [PubMed][Google Scholar]• Această lucrare rezumă posibilele mecanisme și fezabilitatea potențială a utilizării vitaminei C pentru infecții virale și COVID-19
  • Mitchell F . Vitamina D și COVID-19: riscă deficiența un rezultat mai slab? Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 ; S2213-8587 (20) 30183-2 . [publicat online înainte de tipărire, 2020 20 mai]. [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]• Această lucrare discută rolul vitaminelor în imunitatea înnăscută și apărarea împotriva infecțiilor virale
  • Fabbri A , Infante M , Ricordi C . Editorial – Starea vitaminei D: un modulator cheie al imunității înnăscute și al apărării naturale împotriva infecțiilor respiratorii acute virale . Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 ; 24 (7): 4048 – 4052 . [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Caprio M , Infante M , Calanchini M și colab., Vitamina D: nu doar osul. Dovezi ale efectelor extrascheletice pleiotropice benefice . Tulburarea de greutate a consumului. 2017 ; 22 (1): 27 – 41 . [Crossref] , [PubMed] , [Web of Science ®][Google Scholar]
  • Richardson S , Hirsch JS , Narasimhan M , și colab. Prezentarea caracteristicilor, comorbidităților și rezultatelor la 5700 de pacienți spitalizați cu COVID-19 în zona New York City . JAMA. 2020 22 aprilie ; 323 (20): 2052 . [Publicat online]. [Crossref] , [Web of Science ®][Google Scholar]

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14787210.2020.1794819

Efectele paradoxale ale chimioterapiei asupra recidivei tumorale și promovării metastazelor

Abstract

Câteva linii de dovezi pre-clinice convingătoare identifică chimioterapia ca o sabie potențial cu două tăișuri: eficacitatea terapeutică asupra tumorii primare poate fi de fapt contrabalansată prin inducerea răspunsurilor reactive tumorii / gazdă care susțin supraviețuirea și diseminarea subpopulațiilor celulelor canceroase. Acest efect paradoxal al chimioterapiei poate afecta diferite raioane, cum ar fi tumora primară, circulația și organele îndepărtate prin conturarea simultană a proprietăților și compoziției tumorii și a celulelor stromale.

La locul tumorii primare, a fost raportată chimioterapia pentru a promova selecția de celule tumorale chimiresistente și diseminatoare înzestrate cu proprietăți ale celulelor stem canceroase (CSC) prin activarea căilor de auto-reînnoire / supraviețuire autocrine și paracrine promovate în comun de tumori selectate terapie și stromală celule. CSC rezistente reprezintă semințele pentru recidiva tumorii și infiltrarea crescută de către celulele imune, împreună cu permeabilitatea vasculară crescută indusă de chimioterapie, facilitează intravasarea celulelor tumorale, primul pas al cascadei metastatice. Ca urmare a re-modelării tumorii / metastazelor primare indusă de chimioterapie, celulele tumorale circulante (CTC) detectate în timpul terapiei pot afișa o schimbare către un fenotip mai mezenchimal și asemănător unei tulpini, care conduce la o capacitate crescută de supraviețuire în circulație și semințe îndepărtate. organe. La locul metastatic, răspunsurile gazdelor la terapie activează căile inflamatorii care în cele din urmă facilitează extrădarea celulelor tumorale și colonizarea metastatică. În cele din urmă, cooperarea dintre celulele imune și celulele endoteliale la nișele perivasculare favorizează extravazarea celulelor tumorale înzestrate cu potențial ridicat pentru inițierea metastazei și le protejează de chimioterapie.

Această revizuire evidențiază efectele pro-metastatice paradoxale ale chimioterapiei care leagă răspunsurile reactive la tratamentul la recidiva tumorii și formarea metastazelor prin remodelarea tumorii primare și generarea unei nișe pro-metastazice favorabile.

1. Introducere

Boala metastatică reprezintă principala cauză a mortalității cauzate de cancer [ 1 ]. Deși apariția unor noi terapii bazate pe inhibitori ai punctului de control imun (ICI) schimbă rapid tratamentul pacienților metastatici în mai multe setări [ [2] , [3] , [4] standardul actual de îngrijire a cancerului pentru boala loco-regională este încă frecvent bazată pe operații, chimioterapie și / sau radioterapie [ 5 ]. În plus, terapiile combinate cu ICI și chimioterapia standard câștigă o atenție sporită și sunt evaluate în mod activ [ 6 , 7 ]. În consecință, este necesară o înțelegere clară a mecanismelor de acțiune de bază ale diferitelor tratamente atât pe celulele tumorale, cât și pe răspunsurile gazdă pentru a proiecta strategii terapeutice noi raționale.

În ciuda eficacității sale în controlul bolii la locul tumorii primare, în mai multe cazuri chimioterapia standard nu are impact asupra bolii metastatice, ceea ce duce la, din păcate, dovezi clinice comune ale pacienților care dezvoltă metastaze îndepărtate, în ciuda controlului eficient al bolii locale [ 5 ]. Aceasta ar putea să nu fie doar o deficiență inerentă a terapiilor concepute inițial și validate clinic pentru a controla tumorile primare, dar pot ascunde, de asemenea, efecte dăunătoare mai mari generate de chimioterapie. Acumularea dovezilor pre-clinice sugerează, de fapt, că chimioterapia induce schimbări intra-tumorale și sistemice care, în mod paradoxal, pot promova supraviețuirea / proliferarea celulelor canceroase, favorizând în cele din urmă diseminarea către organele îndepărtate [ 8 , 9 ].

La locul tumorii primare, selecția indusă de chimioterapie operează în contextul eterogenității intra-tumorale cu clone specifice sau subseturi celulare care posedă proprietăți de rezistență intrinsecă [ 10 , 11 ]. În special, s-a demonstrat că subseturile specifice de celule stem canceroase (CSC) înzestrate cu capacitate de autoînnoire, au o capacitate crescută de inițiere și susținere a tumorilor primare [ [12] , [13] , [14 ]. Proprietățile chimiozistente ale CSC au fost raportate pe mai multe tipuri de tumori și se bazează atât pe proprietăți intrinseci, cum ar fi expresia ridicată a transportatorilor de eflux de droguri, cât și relativitatea lor [ [15] , [16] , [17] , [18] , [19] ]. Mai mult decât atât, poate apărea, de asemenea, rezistență extrinsecă, frecvent legată de stimuli de micro-mediu care activează direct căile de autoînnoire a CSC și / sau induc tranziția mezenchimală epitelială (EMT) oferind celulelor tumorale proprietăți de diseminare îmbunătățite, caracteristici CSC și chimiresistență [ 20 , 21 ]. În acest context, EMT poate fi considerată legătura dintre chemoresistența și potențialul metastatic, deși această conexiune ar putea fi mai complexă decât cea imaginată inițial și mai multe aspecte trebuie încă studiate în detaliu [ 22 ].

Rolul fundamental al programului EMT în diseminarea tumorii și în dobândirea proprietăților de chimiresistență este foarte bine stabilit [ 23 , 24 ]; cu toate acestea, dovada formală a conceptului că EMT este necesară pentru a stabili metastaza este încă dezbătută și unele dovezi experimentale sugerează că metastazele suplimentare sunt generate numai de celulele tumorale cu un fenotip epitelial [ 25 , 26 ]. Un echilibru între aceste două viziuni este oferit de noțiunea recentă potrivit căreia celulele tumorale dintr-un fenotip hibrid (menținerea fenotipurilor mezenchimale și epiteliale) ar putea avea într-adevăr cea mai mare șansă de a finaliza toate etapele cascadei metastazate [ 24 , 26 , 27 ].

În afară de efectul direct asupra celulelor tumorale, chimioterapia induce, de asemenea, modificări pro-metastatice mediate de gazdă prin eliberarea sistemică de citokine și chemokine, mimând un răspuns asemănător vătămării, așa cum este de obicei detectat în procesele de vindecare și inflamare a plăgilor [ 7 ]. Eliberarea chemokinei / citokinelor poate, la rândul ei, să favorizeze extinderea subsetului de CSC-uri care susțin recidiva tumorală, precum și să stimuleze generarea de nișe receptive la metastaze, prin recrutarea atât a celulelor tumorale, cât și a celulelor stromale de susținere în siturile îndepărtate [ 8 , [28] , [29 ] , [30] ].

Înțelegerea mecanismelor prin care medicamentele chimioterapeutice modelează celulele tumorale și microambientul pentru a promova diseminarea metastatică ar putea reprezenta un pas important către dezvoltarea de tratamente eficiente pentru boala metastatică. În același timp, identificarea setărilor clinice în care pacienții pot fi expuși riscurilor pro-metastazice ascunse ale chimioterapiei standard constituie o prioritate de cercetare convingătoare pentru conceperea de strategii noi pentru o alegere terapeutică mai precisă și tratamente personalizate.

Aici vom rezuma câteva dintre principalele concepte în domeniu, subliniind dovezi experimentale privind rolul paradoxal al chimioterapiei în metastaze în diferite setări: selecția / generarea CSC diseminatoare atât prin mecanisme mediate de tumoare (paragraful 2.1), cât și prin mecanisme mediate de stromal (2.2 ); mobilizarea și recrutarea subseturilor de celule imune pro-tumorigenice (3); reglarea fenotipului CTCs (4) și contribuția la generarea de nișe pro-metastatice care favorizează extravazarea (5.1) sau supraviețuirea și proliferarea în siturile îndepărtate (5.2).

2. Selecția / generarea de chimioterapie indusă de celule stem rezistente și diseminatoare de cancer la locul tumorii primare

La locul tumorii primare, chimioterapiile convenționale pot induce contracția tumorii, producând simultan răspunsuri la stres capabile să protejeze subseturile specifice de celule tumorale de activitatea medicamentului. Rezistența la droguri ar putea fi determinată de proprietățile intrinseci ale celulelor canceroase și de mecanisme extrinseci mediate de semnale din microambientul tumoral (TME) care protejează celulele canceroase de insultele medicamentoase (rezistență extrinsecă) [ [31] , [32] , [33] , [34] ] . Mai mult, astfel de stimuli pot promova, de asemenea, activarea EMT în celulele canceroase crescând astfel chemoresistența și invazivitatea celulelor canceroase [ 35 ].

Subsetul de celule stem canceroase responsabile de inițierea și menținerea tumorii a fost raportat pe larg pentru a juca un rol primordial în rezistența la medicamente [ 15 , 36 ]. Mai multe studii au demonstrat că țintirea căilor cheie esențiale pentru supraviețuirea CSC și / sau diferențierea poate depăși rezistența terapeutică [ 16 , [37] , [38] , [39] , [40] , [41 ]. CSC-urile prezintă proprietăți inerente de rezistență la medicamente care le permit să scape de efectele chimioterapiei, inclusiv expresia pompelor de eflux a medicamentelor sau quiescența lor [ 19 , 36 ]. CSC-urile salvate de terapie pot fi apoi responsabile pentru re-creșterea tumorii și recurența tumorii și metastaze [ 37 , 42 ]. Semnalele provenite din microambientul tumoral pot, de asemenea, să medieze indirect chimioresistența celulelor tumorale prin generarea / extinderea subseturilor de CSC [ 43 ].

2.1. Originea CSC chimiresistente

Heterogenitatea tumorii și plasticitatea celulară au apărut ca factori determinanți importanți ai rezistenței la medicamente și ai eșecului terapiilor canceroase [ 11 ]. Conceptul de celule stem canceroase, care prezintă existența unor subpopulații minore de celule tumorale capabile în mod unic de semănare a tumorilor, poate explica parțial eterogenitatea celulelor tumorale în termeni de diversitate fenotipică și a fost utilă în conceptualizarea unora dintre diferențele observate în răspunsul la terapie în subseturi celulare diferite [ 11 , 12 ]. Chimioterapia, un tratament pivot pentru tumorile solide, de cele mai multe ori nu reușește să eradice complet celulele canceroase și poate duce la apariția de celule rezistente la medicamente, care în cele din urmă duc la creșterea tumorii și la insuficiența terapiei [ 44 ]. Originea unor astfel de populații este încă investigată și mai multe căi au fost documentate: celule rezistente pot exista deja în volumul tumoral și pot fi selectate prin tratamente medicamentoase datorită rezistenței lor intrinseci sau, alternativ, pot fi generate de medicamente prin tranziții fenotipice de la mai proliferative la fenotipuri mai rezistente și mai rezistente [ 44 , 45 ]. Astfel de conversii sunt declanșate de modificări epigenetice ale celulelor tratate, adesea mediate de semnale de micro-mediu care susțin și mențin fenotipul rezistent [ 44 , 46 ]. Subseturi specifice de celule canceroase tolerante la medicamente care intră într-o stare de tranșare (celulele persistente) pot acționa, de asemenea, ca un rezervor pentru apariția de clone rezistente adesea în contextul terapiilor țintite [ 45 ]. Interesant, indiferent de originea lor, caracteristicile celulelor rezistente se suprapun în mare parte fenotipului și proprietăților CSC-urilor, incluzând capacitatea de auto-reînnoire, tranșare / dormit, capacitatea de inițiere a tumorii și plasticitatea celulară [ 15 , 44 , 46 ]. Acest lucru evidențiază relevanța unei mai bune înțelegeri a efectului chimioterapiei asupra modulării fenotipului tulpinii.

În special, chimioterapia a fost, de asemenea, raportată pentru a genera / extinde CSC prin inducerea tranziției epiteliale la mezenchimale [ 15 , 21 ]. Dovezile acumulare indică faptul că terapiile convenționale nu reușesc adesea să eradice celulele carcinomului care au intrat în starea CSC prin activarea programului EMT, permițând astfel recidiva clinică mediată de CSC [ 21 ]. Inducerea EMT în celulele tumorale este în general însoțită de toleranță apoptotică, expresia genelor de rezistență, proliferare redusă, fenotipuri crescute de diseminare și tulburare care duc la supraviețuirea chimioterapiei și proprietăți metastatice crescute [ 21 , 22 , 47 ]. În loc de un proces binar EMT este acum considerată ca un continuum și existența celulelor canceroase dotate cu epiteliu hibrid / fenotip mezenchimal a fost documentată și asociată cu o capacitate crescută de a dobândi trăsături CSC, de a disemina și de a iniția metastaza [ [48] , [ 49] , [50] ]. Recent, Pastushenko și colaboratorii au demonstrat elegant că EMT într-un model genetic de șoarece de carcinom cu celule scuamoase cutanate se desfășoară prin stări intermediare distincte, cu diferite caracteristici invazive, metastatice și de plasticitate celulară [ 51 ]. Celulele canceroase cu fenotip hibrid sunt mai predispuse să scape de tumora primară și să dezvolte metastaze. Fiecare stare EMT tranzitorie este controlată strict de conformația specifică a cromatinei și de semnăturile expresiei genice. În cele din urmă, în funcție de starea diferită, celulele canceroase sunt localizate în compartimente microenvironale specifice, în contact direct cu diferite celule stromale care susțin menținerea unei astfel de stări fenotipice, subliniind încă o dată semnificația funcțională a nișelor specifice [ 51 ]. Acest lucru este foarte relevant, deoarece starea CSC poate fi dobândită sub presiune selectivă a tratamentelor medicamentoase declanșate de stimuli microambientali care dictează dobândirea stării hibrid epiteliale / mezenchimale asociate cu caracteristici asemănătoare tulpinii, migrație și proprietăți lent proliferative.

În acest scenariu, chiar dacă în populația tumorală poate exista deja o populație chimioresistentă definită genetic de CSC, conceptul de CSC se schimbă spre un fenotip mai dinamic și determinat de epigenetică, asociat cu proprietăți distincte, cum ar fi chimioresistența și capacitatea sporită a disemina.

De remarcat existența unor stări epiteliale / mezenchimale hibride intermediare asociate cu diseminarea metastatică crescută și inițierea și înclinația de a dobândi un fenotip asemănător tulpinului poate duce la o nouă înțelegere a heterogenității tumorale și a mecanismelor de rezistență la medicamente care trebuie exploatate pentru noi strategii anti-rezistență [ 52 ].

2.2. Contribuția celulelor tumorale tratate cu chimioterapie în modularea CSC

Daunele provocate de chimioterapie favorizează eliberarea de semnale de „supraviețuire” de către celulele canceroase care, la rândul lor, activează o buclă de feedback care are ca rezultat selecția CSC și / sau extinderea [ 8 , 30 ].

