Rezultatele căutări pentru: ANAMORELIN

Anamorelin (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar fără celule mici și cașexie: rezultatele unui studiu randomizat de fază 2

Scop

Cachexia cailor este caracterizată de scăderea greutății corporale (în principal, masa corporală slabă [LBM]) și are un impact negativ asupra calității vieții (QOL) și asupra prognosticului. Anamorelin (ONO-7643) este un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin în curs de dezvoltare pentru tratarea cașexiei cancerului.

metode

În acest studiu dublu-orb, de fază exploratorie, am examinat eficacitatea și siguranța anamorelinului la pacienții japonezi ( n = 181) cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) și cachexia cancerului (≥5% luni). Participantii au fost randomizati in trei grupuri si au fost administrate 50 sau 100 mg anamorelin, sau placebo, oral, in fiecare zi timp de 12 saptamani. Obiectivele co-primare au fost modificările de la valoarea inițială de peste 12 săptămâni în LBM și rezistența mânerului (HGS). Obiectivele secundare au inclus greutatea corporală, QOL, Scala de performanță Karnofsky (KPS) și biomarkeri serici.

Rezultate

Schimbarea LBM pe 12 săptămâni a fost de 0,55 și 1,15 kg în grupul tratat cu placebo și 100 mg anamorelin, dar eficacitatea anamorelinului în HandGripStrength nu a fost detectată. Modificările în greutatea corporală au fost de -0,93, 0,54 și 1,77 kg în grupul placebo, 50 mg anamorelin și 100 mg anamorelin. Anamorelin (100 mg) a îmbunătățit semnificativ KPS și QOL-ACD în comparație cu placebo. Administrarea anamorelinului timp de 12 săptămâni a fost bine tolerată.

concluzii

Acest studiu din faza 2 a arătat că 100 mg anamorelin are rezultate promițătoare în îmbunătățirea masei musculare slabe, a statutului de performanță și, în special, a calitatii vietii QOL la pacienții cu cachexie de cancer.

Material suplimentar electronic

Versiunea online a acestui articol (doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z) conține material suplimentar, care este disponibil pentru utilizatorii autorizați.

Introducere

Cachexia este frecvent asociată cu o varietate de trăsături relevante din punct de vedere clinic, incluzând anorexia, inflamația, rezistența la insulină și defalcarea proteinelor musculare, iar aceste caracteristici sunt conduse de pierderea musculară. Cu toate acestea, pre-cașexia poate apărea în absența pierderii în greutate, iar obezitatea sau pierderea în greutate anterioară poate masca simptomele sale la unii pacienți [ 1 ].Cachexia este o tulburare frecventă la pacienții cu cancer și este citată ca fiind cauza morții la aproximativ 20% dintre pacienții cu cancer [ 2 – 6 ]. În plus, cașexia cancerului poate fi, de asemenea, însoțită de o toxicitate crescută asociată cu chimioterapia [ 1 ], precum și de prognosticul și calitatea scăzută a vieții (QOL) [ 7 ].

Există mai multe opțiuni de tratament disponibile pentru administrarea pacienților cu cașexie. De exemplu, acetat de megestrol este disponibil pentru terapia de prima linie în casexia asociată SIDA în unele țări (dar nu în Japonia). Într-un studiu clinic privind casexia de cancer, acetatul de megestrol a îmbunătățit semnificativ pofta de mâncare și creșterea în greutate în comparație cu placebo [ 8 ]. Cu toate acestea, acetatul de megestrol tinde să mărească mai degrabă masa de grăsime decât masa musculară [ 9 ], iar într-un studiu clinic [ 8 ] nu a îmbunătățit QOL și a fost asociată cu o incidență mai mare a evenimentelor adverse comparativ cu placebo.

Ghrelin, un neuropeptide secretat de celulele ghrelinergice din tractul gastro-intestinal, este un regulator al semnalelor de foame care pregătesc, de asemenea, organismul pentru aportul de alimente. În plus, ghrelinul acționează ca un secretagog al hormonului de creștere (GH) [ 10 , 11 ]. La om, ghrelinul are efecte antagoniste asupra semnalizării leptinei și crește semnificativ aportul de alimente [ 12-14 ]. Prin urmare, mimeticele ghrelin au fost postulate ca tratamente posibile pentru cașexie prin creșterea secreției de GH și promovarea aportului alimentar și a câștigului în greutate.

Studiile de relație structură-funcție au arătat că partea C-terminală a ghrelinului joacă un rol important în legarea receptorului și activitatea biologică [ 15 ]. În consecință, structura acestei regiuni a fost utilizată ca bază pentru dezvoltarea de anamorelin (ONO-7643), un agonist ghrelin cu greutate moleculară mică, administrat oral, cu structura chimică a 3 – {( 2R ) -3- { ( 3R ) -3-benzil-3 – [(trimetilhidrazino) carbonil] piperidin-1 -il} -2 – [(2-metilalanil) amino] -3-oxopropil} -1H  indol [ 16,17 ]. Studiile preclinice au demonstrat că anamorelinul este un agonist puternic al receptorilor de ghrelin care crește semnificativ aportul alimentar și greutatea corporală la șobolani [ 18 ] și nu favorizează creșterea tumorală, ceea ce reprezintă o potențială preocupare pentru moleculele care cresc GH și factorul de creștere asemănător insulinei – 1 (IGF-1) [ 19 ]. Următoarele studii de fază 1 și fază 2 ale anamorelinului au fost finalizate la voluntari sănătoși și la pacienți cu cașexie de cancer în SUA [ 20-22 ]. Aceste studii au confirmat faptul că anamorelin a crescut semnificativ greutatea corporală și consumul alimentar în comparație cu placebo. Mai recent, două studii clinice de fază 3 efectuate cu anamorelin au arătat că anamorelinul timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat și a îmbunătățit semnificativ masa corporală slabă (LBM), greutatea corporală și anorexia-cachexia simptome / preocupări în cancerul pulmonar fără celule mici (NSCLC) pacienți cu cașexie; aceste studii multinaționale au fost efectuate în America de Nord, Europa și Australia [ 23 ]. Cu toate acestea, niciun studiu nu a examinat efectele anamorelinului la pacienții japonezi cu casexie de cancer. Prin urmare, scopul acestui studiu a fost de a examina eficacitatea și siguranța anamorelinului la pacienții japonezi cu cașexie de cancer ca parte a dezvoltării clinice a anamorelinului pentru tratamentul cașexiei.

Acest studiu a inclus pacienți cu NSCLC, deoarece acești pacienți prezintă în mod tipic scădere în greutate și sunt mai puțin susceptibili de a scăpa din cauza progresiei bolii decât pacienții cu alte tipuri de cancer. În plus, acești pacienți urmau să tolereze aportul alimentar și administrarea de anamorelin. Mai mult, pentru a minimiza orice potențial efect confuz al cancerului în sine, numai pacienții cu NSCLC au fost aleși să participe.

metode

Design de studiu

Acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a inclus o perioadă de observare / înjumătățire de 2 săptămâni, o perioadă de tratament de 12 săptămâni și o perioadă de urmărire de 4 săptămâni și a fost efectuată pe 32 de site-uri în Japonia. Vizitele în timpul perioadei de tratament au fost programate în săptămâna 0 (valoare inițială / randomizare), 4, 8 și 12. Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, protocolul de studiu, articolul 14 alineatul (3) și articolul 80 alineatul (2) ) din Legea privind afacerile farmaceutice din Japonia și Ghidul bunelor practici clinice (Ministerul Sănătății și Bunăstării nr. 28). Studiul a fost aprobat de comitetele de etică la toate instituțiile participante. Inregistrarea studiului clinic: JapicCTI-111415 (Japonia, Centrul de Informare din Centrul de Informare din Farmaceutic).

pacienţii

Bărbații sau femeile cu NSCLC etapa III sau IV inoperabilă sau NSCLC recidivate indicate pentru chimioterapie au fost eligibile dacă îndeplinesc următoarele criterii de includere: vârsta ≥20 ani în momentul consimțământului informat; au avut o pierdere involuntară de greutate de ≥5% observată în ultimele 6 luni; cel puțin trei dintre anorexie, oboseală, stare de rău, scăderea puterii musculare generale, circumferința mușchiului brațului (în cm) <10 percentilă și cel puțin una din proteina C reactivă> 5,0 mg / l, hemoglobina <12 g / dl sau albumină <3,2 g / dl; un stat de cooperare orientală de performanță stat de 1 sau 2; și o speranță de viață estimată de ≥ 4 luni. Anorexia, oboseala, stare generală de rău și scăderea puterii musculare au fost de grad ≥ 1 în conformitate cu Versiunea japoneză a criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE), versiunea 4.0. AMC a fost calculată folosind formula: AMC (cm) = circumferința brațului (AC) (cm) – 3,14 × triceps grosime pliantă a pielii (TSF) (mm) / 10.

Pacienții cu metastaze cerebrale cunoscute sau diabet necontrolat au fost excluși din studiu. Toți pacienții au prezentat un consimțământ scris în cunoștință de cauză și, după înregistrare, pacienții eligibili au fost randomizați de un centru central de alocare, cu stratificarea pe locul de studiu și pierderea în greutate în ultimele 6 luni (5-15% și> 15%). Randomizarea a fost efectuată utilizând un tabel de randomizare și metoda plicului sigilat.

Intervenții și terapie concomitentă

Pacienții au fost randomizați să primească 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi în timpul perioadei de tratament. Pentru a menține orbirea, toți pacienții au luat două comprimate (două comprimate de 50 mg, un comprimat de 50 mg plus comprimat placebo sau două comprimate placebo). Tabletele active și placebo au fost identice în aspect și ambalare. Dozele de anamorelin și durata administrării au fost alese pe baza studiilor anterioare [ 24 ].

Chimioterapia cu risc crescut de emetică (clasificată în conformitate cu „Ghidul de utilizare adecvat antiemetic Versiunea 1” de către Societatea de Oncologie Clinică din Japonia), radioterapia (cu excepția radioterapiei paliative pentru metastaze osoase sau radioterapie pentru metastaze cerebrale), corticosteroizi sistemici, preparate GH, medroxiprogesteron , medicamente antiaritmice, antracicline antitumorale, inhibitori ai CYP3A4, inductori ai CYP3A4, produse care conțin grapefruit, medicamente antiinflamatoare, anticoagulante antitumorale, inhibitori ai CYP3A4, medicamente pe bază de plante medicinale chinezești (anchusan, orento, saireito, juzentaihoto, shiosekoto, seishoekkito, ninjin’yoeito, heiisan, hochuekkito, rikkunshito, junshousan) și alte tratamente experimentale au fost interzise în timpul studiului.

Estimări de eficacitate

Obiectivele primare au fost modificările medii ale LBM, măsurate prin absorbția de radiații X cu raze duale (DEXA) și rezistența mâinilor la mâna non-dominantă de la momentul inițial până în săptămâna 12. Alte obiective au inclus modificările variabilelor legate de compoziția corporală, determinată de DEXA și bioimpedanță, rezistența la strângere, greutatea corporală, versiunea japoneză a inventarului de simptome MD Anderson (MDASI-J), chestionarul QOL pentru pacienții cu cancer tratați cu medicamente anticanceroase (QOL-ACD), ECOG PS, Scala de performanță Karnofsky și biomarkeri serici. Toate variabilele de eficacitate au fost determinate la momentul inițial (începutul observării) și în săptămânile 4, 8 și 12. Variabilele de eficacitate au fost de asemenea măsurate după întreruperea tratamentului.

DEXA a fost efectuată utilizând sisteme Hologic (Bedford, MA, SUA) sau GE Lunar (Wauwatosa, WI, SUA) capabile de scanarea întregului corp; scanările au fost efectuate ≥48 ore după orice utilizare a mediului de contrast pentru a evita interferența. DEXA a fost utilizat pentru a măsura LBM, grăsimea corporală, conținutul de minerale osoase și greutatea totală utilizând procedurile standard. Bioimpedanța a fost utilizată, de asemenea, pentru a înregistra LBM, grăsimea corporală, conținutul de minerale osoase, masa celulelor corpului și greutatea corporală utilizând metodele stabilite. Bioimpedanța a fost efectuată utilizând instrumentul InBody720 (InBody Japan Inc., Tokyo, Japan) furnizat de sponsor. Rezistența la strângere a fost măsurată de trei ori pentru fiecare mână utilizând un dinamometru de prindere (Tracker Freedom® Wireless Grip, JTECH Medical Midvale, UT, SUA). Valoarea maximă a celor trei măsurători a fost înregistrată pentru fiecare mână, iar mâna dominantă / non-dominantă a fost înregistrată.

MDASI-J este o scală auto-evaluată care acoperă 13 elemente de simptom și 6 elemente de interferență, care arată o bună validitate și o practică pentru evaluarea simptomelor legate de cancer în ultimele 24 de ore cu 11 scale [ 25 ]. Versiunea japoneză a fost validată și a demonstrat o bună coerență cu versiunea în limba engleză. QOL-ACD ( Materiale Suplimentare ) este o scală auto-evaluată care a evaluat statutul pacienților în ultimele zile cu cinci scale, compusă din patru domenii (funcționale, fizice, mentale și psihosociale) și o scală globală a feței a fost dezvoltată ca o chestionar generic pentru evaluarea QOL a pacienților japonezi supuși chimioterapiei. Toate cele patru domenii au prezentat asociații moderate și puternice cu variabile relevante clinic, cum ar fi statutul de performanță și pierderea în greutate la pacienții japonezi cu NSCLC [ 26 ]. Starea de performanță a fost examinată în funcție de ECOG PS și Scala de performanță Karnofsky. Probele de sânge au fost colectate după o perioadă rapidă de ≥12 h pentru a măsura concentrațiile de IGF-1, proteina de legare IGF I-3 (IGFBP-3), interleukina (IL) -6, factorul de necroză tumorală (TNF) prealbumină, acilghrelin și des-acilghrelin. Testele de laborator au fost efectuate la un laborator central (SRL Medisearch Ltd.).

Siguranță

Printre variabilele de siguranță s-au numărat semnele vitale, electrocardiografia cu 12 coloane, statutul tumorii (evaluat cu ajutorul criteriilor de evaluare a răspunsului în tuburile solide [RECIST]), rezultatele pacientului / supraviețuire, testele clinice de laborator și evenimentele adverse. Supraviețuirea globală a fost determinată folosind metoda tabelului de viață pentru fiecare grup de tratament. Evenimentele adverse au fost evaluate utilizând versiunea japoneză a Institutului Național al Cancerului Criterii comune de terminologie pentru evenimentele adverse ver. 4,0 și au fost clasificate după clasa de organe pe sistem / termenul preferat.