În cancerul de sân, citokinele eliberate de celulele tumorale după chimioterapie pot activa atât căile Wnt / β-catenină cât și NF-κB care amplifică secreția de alte citokine capabile să stabilească o buclă inflamatorie de reacție înainte-feedback inflamatorie pentru CSC-uri chimiresistente. Această buclă de feedback poate fi întreruptă vizând axa IL8 / CXCR1 / 2, ceea ce duce la inhibarea tumorii și prevenirea generarii de CSC-uri îmbogățite de paclitaxel [ 53 ].

În cancerul vezicii urinare, Kurtova și co-autori au demonstrat că CSC-urile contribuie în mod activ la rezistența terapeutică prin promovarea diviziunii celulare a unui grup liniștit de CSC-uri care, în final, re-populează tumorile reziduale între ciclurile chimioterapice. Acest efect este determinat de eliberarea prostaglandinei E 2 (PGE 2 ) de celulele apoptotice după chimioterapie, capabile să promoveze paradoxal repopularea CSC vecină. Co-tratamentul in vivo cu un inhibitor de PGE2 îmbunătățește răspunsul chimioterapeutic al modelelor de xenogrefă vezicală prin abrogarea repopulării tumorii [ 54 ].

Chimioterapia poate induce, de asemenea, eliberarea stromală și tumorală a citokinelor capabile să declanșeze inducția EMT și formarea CSC [ 30 ]. De exemplu, tratamentul cu cisplatină a liniilor celulare de cancer pulmonar și a xenogrefelor declanșează o eliberare crescută a citokinei IL-6 pro-inflamatorii, care contribuie la chimiorezistența celulelor canceroase prin activarea EMT și reglarea în sus a proteinelor anti-apoptotice și a moleculelor asociate reparației ADN-ului [ 55 ].

În special, asocierea dintre inducția EMT și achiziția de fenotip CSC cauzată de chimioterapie a fost, de asemenea, raportată la pacienții cu cancer de sân. Creighton și colegii săi au arătat că celulele de cancer de sân reziduu care supraviețuiesc după tratamentele convenționale sunt îmbogățite pentru subpopulațiile celulelor care exprimă tulburarea și caracteristicile EMT asociate cu o îmbogățire puternică a capacității de inițiere a tumorii [ 56 ].

Așa cum s-a introdus înainte de dovezi recente, a adâncit însă înțelegerea rolului EMT în achiziționarea unor caracteristici agresive, identificând relevanța funcțională a fenotipurilor hibride caracterizate printr-o inducție parțială EMT care păstrează atât futuri mezenchimale cât și epiteliale [ 27 , 57 ]. În acest sens, am arătat că celulele canceroase pulmonare caracterizate cu un fenotip hibrid au cea mai mare capacitate de a sesiza stimuli TME (vezi mai jos), de a modula subsetul CSC și, în final, de a coloniza organele îndepărtate [ 48 ]. De asemenea, am raportat anterior că tratamentul cu cisplatină este capabil să selecteze și să îmbogățească pentru fracția chimio-rezistentă a CSC, care exprimă, de asemenea, receptorul de chemokină CXCR4 și transportatorul de eflux de droguri ABCG2. Reglarea concomitentă a creșterii genelor a fost observată cu îmbogățirea CSC indusă de cisplatină [ 58 ]. Am verificat apoi că subsetul de CD133 + CXCR4 + CSC posedă într-adevăr un potențial metastatic crescut în modele pre-clinice in vivo și că detectarea lor în cancerele pulmonare primare s-a corelat cu prognosticul slab al pacientului și cu recurența metastatică. Prin urmare, subsetul chemoresistant al celulelor CD133 + CXCR4 + reprezintă fracția CSC-urilor pulmonare metastatice [ 59 ]. Interesant este faptul că, în ciuda contracției tumorale primare, selecția cisplatinei și amorsarea celulelor CD133 + metastatice chimmoresistante și metastatice determină o formare crescută a metastazelor îndepărtate și acest efect pro-metastatic paradoxal al chimioterapiei este împiedicat prin co-tratament cu un inhibitor de molecule mici de CXCR4 capabil să previn creșterea CSC metastatică și în mod coerent pentru a preveni formarea metastazelor pulmonare [ 59 ].

Recent, am obținut noi dovezi experimentale care arată că cisplatina este capabilă să declanșeze direct o EMT parțială în liniile de celule canceroase pulmonare și culturi primare de la xenografe derivate de la pacient (PDXs), așa cum s-a demonstrat prin achiziția unui fenotip morfologie mai mezenchimală în formă de fus, reglare în sus a genelor mezenchimale și a factorilor de transcripție induse de EMT, cuplată cu reținerea expresiei E-cadherin ( Fig. 1 AC). Următorul studiu a investigat dacă creșterea CSC observată după tratamentul cu cisplatină poate fi consecventă la extinderea CSC-urilor preexistente intrinsec chimiresistente [ 58 ] sau indusă de activarea EMT capabilă să înzestreze non-CSC cu proprietăți CSC. Pentru a elucida acest punct, folosind citometrie în flux am epuizat CD133 + CSC dintr-o linie de celule adenocarcinom primare (LT73), generând linia celulară LT73-CD133neg care arată stabil un fenotip CD133neg în timpul cultivării in vitro. Această linie celulară a fost deja utilizată pentru a demonstra că stimulii de microambient care provoacă EMT, inclusiv semnale provenite de la fibroblastele asociate cancerului (CAF), sunt capabile să genereze subsetul de CD133 + CXCR4 + CSC metastatic și chemoresistant [ 48 , 59 ]. Tratamentul in vitro cu cisplatină a LT73 CD133neg a dus la generarea efectivă de novo a celulelor CD133 + care exprimă, de asemenea, niveluri ridicate de CXCR4 ( Fig. 1 D). Acest efect a fost asociat cu reglarea în sus a genelor de tulpină și inducerea genelor legate de EMT ( Fig. 1 E). Prin urmare, dovedim capacitatea chimioterapiei de a converti non-CSC în CSC, posibil prin activarea unui proces EMT. Cultivarea celulelor LT73 CD133neg cu mediu condiționat (CM) derivat din celulele LT73 CD133NEG tratate cu cisplatină a fost, de asemenea, capabilă să genereze eficient CD133 + CSC, să inducă tulpina și genele asociate cu EMT și să ofere celulelor canceroase o capacitate invazivă crescută ( Fig. 1 F-H). Aceste rezultate indică faptul că generarea de novo de CSC indusă de EMT este mediată de factori solubili eliberați din celulele canceroase tratate cu cisplatină. Pe baza rezultatelor noastre anterioare care indică SDF-1, ligandul receptorului CXCR4, ca unul dintre mediatorii cruciali ai crosstalului de stroma tumorală [ 59 ], am avut în vedere o posibilă implicare a axei SDF-1 / CXCR4 în medierea conversiei non -CSC în CSC indus de EMT. Am confirmat că tratamentul cu cisplatină al liniei celulare LT73 CD133NEG a indus într-adevăr reglarea atât a expresiei CXCR4 cât și a SDF-1 ( Fig. 1 I). În mod constant, blocarea axei SDF-1 / CXCR4 în linia celulară LT73 CD133NEG de către inhibitorul AMCR3100 CXCR4 a afectat puternic capacitatea cisplatin-CM de a genera CSC-uri noi, de a modula genele legate de EMT și de a spori invazivitatea celulelor tumorale, indicând în general SDF-1 / CXCR4 axa ca unul dintre jucătorii centrali în conversia non-CSC în CSC declanșată de chimioterapie ( Fig. 1 F – H).

Fig. 1

Fig. 1 . Cisplatin induce generarea de novo de CD133 + CSC.

A) Imaginile reprezentative ale liniei celulare primare LT73 înainte și după tratamentul cu cisplatină (10 μM) arătând dobândirea morfologiei asemănătoare a fusului. B – C) Analiza PCR în timp real pentru gene legate de EMT în linia celulară LT73 și culturi primare din modele PDX (n = 4), la 72 ore după tratamentul in vitro cu cisplatină (10 μM). Celulele netratate au fost utilizate ca calibrator. D) Evaluarea FACS a CD133 (AC133 / 1-PE Miltenyi) în linia de control LT73 CD133neg (complet negativ pentru expresia CD133) și după tratamentul cu cisplatină (10 μM) timp de 72 de ore. Strategia reprezentativă pentru identificarea celulelor CD133 + și expresia lor relativă a CXCR4 (CXCR4-APC, Clona 12G5 BD Bioscience) este raportată în partea dreaptă. E) Analiza PCR în timp real pentru tulpina (Nanog, OCT4 / 5, SOX2) și genele legate de EMT în linia celulară LT73 CD133neg 72 h după tratamentul cu cisplatină (10 μM). Celulele netratate au fost utilizate ca calibrator. F) Analiza FACS pentru CD133 în linia de control LT73 CD133neg și după 48 h în cultură cu mediu condiționat (CM) derivat din celulele LT73 CD133neg tratate cu cisplatină (10 μM), singur sau în prezența inhibitorului AMD3100-CXCR4 (10 μM) . Datele reprezintă media n = 4 experiment * = p <0,05. G) Analiza PCR în timp real pentru tulpina și genele legate de EMT în aceleași celule ca în F. Celulele netratate au fost utilizate ca calibrator. H) Test de invazie efectuat pe rețelele electrice acoperite cu matrigel cu linia de celule LT73 de control și după expunerea la cisplatin-CM o cisplatin-CM + AMD3100 (10 μM). După 48 de ore, celulele invadate, chemoatrate cu 10% FBS, au fost numărate în 4 câmpuri aleatorii ale inserțiilor; datele sunt valoarea medie ± SD. * = P <0,05. I) Expresia genică a CXCR4 și SDF-1 în linia celulară LT73 CD133neg72 h după tratamentul cu cisplatină în raport cu celulele netratate.

Alte dovezi preliminare demonstrează că, de asemenea, în chimioterapia cancerului de colon sau în chimio / radioterapie induce tranziția mezenchimală și antagonismul CXCR4 este capabil să o inverseze. Neptul dezvoltat CXCR4 antagonist Peptide R [ 60 , 61 ] potențează eficacitatea 5-Fluorouracil (5FU) sau 5-Fluorouracil plus Radioterapie (5FU-RT) în celulele cancerului de colon uman HCT116 și xenografe reducând EMF indusă de 5FU și 5FU-RT. 5FU și 5FU-RT induc expresia Zeb-1, Twist și CXCR4 reducând în același timp expresia E-Cad. Interesant este că tratamentul cu Peptida R inversează această inducție transcripțională (D’Alterio C și colab., Manuscris în pregătire).

Rezultate similare, care dovedesc capacitatea chimioterapiei de a induce generarea de novo a CSC-urilor, au fost, de asemenea, raportate de Auffinger B și colab., În liniile celulare ale gliomului. Ei au demonstrat că extinderea bazei CSC cauzată de temozolomidă este determinată în principal de interconversia non-CSCs în CSC, prin țintirea axelor HIF. Aceste CSC recent formate demonstrează in vivo un fenotip infiltrativ, chimiresistență crescută și capacitate de regenerare a tumorilor în urma chimioterapiei [ 62 ].

În general, datele noastre împreună cu dovezi ale altor grupuri contribuie la demonstrarea formală că CSC este un statut dinamic care poate fi dobândit de non-CSC prin modificări epigenetice. Chimioterapia forțează o astfel de tranziție care promovează eliberarea de tumori și factori stromali derivați capabili să declanșeze EMT.

O înțelegere mai profundă a acestui mecanism poate oferi posibilitatea de a întrerupe această discuție încrucișată și de a preveni generarea CSC, care poate reprezenta o strategie de combinație nouă pentru îmbunătățirea eficacității chimioterapiei.

2.3. Contribuția celulelor stromale tratate cu chimioterapie la generarea de CSC diseminatoare

Celulele canceroase pot rezista, de asemenea, la tratament prin interacțiuni de susținere cu microambientul tumoral (TME) [ 43 ]. Diferitele celule din TME au efecte profunde asupra fenotipului celulelor tumorale, proprietăților și rezistenței la terapie, reprezentând astfel un potențial obiectiv atractiv pentru modularea răspunsurilor la chimioterapia standard [ 63 , 64 ].

Celulele Stromale pot de asemenea să răspundă la insultele de chimioterapie prin eliberarea factorilor de protecție care stimulează tranziția epitelial-mezenchimală și generarea CSC-urilor. Acesta poate fi rezultatul unei activități directe a medicamentului asupra celulelor stromale sau urmează mecanisme mai complexe mediate de interacțiuni în cadrul TME sau chiar după moartea celulelor canceroase sensibile la medicamente [ 64 ]. Sub presiune selectivă din partea chimioterapiei, interacțiunea dinamică între celulele tumorale și stroma din jur este în continuă evoluție [ 65 ]. Printre diferitele tipuri de celule din TME, rolurile cheie în medierea răspunsului la terapie au fost descrise în special pentru fibroblaste și macrofage.

În cancerul de prostată, s-a demonstrat că fibroblastele stromale secretă ligandul Wnt16b ca răspuns la chimioterapie. La rândul său, activarea căii Wnt în celulele tumorale promovează dobândirea caracteristicilor mezenchimale și asemănătoare tulpinii care pot influența comportamentul migrator și invaziv al celulelor canceroase, în general, ducând la atenuarea efectelor citotoxice ale terapiei [ 66 ]. Factorii de creștere, cum ar fi IGF-II, HGF și SDF-1, eliberați de fibroblastul asociat cancerului (CAF), pot, de asemenea, să promoveze conversia celulelor primare pulmonare non-CSC în CSC prin activarea paracrină a EMT și WNT, Notch și Hedgehog. Astfel, CAF-urile promovează, de asemenea, chimiresistența la droguri și diseminarea tumorii prin subsetul CSC generat de microambiente [ 67 ]. Mai mult decât atât, CAF-urile de cancer pulmonar cu celule mici (NSCLC) au demonstrat că contribuie la inducerea EMT și chimioresistență printr-o buclă paracrină bazată pe IL-6. Tratamentul celulelor canceroase pulmonare cu secreția indusă de cisplatină de TGF-β care duce la activarea fibroblastelor. Fibroblastul activat a crescut producția de IL-6 care, la rândul său, poate activa EMT în celulele canceroase și poate crește rezistența la chimioterapie [ 68 ].

De asemenea, am demonstrat că CAF izolate de cancerele pulmonare primare pot promova achiziția de fenotip CSC prin inducerea EMT, condusă de diferite căi, inclusiv TGFβ, IGFII și SDF-1 [ 59 ]. Interesant este că proclivitatea către modularea CSC-compartiment pare a fi controlată de echilibrul dintre caracteristicile epiteliale și mezenchimale, cu „celule EMT parțiale” fiind mai susceptibile la conversia mediată de TME de la non-CSC la CSC [ 48 ].

Kanzaki R et al a furnizat o dovadă directă a efectelor pro-metastatice ale CAF tratate cu chimio, care arată că reglarea eliberării ligandului Gas6 de CAF în timpul chimioterapiei crește migrația celulelor tumorale prin activarea receptorului tirozin kinazei Axl. În tumorile primare NSCLC, expresia Gas6 stromală crește după chimioterapie. Mai mult decât atât, detectarea celulelor pozitive Axl și Gas Stomal este corelată cu ratele de supraviețuire mai grave fără boală, ceea ce sugerează că CAF-urile promovează migrația celulelor canceroase pulmonare care exprimă Axl în timpul chimioterapiei favorizând metastaza îndepărtată și rezultând rezultate ale pacientului nefavorabile [ 69 ]. În mod similar, în cancerul pancreatic, CAF-urile tratate cu chimioterapie sunt capabile să crească viabilitatea, migrația și invazia celulelor tumorale și să favorizeze creșterea tumorii atunci când sunt co-injectate cu celule tumorale. Factorii eliberați de CAF tratate sunt similare cu fenotipul secretor asociat cu senescența descris anterior (SASP). Inhibarea semnalizării MAPK asociate stresului (P38 MAPK sau JNK) sunt capabile să atenueze inducerea SASP în CAF-urile tratate cu chimioterapie și, prin urmare, să reducă sprijinul lor pentru creșterea și invazivitatea celulelor tumorale [ 70 ].

Dovezile recente indică, de asemenea, că CAF-urile pot contribui la progresia tumorii, la modularea fenotipului CSC și la chimiresistența secretând vezicule extracelulare, inclusiv exosomi. În adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), exosomii secretați CAF pot promova proliferarea și chimiresistența celulelor canceroase prin creșterea expresiei Melcului [ 71 ]. Interesant este că tratamentul cu gemcitabină determină o creștere semnificativă a eliberării exosomului de CAF, care la rândul lor agravează chimiresistența celulelor tumorale receptoare mediate de supraexpresia melcului [ 71 ].

Printre diverși factori care mediază interacțiuni tumora-stromală, miRNA-urile, ARN-uri mici care nu codifică încărcate în exosomi, pot fi furnizate funcțional la celulele receptoare, unde pot regla expresia genelor implicate în achiziționarea fenotipului tulpinii, chimioresistenței și comportamentului metastatic [ 72 , 73 ].

În carcinomul colorectal (CRC), CAF-urile transferă miR-92a-3p exosomal către celulele tumorale care induc EMT, rezistența la apoptoză și dobândirea proprietăților tulpinii prin țintirea FBXW7 și MOAP1, inhibitori ai căii Wnt / β-catenină. Astfel, miR-92a-3p exosomal CAF promovează proprietățile metastatice și rezistența la chimioterapie a celulelor CRC. În special, detectarea miR-92a-3p exosomală în plasma pacientului CRC prezice apariția metastazei și rezistența la chimioterapie la fluorouracil (5-FU) / oxaliplatinum (L-OHP) [ 74 ].

Macrofagele asociate tumorii (TAM) sunt de asemenea cunoscute pentru a sprijini supraviețuirea și progresia celulelor canceroase. TAM-urile pot contribui la chimiresistență prin eliberarea de factori chemoprotectori și prin promovarea invaziei și metastazelor [ 34 , [75] , [76] , [77] ].

În PDAC, CD163 + TAM și miofibroblastele susțin direct chimioresistența celulelor canceroase pancreatice, secretând factori de creștere asemănători insulinei (IGF) 1 și 2 care activează calea de semnalizare a supraviețuirii receptorilor insulinei / IGF1 în celulele canceroase pancreatice, sporindu-le chimiresistența. Blocarea in vivo a IGF poate sensibiliza tumorile pancreatice la gemcitabină, ceea ce sugerează că combinația cu inhibarea IGF ar putea potența eficacitatea chimioterapiei la pacienții cu PDAC [ 78 ].

Cancerile ovariene epiteliale hipoxice (EOC) sunt, de asemenea, capabile să recruteze macrofage la locul primar și să inducă conversia lor în TAM. La rândul său, TAM-urile hipoxice eliberează exosom îmbogățit în miR-223, care vizează direct PTEN, sporind chimioresistența EOC și proprietățile metastatice. În mediul clinic, nivelul ridicat de miR-223 exosomal circulant la pacienții cu EOC este strâns legat de recurența tumorii [ 79 ].

De asemenea, în mielom chimioterapia stimulează considerabil secreția de exosomi și modifică compoziția exosomului. „Chemoexozomii” tumorii conțin niveluri ridicate de heparanază care mediază degradarea ECM, facilitând astfel diseminarea celulelor tumorale. Mai mult decât atât, „chemoexozomii” promovează recrutarea macrofagelor și îmbunătățesc secreția lor de TNF-α, un factor important de creștere a mielomului [ 80 ].

În special, TAM-urile furnizează semnale pivotale care asigură supraviețuirea CSC, menținerea și abilitatea migratorie, îmbunătățind progresia tumorii, chimiresistența și metastazarea [ 81 ].

În tumorile pancreatice, TAM-urile pot susține menținerea CSC activând factorul de transcripție STAT3. Direcționarea TAMs sau monocite inflamatorii prin inhibarea receptorilor factorului 1 de stimulare a coloniei meloide (CSF1R) sau a receptorului chemokin 2 (CCR2) scade numărul CSC-urilor și, de asemenea, depășește suprimarea limfocitelor T citotoxice CD8 + indusă de macrofage. eficacitate crescută a chimioterapiei și prevenirea metastazelor [ 82 ].

De Nardo et al, au raportat că tumorile de sân cu un număr mare de TAM și un număr scăzut de celule T citotoxice răspund slab la chimioterapia neo-adjuvantă. Ei au demonstrat în modelul de șoarece transgenic MMTV-PyMT de cancer de sân că acest efect este mediat de eliberarea tumorii după tratamentul chimioterapic cu CSF1, o chemokină potentă care acționează ca un atrăgător pentru macrofage. TAM-urile pot limita răspunsurile la terapie, cel puțin parțial, prin suprimarea funcțiilor antitumoare ale celulelor T citotoxice [ 83 ].

O altă dovadă elegantă a conceptului de pro-supraviețuire și efect metastatic rezultat din conversația stroma tumorală în strânsul chimioterapiei a fost raportată de Acharyya și colaboratori. Ei au arătat că medicamentele chimioterapeutice (doxorubicină, ciclofosfamidă și paclitaxel) induc eliberarea de TNF-α din celulele stromale stimulând expresia pro-metastatică a citokinei CXCL1 de către celulele canceroase de sân tratate. Eliberarea CXCL1 este capabilă să atragă celulele mieloide în tumori. Celulele mieloide care se infiltrează tumorile pot elibera mai multe chemokine favorizând supraviețuirea celulelor canceroase și favorizând diseminarea lor. În cele din urmă, în acest context, s-a demonstrat că blocarea CXCL1 / CXCR2 crește eficacitatea chimioterapiei împotriva tumorilor de sân și în special împotriva metastazelor [ 84 ].

3. Recrutarea de celule imune induse de chimioterapie favorizând diseminarea tumorii primare

La locul tumorii primare, chimioterapia poate favoriza selecția / generarea CSC, care susține chimiresistența și recidiva tumorii și generează un microambient care promovează neo-angiogeneza, regenerarea tumorii și intravazarea celulelor tumorale.

Atât la modelele de cancer de sân la șoarece, cât și la cel uman, chimioterapia poate determina creșterea unui subset specific de macrofage asociate tumorii (CD206 + TIE2 High CXCR4 high ) care sunt detectate în mod preferențial în jurul vaselor de sânge. S-a demonstrat că acest subset TAM are o activitate pro-angiogenă și că este implicat în progresia tumorii [ 85 , 86 ]. Subsetul de TAM ridicat de T202 + TIE2 High CXCR4 pare în special să favorizeze revascularizarea tumorii și recidiva tumorii după chimioterapie. Mecanismul sugerat implică reglarea ascendentă indusă de chimioterapie a CXCL12, (ligandul pentru CXCR4) la site-urile perivasculare urmată de recrutarea TAM-urilor ridicate CD206 + TIE2 High CXCR4 care exprimă VEGFA, susținând procesul de revascularizare. În mod constant, blocarea farmacologică a TAM-urilor prin inhibarea CXCR4 afectează selectiv revascularizarea tumorii și re-creșterea după chimioterapie sporind eficacitatea chimioterapiei [ 87 ].

Un alt raport al modelelor de cancer de sân a evidențiat rolul primar al permeabilității vasculare și infiltrarea înnăscută a celulelor imune în medierea răspunsului la medicamente. S-a observat o asociere între scurgeri vasculare și scăderea răspunsului la doxorubicină. Tratamentul cu doxorubicină pentru tumorile de sân in vivo induce moartea necrotică a celulelor canceroase care crește infiltrarea tumorii dependentă de CCL2 prin monocite / TAMs inflamatorii CCR2 +. Acest subset de celule mieloide derivate din măduvă osoasă recrutate la locul tumorii primare, exprimă un nivel ridicat de metaloproteinază (MMP) -9 care crește permeabilitatea vasculară prin diminuarea acoperirii pericitului vasculaturii și creșterea fosforilării VE-cadherinei (cadherină endotelială vasculară) afectând aderența celulelor celule endoteliale. Scurgerea vasculară limitează administrarea de medicamente care, la rândul său, este asociată cu scăderea răspunsului la terapie, scăparea celulelor tumorale și recurența [ 88 ].

Procesul de intravazare, care permite celulelor tumorale să scape de tumora primară și să intre în circulație, s-a demonstrat că are loc la structuri micro-anatomice din tumori, denumit microenvironnement tumoral al metastazelor (TMEM), constând în contactul fizic direct al unei tumori celulă care exprimă izoformele invazive ale proteinei actin-reglatoare cu mamifere (MENA), o macrofagă perivasculară și o celulă endotelială [ 89 ]. Prezența TMEM a fost asociată cu metastaza atât în ​​tumorile mamare murine, cât și cu cancerul de sân uman [ 90 ]. S-a dovedit că tratamentul in vivo cu paclitaxel atât al modelelor de cancer de sân de șoarece, cât și a PDX-urilor umane de sân crește asamblarea TMEM prin promovarea mobilizării și acumulării de macrofage TIE2 hi / VEGF hi- VEGF hieloide în regiunile perivasculare. Chimioterapia a îmbunătățit, de asemenea, zonele localizate ale permeabilității vasculare tranzitorii asociate în mod special cu site-urile TMEM care facilitează intravasarea celulelor canceroase. În cele din urmă, TAM-urile asociate cu TMEM sunt capabile să promoveze reglarea expresiei Mena în celulele tumorale, prin activarea căii NOTCH, promovând astfel intravazarea și diseminarea celulelor tumorale. În general, chimioterapia induce o creștere a densității și a activității siturilor TMEM, îmbunătățind în cele din urmă numărul de celule tumorale care circulă și promovând formarea metastazelor la distanță. Aceste efecte pot fi inversate fie prin blocarea receptorului TIE2, fie prin eliminarea genei MENA care împiedică asamblarea TMEM și scăparea tumorii [ 91 ]. Este interesant că recrutarea TAM-urilor Tie2 + asociate cu TMEM în leziunile pre-maligne, printr-un gradient CCL2 derivat tumoral, a fost, de asemenea, demonstrat că acționează ca o poartă pentru intravazarea celulelor tumorale în timpuri foarte timpurii în progresia tumorii. Aceasta ar putea indica un rol principal pentru macrofage în diseminarea timpurie care afectează dezvoltarea metastazelor pe termen lung [ 92 ].

În modelele preclinice de cancer de sân și de sân uman s-a demonstrat că rezistența dobândită la paclitaxel poate fi mediată prin activarea receptorului Toll-like TLR4 în celulele canceroase. Activarea TLR4 de paclitaxel în celulele canceroase reglează o multitudine de mediatori inflamatori capabili să recruteze celule mieloide care, la rândul lor, promovează angiogeneza, limfangiogeneza și metastaza. Activarea mediată de Paclitaxel a tumorilor TLR4 pozitive a indus generarea de noi a vaselor limfatice intratumorale, foarte permisive pentru invazia tumorii de către celulele maligne. Aceste descoperiri indică faptul că țintirea TLR4 în combinație cu chimioterapia poate îmbunătăți în mod semnificativ eficacitatea terapiei prin prevenirea simultană a inflamațiilor locale și sistemice [ 93 ].

4. Mobilizarea și modularea eterogenității CTC induse de chimioterapie

Celulele tumorale care circulă (CTC) sunt în cele din urmă semințele metastazelor și pot reprezenta, de asemenea, o sursă atractivă de biomarkeri pentru a diseca eterogenitatea tumorii și a monitoriza răspunsul tumorii la terapie [ [94] , [95] , [96] ]. Acumularea dovezilor a dovedit o mare eterogenitate în CTC-uri la pacienți și chiar în cadrul aceluiași individ [ 95 , 97 ]. Existența unei stări celulare EMT parțiale, care prezintă fenotip hibrid, atât cu caracteristici epiteliale cât și mezenchimale, a fost postulată pentru a oferi celulelor tumorale cea mai mare capacitate de colonizare a organelor îndepărtate [ 27 ]. Acest fenotip plastic este, de asemenea, mai predispus să răspundă la indicii microambientale și să dobândească caracteristici asemănătoare cu tulpini, crescând astfel capacitatea metastatică [ 98 ]. Într-adevăr, în cadrul populației eterogene de CTC, s-a demonstrat prin studii funcționale in vivo că doar subsetul de CTC-uri înzestrate cu trăsături mezenchimale și caracteristici de tulpină au putut genera metastaze după xenotransplant la șoareci imunodeficienți [ [99] , [100] , [101] ] . Presiunea terapeutică poate determina celulele primare la nivelul tumorii primare pentru a dobândi un fenotip hibrid conducător la proprietăți de diseminare și semănare ridicate, generând astfel CTC-uri „chimiresistente” și foarte metastatice [ 49 , 49 ].

La pacienții cu cancer de sân, CTC-uri hibride au fost identificate prin exprimarea markerilor epiteliali (E) sau mezenchimali (M) prin utilizarea testului de hibridizare dual-colorimetric ARN-in situ (ISH). Monitorizarea CTC-urilor în timpul tratamentului a evidențiat o schimbare reversibilă între caracteristicile epiteliale și mezenchimale asociate cu răspunsul la terapie și progresia bolii. Pacienții care au prezentat o boală progresivă în timpul terapiei au arătat un număr crescut de M + CTC în eșantionul post-tratament. Acest lucru sugerează un impact al chimioterapiei asupra comutării fenotipice a CTC și dovedește că CTC-urile care au fost supuse EMT în timpul tratamentului se corelează cu rezistența la chimioterapie mai precis cu numărul absolut de CTC [ 102 ]. În această perspectivă, CTC-urile pot fi considerate o oglindă pentru a evalua formarea chimioterapiei a tumorilor primare care trebuie exploatate ca biomarker pentru a evalua eficacitatea terapiei în timp real.

În setarea clinică a cancerului de sân, detectarea unei fracțiuni de celule mezenchimale și asemănătoare tulpinii a fost observată și corelată cu incidența crescută a tumorii și răspunsul slab la chimioterapie. Un studiu efectuat la 130 de pacienți cu cancer de sân a evaluat incidența și semnificația prognostică a CTC-urilor caracterizate pentru markerul CSC ALDH1 și caracteristicile parțiale ale EMT (evaluat prin co-expresia citokeratinelor și nucleului TWIST1, un factor de transcriere inducător de EMT) în timpul primei linii tratament chimioterapic. Autorii au descoperit că detectarea CSC / CTC-uri parțiale EMT este corelată cu metastazele pulmonare și scăderea supraviețuirii fără progresie și reprezintă un factor predictiv independent pentru creșterea riscului de recidivă. În special, chimioterapia a dus la o creștere semnificativă a incidenței CTC / CSC parțial-EMT, în contrast cu celelalte subseturi CTC (CSC / epitelial-like, non CSC / epithelial-like sau non-CSC / part-CTCs). au fost reduse după chimioterapie. Aceste descoperiri sugerează că CSC / CTC parțiale EMT sunt rezistente la chimioterapia convențională și în mod coerent îmbogățirea acestui subset CTC este asociată cu lipsa eficacității pe termen lung [ 103 ]. Un alt studiu efectuat la 27 de pacienți cu cancer de sân care au suferit chimioterapie neoadjuvantă a confirmat o modificare semnificativă a fracției de CTC-uri înzestrate cu tulpini precum fenotipul (CD44 + CD24-) și proprietățile EMT (indicate prin expresia scăzută a EpCAM și prin expresia ridicată a N-Cadherin) după terapia cu ciclul 3 [ 104 ].

În mod similar, la pacienții NSCLC care au primit tratament pe bază de platină (n = 43), CTC-urile au fost analizate prin imunofluorescență pentru a evalua modificările fenotipice ale compoziției epiteliale (pan-CK), mezenchimale (N-cadherin) și a celulelor stem (CD133). Autorii au observat că prezența N-cadherinei + CTC mezenchimale și un raport crescut de celule epiteliale CD133 + CSC față de celulele epiteliale pan-CK au fost asociate cu un răspuns slab la tratament și o supraviețuire mai scurtă a progresiei mai scurte, confirmând astfel asocierea între CSC-uri asemănătoare EMT, medicament. rezistența și metastaza cancerului [ 105 ].