Evenimentele adverse au fost, de asemenea, evaluate în ceea ce privește gravitatea, gravitatea, relația cauzală cu medicamentul de studiu, rezultatul, cursul clinic și dacă medicamentul de studiu a fost întrerupt.

analize statistice

În conformitate cu protocolul de studiu pre-specificat și planul de analiză statistică, toate variabilele de eficacitate au fost analizate mai întâi în setul per protocol (PPS) și apoi confirmate utilizând setul complet de analiză (FAS). FAS a inclus toți subiecții eligibili care au făcut cel puțin o evaluare a eficacității după începerea studiului. PPS a cuprins toți subiecții eligibili care nu au primit niciunul dintre tratamentele interzise și ale căror valori LBM (DEXA) și rezistența la strângere au fost măsurate în timpul perioadei de observație și cel puțin o dată după începerea tratamentului cu medicamentul de studiu. S-au efectuat analize de siguranță utilizând setul de analize de siguranță, care a fost definit ca fiind toți subiecții cărora li sa administrat cel puțin o dată medicamentul de studiu.

Mărimea eșantionului a fost calculată pe baza rezultatelor unui studiu de fază 2 în care diferența medie ± deviația standard (SD) în LBM (DEXA) între 50 mg anamorelin și placebo a fost de 2,09 ± 3,06 kg. La un nivel de semnificație de 5% și o putere de 80%, au fost necesari cel puțin 35 subiecți pe grup de tratament.Având în vedere că aproximativ 35% dintre pacienți au fost probabil excluse din PPS, am planificat să înscriem 54 de pacienți per grup. Toate datele privind eficacitatea sunt prezentate pentru PPS, după cum se specifică în planul de analiză statistică, iar rezultatele au fost confirmate utilizând FAS. Variabilele de bază au fost analizate descriptiv pentru a determina media ± SD sau n (%) dintre pacienți. Variabilele de eficacitate au fost analizate utilizând analiza covarianței cu grupul de tratament, punctul de timp și pierderea în greutate precedentă (5-15% și> 15%) ca factori fixi și valoarea de bază ca o covarianță.Schimbarea medie a celor mai mici pătrate (LS) față de momentul inițial până la punctul de timp indicat a fost calculată pentru fiecare grup. Diferența medie LS în grupurile de anamorelin față de grupurile placebo a fost de asemenea calculată cu intervale de încredere de 95% (CI). O interacțiune a grupului de tratament × interval de timp a fost inclusă, de asemenea, pentru obiective secundare de eficacitate (modificări ale compoziției corporale măsurate prin DEXA sau bioimpedanță, rezistența la strângere, greutatea corporală, MDASI-J, QOL-ACD, Scorul de performanță Karnofsky și biomarkeri serici). Variabilele de siguranță au fost analizate descriptiv și sunt prezentate ca n (%) pacienți. Supraviețuirea globală a fost determinată utilizând metoda Kaplan-Meier și a fost comparată între cele trei grupuri folosind testele log-rank.Deoarece acesta a fost un studiu exploratoriu, nu sa făcut nicio ajustare pentru multitudinea testelor statistice, iar datele lipsă nu au fost imputate.

Modificări ale protocolului

Anumite modificări au fost făcute în planul de analiză statistică, dar toate modificările au fost implementate înainte de dezvăluire. Pe scurt, durata studiului și înscrierea pacientului au fost prelungite, deoarece a necesitat mai mult decât se aștepta să se înscrie numărul țintă al pacienților. De asemenea, am reevaluat dimensiunea eșantionului țintă, așa cum am planificat inițial să înscriem la 44 pacienți pe grup, după ce am anticipat că 20% din pacienții tratați ar fi excluși din PPS; aceasta a crescut la 35%. În plus, deoarece administrația americană pentru alimente și medicamente a emis noi recomandări privind inhibitorii CYP3A4 după începerea acestui studiu, utilizarea acestor medicamente a fost adăugată criteriilor de excludere și a listei cu medicamente interzise. Aceste criterii au fost aplicate retrospectiv tuturor pacienților din PPS și FAS.

Rezultate

pacienţii

Între martie 2011 și septembrie 2012, 181 subiecți au fost înscriși și randomizați în grupuri placebo, 50 mg anamorelin sau 100 mg anamorelin (figura suplimentară 1 ). Doi pacienți nu au primit tratament. PPS a cuprins 115 pacienți, cu 42, 42 și 31 în grupul tratat cu placebo, 50 mg anamorelin și respectiv 100 mg anamorelin (Figura 1 ). Au existat 12, 8 și 6 decese în grupul tratat cu placebo, 50 mg anamorelin și respectiv 100 mg anamorelin, în timp ce 6, 14 și, respectiv, 13 pacienți au întrerupt tratamentul datorită evenimentelor adverse. Toate cele trei grupe au fost comparabile în ceea ce privește caracteristicile lor inițiale (Tabelul Tabelul1 1 )).

tabelul 1

Caracteristicile pacientului

Parametru Placebo ( n = 60) 50 mg anamorelin ( n= 65) 100 mg anamorelin ( n = 55)
Sex Masculin 39 (65,0) 50 (76,9) 35 (63,6)
Femeie 21 (35,0) 15 (23,1) 20 (36,4)
Varsta (ani) Mean ± SD 66,0 ± 9,4 64,8 ± 8,7 65,7 ± 8,8
Greutate (kg) Mean ± SD 52,31 ± 10,29 51,10 ± 8,53 52,30 ± 11,57
IMC (kg / m 2 ) Mean ± SD 19.80 ± 2.86 19,33 ± 2,57 20,23 ± 3,21
Pierdere în greutate (%) 5 până la <10 36 (62,1) 38 (58,5) 38 (69,1)
10 la 15 20 (34,5) 16 (24,6) 14 (25,5)
> 15 2 (3.4) 11 (16,9) 3 (5.5)
Compoziția corpului (DEXA) (kg) LBM 38,65 ± 6,80 38,77 ± 6,20 38,80 ± 7,58
Grăsime corporală 11,30 ± 5,26 10,12 ± 4,44 11,70 ± 5,06
BMC 1,92 ± 0,48 1,90 ± 0,47 1,91 ± 0,55
Rezistența la strângere (kg) Mana dominanta 24,91 ± 9,05 27,32 ± 8,29 25,32 ± 9,28
Mână dominantă 23,73 ± 9,31 25,79 ± 7,70 23,31 ± 9,24
Suma ambelor mâini 48,64 ± 18,09 53,12 ± 15,59 48,63 ± 18,13
QOL MDASI-J 50,9 ± 33,4 49,0 ± 36,9 55,6 ± 37,2
QOL-ACD 73,4 ± 13,9 71,3 ± 14,9 70,6 ± 13,9
ECOG PS 1 46 (79,3) 47 (72,3) 45 (81,8)
2 12 (20,7) 18 (27,7) 10 (18.2)
Tip histologic de NSCLC adenocarcinom 47 (78,3) 44 (69,8) 43 (79,6)
Celula scuamoasă 10 (16,7) 15 (23,8) 7 (13,0)
Alte 3 (5.0) 4 (6.4) 4 (7.4)
Dispărut 2 1
Stadiul bolii IIIA 5 (8.3) 8 (12,3) 8 (14,5)
IIIB 3 (5.0) 9 (13,8) 4 (7.3)
IV 45 (75,0) 38 (58,5) 38 (69,1)
recurență 7 (11,7) 9 (13,8) 5 (9.1)
Alte 1 (1,5)
Timpul de la diagnostic până la începerea studiului de droguri (zile) Mean ± SD 549,0 ± 422,3 627,1 ± 572,6 466,6 ± 436,7
Istoricul chimioterapiei (numărul de linii) 0 1 (1,5)
1 9 (15,0) 15 (23,1) 17 (30,9)
2 19 (31,7) 12 (18,5) 14 (25,5)
≥3 32 (53,3) 37 (56,9) 24 (43,6)

Valorile sunt exprimate ca n (%) dintre pacienți sau medie ± SD

SD deviația standard, indicele de masă corporală IMC , absorbția de raze X cu raze X DEXA , masa corporală slabă LBM , conținutul mineral BMC , calitatea vieții QOL , MDASI-J MD Anderson Simptom Inventory, chestionarul ACDpentru pacienții cu cancer tratați cu medicamente anticanceroase Chestionarul grupului Kurihara), starea de performanță a Grupului de cooperare orientală ECOG PS , cancerul pulmonar cu celule mici neuniforme NSCLC , proteina C-reactivă CRP , hemoglobina Hb , albumina albă

Masa fizică masivă și rezistența mâinii nepotrivite

Conformitatea cu medicamentele studiate a fost ridicată, deoarece ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentele alocate. După cum se arată în figura 1a,1a , creșterea LBM față de valoarea inițială a fost semnificativ mai mare în grupul de anamorelin de 100 mg în săptămânile 8 și 12 decât în ​​grupul placebo, deși modificarea medie LS față de valoarea inițială până în săptămâna 12 a fost de importanță limită.Rezultatele obținute în FAS au fost în concordanță cu cele din PPS, cu LS medie ± SE modificări de 0,19 ± 0,31 kg și 1,07 ± 0,31 kg în grupul tratat cu placebo și respectiv 100 mg anamorelin. Diferența față de placebo a fost de 0,89 kg (95% CI 0,29, 1,48 kg) în grupul de anamorelină de 100 mg ( P = 0,0037). Deși 50 mg anamorelin a crescut și LBM, diferența față de placebo nu a fost semnificativă.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig1_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra masei corporale slabe ( a ) și a forței de prindere (mâna non-dominantă;Intervalul de încredere CI , media LSM medie pătrate, eroarea standard SE

Nu s-au înregistrat modificări ale rezistenței mânerului non-dominant în orice grup (Fig.

QOL-ACD

S-au identificat îmbunătățiri semnificative în grupul de anamorelin de 100 mg comparativ cu grupul placebo în scorul total QOL-ACD și scorurile pentru articole 1-6 „activitate zilnică”, condiție fizică 7-11 „” 8 „Ați avut apetit bun ?, „și 9″ V-ați bucurat de mese? ” (Fig.2-2 a-e).

Un fișier extern care conține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig2_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra scorului total QOL-ACD ( a ) și scorurile pentru articolele 1-6 „activitate zilnică” ( b ), articolele 7-11 „starea fizică ( c ), punctul 8″ Ați avut un apetit bun? „( D ) și punctul 9″ V-ați bucurat de mese? „( E )

Greutate corporala

În concordanță cu mecanismul său de acțiune și creșterea LBM, Fig.3a3 a arată că administrarea de anamorelin 100 și 50 mg a determinat o creștere semnificativă a greutății corporale în comparație cu placebo. Aceste creșteri ale greutății corporale au fost evidente în săptămâna 4 și au fost sustinute pe durata studiului.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig3_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra greutății corporale ( a ) și a scării de performanță Karnofsky ( b )

Scala de performanță Karnofsky

Administrarea anamorelinului de 100 mg a crescut semnificativ scara de performanță Karnofsky la începutul săptămânii 4 și 12 față de placebo, dar nu au fost detectate modificări în grupul de anamorelin de 50 mg (Fig.3.3b).

Alte obiective secundare

Efectele anamorelinului asupra altor obiective secundare, inclusiv biomarkeri serici / variabile de laborator, măsurători ale compoziției corporale (măsurate prin DEXA și bioimpedanță), rezistența la strângere și MDASI-J sunt prezentate în tabelele complementare 1 și 2 . Biomarkerii serici IGF-1, IGFBP-3 și prealbumina au fost semnificativ crescuți la pacienții care au luat 100 mg anamorelin comparativ cu placebo. Chiar și la pacienții care au luat 50 mg anamorelin, acești parametri au prezentat creșteri; totuși, amploarea modificărilor a fost mai mică decât cea observată în grupul de anamorelin de 100 mg. Fig.4a-c)4a -c).Nu au existat modificări în IL-1 β, IL-6, TNFα, acilghrelin sau des-acilghrelin (Tabelul suplimentar 1 ). În ceea ce privește celelalte obiective secundare, 100 mg anamorelin a fost asociat, de asemenea, cu creșteri semnificative ale greutății corporale măsurate prin DEXA la fiecare punct de timp (tabelul suplimentar 2 ).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este 520_2016_3144_Fig4_HTML.jpg

Efectele anamorelinului asupra factorului de creștere asemănător insulinei-1 ( a ), a proteinei de legare a factorului de creștere de tip insulină-3 ( b ) și a prealbuminei ( c )

Siguranță

Răspunsurile tumorale în conformitate cu RECIST au fost clasificate ca răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă, boală progresivă și neevaluabile la 0, 4 (7,0%), 11 (19,3%), 24 (42,1%) și 14 %), respectiv, în grupul placebo; la 0, 3 (4,6%), 14 (21,5%), 27 (41,5%) și, respectiv, 15 (23,1%) pacienți în grupul de anamorelin de 50 mg; și în 1 (1,8%), 1 (1,8%), 20 (36,4%), 23 (41,8%) și respectiv 9 (16,4%) pacienți, respectiv în grupul de anamorelină de 100 mg. Ratele globale de supraviețuire nu au fost semnificativ diferite în rândul celor trei grupuri (Rata de risc [CI 95%], placebo vs. 50 mg anamorelin: 0,91 [0,62, 1,33], placebo față de 100 mg anamorelin: 0,74 [0,50, 1,10] Fig.2-2 ).