În general, CTC-urile detectate după chimioterapie au confirmat o îmbogățire a fracțiunii de celule chemoresistante, inițiante de tumoră, care prezintă statut EMT / EMT parțial, care ar putea fi predictive pentru cele mai grave rezultate clinice. Modificările induse de chimioterapia în celulele tumorale (adică selecția CSC-urilor chimio-rezistente, inducerea EMT, procesul crescut de intravazare) pot fi monitorizate folosind biomarkeri pe baza de CTC pentru a prezice eficacitatea terapiei și pentru a evita, eventual, tratamente inutile și toxice [ 106 ].

5. Generarea de nișă metastatică indusă de chimioterapie

În paralel cu micșorarea tumorii primare, chimioterapia poate favoriza diseminarea celulelor canceroase (semințele) din tumorile primare și poate promova o generație favorabilă de microambiente (solul) pentru a primi celule canceroase, explicând astfel efectul pro-metastatic paradoxal al chimioterapiei de asemenea, prin generarea de nișe metastatice. Prin urmare, microambientul „educat” de chimioterapie joacă un rol esențial în dictarea tuturor etapelor cascadei metastatice, de la facilitarea intravasării primare a celulelor canceroase în circulație, până la extragerea la siturile metastatice secundare și favorizarea creșterii metastatice [ 76 , 107 , 108 ].

5.1. Nișă pro-metastatică indusă de chimioterapie favorizând extravazarea celulelor tumorale

Diferite tipuri de celule stromale au fost descrise pentru a ghida și afecta proprietățile metastatice ale celulelor tumorale [ 108 ]. Cu toate acestea, în contextul chimioterapiei, mai multe rapoarte au indicat o activare preferențială a populației derivate din măduva osoasă de CCR2 + monocite inflamatorii (IM), care sunt mobilizate și recrutate în vederea leziunilor tisulare cauzate de chimioterapie. În cadrul tumorilor primare sau la site-urile metastatice CCR2 + monocitele se pot diferenția în subseturile de macrofage asociate tumorii sau metastazelor (TAMs sau MAMs) [ 109 ]. Interesant, rapoarte diferite au demonstrat că recrutarea CCR2 + IM în siturile metastatice în timpul chimioterapiei depinde de supraexpresia ligandului CCL2 atât de celulele tumorale, cât și de cele stromale, ca răspuns la chimioterapie. Interacțiunea IM cu celulele canceroase în site-urile metastatice favorizează procesul de extravazare mediat de eliberarea factorului de creștere endotelială vasculară derivată de monocite (VEGFA) și promovează creșterea metastazelor. Ca urmare, inhibarea semnalizării CCL2-CCR2 poate bloca recrutarea monocitelor inflamatorii și poate preveni formarea metastazelor în modele in vivo de cancer de sân murin [ 110 , 111 ].

Lucrări recente adiționale au subliniat, de asemenea, rolul principal al IM în favorizarea metastazelor, descoperind un mecanism nou pentru recrutarea lor pe site-ul metastatic mediat de veziculele extracelulare derivate de tumori chimioterapice (EV). Într-un model de șoarece de cancer de sân, tratamentul neoadjuvant cu taxani și antracicline a promovat veziculele extracelulare derivate tumorale (EV), care prezintă o capacitate pro-metastatică. Într-adevăr, EV-urile provocate de chimioterapie conțin o cantitate mare de annexină A6 (ANXA6), o proteină asociată membranei care leagă Ca2 +, capabilă să promoveze activarea celulelor endoteliale dependente de NF-NB. Celulele endoteliale activate au crescut expresia CCL2 și recrutarea în consecință a monocitelor inflamatorii CCR2 + la nișa pre-metastatică pulmonară, promovând astfel stabilirea metastazelor pulmonare [ 112 ]. Autorii au confirmat aceste constatări în mediul clinic, demonstrând că chimioterapia neo-adjuvantă crește nivelul ANXA6 în EV-urile circulante ale pacienților cu cancer de sân [ 112 ].

S-a dovedit că chimioterapia are un impact profund în reglarea permeabilității vasculare și a angiogenezei care poate influența puternic răspunsul tumorii și progresia metastazelor. Liu și colab. Au demonstrat in vivo modele pre-clinice de diferite tipuri de tumori că o singură doză de paclitaxel și carboplatină a fost suficientă pentru a îmbunătăți metastaza pulmonară la șoarecii purtători de tumori. Răspunsul gazdelor la chimioterapie a indus o eliberare crescută de citokine și factori angiogeni, printre care CXCR2, CXCR4, S1P / S1PR1, PlGF și PDGF-BB, care au putut să promoveze angiogeneza și să crească permeabilitatea vasculară, favorizând, de asemenea, retenția precoce a celulelor tumorale în plămâni. Mai mult, citokinele induse de chimioterapie au, de asemenea, un efect direct asupra celulelor tumorale, prin promovarea viabilității, migrației și inducției EMT, ceea ce a dus la creșterea metastazei. Inhibarea in vivo a acestor factori, în special axele SDF-1 / CXCR4 sau S1P / S1PR1, a fost capabilă să prevină metastazarea îmbunătățită de chimioterapie la șoarecii purtători de tumori. În special, repertoriul de citokine induse de chimioterapie și factori angiogenici indentificați în modelele pre-clinice a fost confirmat și în depozitele de expresie genică de la pacienții umani în urma tratamentului chimioterapic [ 113 ].

Importanța modificărilor induse de chimioterapie în permeabilitatea / funcția vasculară în stabilirea metastazelor a fost de asemenea subliniată într-un studiu care a demonstrat că cisplatina și paclitaxelul au crescut semnificativ metastaza pulmonară prin îmbunătățirea aderenței celulelor tumorale la celulele endoteliale. S-a demonstrat că chimioterapia îmbunătățește retenția precoce a celulelor tumorale din plămâni prin reglarea în sus a expresiei celulelor endoteliale a VEGFR-1. Prin urmare, tratamentul cu un anticorp care vizează VEGFR-1 a inversat retenția precoce a celulelor tumorale în plămâni și a împiedicat formarea metastazelor pulmonare induse de chimioterapie [ 28 , 29 ].

În general, aceste dovezi demonstrează clar că răspunsul gazdei la chimioterapie are un impact profund asupra formării metastazelor, exercitat în principal de permeabilitatea / densitatea vasculară crescută și recrutarea la locul metastatic al celulelor mieloide derivate din măduva osoasă, în special a subsetului monocitelor inflamatorii care favorizează extrasarea celulelor tumorale.

5.2. Contribuția Stromală la supraviețuirea și proliferarea celulelor metastatice în timpul chimioterapiei

Interacțiunea cu celulele stromale reactive induse de chimioterapie poate favoriza, de asemenea, extrăparea celulelor tumorale diseminate (DTCs) la țesuturile îndepărtate [ 106 ]. S-a recunoscut că o regiune anatomică localizată, numită nișă perivasculară (PVN), poate proteja DTC-urile de chimioterapie, permițând persistența lor și eventual reactivarea. În special, PVN-urile pot sprijini în mod specific supraviețuirea celulelor tumorale diseminate cu caracteristici asemănătoare tulpinii și fenotipul încetat [ [114] , [115] , [116] ]. Reactivarea DTC-urilor calme, capabile să genereze metastaze în urma anilor după îndepărtarea completă a tumorii primare urmată de chimioterapie este o problemă clinică foarte relevantă, care încă trebuie să fie abordată pe deplin [ 117 , 118 ]. Nișele DTC pot sprijini menținerea proprietăților inițiatorilor tumorii și a stării încetate, încurajând capacitatea DTC-urilor de a rezista chimioterapiei standard care vizează celulele divizante [ 37 , 119 ].

Naumov și colab., Au arătat că tratamentul cu doxorubicină a fost capabil să reducă eficient sarcina tumorii metastatice, dar a fost ineficient în reducerea numărului de celule latente diseminate responsabile de formarea metastazelor târzii [ 120 ]. Cu toate acestea, potrivnicia nu poate fi singurul mecanism responsabil de chimiresistența DTC-urilor. Recent, Carlson și colab. Au demonstrat într-un model experimental de cancer de sân că chimioterapia a fost de fapt capabilă să reducă substanțial numărul de DTC-uri, dar populația de DTC-uri localizate în vasculatura măduvei osoase (BM) a fost în schimb dublată, arătând că DTC-urile chimio-rezistente erau protejate de terapie de către celulele endoteliale la nișa perivasculară. Inhibând interacțiunile mediate de integrină între DTC-uri și PVN, DTC-urile sensibilizate la chimioterapie fără a induce proliferarea DTC-ului sau exacerbarea toxicităților asociate chimioterapiei, ducând în cele din urmă la prevenirea metastazelor osoase [ 116 ].

Remarcabil, fenotipul și soarta DTC-urilor depind, de asemenea, în strânsă dependență de microambientul tumoral primar [ 121 ]. Interesant este că s-a arătat că microambientele hipoxice controlează eterogenitatea celulelor tumorale diseminate în cancerul de la nivelul capului și gâtului și al sânului printr-un mecanism mediat NR2F1 care generează DTC-uri latente capabile să se sustragă chimioterapiei. Aceste dovezi susțin ipoteza că amorsarea la locul tumorii primare ar putea fi un factor determinant crucial al aptitudinii metastatice [ 122 ].

În special, existența unei nișe rezistente la chimio-rezistentă care dictează răspuns terapeutic a fost, de asemenea, demonstrată în malignitățile hematopoietice. Într-un model de șoarece al limfomului Burkitt, chimioterapia a cauzat eliberarea IL-6 și Timp-1 de către timus ca răspuns la deteriorarea ADN-ului, creând o nișă protectoare și chimmo-rezistentă care să susțină supraviețuirea bolii reziduale minime responsabile de recidiva tumorii [ 123 ].

Astfel, chimioterapiile convenționale, în ciuda inducerii regresiei tumorale, pot promova simultan în locații anatomice selectate crearea unor nișe rezistente la chimioterapie, capabile să protejeze celulele tumorale competente pentru recurența tumorii.

6. Observații finale

În mai multe tipuri de tumori, chimioterapia a demonstrat până în prezent un potențial general nesatisfăcător pentru a contracara și controla diseminarea metastatică chiar și atunci când a fost obținut un răspuns parțial sau complet la locul tumorii primare [ 4 ]. Această problemă clinică ar putea fi în parte legată de răspunsurile gazdelor la activarea chimioterapiei care activează mecanisme reactive și reparatorii capabile să încurajeze generarea de CSC-uri, celulele tumorale primare de scăpare și colonizarea la distanță [ 7 ] ( Fig. 2 ).

Fig. 2

Fig. 2 . Mecanisme care mediază efectele pro-metastatice ale chimioterapiei în diferite districte tumorale.

La afectarea chimioterapiei primare a tumorii provoacă eliberarea de factori solubili ai tumorii și stromei, capabili să declanșeze expansiunea / generarea grupului de CSC chimiorezistent sau la procesul EMT indus care să permită celulelor cu CSC și proprietăți de motilitate. Eliberarea de citokine / chemokine indusă de chimioterapie din celulele tumorale / stroma tratate capabile să recruteze celule mieloide derivate din măduva osoasă (BMMC) la locul tumorii care poate susține supraviețuirea și angiogeneza celulelor tumorale. Chimioterapia crește, de asemenea, permeabilitatea vasculară la locul primar și îmbunătățește formarea microambientului tumoral al metastazelor (TMEM) (cuprinzând macrofage asociate tumorii (TAM), celule tumorale și celule endoteliale) care favorizează intravasarea celulelor tumorale.

Chimioterapia poate selecta pentru CTC-uri îmbogățite în CSC și fenotip hibrid care sunt mai predispuse să supraviețuiască în circulație, sămânță organe îndepărtate și să inițieze metastaze la distanță.

La locul îndepărtat, chimioterapia poate declanșa eliberarea de stroma și factori solubili ai tumorii, printre care CCL2, capabil să recruteze CCR2 + monocit inflamator (IM). IM poate favoriza extravasarea CTC, mediază prin VEGF-A împreună cu creșterea permeabilității vasculare induse de chimioterapie. IM la locul metastazelor se poate diferenția în macrofage asociate metastazelor (MAM) care promovează creșterea celulelor metastazice.

CTC izolate în sângele pacientului reprezintă o mare fereastră de oportunitate pentru a evalua modificările provocate de chimioterapia în tumorile / metastazele primare, fără a fi nevoie de biopsii în serie [ 95 ]. Biopsiile lichide pot oferi posibilitatea unică de a monitoriza în timp real selecția / generarea de novo a unei populații mai agresive mezenchimale / asemănătoare unei tulpini, probabil indusă de chimioterapie, în asociere cu eliberarea sistemică indusă de chimioterapie de citokine inflamatorii care promovează recrutarea și / sau activarea de celule stromale pro-metastatice ( Fig. 2 ). Microambientul joacă un rol fundamental în promovarea tumorii și afectează puternic toate etapele diferite de formare a metastazelor, precum și chimioresistența [ [55] , [56] , [57] ] ( Fig. 2 ). Prin urmare, modificările reactive ale celulelor stromale după chimioterapie ar putea reprezenta un alt aspect al metastazei paradoxale care promovează activitatea chimioterapiei.

O analiză mai cuprinzătoare a discuției încrucișate a stromalului tumoral, o înțelegere mai profundă a mecanismelor prin care chimioterapia poate selecta și / sau genera subsetul de CSC persistente și metastatice și identificarea diferitor mediatori ai micro-mediului activat de chimioterapie a efectelor pro-metastazice poate avea ca rezultat în ținte terapeutice noi pentru creșterea eficacității chimioterapiei.

Conform răspunsului individual al gazdei, posibilitatea de a selecta acei pacienți care ar putea avea un risc mai mare de a dezvolta metastaza indusă de chimioterapie ar putea fi relevantă din punct de vedere clinic pentru a îmbunătăți conceptul unei strategii terapeutice adaptate, evitând tratamente ineficiente și potențial toxice pentru pacienți și propunând strategii terapeutice mai benefice.

Declarație de interes de interes

Autorii declară că nu există conflicte de interese

Recunoasteri

Dr. Giulia Bertolini este susținută de Roche Italia și Fondazione Umberto Veronesi . Lucrările din laboratoarele autorilor au fost susținute de Asociația Italiană pentru Cercetarea Cancerului (AIRC) subvenții IG ( LR IG21431 ; GS IG18812 ) și Ministerul Sănătății italian acordă RF ( SS RF-2018-12367026 ; LR RF-2016-02362946 ).

Sub licență Creative Commons
acces deschis

Referințe

1

Acești autori au contribuit în egală măsură la această lucrare.

Revizuirea și metaanaliza sistematică arată un profil specific de micronutrienți la persoanele cu sindrom Down: calciu sanguin , seleniu și zinc mai scăzute , celule roșii din cupru și zinc și calciu și sodiu salivar crescute

Abstract

Diferite profiluri metabolice, precum și comorbidități sunt frecvente la persoanele cu sindrom Down (DS). Prin urmare, este relevant să știm dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt de asemenea diferite. Această revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele de vârstă și potrivite de sex fără DS. Am identificat șaizeci și nouă de studii din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin principalele baze de date medicale electronice PubMed, Scopus și Web of knowledge. Am efectuat metaanaliza datelor pe patru oligoelemente esențiale (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și cinci vitamine (vitamina A, B9 , B12, D și E). Persoanele cu DS au prezentat niveluri sanguine mai mici de Ca (diferență medie standard (SMD) = −0,63; 95% interval de încredere (CI): -1,16 până la –0,09), Se (SMD = -0,99; IC 95%: -1,55 până la – 0,43) și Zn (SMD = -1,30; IC 95%: -1,75 până la -0,84), în timp ce nivelurile de celule roșii ale Zn (SMD = 1,88; IC 95%: 0,48 la 3,28) și Cu (SMD = 2,77; 95% CI: 1,96 la 3,57) au fost mai mari. Au avut, de asemenea, niveluri salivare mai mari de Ca (SMD = 0,85; IC 95%: 0,38 la 1,33) și Na (SMD = 1,04; IC 95%: 0,39 la 1,69). Descoperirile noastre conform cărora nivelurile de micronutrienți sunt diferite la persoanele cu DS ridică întrebarea dacă aceste diferențe sunt legate de diferitele profiluri metabolice, comorbidități comune sau doar reflectă DS.

Introducere

Sindromul Down (DS) sau trisomia 21 este o afecțiune congenitală caracterizată prin trăsături fenotipice, precum și creșterea și dezvoltarea scăzute. Factorii majori de risc matern sunt vârsta înaintată [ 1 ] și deteriorarea metabolismului folat-homocisteinei [ 2 ]. Femeile însărcinate pot fi examinate dacă transportă un făt cu DS [ 3 ]. Dacă aceste rezultate sunt în afara liniei, medicii pot confirma diagnosticul prenatal [ 4 , 5 ]. La nivel global, majoritatea sarcinilor confirmate se încheie; Ratele medii de încetare a sarcinii DS sunt de 67% și 85% [ 6 ]. Cu toate acestea, DS rămâne cea mai frecventă cauză genetică recunoscută de întârziere mentală și se raportează că afectează aproximativ 1 din 732 de sugari americani născuți pe viață (∼0.14%) [ 7 ]. Niveluri similare se găsesc în Olanda (între 0,14 și 0,15%) [ 8 ]. Din cauza unei tendințe în creștere a vârstei materne avansate, frecvența DS a fost mai mult decât dublată în ultimele decenii [ 9 ]. Mai mult, prevalența acestei condiții de viață crește pe măsură ce speranța de viață a persoanelor cu DS a crescut la 60 de ani [ 10 ].

DS este asociat cu diverse comorbidități care limitează viața sau pot pune viața în pericol. Boala cardiacă congenitală este cea mai frecventă cauză de deces la vârsta adultă, pneumonie și alte infecții respiratorii atât la copil, cât și la senescență [ 9 ]. În plus, persoanele cu DS suferă frecvent de alte complicații care le afectează calitatea vieții (QoL). Ei suferă de diferite grade de deficiență cognitivă care le pot împiedica funcția de memorie [ 11 ] și tulburări neurodezvoltate, cum ar fi tulburările din spectrul autismului. Boli neurologice cu debut precoce, cum ar fi demența și convulsia, sunt relativ frecvente [ 12 , 13 ]. Viteza metabolică de repaus este redusă la persoanele cu DS, făcându-le mai predispuse la dezvoltarea tulburărilor metabolice, ca excesul de greutate, obezitatea și diabetul [ 14 – 16 ]. Afecțiunile mediate imun, cum ar fi boala celiacă și tulburările tiroidiene (hipo- sau hipertiroidism, și tiroidită autoimună), afectează mai frecvent și persoanele cu DS [ 17 ]. Datorită ratelor ridicate de comorbiditate, ghiduri clinice specifice sunt elaborate pentru a gestiona sănătatea și calitatea vieții persoanelor cu DS (4).

Pe lângă aceste stări clinice, mai multe profiluri metabolice sunt diferite la persoanele cu DS: profilul aminoacizilor (serotonină scăzută [ 18 , 19 ] și serină [ 20 ], lizină ridicată [ 21 ] și cisteină [ 20 ] în sânge), gama scăzută Niveluri de acid amobutiric și glutamat în sistemul nervos central [ 22 ]. De asemenea, apar modificări hormonale, în special disfuncția tiroidiană (T-4 și TSH ridicat) și disfuncția gonadală (FSH și LH ridicat) [ 23 , 24 ]. În ciuda acestor observații, studiile clinice nu au furnizat dovezi că normalizarea aminoacizilor sau a profilului hormonilor tiroidieni îmbunătățește sănătatea, creșterea sau QoL [ 23 , 25 ].

Micronutrienții îndeplinesc funcții metabolice complexe pentru a păstra echilibrul metabolic [ 26 ]: Fe și oligoelementele Zn, Cu și Se acționează ca coenzime, în timp ce vitaminele A, C și E, acționează ca epiderme cu radicali liberi. Deficiența sau supraîncărcarea lor poate contribui la lezarea celulelor. Deoarece există o prevalență ridicată a comorbidităților și a diferențelor profilurilor metabolice, realizăm studiul actual pentru a evalua dacă nivelurile de micronutrienți la persoanele cu DS sunt diferite. Prin urmare, efectuăm o revizuire sistematică și un studiu de meta-analiză privind starea micronutrienților la persoanele cu DS.

materiale si metode

Utilizăm elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și meta-analize (PRISMA) [ 27 ] pentru a îmbunătăți actuala revizuire sistematică și meta-analiză ( S1 PRISMA Checklist și S1 Fig ). Înainte autorii (AS și NR) au elaborat protocolul de studiu care este disponibil la cerere.

Căutare de literatură și metaanaliză

Am efectuat actuala revizuire sistematică și meta-analiză pentru a recunoaște toate studiile care măsoară concentrațiile a cinci oligoelemente (Cu, Fe, Mn, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P), și șase vitamine (vitaminele A, B9, B12, C, D și E) în sânge întreg, celule roșii, plasmă, ser, păr sau salivă în rândul persoanelor cu DS și simultan la vârstă, sex și rase potrivite controale sănătoase. Am identificat studii relevante din ianuarie 1967 până în aprilie 2016 prin căutarea bazelor de date medicale electronice, PubMed, Scopus și Web of knowledge ( text S1 ). Pentru a găsi studii suplimentare, am verificat și listele de referință ale tuturor articolelor relevante.

Articole originale au fost incluse dacă îndeplineau ambele criterii; 1) au măsurat nivelurile de micronutrienți în eșantioanele pe care le studiem (sânge integral, plasmă, ser, celule roșii, păr și salivă) la persoanele cu DS și controale sănătoase și 2) au furnizat rezultate, inclusiv numărul total de subiecți și controale cu medie și abatere standard (SD). De asemenea, am inclus studii care furnizează suficiente date (cum ar fi mediana, primul quartil și al treilea quartile, sau mediana și intervalul, sau eroarea mediană și standard) pentru a calcula media și SD. Am exclus studiile care au măsurat expresia proteinei sau ARNm a micronutrienților în țesuturi sau probe, altele decât celulele roșii.

Am extras din fiecare publicație inclusă; primul nume autor, anul publicării, locația studiului, testul care a fost utilizat pentru măsurarea micronutrienților, tipul specimenului prelevat de la subiecți, numărul subiecților și controalele, caracteristicile demografice, media ± SD a nivelurilor de micronutrienți și scara utilizată a niveluri de micronutrienți.

Am efectuat toate analizele statistice folosind Review Manager Version (versiunea 5.3. Copenhaga: Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, 2014). Așa cum am explicat în altă parte [ 28 ], am creat tipul continuu de rezultat și am introdus numărul de participanți la grupurile de subiect și de control și media și SD a nivelurilor de micronutrienți. Efectele fixe și efectele aleatorii au fost utilizate în mod interschimbabil ca model de analiză. Heterogeneitatea a fost determinată folosind testele statistice Q și indicele I 2 . Conform ghidurilor Cochrane, un I 2 mai mic de 40% ar însemna că incoerența dintre studii nu este importantă. În acest caz, am planificat să utilizăm modelul cu efecte fixe. Dacă estimările I 2 au fluctuat mai mult de 40%, am intenționat să folosim procedura de efecte aleatoare ca model de analiză. De asemenea, diferența medie standardizată (SMD) și diferența medie (MD) au fost utilizate în mod interschimbabil pentru măsurarea efectului. SMD a fost aplicat dacă studiile au utilizat diferite scale de măsurare sau analize. În caz contrar, am folosit MD pentru măsurarea efectului. Diferența de publicare a fost evaluată atunci când au existat cinci sau mai mult de cinci studii folosind gradul de asimetrie a complotului pâlniei. O valoare P mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.

Selectarea studiului și extragerea datelor

Așa cum se recomandă în ghidurile PRISMA și ilustrate grafic în Fig 1 , selecția studiului este o procedură compusă din patru etape principale: identificare, screening, eligibilitate și includere. Etapa de „identificare” care vizează achiziția tuturor lucrărilor relevante este un proces care include căutări înainte și înapoi și apoi eliminarea înregistrărilor duplicate. Etapa „ecranizare” constă în ecranizarea rezultatelor pe baza titlului și / sau a abstractului. Lucrările aparent relevante sunt examinate de autori pentru „eligibilitate”. Ultima etapă este includerea articolelor care îndeplinesc criteriile eligibile în revizuirea sistematică și în meta-analiză, dacă este cazul. Căutarea inițială a dus la 4.656 de înregistrări ( Fig. 1 ). După eliminarea publicațiilor duplicate (n = 1.450) și excluderea recenziilor, scrisorilor, editorialelor sau capitolelor de carte (n = 701), au fost identificate 2.505 de manuscrise discrete pentru revizuire. Dintre acestea, 2.388 de publicații au fost excluse pe baza titlului și / sau a rezumatului. Am revizuit restul de 117 publicații. Pe baza revizuirii amănunțite, am exclus 40 de publicații suplimentare: opt articole au fost excluse deoarece nu au raportat date adecvate [ 29 – 36 ] alte opt pentru că un grup de control sănătos nu avea [ 37 – 44 ]. Una era o înregistrare duplicată [ 45 ]. Este posibil ca unele rezumate sau titluri să fie înrudite, dar textele complete nu erau disponibile pentru a obține date suficiente pentru analiză sau pentru a se asigura că sunt relevante [ 46 – 76 ]. În cele din urmă, au fost incluse șaizeci și nouă de studii [ 77 – 145 ]. Meta-analiza a fost efectuată atunci când au existat trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. Astfel, nu am putut efectua sinteza cantitativă atunci când au existat mai puțin de trei comparații. Caracteristicile studiilor incluse sunt rezumate în tabelele S1 , S2 și S3 .

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g001.jpg

Rezultatele căutării și selectarea studiului.

Evaluarea calitatii

Am evaluat calitatea studiilor incluse folosind Newcastle – Ottawa Scale (NOS) concepute pentru studii observaționale [ 146 ]. NOS este compus pentru evaluarea a trei aspecte principale ale studiilor observaționale; selectarea eșantionului, comparabilitatea cazurilor și controalelor și expunerea. Folosind această scală, scorurile posibile variază de la 0 la 9. Studiile cu scoruri de 7–9 stele au cel mai mic risc de părtinire și reprezintă cea mai înaltă calitate, în timp ce studiile cu scoruri mai mici de 4 stele au cel mai mare risc de părtinire și cea mai mică calitate . Studiile cu scoruri de 4-6 stele au un risc moderat de părtinire și calitate.

Rezultate

Au fost efectuate mai mult de treizeci de meta-analize și Tabelul S4 oferă o imagine de ansamblu asupra tuturor acestor meta-analize și a rezultatelor relevante. Aici, datorită limitărilor de spațiu, rezultatele metaanalizelor asociate cu valoarea p semnificativă sunt exprimate în tabelul 1 . Rezultate semnificative au fost obținute pentru oligoelementele Cu, Se și Zn și pentru mineralele Ca și Na (Fig. (Fig. 2 – 14 )) Cu toate acestea, rezultatele cele mai frapante au fost legate de oligoelementul Zn. Treizeci și unu de studii au fost preluate pe Măsurări Zn [ 77 – 107 ]. Au fost publicate între 1970 și 2014 și toate, cu excepția celor patru, efectuate în Europa [ 81 – 88 , 90 – 98 , 102 ] sau în America. nivelurile de sânge de Zn la persoanele cu DS decât la subiecții de control. De asemenea, valorile plasmatice, serice și celulele roșii ale valorilor Zn au fost mai mici, dar nivelurile de păr Zn au fost mai mari la persoanele cu DS. s-au evidențiat concentrații mai scăzute de sânge la persoanele cu DS. În plus, sângele Ca a fost scăzut, dar nivelurile salivare de Ca și Na au fost crescute ( tabelul 1 ).

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g002.jpg

Metaanaliza nivelului sanguin de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g014.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare de sodiu.

tabelul 1

Rezumatul metaanalizelor asociate valorii p semnificative.
Rezultat Comparații (n) Cazuri (n) Controale (n) Heterogeneitate valoarea chi 2 p Incoerența I 2 % Masura efect SMD 95% CI Valoarea generală a efectului Z p
Sânge Zn 30 794/768 405.87 (<.00001) 93 −1.30 [−1.75, −0.84] 5.59 (<.00001)
Plasma Zn 17 343/356 234,06 (0,0005) 93 −1.23 [−1.93, −0.54] 3,47 (0,0005)
Ser Zn 13 451/412 107.29 (<.00001) 89 −1.44 [−1.93, −0.95] 5.75 (<.00001)
RBC Zn 6 95/123 69,70 (<.00001) 93 1,88 [0,48, 3,28] 2,63 (0,009)
RBC Zn 4 78/95 15.95 (0.001) 81 2,62 [1,59, 3,66] 4.97 (<.00001)
Păr Zn 3 155/97 4.58 (0.1) 56 −0.54 [−0.97, −0.12] 2,50 (0,01)
RBC Cu 5 83/125 13,88 (0,008) 71 2,77 [1,96, 3,57] 6.74 (<.00001)
Sânge Se 16 287/517 162.31 (<.00001) 91 −0.99 [−1.55, −0.43] 3,44 (0,0006)
Ser Se 4 108/115 5,35 (0,15) 44 −0.60 [−0.97, −0.23] 3,21 (0,001)
Sânge întreg Se 3 32/124 3,22 (0,20) 38 −2.60 [−3.32, −1.89] 7.11 (<.00001)
Sânge Ca 4 98/154 9,92 (0,02) 70 −0.63 [−1.16, −0.09] 2,28 (0,02)
Saliva Ca 8 274/243 104.04 (<.00001) 93 0,85 [0,38, 1,33] 3,53 (0,0004)
Saliva Na 8 203/173 56,99 (<.00001) 88 1,04 [0,39, 1,69] 3,14 (0,002)

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g003.jpg

Metaanaliza nivelurilor plasmatice de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g004.jpg

Metaanaliza nivelurilor serice ale zincului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g005.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g006.jpg

Metaanaliza nivelurilor intra-eritrocitelor de zinc.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g007.jpg

Metaanaliza nivelurilor de zinc ale părului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g008.jpg

Meta-analiza nivelului intra-eritrocitelor de cupru.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g009.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g010.jpg

Metaanaliza nivelului seric al seleniului.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g011.jpg

Metaanaliza nivelurilor de seleniu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g012.jpg

Metaanaliza nivelului de calciu din sânge.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este pone.0175437.g013.jpg

Metaanaliza nivelurilor salivare ale calciului.

Discuţie

Prezenta revizuire sistematică a fost concepută pentru a revizui literatura curentă la nivel de micronutrienți la persoanele cu DS comparativ cu controalele. Am identificat șaizeci și nouă de studii efectuate de baze de date medicale electronice până în aprilie 2016. Meta-analiza a fost efectuată dacă există trei sau mai multe comparații cu privire la titlu. În consecință, am putut efectua meta-analiza datelor privind patru oligoelemente (Cu, Fe, Se și Zn), șase minerale (Ca, Cl, K, Mg, Na și P) și patru vitamine (vitamina A , B9, B12, D și E). Așa cum s-a menționat în tabelul 1 , persoanele cu DS au avut niveluri mai mici de sânge pentru Zn, Se și Ca și niveluri mai mari de celule roșii pentru Cu și Zn (Figs. ( Fig. 2 – 14 )). s-au găsit niveluri de Ca și Na. Nu s-au constatat diferențe între cazuri și controale în ceea ce privește nivelurile de Cl, Fe, K, Mg, P și vitamine.