Incidența generală a evenimentelor adverse, a reacțiilor adverse la medicamente, a reacțiilor adverse severe la medicamente și a deceselor este prezentată în Tabelul2. 2 . Incidența evenimentelor adverse a fost comparabilă în toate cele trei grupuri. Cu toate acestea, incidența reacțiilor adverse la medicament a fost semnificativ mai mare la ambele grupuri de anamorelin comparativ cu grupul placebo. Incidența reacțiilor adverse la gradul ≥ 3 a fost similară în fiecare grup (tabelul 2 ). Având în vedere populația de pacienți, majoritatea deceselor au fost atribuite progresiei maligne a neoplasmelor și aceste evenimente nu au fost considerate a fi legate de medicamentele studiate.

tabel 2

Reacții adverse și reacții adverse la medicament

placebo 50 mg anamorelin 100 mg anamorelin
n 58 65 55
Evenimente adverse 58 (100,0) 61 (93,8) 53 (96,4)
Diferența (%) față de placebo (CI 95%) -6,2 (-12,0, -0,3) -3,6 (-8,6, 1,3)
P valoare 0.0548 0.1428
Evenimente adverse grave 29 (50,0) 26 (40,0) 17 (30,9)
Întreruperi datorate evenimentelor adverse 6 (10,3) 14 (21,5) 13 (23,6)
Reacții adverse la medicament 12 (20,7) 25 (38,5) 29 (52,7)
Diferența (%) față de placebo (CI 95%) 17,8 (2,0, 33,5) 32,0 (15,2, 48,9)
P valoare 0.0319 0,0004
Reacții adverse grave la medicament 4 (6.9) 3 (4.6) 0 (0.0)
Întreruperi datorate reacțiilor adverse la medicament 2 (3.4) 4 (6.2) 5 (9.1)
decese 12 (20,7) 8 (12,3) 6 (10,9)
Evenimente adverse pe grade
Gradul 3 17 (29,3) 23 (35,4) 15 (27,3)
Gradul 4 13 (22,4) 9 (13,8) 11 (20,0)
Gradul 5 13 (22,4) 11 (16,9) 7 (12,7)
Evenimentele adverse la ≥20% dintre pacienții din grupul anamorelin
Numărul leucocitelor a scăzut 18 (31,0) 20 (30,8) 14 (25,5)
Numărul de neutrofile a scăzut 15 (25,9) 19 (29,2) 13 (23,6)
CRP a crescut 19 (32,8) 16 (24,6) 10 (18.2)
Hemoglobina a scăzut 15 (25,9) 14 (21,5) 11 (20,0)
Greaţă 10 (17,2) 9 (13,8) 17 (30,9)
Vărsături 10 (17,2) 14 (21,5) 6 (10,9)
Hemoglobina hemoglobină a crescut 0 (0) 4 (6.2) 11 (20,0)

Valorile sunt exprimate ca n (%) dintre pacienți

Interval de încredere CI

În ambele grupuri tratate cu anamorelin, ≥ 20% dintre pacienți au prezentat greață, vărsături, creșterea proteinei C-reactive, creșterea hemoglobinei glicozilate, scăderea numărului de neutrofile sau scăderea numărului de hemoglobină și a leucocitelor. Dintre aceste evenimente, doar greața și creșterea hemoglobinei glicozilate au apărut la ≥ 5% pacienți din grupul anamorelin decât în ​​grupul placebo.

Discuţie

Acest studiu a arătat că administrarea anamorelinului de 100 mg a fost asociată cu îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic ale LBM, greutății corporale, QOL și creșteri semnificative statistic ale biomarkerilor serici IGF-1, IGFBP-3 și prealbumină comparativ cu placebo. Prin contrast, 50 mg anamorelin nu a fost asociat cu îmbunătățiri semnificative la majoritatea acestor variabile în comparație cu placebo. Aceste rezultate indică faptul că 100 mg anamorelin este cea mai eficientă doză la pacienții japonezi cu NSCLC. Eficacitatea anamorelinului nu a fost confirmată în ceea ce privește rezistența mâinii, IL-1β, IL-6, TNFα, acilghrelin sau des-acilghrelin.

Au fost efectuate mai multe studii clinice cu anamorelin [ 20 , 21 , 27 ]. Într-un studiu de fază 1, cu doze multiple, anamorelinul a fost asociat cu creșteri ale greutății corporale legate de doză pe parcursul a 6 zile la voluntari sănătoși, cu cea mai mare creștere observată după administrarea o dată pe zi a 50 mg [ 21 ].Într-un studiu farmacodinamic la voluntari sănătoși, anamorelin (25, 50 și 75 mg) a fost asociat cu creșteri ale greutății corporale legate de doză și creșteri semnificative ale concentrațiilor de GH, IGF-1 și IGFBP-3, în concordanță cu mecanismul său de acțiune [ 22 ]. Într-o analiză cumulată a două studii de fază 2 la pacienții cu cașexie de cancer, 50 mg anamorelin a fost asociată cu o creștere semnificativă a LBM (LS medie 1,89 kg, 95% CI 0,84, 2,95 kg) comparativ cu placebo (-0,20, -1,23, 0,83), corespunzând unei diferențe între grupuri de 2,09 kg (95% CI 0,94, 3,25, P = 0,0006) [ 27 ]. În două studii de fază 3 la pacienți cu NSCLC și cașexie, anamorelinul de 100 mg a fost asociat cu simptome / preocupări semnificative privind LBM, greutatea corporală și anorexia-cachexia23 ].

În studiul de față, anamorelinul de 50 și 100 mg a fost asociat cu creșteri scăzute în placebo cu greutate corporală de 0,76 și 0,89 kg, respectiv. În concordanță cu studiile farmacodinamice anterioare [ 22 ], studiul nostru a evidențiat creșteri ale nivelurilor IGF-1 și IGFBP-3 la pacienții tratați cu anamorelin 100 mg care sugerează o creștere a sintezei proteinelor musculare. Aceste modificări sunt în concordanță cu creșterile în LBM. Am observat, de asemenea, o creștere semnificativă a prealbuminei, un marker al stării nutriționale.

Anamorelin (100 mg) a fost asociat, de asemenea, cu îmbunătățiri semnificative ale QOL-ACD, în special articolele 8 și 9, care se concentrează asupra apetitului și a plăcerii meselor, precum și pentru creșterea activității zilnice și îmbunătățirea stării fizice. Aceste constatări indică faptul că pacienții tratați cu anamorelin de 100 mg au raportat apetit mai mare în timpul tratamentului și au avut mai multe șanse de a se bucura de mese în comparație cu pacienții tratați cu placebo. În plus, creșterea scorului de performanță Karnofsky sugerează că au existat îmbunătățiri în starea funcțională a acestei cohorte de pacienți.

Timpul general de supraviețuire și răspunsurile tumorale conform RECIST au fost în general similare în fiecare grup de tratament, ceea ce indică faptul că tratamentul în sine nu a modificat progresia bolii. În plus, nu au existat diferențe în ceea ce privește caracteristicile pacientului (de exemplu stadiul bolii și istoricul chimioterapiei) sau factorii prognostici existenți, printre cele trei grupuri.

Incidența reacțiilor adverse la medicament a fost semnificativ mai mare la ambele grupuri de anamorelin decât la grupul placebo, dar au existat foarte puține reacții serioase la medicamente, iar distribuția evenimentelor de grad 3-5 a fost similară în toate cele trei grupuri. În mod special, cele mai multe decese și întreruperea tratamentului s-au datorat progresiei bolii, mai degrabă decât medicamentele de studiu în sine. Deși greața și hemoglobina glicozilată au apărut la ≥ 5% mai mulți pacienți din grupul anamorelin decât în ​​grupul placebo, niciunul eveniment advers nu a fost considerat un risc semnificativ. Acest lucru sugerează că anamorelinul este tolerabil la pacienții japonezi cu cașexie de cancer.

Acest studiu are câteva limitări. În primul rând, eficacitatea anamorelinului nu a fost confirmată în ceea ce privește rezistența mâinii. În al doilea rând, bioimpedanța ar fi putut să nu fie potrivită ca metodă pentru a determina LBM, grăsime corporală etc. pentru pacienții cu cașexie de cancer. În al treilea rând, dat fiind că acesta este un studiu exploratoriu, nu s-au efectuat mai multe comparații; ar trebui să fie efectuată într-un studiu cu dimensiuni mai mari care va fi efectuat în viitor.

concluzii

În concluzie, 100 mg anamorelin o dată pe zi a avut efecte favorabile asupra LBM la pacienții japonezi cu NSCLC care suferă de cașexie, sugerând că această doză ar trebui să fie preferată la această populație de pacienți. Tratamentul cu anamorelin a fost însoțit de creșteri ale IGF-1 și IGFBP-3, care indică o creștere a sintezei proteinelor și o creștere a prealbuminei, indicând o stare nutritivă îmbunătățită. Mai mult, anamorelinul a fost asociat cu îmbunătățiri favorabile în QOL, apetitul și starea de performanță. Deși incidența reacțiilor adverse la medicamente și întreruperea tratamentului datorită evenimentelor adverse au fost mai mari la grupurile de anamorelin, majoritatea întreruperilor de tratament au fost legate mai degrabă de progresia bolii decât de anamorelin.

Casexia de cancer necesită tratament multimodal, cum ar fi nutriția, exercițiile fizice și farmacoterapia. Profilul anamorelinului prezentat în acest studiu indică un mare potențial al medicamentului sigur și eficient ca opțiune pentru farmacoterapia pentru tratamentul multimodal al cazexiei de cancer.

Materiale electronice suplimentare

Materiale suplimentare (26K, docx)

(DOCX 25 kb)

Tabelul suplimentar 1 (27K, docx)

(DOCX 27 kb)

Tabelul suplimentar 2 (29K, docx)

(DOCX 29 kb)

Fig. 1 (66K, pptx)

Dispoziția pacientului. * Pacienții la care modificările de la valoarea inițială nu au putut fi analizate pentru ambele obiective primare de eficacitate de către DEXA și rezistența la aderență. DEXAabsorbție cu raze X cu energie duală. (PPTX 73 kb)

Fig. Suplimentar 2 (81K, pptx)

Supraviețuirea globală în funcție de grupul de tratament. Intervalul de încredere CI , rata de risc HR, timpul de supraviețuire MST median (PPTX 81 kb)

Recunoasteri

Autorii mulțumesc tuturor pacienților, anchetatorilor și personalului site-ului care au participat la studiu. Acest studiu a fost finanțat de Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japonia. Autorii multumesc Nicholas D. Smith, dr., In numele Springer Healthcare Communications, pentru furnizarea de sprijin medical scris, care a fost finantat de Ono Pharmaceutical Co, Ltd.

Contribuția autorului

K. Takayama, H. Saito, Y. Takiguchi, K. Aoe, A. Koyama, N. Komura și K. Eguchi au fost responsabili pentru concepție și design. N. Katakami, T. Yokoyama, S. Atagi, K. Yoshimori, H. Kagamu, H. Saito, Y. Takiguchi și K. Aoe au fost responsabili pentru achiziționarea de date. K. Takayama, H. Saito, Y. Takiguchi, K. Aoe, A. Koyama, N. Komura și K. Eguchi au fost responsabili pentru analiza și interpretarea datelor. Toți autori au fost responsabili de scrierea manuscrisului și de aprobarea finală a manuscrisului.

Site-uri de studiu

Hokkaido Spitalul Universitar (Primul Departament de Medicină), Spitalul Universitar Hokkaido (Departamentul de Oncologie Medicală), Spitalul General Public Okitama, Centrul Medical Municipal Funabashi, Spitalul Internațional St.Luke, Centrul Național pentru Sănătate și Medicină Globală, Centrul de Cancer Kanagawa, Universitatea Niigata Spitalul medical și dentar, Centrul de Cancer Aichi Spitalul Aichi, Spitalul Universitar Tottori, Spitalul Universitar din Hiroshima, Hiroshima Centrul Medical Yamaguchi-Ube, Centrul Medical Shikoku, Spitalul Universitar Kumamoto, Spitalul Universitar Chiba, Organizația Spitalului Național Nagoya Medical Center, Kyoto Spitalul Universitar, Spitalul Universitar Keio, Spitalul Fukujuji, Spitalul Național Toneyama, Institutul de Cercetare și Inovare Biomedicală, Spitalul Yokohama Rosai,Centrul Medical Central Kinki-chuo, Spitalul Universitar din Nagoya, Spitalul Universitar Fukuoka, Spitalul Universitar Nagaoka, Centrul Medical Spitalul Nagaoka, Spitalul Prefectural Fukui, Spitalul Universitar Dokkyo, Spitalul Universitar Kyorin, Centrul Medical Itabashi Chuo, Societatea spitalului Suwa Suedia.

Respectarea standardelor etice

Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, protocolul de studiu, articolul 14 alineatul (3) și articolul 80 alineatul (2) din Legea privind afacerile farmaceutice din Japonia și Ghidul bunelor practici clinice (Ordonanța Ministerului Sănătății și Protecției Sociale nr. 28). Studiul a fost aprobat de comitetele de etică la toate instituțiile participante.

Conflictul de interese

K. Takayama a primit remunerație de la Ono Pharmaceutical Co., Ltd. H. Saito și K. Eguchi au primit finanțare de la Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Y. Takiguchi a primit remunerație și finanțare de la Ono Pharmaceutical Co., Ltd. A. Koyama și N , Komura sunt angajați ai Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Toți autorii rămași nu au declarat conflicte de interese.

Sprijin financiar

Ono Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka, Japonia.

Logo-ul springeropen

Link to Publisher's site
Suportul de îngrijire în caz de cancer
Asistență pentru îngrijirea cancerului . 2016; 24: 3495-3505.
Publicat online 2016 Mar 23. doi: 10.1007 / s00520-016-3144-z
PMCID: PMC4917578
PMID: 27005463