Am găsit dovezi că starea micronutrienților este diferită la persoanele cu DS pentru oligoelementele Cu, Se și Zn, precum și pentru mineralele Ca și Na. Anomaliile aminoacizilor și nivelurile ridicate de hormon paratiroidian (PTH) pot fi implicate în modificările micronutrienților la persoanele cu DS. Consecințele importante (inclusiv disfuncția tiroidiană, tulburările imunitare și anomaliile de creștere) care vor urma acestei afecțiuni sunt printre cele mai frecvente comorbidități la persoanele cu DS.

cauze

Anomalii de aminoacizi

Analiza lichidului amniotic a indicat creșteri ale nivelului de aminoacizi esențiali din grupul DS comparativ cu grupul sănătos. Acest lucru ar putea reflecta o deficiență profundă de aminoacizi la făturile cu DS, așa cum s-a demonstrat în țesuturile corticale [ 147 ]. Deficitul de aminoacizi esențiali persistă la persoanele în vârstă cu DS [ 148 ]. Prin urmare, persoanele cu DS afișează profilul modificat de aminoacizi de la gestație de-a lungul vieții. Metabolizarea anormală a aminoacizilor ar putea predispune indivizii la probleme grave de sănătate, important la tulburări cerebrale și de comportament. Acest lucru ar putea explica de ce demența apare mai frecvent și mai devreme la persoanele cu DS [ 149 ]. În plus, aminoacizii și legarea lor la oligoelemente (în special Zn) ajută la menținerea nivelurilor adecvate de oligoelemente [ 150 , 151 ]. Histidina se numără printre aminoacizii care contribuie în special la formarea complexului aminoacid-metal. Studiile au arătat reducerea nivelului de histidină în țesuturile creierului persoanelor cu DS [ 152 ]. Astfel, anomaliile de aminoacizi ar putea crește excreția urinară de Zn și, prin urmare, să producă deficiență de Zn la persoanele cu DS. Pe de altă parte, din moment ce elementul de urmărire Se ia parte la formarea unor aminoacizi [ 153 ], la rândul său, deficiența sa poate agrava anomaliile de aminoacizi legate de DS și sechele relevante, de exemplu deficiența de Zn. În timp ce absorbția de metale în globulele roșii pare să crească pe măsură ce nivelurile de Zn și Cu pe globulele roșii au fost crescute. Creșterea acestor metale implică o creștere a activității enzimei CuZn superoxid dismutaza în globulele roșii de la persoanele cu DS [ 154 ].

Hormonul paratiroidian (PTH)

Este capabil să inhibe reabsorbția proximă a ionilor precum Ca și Na [ 155 ] și să inducă secreția salivară a acestor electroliți [ 156 ]. Prin urmare, nivelurile salivare ridicate de Ca și Na ar putea reflecta niveluri ridicate de PTH care au fost găsite la indivizii cu DS [ 142 ]. În plus, sunt sugerate concentrații salivare ridicate de calciu ca indicator al osteoporozei [ 157 ], iar problemele ortopedice și densitatea minerală osoasă scăzută (BMD) sunt printre cele mai frecvent întâlnite probleme la persoanele cu DS [ 158 ]. Prin urmare, nivelurile ridicate de calciu salivar pot reprezenta concentrații scăzute de calciu în fluidul extracelular, ceea ce duce la creșterea nivelului de PTH și, prin urmare, la reducerea DMO la persoanele cu DS. Așa cum era de așteptat, suplimentarea cu Ca ar putea fi eficientă în reducerea concentrațiilor de PTH și în îmbunătățirea densitatii osoase la persoanele cu DS [ 159 ].

Alte

Există și alte caracteristici fiziologice legate de DS care pot produce modificări ale oligoelementului. De remarcat, multe proteine ​​[ 160 ] participă la homeostazia Zn [ 161 ] și, prin urmare, orice modificări legate de aceste proteine ​​sunt reflectate de concentrațiile de Zn alterate. În special metalotioneinele care au proteine ​​de legare a metalelor cu greutate moleculară mică au afinitate cu metale specifice (favorabil Cu și Zn) și, prin urmare, afectează absorbția, distribuția și metabolismul acestor metale [ 162 ].

Modelul animal al DS a arătat că nivelurile mai ridicate de metalotioneină 3 în astrocitele trisomice [ 163 ] ar putea justifica concentrații mai mici de Zn liberă. Transportul Cu este mediat de transportatori, în special de transportorul de Cu (Ctr) 1. Malabsorbția intestinală a Cu indusă de deficiența genei Ctr1 în celulele intestinale murine a dus la acumularea de cupru tisulară [ 164 ]. Trebuie investigat dacă absorbția intestinală de Cu la persoanele cu DS este afectată. Între timp, concentrațiile de superoxid dismutaza (SOD1) sunt crescute în celulele roșii de la persoanele cu DS [ 144 ]. Nivelurile ridicate de Cu și SOD1 în celulele roșii ar putea duce la stres oxidativ și degenerare celulară [ 165 ]. Deoarece chiar și exercițiile fizice obișnuite nu au fost de ajutor în reducerea nivelurilor de SOD1 [ 166 ], se pare că efortul trebuie direcționat spre prevenirea acumulării de Cu / Zn în celulele roșii. Cu toate acestea, în ceea ce privește Se, aportul alimentar este sugerat ca fiind cel mai bun factor determinant al stării de Se și Se, cu câteva excepții (de exemplu, nutriția parenterală și sindromul imunodeficienței dobândite), este bine absorbit [ 167 ]. Prin urmare, nivelurile scăzute de Se la persoanele cu DS par să fie rezultatul unui aport inadecvat. În total, în acest moment, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să ia în considerare evaluarea micronutrienților (în special Zn) în gestionarea comorbidităților și în prevenirea unor complicații potențiale cu persoanele cu DS. Când se prescriu suplimente nutritive, medicii ar trebui să fie conștienți de toate medicamentele pe care le ia pacientul și să fie vigilenți pentru apariția efectelor toxice [ 168 , 169 ].

Consecințe

Disfuncție tiroidiană

Persoanele cu DS sunt un grup vulnerabil la tulburările tiroidiene [ 170 ]. Disfuncția tiroidiană poate fi o cauză a funcției intelectuale mai scăzute [ 171 ] și a ratei metabolice bazale inferioare [ 172 ]. Prin urmare, este important să se identifice cauzele responsabile de această afecțiune. Deficiența fie oligoelementului Zn [ 172 , 173 ] sau Se [ 173 , 174 ] poate provoca deteriorarea metabolismului hormonilor tiroidieni. Suplimentarea cu Zn s-a dovedit a fi promițătoare în îmbunătățirea funcției tiroidiene la persoanele cu DS și niveluri scăzute de Zn175 , 176 ]. În ceea ce privește suplimentarea Se, efectul a fost modest în populația generală [ 177 ]. Nu s-a evaluat încă dacă terapia Se poate îmbunătăți funcția tiroidiană la persoanele cu DS sau nu.

Tulburări imune

Imunodeficiența, bolile infecțioase și tulburările autoimune sunt frecvent observate la persoanele cu DS [ 178 ], în măsura în care DS este exprimată ca model de imunodeficiență [ 179 ]. Deficiența persistentă de Zn poate duce la inflamație, exacerbând starea clinică a pacienților care suferă de boli inflamatorii și autoimune [ 180 ]. În timp ce deficiența de Se a fost frecvent legată de dezvoltarea și exacerbarea infecțiilor virale și a complicațiilor aferente, de exemplu cardiomiopatie [ 181 , 182 ].

Anomalii de creștere și probleme ortopedice

Ca joacă un rol crucial în creșterea oaselor și în mineralizarea musculară, iar deficiența acesteia poate provoca osteoporoză sau osteomalacia [ 183 ]. În plus, Zn este implicat în activitatea osteogenă, iar deficiența acesteia poate provoca sau agrava anomalii de creștere la persoanele cu DS [ 184 ].

Efecte posibile ale vârstei și sexului

Printre studiile incluse în metaanaliza prezentă, puține studii au examinat efectul vârstei [ 78 , 82 – 84 , 185 ] și / sau a genului [ 78 , 82 , 93 , 107 ] asupra stării de micronutrien la persoanele cu DS, dintre care majoritatea erau legate de măsurile de Zn din sânge. Aceste studii au arătat că femeile și bărbații cu DS nu diferă la nivelul Zn. Cu toate acestea, dovezile nu au fost concludente în ceea ce privește efectul vârstei la nivelurile de Zn. Un studiu a arătat că, comparativ cu copiii sănătoși fără DS, copiii cu DS aveau niveluri mai mici de Zn, care erau aproape comparabile cu cele observate la persoanele în vârstă sănătoase fără DS [ 84 ]. În plus, un studiu a demonstrat că concentrațiile de Se în plasmă și eritrocite tind să crească odată cu vârsta la persoanele cu și fără DS. De asemenea, acestea tind să fie mai mari la femei decât la bărbați [ 108 ]. Alte studii nu au indicat niciun efect al vârstei sau al genului.

Directii viitoare

O limitare a tuturor acestor meta-analize este aceea că acestea nu pot clarifica direct cauza și efectul. Mai clar nu s-a răspuns încă dacă diferențele de micronutrienți la persoanele cu DS sunt rezultatul comportamentului sedentar și al aportului nutrițional, deoarece DS este o afecțiune asociată cu necesitățile scăzute de nutrienți și capacitatea de exercițiu limitată [ 186 ] sau o caracteristică a sindromului. ca modelul lor de creștere diferit. În primul caz, studii longitudinale de monitorizare a măsurilor de micronutrienți și relația lor cu starea clinică și aportul la persoanele cu DS pot aborda această problemă. Ultimul caz ridică o serie de întrebări fundamentale bazate pe experiențe anterioare despre anomalii de aminoacizi și disfuncții tiroidiene, care, așa cum am menționat mai sus, sunt considerate o caracteristică a DS, care normalizarea prin tratament s-a dovedit ineficientă în îmbunătățirea stării lor clinice. Astfel, studii fundamentale, observaționale sau clinice pot releva a. dacă profilul micronutrienților din DS este corelat cu starea clinică sau QoL, b. dacă suplimentele cu micronutrienți sunt capabile să le îmbunătățească. Deoarece rămâne o posibilă posibilitate ca un model fiziologic specific diferit de aminoacizi, hormoni și micronutrienți să reflecte DS.

Logo-ul plozonei

PLoS One View this Article Submit to PLoS Get E-mail Alerts Contact Us Public Library of Science (PLoS)
PLoS One . 2017; 12 (4): e0175437.
Publicat online 2017 aprilie 19. doi: 10.1371 / jurnal.pone.0175437
PMCID: PMC5396920
PMID: 28422987
Amene Saghazadeh , 1, 2 Maryam Mahmoudi , 3, 4 Atefeh Dehghani Ashkezari , 1, 5 Nooshin Oliaie Rezaie , 1, 6 și Nima Rezaei 1, 6, 7, *
Jacobus P. van Wouwe, editor

Informatii justificative

Lista de verificare SIS PRISMA

Lista de verificare PRISMA.

(DOC)

S1 Text

Strategia de căutare.

(DOCX)

S1 Tabel

Urmele și sindromul Down.

(DOCX)

S2 Tabel

Minerale și sindrom Down.

(DOCX)

S3 Tabel

Vitaminele și sindromul Down.

(DOCX)

S4 Tabel

Rezumatul metaanalizelor.

(DOCX)

S1 Fig

Diagrama de flux PRISMA

(DOC)

Declarație de finanțare

Autorul (autorii) nu a primit nicio finanțare specifică pentru această lucrare.

Disponibilitatea datelor

Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele de informații de sprijin.