Referințe

1. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10 : 90-99. doi: 10.1038 / nrclinonc.2012.209. PubMed ] Cross Ref ]
2. Bruera E. ABC de îngrijire paliativă. anorexie, cașexie și nutriție. BMJ. 1997; 315 : 1219-1222. doi: 10.1136 / bmj.315.7117.1219. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
3. Dewys WD, Begg C, Lavin PT, Band PR, Bennett JM, Bertino JR, Cohen MH, Douglass HO Jr, Engstrom PF, Ezdinli EZ, Horton J, Johnson GJ, Moertel CG, Oken MM, Perlia C, Rosenbaum C , Silverstein MN, Skeel RT, Sponzo RW, Tormey DC (1980) Efectul prognostic al pierderii în greutate înainte de chimioterapie la pacienții cu cancer. Grupul de oncologie de cooperare orientală. Am J Med 69: 491-497 PubMed ]
4. Reuben DB, Mor V, Hiris J. Simptome clinice și durata supraviețuirii la pacienții cu cancer terminal.Arch Intern Med. 1988; 148 : 1586-1591. doi: 10.1001 / archinte.1988.00380070082020. PubMed ]Cross Ref ]
5. von Haehling S, Anker SD. Tratamentul cașexiei: o prezentare generală a evoluțiilor recente. J Am Med Dir Conf. 2014; 15 : 866-872. doi: 10.1016 / j.jamda.2014.09.007. PubMed ] Cross Ref ]
6. von Haehling S, Anker SD. Prevalența, incidența și impactul clinic al cașexiei: fapte și numere – actualizare 2014. J Cachex Sarcopenia Muscle. 2014; 5 : 261-263. doi: 10.1007 / s13539-014-0164-8.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
7. von Haehling S, Anker SD. Cachexia ca o necesitate medicală majoră subestimată și nesatisfăcută: fapte și cifre. J Cachex Sarcopenie Muscle. 2010; 1 : 1-5. doi: 10.1007 / s13539-010-0002-6.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
8. Ruiz Garcia V, Lopez-Briz E, Carbonell Sanchis R, Gonzalvez Perales JL, Bort-Marti S. Megestrol acetat pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 3 : Cd004310. PubMed ]
9. Loprinzi CL, Schaid DJ, Doza AM, Burnham NL, Jensen MD. Modificări ale compoziției corporale la pacienții care au primit greutate în timpul administrării acetat de megestrol. J Clin Oncol. 1993; 11 : 152-154. PubMed ]
10. Kojima M, Hosoda H, data Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin este o peptidă acilată eliberată de hormon de creștere din stomac. Natură. 1999; 402 : 656-660. doi: 10.1038 / 45230. PubMed ]Cross Ref ]
11. Smith RG, Cheng K, Schoen WR, Pong SS, Hickey G, Jacks T, Butler B, Chan WW, Chaung LY, Judith F și colab. Un secretagog al hormonului de creștere nonpeptidil. Ştiinţă. 1993; 260 : 1640-1643. doi: 10.1126 / science.8503009. PubMed ] Cross Ref ]
12. Near NM, Small CJ, Wren AM, Lee JL, Druce MR, Palmieri C, Frost GS, Ghatei MA, Coombes RC, Bloom SR. Ghrelin crește aportul de energie la pacienții cu cancer cu apetit afectat: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2832-2836. doi: 10.1210 / jc.2003-031768. PubMed ] Cross Ref ]
13. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, Brynes AE, Frost GS, Murphy KG, Dhillo WS, Ghatei MA, Bloom SR. Ghrelin sporește apetitul și mărește aportul de alimente la om. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86 : 5992. doi: 10.1210 / jcem.86.12.8111. PubMed ] Cross Ref ]
14. Akamizu T, Takaya K, Irako T, Hosoda H, Teramukai S, Matsuyama A, Tada H, Miura K, Shimizu A, Fukushima M, Yokode M, Tanaka K, Kangawa K. Farmacocinetica, siguranța și efectele endocrine și apetitului de administrare de ghrelin la tineri subiecți sănătoși. Eur J Endocrinol. 2004; 150 : 447-455. doi: 10.1530 / eje.0.1500447. PubMed ] Cross Ref ]
15. Morozumi N, Hanada T, Habara H, Yamaki A, Furuya M, Nakatsuka T, Inomata N, Minamitake Y, Ohsuye K, Kangawa K. Rolul părții C-terminale a ghrelinului în profilul farmacocinetic și activitatea biologică la șobolani. Peptidele. 2011; 32 : 1001-1007. doi: 10.1016 / j.peptides.2011.01.021. PubMed ]Cross Ref ]
16. Currow DC, Abernethy AP. Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului. Viitorul Oncol. 2014; 10 : 789-802. doi: 10.2217 / fon.14.14. PubMed ] Cross Ref ]
17. Zhang H, Garcia JM. Anamorelin clorhidrat pentru tratamentul cancerului-anorexie-cașexie în NSCLC. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16 : 1245-1253. doi: 10.1517 / 14656566.2015.1041500.Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
18. Pietra C, Takeda Y, Tazawa-Ogata N, Minami M, Yuanfeng X, Duus EM, Northrup R. Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil. J Cachex Sarcopenie Muscle. 2014; 5 : 329-337. doi: 10.1007 / s13539-014-0159-5. Articolul gratuit PMC ] PubMed ] Ref.cross ]
19. Efectul ghrelin și anamorelin (ONO-7643), un agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer pulmonar . Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 2409-2415. doi: 10.1007 / s00520-013-1800-0. Articolul gratuit PMC ] PubMed ]Ref.cross ]
20. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman, mimetic de ghrelin oral, la pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 129-137. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1.PubMed ] Cross Ref ]
21. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra masei corporale și a siguranței RC-1291, un nou mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și un secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unui studiu randomizat, controlat cu placebo, randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși. Oncolog. 2007;12 : 594-600. doi: 10.1634 / theoncologist.12-5-594. PubMed ] Cross Ref ]
22. Garcia JM, Polvino WJ. Efecte hormonale farmacodinamice ale anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral și secretagogon de hormon de creștere la voluntari sănătoși. Hormonul de creștere IGF Res.2009; 19 : 267-273. doi: 10.1016 / j.ghir.2008.12.003. PubMed ] Cross Ref ]
23. Temel SA, Currow DC, Fearon K, Yan Y, Friend J, Abernethy AP. Studiile de fază III ale anamorelinului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansate și cașexie (ROMANA 1 și 2) J Clin Oncol. 2015; 33 : 9500.
24. Moyle GJ, Daar ES, Gertner JM, Kotler DP, Melchior JC, O’Brien F, Svanberg E. Hormonul de creștere îmbunătățește masa corporală slabă, performanța fizică și calitatea vieții la subiecții cu pierdere în greutate asociată cu HIV sau risipirea terapie antiretrovirală foarte activă. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004; 35 : 367-375. doi: 10.1097 / 00126334-200404010-00006. PubMed ] Cross Ref ]
25. Okuyama T, Wang XS, Akechi T, Mendoza TR, Hosaka T, Cleeland CS, Uchitomi Y. Versiunea japoneză a inventarului simptomelor MD Anderson: un studiu de validare. J Pain Symptom Manag. 2003;26 : 1093-1104. doi: 10.1016 / j.jpainsymman.2003.05.003. PubMed ] Cross Ref ]
26. Matsumoto T, Ohashi Y, Morita S, Kobayashi K, Shibuya M, Yamaji Y, Eguchi K, Fukuoka M, Nagao K, Nishiwaki Y, Niitani H. Calitatea vietii chestionar pentru pacienții cu cancer tratați cu medicamente împotriva cancerului (QOL- ACD): validitatea și fiabilitatea la pacienții japonezi cu cancer pulmonar avansat nemetal. Qual Life Res. 2002; 11 : 483-493. doi: 10.1023 / A: 1015614505929. PubMed ]Cross Ref ]
27. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, Yan Y, Duus EM, Allen S, Friend J. Anamorelin pentru pacienții cu cașexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb. Lancet Oncol. 2015; 16 : 108-116. doi: 10.1016 / S1470-2045 (14) 71154-4. PubMed ] Cross Ref ]

formate:

    • Articol

|

|

|

|

ROMANA 3: un studiu de fază 3 privind extinderea siguranței anamorelinului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat cu cașexie

Abstract

fundal

sindromul Cancer anorexie-cachexia este o afecțiune debilitantă observată frecvent la pacienții cu NSCLC, caracterizată prin scăderea greutății corporale, scăderea consumului de alimente și deteriorarea calității vieții. Anamorelin, un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, are activități anabolice și de ameliorare a apetitului.

Pacienții și metodele

ROMANA 3 a fost un studiu de prelungire a siguranței a două studii de fază 3, dublu-orb, care au evaluat siguranța și eficacitatea anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie. Pacienții cu conservat Grupul de cooperare orientală orientală ≤2 după terminarea celor 12 săptămâni (W) în studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 (0-12 săptămâni) s-au putut înscrie în ROMANA 3 și pot continua să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi pentru o doză suplimentară de 12 (12-24 săptămâni).Obiectivul primar al medicamentului ROMANA 3 a fost siguranța / tolerabilitatea anamorelinului (12-24 săptămâni). Obiectivele secundare au inclus modificări ale greutății corporale, rezistenței mâinii (HGS) și sarcinii asupra simptomelor (0-24 săptămâni).

Rezultate

Dintre cei 703 de pacienți care au completat ROMANA 1 și ROMANA 2, 513 pacienți au intrat în ROMANA 3 (anamorelin, N =  345, vârsta medie 62.0 ani; placebo, N =  168; vârsta medie de 62,2 ani).În timpul studiului ROMANA 3, grupurile anamorelin și placebo au prezentat incidențe similare ale evenimentelor adverse (TEAE, 52,2% față de 55,7%), grade ≥3 TEAE (22,4% față de 21,6%) și TEAE serioase (12,8% versus 12,6%). Au existat 36 de decese (10,5%) și 23 (13,8%) decese în grupul anamorelin și, respectiv, în grupul placebo; nici unul nu a fost legat de droguri. Îmbunătățirile în greutatea corporală și simptomele de anorexie-cașexie observate în studiile inițiale au fost menținute în mod consecvent în 12-24 săptămâni. Anamorelin, comparativ cu placebo, a crescut în mod semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp ( P <  0,0001) și simptome anorexie-cașexie îmbunătățite în săptămânile 3, 6, 9, 12 și 16 ( P <  0,05). Nu sa observat nici o îmbunătățire semnificativă a HandGrigStrength în nici un grup.

Concluzie

În timpul studiului ROMANA 3 de 12-24 săptămâni, anamorelin a continuat să fie bine tolerat. Pe întreaga perioadă de tratament de la 0 la 24 de luni, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost îmbunătățite cu anamorelin.

Numărul de înregistrare în studiile clinice

ROMANA 2 ( NCT01387282 ) și ROMANA 3 NCT01395914 ).

Introducere

Sindromul anorexie-cașexie a cancerului este o afecțiune multifactorială, debilitantă frecvent observată la pacienții cu cancer avansat [ 1 ], cu o prevalență de 50% -80% [ 2 ]. Aceasta se caracterizează prin reducerea consumului de alimente, prin modificări metabolice negative [ 1 ] și prin scăderea greutății corporale, în principal datorită pierderii de greutate corporală slabă (LBM) [ 3 ]. cașexia de cancer afectează în mod negativ calitatea vieții pacienților (QOL), duce la scăderea supraviețuirii și poate reduce toleranța sau răspunsul la terapie [ 4 ]. Acesta apare frecvent la pacienții cu NSCLC [ 5 ], unde sarcina simptomelor include apetitul substanțial și pierderea în greutate, precum și oboseala [ 6 , 7 ].

Ghrelin, ligandul endogen al receptorului ghrelin, stimulează căile multiple care reglează greutatea corporală, LBM, apetitul și metabolismul [ 8 , 9 ]. La pacienții cu cancer avansat, administrarea intravenoasă a ghrelinului a dus la aport caloric substanțial și la creșterea apetitului, fără rapoarte privind evenimentele adverse legate de consumul de droguri (AE) [ 10 , 11 ]. Cu toate acestea, utilitatea clinică a ghrelinului este limitată prin administrarea parenterală, combinată cu timpul de înjumătățire scurt (<30 minute).

Anamorelin este un nou agonist al receptorilor ghrelin, activ activ pe cale orală, care activează căi multiple implicate în reglarea greutății corporale, LBM, apetitului și metabolismului [ 12 ]. Mai multe studii randomizate sau de fază 2 au demonstrat siguranța și eficacitatea anamorelinului în creșterea LBM, greutatea corporală și apetitul la pacienții cu diferite tipuri de cancer [ 13-15 ]. Două studii clinice internaționale, dublu-orb, de fază 3 (ROMANA 1 și ROMANA 2) au evaluat eficacitatea și siguranța anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansată și cașexie16 ]. Tratamentul cu anamorelin timp de 12 săptămâni a fost bine tolerat și a îmbunătățit semnificativ masa slabă și grasă, greutatea corporală și simptomele anorexiei-cașexiei; nu a fost observat nici un efect asupra rezistenței mânerului (HGS) [ 16 ].Pacienții care au terminat studiile ROMANA 1 sau ROMANA 2 s-ar putea înscrie în studiul de extensie ROMANA 3. Aceasta a evaluat siguranța anamorelinului, comparativ cu placebo, timp de încă 12 săptămâni (perioada de tratament 12-24w) și eficacitatea în întreaga perioadă de 24 de săptămâni, cuprinzând perioadele de studiu ROMANA 1, ROMANA 2 și ROMANA 3.

materiale si metode

Design de studiu

ROMANA 3 ( NCT01395914 ) a fost un studiu dublu-orb, faza 3 ROMANA 1 ( NCT01387269 )NCT01387282 ). Pacienții înrolați în ROMANA 1 sau ROMANA 2 au fost randomizați (2: 1) până la 12 săptămâni de anamorelin orală zilnică 100 mg sau placebo. Pacientii cu statutul de performanta al Grupului de Cooperare Oncologica de Est (ECOG) ≤2 care au efectuat dozajul fiecarui proces s-ar putea inscrie in ROMANA 3. Studiul a fost realizat la 70 de spitale si site-uri comunitare din 18 tari ( tabelul suplimentar S1 , disponibil la Annals of Oncology pe net). Protocolul a fost aprobat de comisia de evaluare instituțională sau de comitetul de etică independent la fiecare centru participant și a respectat Declarația de la Helsinki, Liniile directoare etice internaționale pentru cercetarea biomedicală care implică subiecți umani și Ghidul bunelor practici clinice.

pacienţii

Pacienții care au terminat săptămâna 12 în studiile inițiale și pe care investigatorul le-au considerat adecvați pentru a primi încă 12 săptămâni de tratament ar putea să se înscrie în ROMANA 3. Criteriile de eligibilitate pentru toți pacienții din cele trei studii au fost: ≥18 ani; confirmat histologic NSCLC in stadiul III / IV neresectabil și cașexie (pierderea involuntară de greutate ≥5% în cursul celor 6 luni anterioare sau indicele de masă corporală (IMC) <20 kg / m2); Starea de performanță ECOG ≤2; și speranța de viață ≥4 luni la screening. Pacienții pot primi chimioterapie concomitentă. Persoanele care au primit doar o alimentație parenterală, un agent experimental concurent, altul decât medicamentul de studiu, sau medicamentele eliberate pe bază de rețetă pentru creșterea poftei de mâncare sau pentru tratarea pierderii în greutate (inclusiv corticosteroizi) au fost excluse. Un rezumat al medicamentelor concomitente pe bază de glucocorticoizi administrat ca antiemetici la pacienții care participă la studiul ROMANA 3 este prezentat pe grup de tratament în tabelul suplimentar S2 , disponibil la Annals of Oncology online. Toți pacienții au primit consimțământul în scris.

Proceduri

Pacienții înrolați în ROMANA 3 au continuat să primească anamorelin 100 mg sau placebo o dată pe zi timp de încă 12 săptămâni (perioada de tratament 12-24 săptămâni); siguranța, greutatea corporală și sarcina simptomelor au fost evaluate la fiecare 4 săptămâni (16 săptămâni, 20 săptămâni și 24 săptămâni).Toate AE (TEAE) care au apărut în tratament, au fost clasificate în funcție de medicamente sau nu, în conformitate cu criteriile comune de terminologie ale evenimentelor adverse ale Institutului Național al Cancerului, versiunea 4.0. Greutatea corporală a fost evaluată utilizând o scală calibrată specifică. HGS (determinat la 8 săptămâni și 12 săptămâni de ROMANA 3 [20 săptămâni și 24 de săptămâni din perioada de tratament 0-24 săptămâni] a fost măsurat utilizând dinamometrele de mana (Tracker Freedom® Wireless Grip Strength Testing System, JTECH Medical, Midvale, UT, SUA). Simularea sarcinii a fost măsurată utilizând subclasa Anorexia / Cachexia cu 12 elementele ( tabelul suplimentar S3 , disponibil la Annals of Oncology online) din instrumentul FAACT (Assessment Functional of Anorexia / Cachexia Treatment) [ 17 ].

Obiective

Obiectivul primar a fost evaluarea siguranței / tolerabilității anamorelinului în perioada de expunere ROMANA 3. Obiectivele secundare au inclus evaluarea efectelor anamorelinului asupra greutății corporale, a HGS și a încărcăturii simptomelor în perioada de tratament de 0-24 săptămâni, care cuprinde studiile ROMANA 1, ROMANA 2 și ROMANA 3.

analize statistice

Nu a fost efectuat nici un calcul formal al mărimii eșantionului pentru acest studiu de extensie.Demografiile și caracteristicile inițiale au fost rezumate utilizând statistici descriptive pe grupuri de tratament și în general pentru populația cu intenție de tratament (ITT). Valoarea inițială (0w) din studiile inițiale a fost definită ca ultima măsurare obținută înainte de prima administrare a medicamentului de studiu. Siguranța a fost evaluată la toți pacienții cărora li sa administrat fie un studiu de extensie al studiului.

Analizele preselectate au inclus modificări medii față de valorile inițiale ale studiilor inițiale în greutatea corporală și sarcina simptomelor la fiecare vizită a ROMANA 3 utilizând un model cu efecte mixte pentru măsuri repetate. Tratamentul, starea ECOG (0-1 față de 2), IMC (> 18,5 kg / m2 comparativ cu ≤ 18,5 kg / m2), vârsta (> 65 ani față de ≤65 ani), sexul, regiunea geografică, scăderea în greutate în primele 6 luni și tratamentul prin interacțiunea punctului de timp au fost considerate efecte fixe, iar valoarea inițială a unui covariat. A fost utilizată metoda probabilității maxime restricționate. Schimbările în HGS față de valoarea inițială au fost analizate folosind același model. Analiza post-hoc a evaluat diferențele de tratament pentru greutatea corporală și sarcina simptomelor la fiecare punct al perioadei de tratament 0-24w a studiilor ROMANA 1, ROMANA 2 și ROMANA 3 utilizând modelul cu efecte mixt pentru măsuri repetate. Cele mai mici pătrate înseamnă erorile standard corespunzătoare și intervalele de încredere de 95% (IC) au fost derivate pentru comparații între grupuri. Toate analizele de eficacitate au fost efectuate pe populația ITT.Toate testele statistice au fost pe două fețe; Valorile P ale ≤ 0,05 au fost considerate statistic semnificative.SAS (v9.2 sau mai sus) a fost utilizat pentru analiza datelor.

Rezultate

În total, 513 pacienți (anamorelin, N =  345; placebo, N =  168) au fost înscriși în ROMANA 3; aceasta a cuprins 228/352 pacienți (65%) care au terminat ROMANA 1 și 285/351 (81%) care au terminat ROMANA 2 (Figura 1 ). În total, 99,4% au primit droguri de studiu; numărul mediu de zile de tratament în timpul tratamentului cu ROMANA 3 a fost de 84,0 zile pentru ambele grupuri de tratament. Pe toată perioada de timp 0-24w, 221 pacienți au primit anamorelin (100 mg) timp de 24 de săptămâni; numărul mediu de zile pe anamorelin în această perioadă a fost de 161,1 zile (85 + 76,1). Tabelul1 cuprinde caracteristicile demografice și de referință. Nu au existat diferențe majore între grupuri, deși grupul de anamorelin a inclus mai puțini pacienți cu carcinom cu celule scuamoase și mai mult cu histologie celulară mare decât grupul placebo (49,9% față de 53,6% și respectiv 5,2% față de 2,4%). În timpul studiului privind extinderea siguranței la 12-24 de ani, majoritatea pacienților au primit chimioterapie ( tabelul suplimentar S4 , disponibil la Annals of Oncology online) sau radioterapie, cu proporții similare între brațele de tratament.

tabelul 1

Datele demografice și caracteristicile clinice ale pacientului

ROMANA 3


Anamorelin 100 mg placebo
n = 345) n = 168)
Vârsta medie, ani (SD) 62,0 (8,5) 62,2 (8,4)
Sex, n (%)
Masculin 262 (75,9) 125 (74,4)
Femeie 83 (24,1) 43 (25,6)
Regiunea geografică, n (%)
America de Nord 19 (5.5) 5 (3,0)
Europa de Vest 135 (39,1) 72 (42,9)
Europa de Est și Rusia 184 (53,3) 88 (52,4)
Australia 7 (2,0) 3 (1,8)
ECOG PS din studiul inițial, n (%)
0 43 (12,5) 15 (8,9)
1 240 (69,5) 129 (76,8)
2 62 (18,0) 24 (14.3)
ECOG PS a studiului de extensie, n (%)
0 31 (9,0) 11 (6.5)
1 245 (71,0) 126 (75,0)
2 69 (20,0) 31 (18.5)
Greutatea medie, kg (SD) 67,6 (13,0) 65,8 (13,5)
Pierdere în greutate în primele 6 luni, n (%)
≤ 10% din greutatea corporală 209 (60,6) 106 (63,1)
> 10% din greutatea corporală 136 (39,4) 62 (36,9)
Valoarea medie a IMC, kg / m 2 (SD) 23,3 (3,6) 22,8 (3,6)
Valoarea medie a scorului FAACT A / CS Domain (SD) 30,2 (8,3) 30,2 (8,3)
Rezistența medie a mânerului non-dominant, kg (SD) 32,5 (11,5) 32,2 (11,6)
Timpul mediu de la diagnosticul inițial, luni (SD) 18,2 (25,6) 14,6 (21,2)
Etapa generală la intrarea în studiu, n (%)
IIIA 34 (9,9) 18 (10,7)
IIIB 66 (19,1) 35 (20,8)
IV 244 (70,7) 115 (68,5)
Dispărut 1 (0,3) 0 (0.0)
Metastazele la intrarea în studiu, n (%)
da 244 (70,7) 115 (68,5)
Nu 101 (29,3) 53 (31,5)
Tratamentul prealabil cu NSCLC, n (%)
Chimioterapia / imunoterapie 106 (30,7) 46 (27,4)
Radioterapie 54 (15,7) 23 (13,7)
Interventie chirurgicala 66 (19,1) 26 (15,5)
Nici unul 196 (56,8) 108 (64,3)
Terapia concomitentă a , n (%)
Chimioterapia / imunoterapie 197 (57,1) 98 (58,3)
întreținere 19 (5.5) 11 (6.5)
Terapeutic 181 (52,5) 88 (52,4)
Adjuvant 1 (0,3) 0 (0.0)
Radioterapie 41 (11.9) 18 (10,7)

Populația ITT. Nivelul inițial al studiului inițial a fost definit ca ultima măsurare obținută înainte de prima doză a medicamentului inițial de studiu; pentru studiul de prelungire, linia de bază a fost definită ca ultima măsurare obținută înainte de prima doză a medicamentului de studiu pentru extensie.

o chimioterapie / imunoterapie sau radioterapie concomitentă a inclus orice chimioterapie / imunoterapie sau radioterapie utilizate la sau după prima dată de doză a medicamentului de studiu pentru extensie și până la și inclusiv 7 zile după data ultimei doze a medicamentului de studiu cu extensie studiată .

IMC, indice de masă corporală; ECOG PS, starea de performanță a grupului de cooperare orientală orientală; FAACT A / CS, Evaluarea funcțională a tratamentului anorexiei / cașexiei Anorexia / Cachexia Subscala; ITT, intenția de a trata; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; SD, abaterea standard.

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este mdx192f1.jpg

Diagrama CONSORT a ROMANA 3. a Pacientii inrolati in ROMANA 3 au ramas pe bratul initial de tratament (de la ROMANA 1 sau ROMANA 2). b Niciun deces nu a fost legat de droguri. c Inclusiv pacienții care nu au primit droguri de studiu. Pacienții care completează studiul sunt definiți ca pacienți care finalizează vizita săptămânii 12 / ziua 85. AE, eveniment advers; ITT, intenția de a trata.

TEAE, legate de medicamente de studiu sau nu, care au avut loc în timpul studiului de extindere ROMANA 3 (12-24w) sunt prezentate în Tabelul2. 2 . În total, 59 (11,6%) pacienți au prezentat un AE care a condus la deces: 36 (10,5%) în grupul anamorelin și 23 (13,8%) în grupul placebo. Nici un deces nu a fost considerat medicament asociat studiului ( tabelul suplimentar S5 , disponibil la Annals of Oncologyonline). Cel mai frecvent TEAE legat de consumul de droguri în timpul tratamentului cu ROMANA 3 a fost hiperglicemia (anamorelin: 1,2% față de placebo: 0,0%, tabelul 3). 3 ). Patru (1,2%) pacienți tratați cu anamorelin au raportat hiperglicemie, în săptămânile 4 sau 12 din ROMANA 3 (corespunzând la 16w și 24w). Doi pacienți au avut hiperglicemie de gradul 1 (valoarea glucozei la nivele mai mare decât limita superioară a limitei normale [ULN] de 160 mg / dl), posibil legată de anamorelin; un pacient a prezentat hiperglicemie de grad 2 (valoare a glucozei la nivele mai mare decât LNV de 160-250 mg / dl), posibil legată de anamorelin. Hiperglicemia sa auto-rezolvat fără alterarea dozei de anamorelin sau cu intervenția medicală la fiecare dintre cei trei pacienți. Cel de-al patrulea pacient a prezentat hiperglicemie de gradul 2, considerată probabil asociată cu anamorelin în cadrul vizitei ROMANA 3 săptămâni 4 (16 săptămâni).Acest pacient nu a primit agenți hipoglicemici sau modificări ale dozei, iar la sfârșitul studiului (24 săptămâni) valoarea de glucoză la post a scăzut sub ULN de 160 mg / dl (hiperglicemia de gradul 1).

tabel 2

Rezumatul TEAE (populație de siguranță) în timpul studiului de extensie cu durata de 12 săptămâni (adică săptămâni 12-24 în ansamblu), indiferent dacă este sau nu legat de medicamentul de studiu

Categoria evenimentelor adverse ROMANA 3


Anamorelin 100 mg placebo
n = 343) n = 167)
TEAE, n (%)
≥1 TEAE 179 (52,2) 93 (55,7)
≥1 TEAE legat de consumul de droguri 12 (3.5) 2 (1.2)
≥ 1 TEAE asociat chimioterapiei / imunoterapiei 93 (27,1) 40 (24,0)
Pacienți cu orice grad 3-5 TEAE 77 (22,4) 36 (21,6)
Pacienții cu orice medicament legat de o clasă 3-5 TEAE 0 (0.0) 0 (0.00)
Pacienții cu orice TEAE care au dus la întreruperea tratamentului 22 (6.4) 11 (6.6)
TEAE grave, n (%)
≥1 TEAE gravă 44 (12,8) 21 (12,6)
≥1 TEAE grave legate de consumul de droguri 0 (0.0) 0 (0.0)
TEAE de interes special, n (%)
Glicemia a crescut 19 (5.5) 6 (3.6)
Evenimente cardiovasculare 13 (3.8) 4 (2.4)
Boală cardiacă ischemică 4 (1.2) 0 (0.0)
Electrocardiogramă 4 (1.2) 7 (4.2)
Edem 9 (2.6) 5 (3,0)
Tulburări hepatice 22 (6.4) 6 (3.6)
Moartea a , n (%) 36 (10,5) 23 (13,8)
a Nu au existat decese legate de droguri.

TEAE, un eveniment advers care apare la tratament.

Tabelul 3

Rezumatul studiului TEAE referitor la consumul de droguri în funcție de clasa de organe și termenul preferat (populație de siguranță)

Sistemul de organe de clasă Termenul preferat ROMANA 3


Anamorelin 100 mg placebo
n = 343) n = 167)
n (%) n (%)
Pacienți cu TEAE legate de medicamente 12 (3.5) 2 (1.2)
Tulburări metabolice și de nutriție 5 (1,5) 0 (0.0)
Diabetul zaharat 1 (0,3) 0 (0.0)
Hiperglicemia 4 (1.2) 0 (0.0)
Tulburări gastrointestinale 5 (1,5) 1 (0,6)
Gură uscată 0 (0.0) 1 (0,6)
Dispepsie 1 (0,3) 0 (0.0)
Greaţă 2 (0,6) 0 (0.0)
Vărsături 2 (0,6) 0 (0.0)
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat 3 (0,9) 0 (0.0)
Dermatita buloasă 1 (0,3) 0 (0.0)
Onychomadesis 1 (0,3) 0 (0.0)
urticarie 1 (0,3) 0 (0.0)
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare 1 (0,3) 1 (0,6)
Oboseală 0 (0.0) 1 (0,6)
indispoziție 1 (0,3) 0 (0.0)
Tulburări ale sistemului imunitar 1 (0,3) 0 (0.0)
Edemul alergic 1 (0,3) 0 (0.0)
Investigații 1 (0,3) 0 (0.0)
Creșterea y-glutamil transferazei 1 (0,3) 0 (0.0)
Tulburări ale sistemului nervos 1 (0,3) 0 (0.0)
Durere de cap 1 (0,3) 0 (0.0)
Tulburări hematologice și limfatice 0 (0.0) 1 (0,6)
trombocitopenia 0 (0.0) 1 (0,6)

TEAE, un eveniment advers care apare la tratament (indiferent dacă este vorba de medicamente de studiu sau nu).

În timpul perioadei de tratament de 0-24w, greutatea corporală a crescut în grupul de anamorelin (3,1 ± 0,6 kg; CI: 1,8, 4,3) față de grupul placebo (0,9 ± 0,7 kg; CI: -0,5, 2,3) (diferență de tratament: 2,1 ± 0,5 kg; CI: 1,3, 3,0). Anamorelin comparativ cu placebo a îmbunătățit semnificativ greutatea corporală față de valoarea inițială a studiilor inițiale la toate punctele de timp (Figura 2A, 2A , P <0,0001)

În perioada de tratament de 0-24 săptămâni, HGS sa înrăutățit ușor în ambele grupuri (-0,8 ± 0,9 kg față de -0,6 ± 1,0 kg)

Scorul subscale Anorexie / Cachexie a crescut ușor mai mult în grupul tratat cu anamorelin (4,5 ± 0,9 [CI: 2,7, 6,3] față de grupul placebo (3,2 ± 1,0 [CI: 1,3, diferență: 1,2 ± 0,7 [CI: -0,1, 2,5]) pe perioada 0-24w și, de asemenea, în toate momentele de timp în intervalul 0-24w (figura 2B), 2B) , 6, 9, 12 și 16 ( P <0,05).