Referințe

1. Allen EG, Freeman SB, Druschel C, Hobbs CA, O’Leary LA, Romitti PA, și colab. Vârsta maternă și riscul de trisomie 21, evaluată prin originea nondisuncției cromozomiale: un raport al proiectelor de sindrom Down și Atlanta . Genetica umană . 2009; 125 ( 1 ): 41–52. doi: 10.1007 / s00439-008-0603-8 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
2. James SJ, Pogribna M, Pogribny IP, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB, și colab. Metabolizarea anormală a folatului și mutația genei metilenetetrahidrofolat reductazei pot fi factori de risc matern pentru sindromul Down . Revista americană de nutriție clinică . 1999; 70 ( 4 ): 495–501. PubMed ] Google Scholar ]
3. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, și colab. Screeningul prenatal pentru sindromul Down cu utilizarea markerilor serici materni . Jurnalul de medicină din New England . 1992; 327 ( 9 ): 588–93. doi: 10.1056 / NEJM199208273270902 [ PubMed ] Google Scholar ]
4. Roizen NJ, sindromul Patterson D. Down . Lancetul . 2003; 361 ( 9365 ): 1281–9. PubMed ] Google Scholar ]
5. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, Haddow JE, Neveux LM, Ehrich M, și colab. Secvențiere ADN a plasmei materne pentru detectarea sindromului Down: un studiu internațional de validare clinică . Genetica în medicină . 2011; 13 ( 11 ): 913–20. doi: 10.1097 / GIM.0b013e3182368a0e [ PubMed ] Google Scholar ]
6. Natoli JL, Ackerman DL, McDermott S, Edwards JG. Diagnosticul prenatal al sindromului Down: o revizuire sistematică a ratelor de încetare (1995–2011) . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 2 ): 142–53. doi: 10.1002 / pd.2910 [ PubMed ] Scholar Google ]
7. Sherman SL, Allen EG, Bean LH, Freeman SB. Epidemiologia sindromului Down . Retardări mentale și analize de cercetare privind dizabilitățile de dezvoltare . 2007; 13 ( 3 ): 221–7. doi: 10.1002 / mrdd.20157 [ PubMed ] Google Scholar ]
8. van Gameren ‐ Oosterom H, Buitendijk SE, Bilardo CM, Pal ‐ de Bruin KM, Van Wouwe JP, Mohangoo AD. Prevalența neschimbată a sindromului Down în Olanda: rezultă dintr-o cohortă națională de 11 ani la nivel național . Diagnosticul prenatal . 2012; 32 ( 11 ): 1035–40. doi: 10.1002 / pd.3951 [ PubMed ] Scholar Google ]
9. Bittles AH, Bower C, Hussain R, Glasson EJ. Cele patru vârste ale sindromului Down . Jurnalul European de Sănătate Publică . 2007; 17 ( 2 ): 221–5. doi: 10.1093 / eurpub / ckl103 [ PubMed ] Google Scholar ]
10. Englund A, Jonsson B, Zander CS, Gustafsson J, Annerén G. Modificări ale mortalității și cauzelor de deces la populația sindromului Down suedez . American Journal of Medical Genetics Partea A. 2013; 161 ( 4 ): 642–9. PubMed ] Google Scholar ]
11. Lott IT, Dierssen M. Deficitele cognitive și complicațiile neurologice asociate la persoanele cu sindrom Down . Neurologie Lancet . 2010; 9 ( 6 ): 623–33. doi: 10.1016 / S1474-4422 (10) 70112-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
12. Kent L, Evans J, Paul M, Sharp M. Comorbiditatea tulburărilor din spectrul autist la copiii cu sindrom Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1999; 41 ( 3 ): 153–8. PubMed ] Google Scholar ]
13. Lai F, Williams RS. Un studiu prospectiv al bolii Alzheimer în sindromul Down . Arhivele de neurologie . 1989; 46 ( 8 ): 849–53. PubMed ] Google Scholar ]
14. Rubin SS, Rimmer JH, Chicoine B, Braddock D, McGuire DE. Prevalența excesului de greutate la persoanele cu sindrom Down . Retard mintal . 1998; 36 ( 3 ): 175–81. doi: 10.1352 / 0047-6765 (1998) 036 <0175: OPIPWD> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] Google Scholar ]
15. Cronk C, Crocker AC, Pueschel SM, Shea AM, Zackai E, Pickens G, și colab. Diagrame de creștere pentru copiii cu sindrom Down: vârsta de la o lună la 18 ani . Pediatrie . 1988; 81 ( 1 ): 102–10. PubMed ] Google Scholar ]
16. Milunsky A, Neurath PW. Diabetul zaharat în sindromul Down . Arhivele sănătății mediului: un jurnal internațional . 1968; 17 ( 3 ): 372–6. PubMed ] Google Scholar ]
17. Karlsson B, Gustafsson J, Hedov G, Ivarsson SA, Annerén G. Disfuncția tiroidiană în sindromul Down: relație cu vârsta și autoimunitatea tiroidă . Arhivele bolii în copilărie . 1998; 79 ( 3 ): 242–5. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
18. Tu J- B, Zellweger H. DEFICIENȚA DE SÂNGER-SEROTONIN ÎN SINDROMUL DOWN . Lancetul . 286 ( 7415 ): 715–7. PubMed ] Google Scholar ]
19. Rosner F, Ong B, Paine R, Mahanand D. ACTIVITATEA Sângelui-SEROTONIN ÎN SINDROMUL TRISOMIC ȘI DE TRADUCERARE . Lancetul . 1965; 285 ( 7397 ): 1191–3. PubMed ] Google Scholar ]
20. Lejeune J, Rethore MO, de Blois MC, Peeters M, Naffah J, Megarbane A și colab. [ Aminoacizi și trisomie 21 ]. Annales de genetique . 1992; 35 ( 1 ): 8–13. Epub 1992/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
21. Heggarty HJ, Ball R, Smith M, Henderson MJ. Profilul de aminoacizi în sindromul Down . Arhivele bolii în copilărie . 1996; 74 ( 4 ): 347–9. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
22. Reynolds GP, Warner CEJ. Deficitul de neurotransmițător de aminoacizi în țesutul creierului cu sindrom Down . Scrisori de neuroștiință . 1988; 94 ( 1–2 ): 224–7. PubMed ] Google Scholar ]
23. Van Trotsenburg ASP, Vulsma T, van Rozenburg-Marres SLR, van Baar AL, Ridder JCD, Heymans HSA și colab. Efectul tratamentului cu tiroxină a început în perioada neonatală asupra dezvoltării și creșterii copiilor cu sindrom Down de doi ani: un studiu clinic randomizat . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 2005; 90 ( 6 ): 3304–11. PubMed ] Google Scholar ]
24. Hsiang YHH, Berkovitz GD, Bland GL, Migeon CJ, Warren AC, Opitz JM și colab. Funcția gonadală la pacienții cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1987; 27 ( 2 ): 449–58. doi: 10.1002 / ajmg.1320270223 [ PubMed ] Google Scholar ]
25. Partington MW, MacDonald MRA, Tu JB. 5-Hydroxytryptophan (5-HTP) în sindromul Down . Medicină pentru dezvoltare și neurologie pentru copii . 1971; 13 ( 3 ): 362–72. PubMed ] Google Scholar ]
26. Fang YZ, Yang S, Wu G. Radicali liberi, antioxidanți și nutriție . Nutriție (Burbank, județul Los Angeles, Calif) . 2002; 18 ( 10 ): 872–9. PubMed ] Google Scholar ]
27. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Elementele de raportare preferate pentru analize sistematice și metaanalize: declarația PRISMA . Analele medicinii interne . 2009; 151 ( 4 ): 264–9. PubMed ] Google Scholar ]
28. Saghazadeh A, Rezaei N. Niveluri de factor neurotrofic derivate din creier în autism: o revizuire sistematică și meta-analiză . Journal of Autism and Developmental Disorders . 2017; 47 ( 4 ): 1018–29. doi: 10.1007 / s10803-016-3024-x [ PubMed ] Google Scholar ]
29. Garaiova I, Muchova J, Sustrova M, Blazicek P, Sivonova M, Kvasnicka P, și colab. Relația dintre sistemele antioxidante și unii markeri ai stresului oxidativ la persoanele cu sindrom Down . Biologia . 2004; 59 ( 6 ): 787–94. Academic Google ]
30. Jovanovic SV, Clements D, MacLeod K. Biomarcerii stresului oxidativ sunt semnificativ crescuți în sindromul Down . Biologie și medicină radicală gratuită . 1998; 25 ( 9 ): 1044–8. Epub 1998/12/31. PubMed ] Google Scholar ]
31. Licastro F, Mariani RA, Faldella G, Carpenè E, Guidicini G, Rangoni A, și colab. Starea imun-endocrină și boala celiacă la copiii cu sindrom Down: Relații cu zinc și eficiență cognitivă . Buletinul de cercetare a creierului . 2001; 55 ( 2 ): 313–7. PubMed ] Google Scholar ]
32. Lima AS, Cardoso BR, Cozzolino SF. Starea nutrițională a zincului la copiii cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2010; 133 ( 1 ): 20–8. Epub 2009/05/27. doi: 10.1007 / s12011-009-8408-8 [ PubMed ] Google Scholar ]
33. Lloret A, Calzone R, Dunster C, Manini P, d’Ischia M, Degan P, și colab. Diferite modele de stări pro-oxidante in vivo într-un set de boli genetice legate de cancer sau de îmbătrânire . Biologie și medicină radicală gratuită . 2008; 44 ( 4 ): 495–503. Epub 2007/12/07. PubMed ] Google Scholar ]
34. Lockitch G, Singh VK, Puterman ML, Godolphin WJ, Sheps S, Tingle AJ, și colab. Modificări legate de vârstă ale imunității mediate de umor și de celule la copiii cu sindrom Down care trăiesc acasă . Cercetare pediatrică . 1987; 22 ( 5 ): 536–40. Epub 1987/11/01. doi: 10.1203 / 00006450-198711000-00013 [ PubMed ] Google Scholar ]
35. Roizen NJ, Amarose AP. Anomalii hematologice la copiii cu sindrom Down . Revista americană de genetică medicală . 1993; 46 ( 5 ): 510–2. Epub 1993/06/15. doi: 10.1002 / ajmg.1320460509 [ PubMed ] Google Scholar ]
36. Furtuna W. Hipercarotenemia la copiii cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1990; 34 ( Pt 3 ): 283–6. Epub 1990/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
37. Biselli JM, Zampieri BL, Goloni-Bertollo EM, Haddad R, Fonseca MF, Eberlin MN și colab. Polimorfismele genetice modulează metabolismul folat al indivizilor brazilieni cu sindrom Down . Rapoarte biologie moleculară . 2012; 39 ( 10 ): 9277–84. Epub 2012/08/21. doi: 10.1007 / s11033-012-1629-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
38. El-Gendy H, Mokhtar HM. Homocisteina, un indicator al alternării căii de metilare în sindromul Down și reglarea acestuia prin terapia cu acid folic . Revista de cercetare în științe medicale . 2007; 12 ( 2 ): 86–9. Academic Google ]
39. Jackson CV, Holland AJ, Williams CA, Dickerson JW. Vitamina E și boala Alzheimer la subiecții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 6 ): 479–84. Epub 1988/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
40. Marreiro DdN, de Sousa AF, Nogueira NdN, Oliveira FE. Efectul suplimentării zincului asupra metabolizării hormonilor tiroidieni la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2009; 129 ( 1–3 ): 20–7. doi: 10.1007 / s12011-008-8280-y [ PubMed ] Google Scholar ]
41. Mendes CC, Raimundo AM, Oliveira LD, Zampieri BL, Marucci GH, Biselli JM și colab. Ștergerea DHFR 19-bp și polimorfismele SHMT C1420T și concentrațiile de metabolit ale căii folate la indivizii cu sindrom Down . Testare genetică și biomarkeri moleculari . 2013; 17 ( 4 ): 274–7. Epub 2013/02/21. PubMed Central PMCID: PMCPMC3609604. doi: 10.1089 / gtmb.2012.0293 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
42. Nordstrom M, Paus B, Andersen LF, Kolset SO. Aspecte dietetice legate de sănătate și obezitate în sindromul Williams, sindrom Down și sindrom Prader-Willi . Cercetări alimentare și nutriție . 2015; 59 : 25487. Epub 2015/02/06. PubMed Central PMCID: PMCPMC4317472. Articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
43. Soler Marin A, Xandri Graupera JM. Starea nutrițională a persoanelor cu dizabilități intelectuale cu sindrom Down . Nutricion hospitalaria . 2011; 26 ( 5 ): 1059–66. Epub 2011/11/11. doi: 10.1590 / S0212-16112011000500021 [ PubMed ] Google Scholar ]
44. Tenenbaum A, Malkiel S, Wexler ID, Levy-Khademi F, Revel-Vilk S, Stepensky P. Anemia la copiii cu sindromul down . Revista internațională de pediatrie . 2011; 2011 : 813541 Epub 2011/09/24. PubMed Central PMCID: PMCPMC3173951. doi: 10.1155 / 2011/813541 articol gratuit PMC ] [ PubMed ] Google Scholar ]
45. Neve J, Molle L, Hanocq M, Sinet PM, Van Geffel R. Eritrocitele și concentrațiile plasmatice ale elementelor plasmatice în evaluările clinice: zinc, cupru și seleniu la normali și pacienți cu sindrom Down și fibroză chistică . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1983; 5 ( 2 ): 75–9. Epub 1983/04/01. doi: 10.1007 / BF02916627 [ PubMed ] Google Scholar ]
46. Anneren G, Gebre-Medhin M. Urmărește elementele și transportă proteinele în serul copiilor cu sindrom Down și ale fraților sănătoși care trăiesc în același mediu . Nutriția umană Nutriția clinică . 1987; 41 ( 4 ): 291–9. Epub 1987/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
47. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH. Concentrații crescute de seleniu plasmatic și eritrocit, dar scăderea activității peroxidazei glutationului de eritrocit după suplimentarea cu seleniu la copiii cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1989; 78 ( 6 ): 879–84. Epub 1989/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
48. Baeteman MA, Mattei MG, Baret A, Mattei JF. Superoxid-dismutaza cupru-zinc imunoreactiv (SOD-1) în trisomia mozaic 21 și subiecții normali . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 3 ): 341–4. Epub 1984/05/01. PubMed ] Google Scholar ]
49. Bjorksten B, Back O, Gustavson KH, Hallmans G, Hagglof B, Tarnvik A. Zincul și funcția imună în sindromul Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1980; 69 ( 2 ): 183–7. Epub 1980/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
50. Bruhl HH, Foni J, Lee YH, Madow A. Concentrații plasmatice de magneziu, plumb, litiu, cupru și zinc la persoanele cu retard mintal . Jurnal american de deficiență mentală . 1987; 92 ( 1 ): 103–11. Epub 1987/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
51. Carratelli M, Porcaro L, Ruscica M, De Simone E, Bertelli AA, Corsi MM. Metaboliți reactivi ai oxigenului și statutul prooxidant la copiii cu sindromul Down . Revista internațională de cercetare în farmacologie clinică . 2001; 21 ( 2 ): 79–84. Epub 2002/02/05. PubMed ] Google Scholar ]
52. Cengiz M, Șapte M, Cengiz S, Yuksel A, Iscan MY. Vitamina și starea mineralelor în sindromul Down . Elemente de urmărire și electrocite . 2000; 17 ( 3 ): 156–60. Academic Google ]
53. Centrul J, Beange H, McElduff A. Persoanele cu retard mental au o prevalență crescută a osteoporozei: un studiu al populației . Revista americană de retard mental: AJMR . 1998; 103 ( 1 ): 19–28. Epub 1998/07/25. doi: 10.1352 / 0895-8017 (1998) 103 <0019: PWMRHA> 2.0.CO; 2 [ PubMed ] Google Scholar ]
54. Ciaccio M, Piccione M, Giuffre M, Macaione V, Vocca L, Bono A și colab. Profilul aminoacizilor și starea oxidativă la copiii afectați de sindromul Down înainte și după tratamentul nutrițional suplimentar . Revista italiană de biochimie . 2003; 52 ( 2 ): 72–9. Epub 2003/12/18. PubMed ] Google Scholar ]
55. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. [ Vitamina C la copiii cu trisomie 21 ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. Epub 1989/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
56. Colombo ML, Girardo E, Incarbone E, Conti R, Ricci BM, Maina D. Acid ascorbic la copiii cu sindrom Down . Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 4 ): 189–92. PubMed ] Google Scholar ]
57. Colombo ML, Givrardo E, Ricci BM, Maina D. [ Zinc din sânge la pacienții cu sindrom Down și relațiile sale cu statutul lor imunitar ]. Minerva pediatrica . 1989; 41 ( 2 ): 71–5. Epub 1989/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
58. Concolino D, La Gamba G, Pelaggi P, Pascuzzi A, Pietragalla E, Bonapace G, și colab. Macrocitoză în ciuda concentrațiilor scăzute de fier și feritină în sindromul Down . Revista italiană de pediatrie . 2001; 27 ( 5 ): 791–3. Academic Google ]
59. Frischer H, Chu LK, Ahmad T, Justice P, Smith GF. Superoxid dismutază și anomalii de glutation peroxidază în eritrocite și celule limfoide din sindromul Down . Progrese în cercetarea clinică și biologică . 1981; 55 : 269–89. Epub 1981/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
60. Gericke GS, Hesseling PB, Brink S, Tiedt FC. Ultrastructura leucocitelor și metabolismul folatului în sindromul Down . Jurnal medical din Africa de Sud = Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde . 1977; 51 ( 12 ): 369–74. Epub 1977/03/19. PubMed ] Google Scholar ]
61. Ibarra B, Rivas F, Medina C, Franco Ma E, Romero-Garcia F, Enriquez C, și colab. Studii hematologice și biochimice la copii cu sindrom Down . Annales de genetique . 1990; 33 ( 2 ): 84–7. PubMed ] Google Scholar ]
62. Kamiński K, Oyanagui Y, Królak B, Schuścik M. Superoxidul activitate de dismutază în plasmă și eritrocite a copiilor cu trisomie 21 și a părinților lor . Pediatrie și subiecte conexe . 1996; 35 ( 1 ): 49–53. Academic Google ]
63. Licastro F, Mocchegiani E, Masi M, Fabris N. Modularea sistemului neuroendocrin și a funcțiilor imune prin suplimentarea zincului la copiii cu sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 4 ): 237–9. Epub 1993/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
64. Matin MA, Sylvester PE, Edwards D, Dickerson JWT. Starea de vitamine și zinc în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( 2 ): 121–6. PubMed ] Google Scholar ]