Un fișier extern care deține o imagine, o ilustrație etc. Numele obiectului este mdx192f2.jpg

Modificarea medie a pătratelor (± SE) față de valoarea inițială a studiilor inițiale în greutatea corporală (A) și (B) Scorul de domeniu subdomeniu FAORE anorexie / Cachexia în intervalul de 24 săptămâni de tratament la pacienții înscriși în ROMANA 3. Populația ITT. a Valoarea P indică o diferență semnificativă în greutatea corporală sau FAACT Anorexia / Cachexia Scor de Domeniu Subscala între pacienții tratați cu anamorelin și cu placebo de la valoarea inițială a ROMANA 1 și ROMANA 2 la fiecare vizită în întreaga perioadă de tratament 0-24w și finalizarea trialului de extensie (ROMANA 3) ca parte a analizei post-hoc. A / CS, Anorexia / Cachexia Subclasa; ANAM, anamorelin HCI; FAACT, Evaluarea funcțională a tratamentului anorexiei / cașexiei; ITT, intenția de a trata; SE, eroare standard.

 

Analizând modificările în greutatea corporală și simptomele anorexiei și cașexiei în funcție de vârstă, sex, starea de performanță ECOG și IMC au sugerat, de asemenea, tendințe spre îmbunătățire după tratamentul cu anamorelin. Având în vedere modificările aduse greutății corporale de la 0 la 24w, diferențele de tratament au variat de la 1,0 la 2,7 kg în diferitele subgrupe (anamorelin versus placebo) ( Figura S1 suplimentară disponibilă la Annals of Oncology online); pentru simptomele de anorexie-cașexie, modificările au variat de la 0,6 la 2,2 puncte în cadrul subgrupurilor (anamorelin față de placebo), cu excepția subgrupului> 65 de ani, în care comparația a favorizat placebo ( Figura S2 suplimentarădisponibilă la Annals of Oncology online). În cele din urmă, pacienții care au continuat studiul de extindere a siguranței ROMANA 3 au prezentat o îmbunătățire a modificării medii a greutății corporale față de valoarea inițială a studiului inițial (ROMANA 1 sau ROMANA 2), în timp ce pacienții cu o scădere a greutății corporale de la linia de bază au optat să nu participe la ROMANA 3 ( figura suplimentară S3 , disponibilă la Annals of Oncology online).

Discuţie

Aceste rezultate demonstrează că anamorelinul este bine tolerat la pacienții cu NSCLC avansați cu cașexie în perioada de tratament 12-24w care a constituit studiul de extensie a siguranței ROMANA 3.

Anamorelin a fost bine tolerat și nu s-au identificat TEAE noi în perioada ROMANA 3. În cazul perioadei de tratament de 12-24 săptămâni au fost raportate incidențe similare ale TEAE, grade ≥3 TEAE și TEAE grave, ; incidența TEAE asociată consumului de droguri a fost de 3,5% față de 1,2% (anamorelin față de placebo). Cel mai frecvent TEAE legat de medicament a fost hiperglicemia, care este în concordanță cu activitatea ghrelinului ca regulator al metabolismului glucozei prin căi multiple [ 18 ]. Este probabil surprinzător faptul că hiperglicemia nu a fost observată mai frecvent, având în vedere echilibrul energetic pozitiv și aportul crescut de carbohidrați presupus în grupul anamorelin și considerând că pacienții cu cancer cachectic tind să fie rezistenți la insulină [ 19 ]. Rezultatele prezente sunt în concordanță cu cele obținute în ROMANA 1 și ROMANA 2 [14], unde cea mai frecventă TEAE raportată la consumul de droguri a fost și hiperglicemia (ROMANA 1: 5,3%, ROMANA 2: 4,2%). Ambele studii au avut, de asemenea, o incidență scăzută a TEAE de grad ≥3 în grupul de anamorelin (0,9% și, respectiv, 2,7%) [ 16 ], în timp ce în ROMANA 3 niciun pacient nu a prezentat nicio incidență de grade ≥3 TEAE legate de medicament.

Pe parcursul întregului interval de tratament de la 0 la 24 de săptămâni, anamorelin, dar nu și placebo, a determinat creșteri progresive ale greutății corporale în ROMANA 1 și ROMANA 2 (0-12 săptămâni).Analiza compoziției corpului prin absorbție cu raze X de energie duală a confirmat că creșterile în LBM și masa de grăsime au reprezentat o îmbunătățire a greutății corporale [ 16 ]. Astfel de modificări pot reflecta un echilibru energetic și proteic pozitiv și sunt în concordanță cu atenuarea simptomelor de anorexie-cașexie care ar putea duce la creșterea consumului de alimente. În ROMANA 3, nu a fost efectuată nicio analiză de compoziție corporală în serie, deoarece a fost considerată o povară excesivă a pacientului. Cu toate acestea, dat fiind faptul că rata de schimbare a greutății a fost similară în perioadele de tratament de 0-12 săptămâni și de 12-24 săptămâni, pare rezonabil ca modificările compoziției corporale observate în ROMANA 1 și ROMANA 2 să fie menținute în ROMANA 3. În grupul placebo nu a fost observată nici o modificare față de valoarea inițială a greutății corporale în perioada de 24 săptămâni. Lipsa scăderii semnificative a greutății corporale la pacienții tratați cu placebo, care ar putea fi un rezultat așteptat la pacienții cu NSCLC cu cașexie, poate fi cel puțin parțial datorită statutului bun de performanță al majorității pacienților înscriși. Efectul observat se poate datora și răspunsului pacienților la tratamentul anti-cancer. În ceea ce privește reducerea încărcăturii simptomelor de anorexie-cașexie, care duce la îmbunătățirea consumului de alimente, nu pare să existe atenuarea efectului în funcție de schimbarea greutății corporale la 24 de săptămâni. Reducerea ușoară a ameliorării induse de anamorelin asupra simptomelor apetitului / cașexiei în săptămânile 20 și 24 este puțin probabil să aibă un impact semnificativ asupra consumului de alimente și asupra echilibrului energetic. Alternativ, agoniștii receptorilor de ghrelin pot crește, de asemenea, greutatea corporală, independent de efectele asupra apetitului, prin alte mecanisme, cum ar fi scăderea cheltuielilor cu energia20 , 21 ]. Efectele anamorelinului au fost conservate în fiecare dintre grupele de vârstă, sex, stare ECOG și analiza subgrupului IMC. Aceste efecte au fost similare în toate subgrupurile, în ciuda faptului că aproximativ 75% dintre pacienții înscriși în acest studiu sunt bărbați, o populație cu o pierdere mai accentuată în greutate din cauza anorexiei / cașexiei cancerului. Lipsa diferenței în efectul anamorelinic pe bază de sex ar putea fi cel puțin parțial explicată de rezultatele unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoși [ 22 ]. Acest studiu a arătat că sexul nu a prezentat diferențe semnificative în răspunsurile farmacodinamice ale anamorelinului (la o doză de 25 mg), deoarece au fost observate creșteri rapide și aproape identice ale nivelurilor de hormon de creștere circulant atât la bărbați cât și la femei după administrarea anamorelinului. Ca atare, o preponderență a masculilor în populația studiată actuală nu pare a fi relevantă din punct de vedere clinic în ceea ce privește efectul tratamentului.

Terapiile actuale pentru anorexia cancerului – cachexia au eficacitate limitată și sunt asociate cu potențiale riscuri [ 23 ], în special la pacienții cu cancer avansat. Nici corticosteroizii și nici agenții progestativi nu măresc LBM și, atunci când sunt administrați la doze mari pe perioade lungi de timp, corticosteroizii sunt în mod specific asociate cu inducerea pierderii musculare franc. Trecerea la inițierea managementului anorexiei-cachexiei timpuriu în timpul traiectoriei bolii, pentru a menține QOL îmbunătățită pentru o perioadă mai lungă [ 1 ], evidențiază nevoia de terapii care pot fi administrate în condiții de siguranță pe intervale relativ lungi. În plus, tratamentele trebuie să vizeze și alimentația, prin creșterea consumului de alimente și stimularea anabolismului și ameliorarea sarcinii simptomelor, prin depășirea unității catabolice asociate cașexiei și prin creșterea greutății corporale.

Incidența TEAE asociate consumului de droguri în ROMANA 1 și ROMANA 2 a fost scăzută și a rămas scăzută după expunerea la anamorelin în ROMANA 3 la 24 de săptămâni. Astfel, anamorelinul pare adecvat intervențiilor de cașexie pe termen lung care ar putea include și alte modalități (ex. sprijin nutrițional) [ 24 ]. Aceste rezultate sunt relevante din punct de vedere clinic pentru pacienții cu boală metastatică în stadiu avansat, o populație care suferă o pierdere în greutate semnificativă în cazexia [ 4 ]. În plus față de ameliorarea simptomelor negative ale cașexiei de cancer, efectele pozitive asupra greutății corporale pot ajuta la ameliorarea stresului psihosocial asociat cu scăderea substanțială în greutate25 ].

ROMANA 3 are limitări. Nu s-au efectuat măsurători ale LBM sau a masei de grăsime, limitând concluziile privind durabilitatea efectului anamorelin asupra compoziției corporale pe perioade mai lungi de timp. Nu s-au efectuat măsurători pentru a cuantifica aportul caloric al pacienților și nu s-au colectat jurnale alimentare, ceea ce limitează concluziile privind efectul anamorelinului asupra consumului de alimente. Mai mult, nu toți pacienții care au efectuat studiile ROMANA 1 și ROMANA 2 au intrat în studiul de extindere ROMANA 3. Acest lucru poate fi explicat prin progresia bolii în măsura în care pacientul nu îndeplinește toate criteriile de eligibilitate ale studiului de extindere ROMANA 3, stabilit înainte de inițierea studiului. Alte explicații posibile sunt alegerea proprie a pacienților pe baza rezultatelor anterioare ale eficacității cu anamorelin sau a posibilității de uzură selectivă datorată deteriorării stării de sănătate, așa cum ar fi anticipat la pacienții cu NSCLC avansat. Deteriorarea stării de sănătate poate observa, de asemenea, ameliorarea încărcăturii simptomelor. O alta limitare potentiala a acestui studiu este faptul ca pacientii cu NSCLC inrolati au avut o varsta medie de ~ 62 ani, ceva mai tineri decat pacientii cu cancer pulmonar tipic, in varsta de 70 ani sau peste [ 26,27 ]. Ca atare, rezultatele acestui studiu au o relevanță primară pentru pacienții cu NSCLC ușor mai tineri și cu o bună performanță. Diferențele în ratele de recrutare dintre pacienți pot constitui, de asemenea, o limitare a studiului: cel mai mare număr de pacienți (> 30 pacienți / site) au fost recrutați pe site-uri medicale din Polonia, Rusia, Ucraina și Ungaria. SUA. O posibilă explicație pentru această discrepanță este frecvența mai mare a studiilor clinice în curs de desfășurare în SUA în comparație cu țările est-europene, ceea ce duce la creșterea posibilităților pentru pacienți și, ulterior, la o rată mai scăzută de înrolare.

În concluzie, în acest studiu de prelungire a siguranței la pacienții cu vârsta medie de 62 de ani, care suferă de NSCLC în stadiu avansat și de cașexie, anamorelin a fost bine tolerat, prezentând un profil AE similar celui din ROMANA 1 și ROMANA 2, semnale identificate. Îmbunătățirea simptomelor / preocupărilor privind greutatea corporală și anorexia-cachexia a fost menținută în mod consecvent pentru perioada de prelungire de 12-24 săptămâni, demonstrând că eficacitatea anamorelinului este menținută pe o perioadă de expunere mai lungă.

Recunoasteri

Studiul a fost sponsorizat de Helsinn Therapeutics (SUA). Autorii doresc să mulțumească pacienților și anchetatorilor pentru participarea lor la acest studiu. Asistența medicală și redacție a fost asigurată de doctorii Oana Draghiciu și dr. Joanne Franklin, CMPP (Oncology TRM, Olanda) și finanțată de Helsinn Healthcare SA. Autorii sunt responsabili pentru tot conținutul și deciziile editoriale.

Finanțarea

Această lucrare a fost susținută de Helsinn Therapeutics (SUA), Inc. (nu se aplică numere de grant).

Dezvăluire

AA se află pe consiliul consultativ și pe consiliul de administrație al Flatiron Health. DC se află în consiliul consultativ din Helsin. JF este angajat al Helsinn Therapeutics (US), Inc. Toți autorii rămași nu au declarat conflicte de interese.

Mesaj cheie

Opțiunile de tratament pentru anorexia cancerului – cașexia sunt limitate în ciuda recunoașterii sale globale ca o cauză semnificativă a morbidității. Studiul privind prelungirea siguranței ROMANA 3 arată siguranța și eficacitatea anamorelinului pentru o perioadă de expunere prelungită (24 săptămâni) la pacienți (vârsta medie de 62 ani) cu cancer pulmonar cu celule mici, evidențiind astfel potențialul său ca o opțiune nouă de tratament eficient anticasexie.

Logo-ul anonc

Link to Publisher's site
Ann Oncol . 2017 Aug; 28 (8): 1949-1956.
Publicat online 2017 mai 4. doi: 10.1093 / annonc / mdx192
PMCID: PMC5834076
PMID: 28472437
D. Currow , 1 JS Temel , 2 A. Abernethy , 3 J. Milanowski , 4 J. Friend , 5 și KC Fearon 6 †: Dr. Kenneth Fearon a murit din păcate în timpul dezvoltării acestui manuscris. Este încă inclus ca coautor din cauza contribuțiilor sale semnificative la acest studiu.

Referințe

1. Fearon K, Strasser F, Anker SD. et al. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional . Lancet Oncol 2011; 12 : 489-495. PubMed ]
2. Von Haeling S, Anker SD. Prevalența, incidența și impactul clinic al cașexiei: fapte și numere – actualizare 2014 . J Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5 ( 4 ): 261-263. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
3. Fearon K, Arends J, Baracos V. Înțelegerea mecanismelor și opțiunilor de tratament în cazexia de cancerNat Rev Clin Oncol 2013; 10 : 90-99. PubMed ]
4. Kimura M, Naito T, Kenmotsu H. și colab. Efectul prognostic al cașexiei asupra cancerului la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici avansate . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2015; 23 ( 6 ): 1699-1708. PubMed ]
5. Granda-Cameron C, DeMille D, Lynch MP. et al. O abordare interdisciplinară pentru a gestiona cașexia cancerului . Clin J Oncol Nurs 2010; 14 ( 1 ): 72-80. PubMed ]
6. MP Davis. Rolul emergente al medicamentului paliativ în tratamentul pacienților cu cancer pulmonar . Cleve Clin J Med 2012; 79 ( Supplul electronic 1) : eS51-eS55. PubMed ]
7. Wallengren O, Lundhlom K, Bosaeus I. Criterii de diagnosticare a cașexiei cancerului: relația cu calitatea vieții, capacitatea de efort și supraviețuirea în cazul pacienților neselectați de îngrijiri paliative . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 ( 6 ): 1569-1577. PubMed ]
8. Guillory B, Splenser A, Garcia J. Rolul ghrelinului în sindroamele anorexiei-cașexiei . Vitam Horm2013; 92 : 61-106. PubMed ]
9. Lundholm K, Gunnebo L., Korner U. și colab. Efectele provocate de furnizarea zilnică pe termen lung de ghrelin la pacienți cu cancer nesemnate în greutate: un studiu randomizat dublu-orb . Cancer 2010; 116 ( 8 ): 2044-2052. PubMed ]
10. Hiura Y, Takiguchi S, Yamamoto K. și colab. Efectele administrării de ghrelin în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2 . Cancer 2012; 118 : 4785-4794. PubMed ]
11. Strasser F, Lutz TA, Maeder MT. et al. Siguranța, tolerabilitatea și farmacocinetica ghrelinului intravenos pentru anorexia / cachexia asociată cancerului: un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, dublu-crossover . Br J Cancer 2008; 98 : 300-308. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
12. Currow DC, Abernethy AP. Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului . Viitorul Oncol 2014; 10 : 789-802. PubMed ]
13. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman, mimetic ghrelin oral, la pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover . Asistență pentru îngrijirea cancerului 2013; 21 : 129-137. PubMed ]
14. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD. et al. Anamorelin pentru pacienții cu cachexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, de fază 2 . Lancet Oncol2015; 16 : 108-116. PubMed ]
15. Temel J, Bondarde S, Jain M. și colab. Eficacitatea și siguranța anamorelin HCl la pacienții cu NSCLC: rezultate dintr-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric, de fază II . Eur J Cancer2013; 49 (Suppl 2) : S269-S270.
16. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC. et al. Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, de fază 3 . Lancet Oncol 2016; 17 : 519-531. PubMed ]
17. Ribaudo JM, Cella D, Hahn EA. et al. Re-validarea și scurtarea chestionarului Evaluarea funcțională a anorexiei / terapiei cu cașexie (FAACT) . Qual Life Res 2000; 9 : 1137-1146. PubMed ]
18. Heppner KM, Tong J. Mecanisme în endocrinologie: reglarea metabolismului glucozei de către sistemul ghrelin: jucători multipli și acțiuni multiple . Eur J Endocrinol 2014; 171 : R21-R32. PubMed ]
19. Onoruri MA, Kinzig KP. Rolul rezistenței la insulină în dezvoltarea pierderii musculare în timpul cazusei de cancer . J Cachexia Sarcopenie Muscle 2012; 3 : 5-11. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Murphy MG, Plunkett LM, Gertz BJ. et al. MK-677, un secretagog al hormonului de creștere pe cale orală, inversează catabolismul indus de dietă . J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 : 320-325. PubMed ]
21. Vestergaard ET, Djurhuus CB, Gjedsted J. și colab. Efecte acute ale administrării de ghrelin asupra metabolismului glucozei și lipidelor . J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 : 438-444. PubMed ]
22. Leese PT, Trang JM, Blum RA. et al. Un studiu clinic deschis privind efectele vârstei și sexului asupra farmacodinamicii, farmacocineticii și siguranței agonistului receptorului de ghrelin anamorelin . Clin Pharmacol Drug Dev 2015; 4 ( 2 ): 112-120. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
23. Tuca A, Jimenez-Fonseca P, Gascón P. Evaluarea clinică și managementul optim al cazhexiei de cancerCrit Rev Oncol Hematol 2013; 88 : 625-636. PubMed ]
24. Fearon KC. Cachexia de cancer: dezvoltarea terapiei multimodale pentru o problemă multidimensională . Eur J Cancer 2008; 44 : 1124-1132. PubMed ]
25. Rhondali W, Chisholm GB, Daneshmand M. și colab. Asocierea dintre nemulțumirea imaginii corporale și pierderea în greutate în rândul pacienților cu cancer avansat și îngrijitorilor acestora: un raport preliminar . J Pain Symptom Manage 2013; 45 : 1039-1049. PubMed ]
26. Makrantonakis PD, Galani E, Harper PG. Non-cancer pulmonar cu celule mici la vârstnici . Oncologist2004; 9 : 556-560. PubMed ]
27. Maione P, Rossi A, Sacco PC. et al. Tratarea cancerului pulmonar fără celule mici avansate la vârstniciTher Adv Med Oncol 2010; 2 ( 4 ): 251-260. Articol gratuit PMC ] PubMed ]

Articolele de la Annals of Oncology sunt oferite aici prin amabilitatea Oxford University Press

Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, de fază III

Abstract

FUNDAL:

Pacienții cu cancer avansat prezintă adesea anorexie și cașexie, care sunt asociate cu aportul alimentar redus, cu alterarea compoziției corporale și cu scăderea funcționalității. Am evaluat anamorelinul, un nou agonist al receptorilor de ghrelin, la casexia la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici și cașexie.

METODE:

ROMANA 1 și ROMANA 2 au fost studii randomizate, dublu-orb, placebo-controlate de faza 3 studii efectuate la 93 de site-uri/ locatii  din 19 țări.Pacienții cu cancer pulmonar cu stadiul III sau IV inoperabil și cu cașexie (definită ca o pierdere în greutate ≥5% în decurs de 6 luni sau un indice de masă corporală <20 kg / m (2)) au fost repartizati aleatoriu 2: 1 la anamorelin 100 mg pe cale orală o dată pe zi sau cu placebo, cu un algoritm de randomizare generat de calculator stratificat pe regiuni geografice, statutul de tratament al cancerului și pierderea în greutate în ultimele 6 luni. Obiectivele finale de eficacitate co-primară au fost modificările mediane ale masei corporale slabe și a rezistenței la mâner pe parcursul a 12 săptămâni și au fost măsurate la toți participanții la studiu (populație de intenție de tratament). Ambele studii sunt acum finalizate și sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov, numerele NCT01387269 și NCT01387282 .

CONSTATĂRI:

Începând cu data de 8 iulie 2011 până la 28 ianuarie 2014, 484 pacienți au fost înscriși în ROMANA 1 (323 la anamorelin, 161 la placebo), iar în perioada 14 iulie 2011 – 31 octombrie 2013, 495 pacienți au fost înscriși în ROMANA 2 330 la anamorelin, 165 la placebo).

Peste 12 săptămâni, masa corporală slabă a crescut la pacienții cărora li sa administrat anamorelin comparativ cu cei cărora li sa administrat placebo în ROMANA 1 (creștere mediană de 0,99 kg [95% CI 0,61-1,36] vs -0,47 kg [-1 · 00-021], p <0,0001) și ROMANA 2 (0,65 kg [0,38-0,91] vs -0,98 kg [-1,49 până la -0,41], p <0 · 0001).

Nu am observat nici o diferență în puterea mânerului în ROMANA 1 (-1 · 10 kg [-1 · 69 până la -0 · 40] vs -1,58 kg [-2,99-1,14], p = 0,15 ) sau ROMANA 2 (-1,49 kg [-2,06 până la -0,58] vs -0,95 kg [-1,56 până la 0,04], p = 0,65).

Nu au existat diferențe între evenimentele adverse legate de tratamentul de gradul 3-4 între grupurile de studiu; cel mai frecvent eveniment advers de grad 3-4 a fost hiperglicemia, aparând la un (<1%) din 320 pacienți cărora li sa administrat anamorelin în ROMANA 1 și la patru (1%) din 330 pacienți cărora li sa administrat anamorelin în ROMANA 2.

INTERPRETARE:

Anamorelin a sporit în mod semnificativ masa corporală slabă, dar nu și rezistența mainii la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici. Având în vedere nevoia medicală nesatisfăcută pentru tratamente sigure și eficiente pentru cașexie, anamorelinul ar putea fi o opțiune de tratament pentru pacienții cu anorexie de cancer și cașexie.

FINANȚAREA:

Helsinn Therapeutics.

Comentariu în

PMID: 
26906526 
DOI: 
10.1016 / S1470-2045 (15) 00558-6
Lancet Oncol. 2016 Apr; 17 (4): 519-531. doi: 10.1016 / S1470-2045 (15) 00558-6. Epub 2016 Feb 20.
Temel JS 1 , Abernethy AP 2 , Currow DC 3 , Prieten J 4 , Duus EM 4 , Yan Y 4 , Fearon KC 5 .

Informatia autorului

1
Departamentul de Medicină, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA, SUA. Adresă electronică: jtemel@partners.org.
2
Departamentul de Medicina, Universitatea Duke, Scoala de Medicina, Durham, NC, SUA.
3
Departamentul de îngrijire paliativă și de susținere, Universitatea Flinders, Adelaide, SA, Australia.
4
Helsinn Therapeutics (SUA) Incorporated, Iselin, NJ, SUA.
5
Departamentul de Chirurgie, Infirmeria Regală, Edinburgh, Marea Britanie.
  • Fearon, K
  • Arends, J
  • Baracos, V
Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia.

Nat Rev Clin Oncol. 2013; 1090-99

  • Fearon, K
  • Strasser, F
  • Anker, SD
  • et al.

Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus.

Lancet Oncol. 2011; 12489-495

  • Fearon, KC
  • Voss, AC
  • Hustead, DS
  • , Cancer Cachexia Study Group

Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis.

Am J Clin Nutr. 2006; 831345-1350

  • LeBlanc, TW
  • Nipp, RD
  • Rushing, CN
  • et al.

Correlation between the international consensus definition of the Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome (CACS) and patient-centered outcomes in advanced non-small cell lung cancer.

J Pain Symptom Manage. 2015; 49680-689

  • Prado, CM
  • Baracos, VE
  • McCargar, LJ
  • et al.

Sarcopenia as a determinant of chemotherapy toxicity and time to tumor progression in metastatic breast cancer patients receiving capecitabine treatment.

Clin Cancer Res. 2009; 152920-2926

  • Ross, PJ
  • Ashley, S
  • Norton, A
  • et al.

Do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for lung cancers?.

Br J Cancer. 2004; 901905-1911

  • Dewys, WD
  • Begg, C
  • Lavin, PT
  • et al.

Prognostic effect of weight loss prior to chemotherapy in cancer patients. Eastern Cooperative Oncology Group.

Am J Med. 1980; 69491-497

  • Tuca, A
  • Jimenez-Fonseca, P
  • Gascón, P
Clinical evaluation and optimal management of cancer cachexia.

Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 88625-636

  • Mann, M
  • Koller, E
  • Murgo, A
  • Malozowski, S
  • Bacsanyi, J
  • Leinung, M
Glucocorticoidlike activity of megestrol. A summary of Food and Drug Administration experience and a review of the literature.

Arch Intern Med. 1997; 1571651-1656

  • Subramanian, S
  • Goker, H
  • Kanji, A
  • Sweeney, H
Clinical adrenal insufficiency in patients receiving megestrol therapy.

Arch Intern Med. 1997; 1571008-1011

  • Pietra, C
  • Takeda, Y
  • Tazawa-Ogata, N
  • et al.

Anamorelin HCl (ONO-7643), a novel ghrelin receptor agonist, for the treatment of cancer anorexia-cachexia syndrome: preclinical profile.

J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014; 5329-337

  • Guillory, B
  • Splenser, A
  • Garcia, J
The role of ghrelin in anorexia-cachexia syndromes.

Vitam Horm. 2013; 9261-106

  • Garcia, JM
  • Boccia, RV
  • Graham, CD
  • et al.

Anamorelin for patients with cancer cachexia: an integrated analysis of two phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind trials.

Lancet Oncol. 2015; 16108-116

  • Garcia, JM
  • Friend, J
  • Allen, S
Therapeutic potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study.

Support Care Cancer. 2013; 21129-137

  • Temel, J
  • Bondarde, S
  • Jain, M
  • Allen, S
  • Mann, W
Efficacy and safety of anamorelin HCl in NSCLC patients: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase II study.

Eur J Cancer. 2013; 49 ((abstr).)1308 ((abstr).)

  • LeBlanc, TW
  • Samsa, GP
  • Wolf, SP
  • Locke, SC
  • Cella, DF
  • Abernethy, AP
Validation and real-world assessment of the Functional Assessment of Anorexia-Cachexia Therapy (FAACT) scale in patients with advanced non-small cell lung cancer and the cancer anorexia-cachexia syndrome (CACS).

Support Care Cancer. 2015; 232341-2347

  • Yellen, SB
  • Cella, DF
  • Webster, K
  • Blendowski, C
  • Kaplan, E
Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system.

J Pain Symptom Manage. 1997; 1363-74

  • Loprinzi, CL
  • Schaid, DJ
  • Dose, AM
  • Burnham, NL
  • Jensen, MD
Body-composition changes in patients who gain weight while receiving megestrol acetate.

J Clin Oncol. 1993; 11152-154

  • Courneya, KS
  • Segal, RJ
  • Mackey, JR
  • et al.

Effects of aerobic and resistance exercise in breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy: a multicenter randomized controlled trial.

J Clin Oncol. 2007; 254396-4404

  • Galvão, DA
  • Taaffe, DR
  • Spry, N
  • Joseph, D
  • Newton, RU
Combined resistance and aerobic exercise program reverses muscle loss in men undergoing androgen suppression therapy for prostate cancer without bone metastases: a randomized controlled trial.

J Clin Oncol. 2010; 28340-347

  • Rhondali, W
  • Chisholm, GB
  • Daneshmand, M
  • et al.

Association between body image dissatisfaction and weight loss among patients with advanced cancer and their caregivers: a preliminary report.

J Pain Symptom Manage. 2013; 451039-1049

  • Leese, PT
  • Trang, JM
  • Blum, RA
  • de Groot, E
An open-label clinical trial of the effects of age and gender on the pharmacodynamics, pharmacokinetics and safety of the ghrelin receptor agonist anamorelin.

Clin Pharmacol Drug Dev. 2015; 4112-120

  • Chen, JA
  • Splenser, A
  • Guillory, B
  • et al.

Ghrelin prevents tumour- and cisplatin-induced muscle wasting: characterization of multiple mechanisms involved.

J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2015; 6132-143

  • Chen, L
  • Nelson, DR
  • Zhao, Y
  • Cui, Z
  • Johnston, JA
Relationship between muscle mass and muscle strength, and the impact of comorbidities: a population-based, cross-sectional study of older adults in the United States.

BMC Geriatr. 2013; 1374

  • Dobs, AS
  • Boccia, RV
  • Croot, CC
  • et al.

Effects of enobosarm on muscle wasting and physical function in patients with cancer: a double-blind, randomised controlled phase 2 trial.

Lancet Oncol. 2013; 14335-345

  • Park, SW
  • Goodpaster, BH
  • Strotmeyer, ES
  • et al.

Decreased muscle strength and quality in older adults with type 2 diabetes: the health, aging, and body composition study.

Diabetes. 2006; 551813-1818

  • Crawford, JC
  • Johnston, MA
  • Hancock, ML
  • et al.