65. Palmer S. Influența nutriției de vitamina A asupra răspunsului imun: descoperiri la copiii cu sindromul Down . Revista internațională pentru cercetarea vitaminelor și nutriției Internationale Zeitschrift fur Vitamin-und Ernahrungsforschung Journal international de vitaminologie și nutrition . 1978; 48 ( 2 ): 188–216. Epub 1978/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
66. Purice M, Maximilian C, Dumitriu I, Ioan D. Zinc și cupru în plasma și eritrocitele copiilor cu sindromul Down . Endocrinologie . 1988; 26 ( 2 ): 113–7. Epub 1988/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
67. Schmid F, Christeller S, Rehm W. [ Studii privind starea vitaminelor B1, B2 și B6 în sindromul Down ]. Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. Epub 1975/09/11. PubMed ] Google Scholar ]
68. Schmid F, Christeller S, Rehm W. Vitamina B1, B2 și B6 în sindromul Down . Fortschritte der Medizin . 1975; 93 ( 25 ): 1170–2. PubMed ] Google Scholar ]
69. Shah SN, Johnson RC, Singh VN. Niveluri de vitamine antioxidante, peroxidare lipidică și statut imun la subiecții cu sindrom Down . Analele Academiei de Științe din New York . 1990; 587 : 313–5. Academic Google ]
70. Sinet PM, Neve J, Nicole A, Molle L. Seleniu plasmatic scăzut în sindromul Down (trisomie 21) . Acta pediatrica Scandinavica . 1984; 73 ( 2 ): 275–7. PubMed ] Google Scholar ]
71. Solomon BD. Comentariu la: Expresia beta-sintazei cistathioninei și observații histopatologice la placentele pacienților cu sindrom Down . Journal of Neonatal-Perinatal Medicine . 2015; 8 ( 2 ): 73–5. doi: 10.3233 / NPM-15915031 [ PubMed ] Google Scholar ]
72. Cântecul C, He J, Chen J, Liu Y, Xiong F, Wang Y și colab. Efectul ciclului unitar de carbon asupra metilării ADN-ului global la copiii cu sindrom Down . Rapoarte de medicină moleculară . 2015; 12 ( 6 ): 8209–14. doi: 10.3892 / mmr.2015.4439 [ PubMed ] Google Scholar ]
73. Šustrová M, Krivošíková Z, Spustová V, Štefíková K. Deficitul de vitamina D la persoanele cu sindrom în jos și prevalență precoce a osteoporozei . Reumatologia . 2008; 22 ( 3 ): 87–94. Academic Google ]
74. Varga P, Oláh AV, Oláh É. Modificări biochimice la pacienții cu sindrom Down . Orvosi hetilap . 2008; 149 ( 26 ): 1203–13. doi: 10.1556 / OH.2008.28327 [ PubMed ] Scholar Google ]
75. Wachowicz B, Kdziora J. [ Conținut scăzut de fier de sânge la copiii cu sindrom Down ]. Endokrynologia Polska . 1974; 25 ( 1 ): 9–13. Epub 1974/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
76. Westermarck T, Antila E, Johansson E, Lindh U, Nordberg UR. Suplimentarea cu seleniu și modificarea oligoelementelor în sindromul Down . Jurnalul de oligoelemente și electroliți în sănătate și boli . 1993; 7 ( 2 ): 125–6. Academic Google ]
77. Halsted J, Smith JC Jr. PLASMA-ZINC ÎN SĂNĂTATE ȘI Boli . Lancetul . 1970; 295 ( 7642 ): 322–4. PubMed ] Google Scholar ]
78. Milunsky A, Hackley BM, Halstead JA. Niveluri de zinc plasmatice, eritrocite și leucocite în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1970; 14 ( 2 ): 99–105. PubMed ] Google Scholar ]
79. Cutress TW. Compoziția, debitul și pH-ul salivelor mixte și parotide de la trisomic 21 și alți subiecți cu retard mintal . Arhivele de biologie orală . 1972; 17 ( 7 ): 1081–94. PubMed ] Google Scholar ]
80. McBean LD, Smith JC Jr, Berne BH, Halsted JA. Concentrație serică de zinc și alfa-macroglobulină în infarct miocardic, ulcer de decubit, mielom multiplu, carcinom prostatic, sindrom down și sindrom nefrotic . Clinica Chimica Acta . 1974; 50 ( 1 ): 43–51. PubMed ] Google Scholar ]
81. Tukiainen E, Tuomisto J, Westermarck T, Kupiainen H. Natura scăderii prelevării de 5 hidroxitriptamine prin trombocitele pacienților cu sindrom Down . Acta pharmacologica și toxicologica . 1980; 47 ( 5 ): 365–70. Epub 1980/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
82. Barlow PJ, Sylvester PE, Dickerson JW. Nivelurile de metale ale părului la pacienții cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1981; 25 ( Pt 3 ): 161–8. Epub 1981/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
83. Neve J, Sinet PM, Molle L, Nicole A. Seleniu, zinc și cupru în sindromul Down (trisomia 21): niveluri de sânge și relații cu glutation peroxidază și superoxid dismutaza . Clinica chimica acta; revistă internațională de chimie clinică . 1983; 133 ( 2 ): 209–14. Epub 1983/09/30. PubMed ] Google Scholar ]
84. Fabris N, Amadio L, Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Franceschi C. timic HORMONI DEFICIENȚA IN NORMAL îmbătrânită și sindromul Down: ESTE O PRIMARĂ EȘECUL timusul? Lancetul . 1984; 323 ( 8384 ): 983-6. PubMed ] Google Scholar ]
85. Neve J, Vertongen F, Cauchie P, Gnat D, Molle L. Seleniu și glutationă peroxidază la pacienții cu plasmă și eritrocite ale sindromului Down (trisomie 21) . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1984; 28 ( Pt 4 ): 261–8. Epub 1984/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
86. Anneren G, Johansson E, Lindh U. Profilele de elemente ale celulelor sanguine individuale de la pacienții cu sindrom Down . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 2 ): 259–63. Epub 1985/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
87. Franceschi C, Chiricolo M, Licastro F, Zannotti M, Masi M, Mocchegiani E, și colab. Suplimentarea orală de zinc în sindromul Down: refacerea activității endocrine timice și a unor defecte imune . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 169–81. Epub 1988/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
88. Kanavin O, Scott H, Fausa O, Ek J, Gaarder PI, Brandtzaeg P. Studii imunologice ale pacienților cu sindrom Down. Măsurători de autoanticorpi și anticorpi serici la antigene dietetice în raport cu nivelurile de zinc . Acta medica Scandinavica . 1988; 224 ( 5 ): 473–7. Epub 1988/01/01. PubMed ] Google Scholar ]
89. Noble RL, Warren RP. Analiza populațiilor de celule din sânge, zinc plasmatic și activitate de celule ucigașe naturale la copiii mici cu sindrom Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1988; 32 ( Pt 3 ): 193-201. Epub 1988/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
90. Stabile A, Pesaresi MA, Stabile AM, Pastore M, Sopo SM, Ricci R, și colab. Imunodeficiența și concentrațiile plasmatice de zinc la copiii cu sindrom Down: o monitorizare pe termen lung a suplimentării orale de zinc . Imunologie clinică și imunopatologie . 1991; 58 ( 2 ): 207–16. Epub 1991/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
91. Licastro F, Mocchegiani E, Zannotti M, Arena G, Masi M, Fabris N. Zincul afectează metabolismul hormonilor tiroidieni la copiii cu sindromul Down: normalizarea hormonului stimulant al tiroidei și a inversării nivelurilor plasmatice ale triiodotironinei prin suplimentarea dietetică de zinc . Revista internațională de neuroștiință . 1992; 65 ( 1–4 ): 259–68. Epub 1992/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
92. Rascon Trincado MV, Lorente Toledano F, Salazar -Villalobos AV. Evaluarea nivelurilor de zinc plasmatic la pacienții cu sindrom Down . Anales espanoles de pediatria . 1992; 37 ( 5 ): 391–3. PubMed ] Google Scholar ]
93. Licastro F, Chiricolo M, Mocchegiani E, Fabris N, Zannoti M, Beltrandi E, și colab. Suplimentarea orală cu zinc la subiecții cu sindrom Down a scăzut infecțiile și a normalizat unii parametri imunitari umorali și celulari . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1994; 38 ( Pt 2 ): 149–62. Epub 1994/04/01. PubMed ] Google Scholar ]
94. Sustrova M, Strbak V. Funcția tiroidă și imunoglobuline plasmatice la subiecții cu sindrom Down (DS) în timpul ontogenezei și terapiei cu zinc . Jurnal de investigații endocrinologice . 1994; 17 ( 6 ): 385–90. Epub 1994/06/01. doi: 10.1007 / BF03347724 [ PubMed ] Scholar Google ]
95. Kadrabova J, Madaric A, Sustrova M, Ginter E. Schimbarea profilului de oligoel seric în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1996; 54 ( 3 ): 201–6. Epub 1996/09/01. doi: 10.1007 / BF02784431 [ PubMed ] Google Scholar ]
96. Toledo C, Alembik Y, Dott B, Finck S, Stoll C. [ Anomalii ale funcției tiroidiene la copiii cu sindrom Down ]. Archives de pediatrie: organe officiel de la Societe francaise de pediatrie . 1997; 4 ( 2 ): 116–20. Epub 1997/02/01. PubMed ] Google Scholar ]
97. Teksen F, Sayli BS, Aydin A, Sayal A, Isimer A. Metabolismul antioxidant în sindromul Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 1998; 63 ( 2 ): 123–7. Epub 1998/11/21. doi: 10.1007 / BF02778871 [ PubMed ] Google Scholar ]
98. Kanavin JO, Aaseth J, Birketvedt GS. Hipofuncția tiroidiană în sindromul Down: este legată de stresul oxidativ? Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2000; 78 ( 1–3 ): 35–42. Epub 2001/04/21. doi: 10.1385 / BTER: 78: 1-3: 35 [ PubMed ] Google Scholar ]
99. Meguid NA, Kholoussi NM, Afifi HH. Evaluarea enzimelor superoxid dismutase și glutation peroxidază și cofactorii acestora la copiii egipteni cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2001; 81 ( 1 ): 21–8. Epub 2001/08/18. doi: 10.1385 / BTER: 81: 1: 21 [ PubMed ] Google Scholar ]
100. Soto-Quintana M, Alvarez-Nava F, Rojas-Atencio A, Granadillo V, Fernandez D, Ocando A, și colab. [ Diminuarea concentrațiilor plasmatice de zinc și modificarea numărului de subpopulații limfocite la pacienții cu sindrom Down ]. Investigacion clinica . 2003; 44 ( 1 ): 51–60. Epub 2003/04/22. PubMed ] Google Scholar ]
101. Siqueira WL, de Oliveira E, Mustacchi Z, Nicolau J. Concentrații de electroliți în saliva copiilor cu vârsta cuprinsă între 6-10 ani cu sindrom Down . Chirurgie orală, medicină orală, patologie orală, radiologie orală și endodontie . 2004; 98 ( 1 ): 76–9. Epub 2004/07/10. doi: 10.1016 / S107921040400277X [ PubMed ] Google Scholar ]
102. Yenigun A, Ozkinay F, Cogulu O, Coker C, Cetiner N, Ozden G și colab. Nivelul de zinc al părului în sindromul Down . Sindromul Down, cercetare și practică: revista Sarah Duffen Center / Universitatea din Portsmouth . 2004; 9 ( 2 ): 53–7. Epub 2004/08/31. PubMed ] Google Scholar ]
103. Fernández DR, Vásquez ADC, Hernández M, Ocando AM, Manzanilla JG, Soto M și colab. Aplicarea medicală a programului de cuptor rapid utilizat în determinarea ETA-AAS de Cu și Zn în plasma de sânge a copiilor cu sindromul down . Spectroscopia atomică . 2005; 26 ( 3 ): 117–24. Academic Google ]
104. Marques RC, de Sousa AF, do Monte SJ, Oliveira FE, do Nascimento Nogueira N, Marreiro DN. Starea nutritivă a zincului la adolescenții cu sindrom Down . Cercetări biologice ale oligoelementelor . 2007; 120 ( 1–3 ): 11–8. Epub 2007/10/06. doi: 10.1007 / s12011-007-0061-5 [ PubMed ] Google Scholar ]
105. Siqueira WL, Siqueira MF, Mustacchi Z, de Oliveira E, Nicolau J. Parametri salivari la sugarii cu vârsta cuprinsă între 12 și 60 de luni cu sindrom Down . Îngrijiri speciale în stomatologie: publicația oficială a Asociației Americane a Medicilor Dentiști din Spital, a Academiei de Stomatologie pentru Handicapi și a Societății Americane pentru Stomatologie Geriatrică . 2007; 27 ( 5 ): 202–5. Epub 2007/11/10. PubMed ] Google Scholar ]
106. Meguid NA, Dardir AA, EM El-Sayed, Ahmed HH, Hashish AF, Ezzat A. Homocisteină și stres oxidativ la copiii egipteni cu sindrom Down . Biochimie clinică . 2010; 43 ( 12 ): 963–7. Epub 2010/05/11. doi: 10.1016 / j.clinbiochem.2010.04.058 [ PubMed ] Google Scholar ]
107. Farzin L, Sajadi F, Kupai L. Studiul profilurilor de urme serice în sindromul Down . Zahedan Journal of Research in Medical Sciences . 2014; 16 ( 6 ): 77–9. Academic Google ]
108. Anneren G, Gebre-Medhin M, Gustavson KH, Plantin LO. Seleniu în plasmă și eritrocite la pacienții cu sindrom Down și controale sănătoase. Variația în raport cu vârsta, sexul și activitatea peroxidazei de glutation în eritrocite . Acta pediatrica Scandinavica . 1985; 74 ( 4 ): 508–14. Epub 1985/07/01. PubMed ] Google Scholar ]
109. Areias C, Sampaio-Maia B, Macho V, Leal I, Melo P, de Andrade C. Chimica din saliva copiilor cu sindromul Down explică prevalența cariei lor scăzută? Revista europeană de stomatologie pediatrică: jurnal oficial al Academiei Europene de Medicină Pediatrică . 2013; 14 ( 1 ): 23–6. Epub 2013/04/20. PubMed ] Google Scholar ]
110. Barden HS. Valorile de vitamina A și caroten ale subiecților cu retard mintal instituționalizați cu și fără sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1977; 21 ( 1 ): 63–74. Epub 1977/03/01. PubMed ] Google Scholar ]
111. Barden HS. Vitamina A și nivelurile de caroten din sindromul Down și alți subiecți retardați care prezintă anomalii ale smalțului din stomatologie permanentă . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1978; 22 ( 3 ): 213–21. Epub 1978/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
112. Bras A, Monteiro C, Rueff J. Stresul oxidativ în trisomie 21. Un posibil rol în cataractogeneză . Pediatrie și genetică oftalmică . 1989; 10 ( 4 ): 271–7. Epub 1989/12/01. PubMed ] Google Scholar ]
113. Chapman MJ, Donoghue CE, Saggers BA, Stern J. Parotid saliva sodică în boala Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1967; 11 ( 3 ): 185–93. PubMed ] Google Scholar ]
114. Chávez CJ, Ortega P, Leal J, D’Escrivan A, González R, Miranda LE. Deficitul de vitamina A și starea nutrițională la pacienții cu sindrom Down . Anales de Pediatria . 2010; 72 ( 3 ): 185–90. doi: 10.1016 / j.anpedi.2009.10.024 [ PubMed ] Google Scholar ]
115. Coburn SP, Schaltenbrand WE, Mahuren JD, Clausman RJ, Townsend D. Efectul tratamentului cu megavitamină asupra performanței mentale și a concentrațiilor plasmatice de vitamina B6 la adulți tineri cu retard mental . Revista americană de nutriție clinică . 1983; 38 ( 3 ): 352–5. Epub 1983/09/01. PubMed ] Google Scholar ]
116. David O, Fiorucci GC, Tosi MT, Altare F, Valori A, Saracco P și colab. Studii hematologice la copii cu sindrom Down . Hematologie și oncologie pediatrică . 1996; 13 ( 3 ): 271–5. Epub 1996/05/01. PubMed ] Google Scholar ]
117. Davidovich E, DJ Aframian, Shapira J, Peretz B. O comparație a sialochimiei, a pH-ului oral și a stării de sănătate orală a copiilor cu sindrom Down cu copii sănătoși . Revista internațională de stomatologie pediatrică / British Paedodontic Society [și] Asociația Internațională de Stomatologie pentru Copii . 2010; 20 ( 4 ): 235–41. Epub 2010/06/12. PubMed ] Google Scholar ]
118. De Sousa MC, Vieira RB, Dos Santos DS, Carvalho CAT, Camargo SEA, Mancini MNG, și colab. Antioxidantii si biomarkerii daunelor oxidative la saliva pacientilor cu sindrom Down . Arhivele de biologie orală . 2015; 60 ( 4 ): 600–5. doi: 10.1016 / j.archoralbio.2014.09.013 [ PubMed ] Google Scholar ]
119. Del Arco C, Riancho JA, Luzuriaga C, Gonzalez-Macias J, Florez J. Starea de vitamina D la copiii cu sindrom Down . Jurnalul de cercetare a dizabilității intelectuale: JIDR . 1992; 36 ( Pt 3 ): 251–7. Epub 1992/06/01. PubMed ] Google Scholar ]
120. Ercis M, Balci S, Atakan N. Manifestări dermatologice a 71 de copii cu sindrom Down internați într-o unitate de genetică clinică . Genetica clinică . 1996; 50 ( 5 ): 317–20. Epub 1996/11/01. PubMed ] Google Scholar ]
121. Fillon-Emery N, Chango A, Mircher C, Barbe F, Blehaut H, Herbeth B și colab. Concentrații de homocisteină la adulți cu trisomie 21: efectul vitaminelor B și al polimorfismelor genetice . Revista americană de nutriție clinică . 2004; 80 ( 6 ): 1551–7. Epub 2004/12/09. PubMed ] Google Scholar ]
122. Garcez ME, Peres W, Salvador M. Stresul oxidativ și parametrii hematologici și biochimici la persoanele cu sindrom Down . Procesul clinicii Mayo . 2005; 80 ( 12 ): 1607–11. Epub 2005/12/14. doi: 10.4065 / 80.12.1607 [ PubMed ] Google Scholar ]
123. Garlet TR, Parisotto EB, GdS de Medeiros, Radin Pereira LC, Dison Machado Moreira EA, Dalmarco EM, și colab. Stres oxidativ sistemic la copii și adolescenți cu sindrom Down . Științele vieții . 2013; 93 ( 16 ): 558–63. doi: 10.1016 / j.lfs.2013.08.017 [ PubMed ] Google Scholar ]
124. Gromadzińska J, Wasowicz W, Sklodowska M. Activitatea peroxidazei de glutation, peroxizii lipidici și starea de seleniu la sânge la pacienții cu sindrom Down . Chimie clinică și medicină de laborator . 1988; 26 ( 5 ): 255–8. PubMed ] Google Scholar ]
125. Hestnes A, Stovner LJ, Husoy O, Folling I, Fougner KJ, Sjaastad O. Tulburări hormonale și biochimice în sindromul Down . Jurnal de cercetare a deficienței mintale . 1991; 35 ( Pt 3 ): 179–93. Epub 1991/06/01. PubMed ]