Enobosarm, a selective androgen receptor modulator (SARM) increases lean body mass (LBM) in advanced NSCLC patients: updated results of two pivotal, international phase 3 trials.

Support Care Cancer. 2014; 22 ((abstr).)S30 ((abstr).)

  • Loprinzi, CL
  • Ellison, NM
  • Schaid, DJ
  • et al.

Controlled trial of megestrol acetate for the treatment of cancer anorexia and cachexia.

J Natl Cancer Inst. 1990; 821127-1132

  • Jean-Pierre, P
  • Morrow, GR
  • Roscoe, JA
  • et al.

A phase 3 randomized, placebo-controlled, double-blind, clinical trial of the effect of modafinil on cancer-related fatigue among 631 patients receiving chemotherapy: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research base study.

Cancer. 2010; 1163513-3520

  • Northrup, R
  • Kuroda, K
  • Duus, EM
  • et al.

Effect of ghrelin and anamorelin (ONO-7643), a selective ghrelin receptor agonist, on tumor growth in a lung cancer mouse xenograft model.

Support Care Cancer. 2013; 212409-2415

  • Yavuzsen, T
  • Davis, MP
  • Walsh, D
  • LeGrand, S
  • Lagman, R
Systematic review of the treatment of cancer-associated anorexia and weight loss.

J Clin Oncol. 2005; 238500-8511

  • Berenstein, EG
  • Ortiz, Z
Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia syndrome.

Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2 (CD004310) (CD004310)

  • Ruiz Garcia, V
  • López-Briz, E
  • Carbonell Sanchis, R
  • Gonzalvez Perales, JL
  • Bort-Marti, S
Megestrol acetate for treatment of anorexia-cachexia syndrome.

Cochrane Database Syst Rev. 2013; 3 (CD004310) (CD004310)

Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului: proiectarea, dezvoltarea și locul potențial în terapie

Abstract

Sindromul de anorexie-casexie a cancerului (CACS) este o complicație paraneoplazică complexă și în mare măsură netratata în comun în cazul cancerului avansat. Este asociat cu efecte profund dăunătoare asupra calității vieții și supraviețuirii. De la descoperirea sa de peste un deceniu în urmă, clorhidratul de anamorelin (anamorelin), un mimetic al ghrelinului secretagogic al hormonului de creștere, a arătat o promisiune considerabilă în ameliorarea componentelor anorexie-casexie a cancerului CACS atunci când este administrat la pacienți cu cancer avansat, incluzând pierderea masei musculare slabe și inversarea anorexiei . Această revizuire rezumă evoluția anamorelinului și siguranța și eficacitatea acestuia în investigațiile clinice. Se discută, de asemenea, rolul potențial viitor al anamorelinului în tratarea anorexie-casexie a cancerului CACS.

Introducere

Anorexia și cașexia sunt semne recunoscute de mult timp pentru boala avansată. La pacienții cu cancer, sindromul anorexie-cachexie (CACS) descrie un sindrom multifactorial caracterizat printr-o pierdere continuă a masei musculare scheletice (cu sau fără pierderea de masă de grăsime) care nu poate fi complet inversată prin suport nutrițional convențional și conduce la o deteriorare funcțională progresivă . 1 , 2Mecanismele patologice responsabile pentru anorexie-casexie a cancerului CACS sunt incomplet înțelese. 3 , 4 Studii recente în modelele murine au identificat căi moleculare și enzimatice care par să conducă cașexia, incluzând, de exemplu, semnalizarea prin Fn14 (membru 12A a superfamiliei receptorului factorului de necroză tumorală) și inductor slab de apoptoză asociat cu factorul de necroză tumorală (TWEAK) , Inactivarea 5 – 7a proteinei kinazei activate 5 ‘de adenozin monofosfat care duce la pierderea energiei inutile de către țesutul adipos albe, 8 și rolul peptidei legate de hormonul paratiroidian care mediază hipermetabolismul. 9Complexitatea factorilor care stau la baza anorexie-casexie a cancerului CACS se reflectă în diversitatea manifestărilor și rezultatelor sale clinice. 7

sindromul anorexie-casexie a cancerului  CACS este o afecțiune progresivă a pierderii: gravitatea sa este clasificată de-a lungul unui spectru de la precachexie la cașexie până la cașexia 2 refractară și este de obicei măsurată prin scăderea procentuală a greutății sau a masei musculare în contextul indicele de masă corporală (BMI). 10 În timp ce anorexie-casexie a cancerului CACS câștigă recunoașterea ca o entitate importantă în practica oncologică, probabil că rămâne subdiagnostic 11 și adesea merge netratată. 2 , 10 , 12 anorexie-casexie a cancerului CACS pot fi asociate cu rezistența la tratamentul cancerului, distresul psihosocial la pacienți și familiile acestora, pierderea calității vieții și scăderea supraviețuirii globale. 13Studiile care evaluează terapiile anorexie-casexie a cancerului CACS trebuie să țină cont de aceste complexități și să evalueze obiectivele semnificative din punct de vedere clinic. Agențiile de reglementare, inclusiv Administrația SUA pentru Alimentație și Medicamente (FDA) și Agenția Europeană pentru Medicamente încă nu au coalizat parametrii acceptați în proiectarea studiilor clinice care să evalueze intervențiile CACS. 14

Abordările moderne la CACS recunosc complexitatea sindromului și încearcă să abordeze orice factori modificabili, inclusiv cancerul subiacent. 15 De exemplu, recomandările rețelei naționale privind cancerul la nivel global susțin o evaluare cuprinzătoare a potențialelor cauze ale anorexiei și cașexiei și intervențiile corespunzătoare, inclusiv tratamentul farmacologic al depresiei și al motilității și digestiei deteriorate, instituirea unui program de exerciții și luarea în considerare a consultării nutriționale și susținerea și, în anumite cazuri, stimularea apetitului farmacologic. 16 Liniile directoare accentuează în plus concentrarea activă asupra obiectivelor și preferințelor pacientului, pe lângă educația pacientului și a familiei privind istoricul natural al anorexie-casexie a cancerului CACS la pacienții cu boli terminale. Unele studii clinice cu un singur centru au arătat beneficiul regimurilor multiagente, incluzând progestine, agenți antiinflamatori și antioxidanți și imunomodulare în combinație. Cu toate acestea, această abordare nu a fost validată în studii mai mari controlate cu placebo și niciun tratament nu este aprobat în prezent de FDA pentru prevenirea sau tratamentul cașexiei. Prin urmare, opțiunile îmbunătățite de tratament pentru anorexie-casexie a cancerului CACS rămân o necesitate importantă clinică nesatisfăcută.

Incidența sindromului anorexie-casexie a cancerului CACS variază în funcție de tipurile de cancer, afectând> 50% dintre pacienții cu cancer pulmonar avansat și în sus de 80% dintre pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat. 19 sindromul anorexie-casexie a cancerului CACS este influențat de stadiul cancerului, de eficacitatea terapiei anticanceroase, de impactul cancerului asupra funcției gastrointestinale și de tratamentele cancerului în sine. O mare parte din cercetările clinice efectuate în cadrul CACS au fost efectuate la pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), deoarece este un cancer relativ comun, cu o prevalență ridicată a anorexie-casexie a cancerului CACS. Principalul pilon al terapiei pentru majoritatea pacienților cu NSCLC avansat include chemo- și imunoterapiile sistemice anticanceroase administrate pentru progresia lentă a bolii și pentru optimizarea calității vieții. Imbunatatirea intelegerii biologiei NSCLC, atat in ceea ce priveste profilul mutatiei sale, cat si interactiunea cu imunitatea gazdei, din fericire, a dus la imbunatatiri semnificative ale rezultatelor acestei boli in ultimii ani. In plus, implicarea timpurie a ingrijirii paliative, cu accent pe simptomele pacientului, inclusiv anorexie-casexie a cancerului CACS, a aparut ca o componenta cheie a ingrijirii NSCLC. Cu toate acestea, stadiul avansat de NSCLC rămâne incurabil, iar anorexie-casexie a cancerului CACS, prin urmare, continuă să fie o complicație proeminentă și în mare măsură netratabilă a bolii.

Anamorelin clorhidrat (denumit ulterior ca anamorelin) este un medicament nou care a generat o excitare considerabilă pentru potențialul său de a trata anorexie-casexie a cancerului CACS, inclusiv la pacienții cu NSCLC avansat. Aici, revizuim evolutia sa preclinice si rezuma datele recente cu privire la utilizarea sa tratarea pacientilor cu anorexie-casexie a cancerului CACS.

Design și dezvoltare

Sistemul ghrelin

Ghrelin, un hormon peptidic de 28 de aminoacizi, secretat în principal de stomac, este un modulator cheie al homeostaziei energetice și secretagogului hormonului de creștere (GH). 21 Se traversează bariera hemato-encefalică și se angajează un receptor cuplat cu proteină G în nucleele hipotalamice care reglează consumul de energie și consumul de alimente. Acest receptor este, de asemenea, exprimat în alte țesuturi din periferie, deși nu este exprimat în ficat, mușchi scheletici sau țesut adipos. 23 Mai multe studii au sugerat că nu toate efectele ghrelinului sunt mediate prin acest receptor, deși receptorul alternativ nu a fost încă caracterizat. 24 , 25 Sistemul ghrelin este un punct central al cercetării farmacologice în secreția GH, 26 obezitate, 27 dismotilitate intestinală, 28 și cașexie.

Studiile pe animale au arătat că administrarea intravenoasă a ghrelinului a îmbunătățit markerii de nutriție, incluzând consumul de alimente, adipozitatea și masa corporală slabă și puterea musculară. În modelele de cașexie de cancer, precum și sepsis, ghrelinul sa dovedit a scădea de asemenea inflamația. 24 , 30 

În studiile mici, ghrelinul și-a arătat promisiunea ca terapie cu un singur agent administrată intravenos la pacienții cu anorexie-casexie a cancerului CACS, dintre care unii au primit în mod activ chimioterapie foarte emetogenă. Tratamentul a fost bine tolerat și sa observat o îmbunătățire a aportului alimentar, a poftei de mâncare și a greaței legate de chimioterapia în curs de desfășurare. 31 , 32 

Ghrelin a prezentat, de asemenea, rezultate încurajatoare prin îmbunătățirea apetitului, a masei corporale slabe și a capacității de efort în studiile mici efectuate la pacienții cu cașexie datorită insuficienței cardiace congestive și bolii pulmonare obstructive cronice. 33 – 35

Anamorelin de dezvoltare

Deși promite în potențialul său de a trata anorexie-casexie a cancerului CACS, administrarea ghrelinului este greoaie în practica clinică de zi cu zi datorită formulării sale parenterale și timpului de înjumătățire de 30 de minute. Prin urmare, au fost urmărite alte abordări privind direcționarea sistemului ghrelin. Deși ghrelinul a fost identificat numai în 1999 ca ligand endogen al receptorului ghrelin, 36 de agoniști ai receptorului ghrelin au fost în dezvoltare clinică încă din 1981. 37 Anamorelin (cunoscut anterior ca ONO-7643 și RC-1291) este un mimetic sintetic al Miez activ N-terminal al ghrelinului. Acesta a fost dezvoltat de Novo Nordisk în 1999 și a fost ulterior licențiat pentru Ono și Helsinn Therapeutics pentru tratamentul cașexiei și anorexiei la pacienții cu cancer. 38 Este disponibil pe cale orală și are un timp de înjumătățire de ~ 7 ore, făcându-l un candidat atractiv pentru modularea axei ghrelin. Experimentele cu medicamente radioactivate au arătat că anamorelinul este excretat predominant în fecale (92%) și într-o mică măsură în urină (8%). Într-un studiu de fază I care a implicat 24 de voluntari sănătoși, o doză fixă ​​de 25 mg de anamorelin a determinat concentrații plasmatice mai mari la femei comparativ cu bărbații, cu o arie de sub curba concentrație-timp de la zero la infinit – de 1,9 ori mai mare la femei. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio relație corespunzătoare în ceea ce privește valorile GH, iar datele ulterioare, nepublicate, au indicat că doze mai mari de 100 mg nu au avut ca rezultat nici o diferență în concentrațiile plasmatice dintre bărbați și femei.

Datele preclinice

În liniile celulare cultivate, anamorelinul are o valoare a concentrației efective pe jumătate maximă pentru activitatea agonistă pe receptorul ghrelin de 0,74 nanomolari. În cazul unui model de șoarece xenograft pentru cancer pulmonar, anamorelinul nu a avut niciun impact asupra ratei creșterii tumorale in vivo și nu s-au observat semne de toxicitate asociată tratamentului la toate dozele testate, până la 30 mg / kg. La șobolani, administrarea de anamorelin la doze unice orale de 3, 10 și 30 mg / kg a determinat un răspuns dependent de doză al concentrațiilor plasmatice crescute ale GH, iar administrarea o dată pe zi a determinat creșteri ale consumului de alimente și a greutății corporale în timpul în prima săptămână de tratament.Studiile farmacodinamice au arătat ulterior că creșterea valorilor GH circulante a atins un maxim de 1 oră după doză, iar amploarea efectului a scăzut după câteva zile de tratament. Nu s-au observat efecte sub-țintă asupra axelor hormonale pituitare anterioare, incluzând prolactina, hormonul luteinizant, hormonul de stimulare a foliculului, hormonul stimulator al tiroidei, hormonul adrenocorticotropic și cortizolul și nu s-au constatat efecte semnificative asupra metabolismului carbohidraților, efectul relativ selectiv în hipofiza anamorelinului asupra reglementării GH.

Date clinice

Studiul clinic precoce al anamorelinului a inclus evaluarea acestuia într-un studiu de fază I, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu doză-escaladare la 32 de voluntari sănătoși. La subiecți au fost administrate inițial 25 mg anamorelin zilnic timp de 5 zile, iar cohortele ulterioare au fost administrate 50 mg pe zi (doză unică sau divizată) și 75 mg o dată pe zi. Creșterea semnificativă a greutății corporale a fost observată la pacienții cărora li s-au administrat 50 sau 75 mg zilnic, cu o creștere medie în greutate față de valoarea inițială până în ziua 6 de 1,25 ± 0,725 kg ( P = 0,0022 față de placebo) în cohorta care a primit 50 mg zilnic și 1,16 ± 0,651 kg ( P = 0,0022 față de placebo) la cei care au primit 75 mg pe zi. 

Nu a existat o creștere a modificărilor de greutate corporală la subiecții cărora li sa administrat 25 mg de două ori pe zi, comparativ cu cei cărora li sa administrat 50 mg o dată pe zi. 

Nu s-au observat reacții adverse semnificative legate de medicamentul de studiu, cu excepția unui singur caz de transaminaze moderat ridicate care s-au normalizat după întreruperea tratamentului. 44

Într-un studiu de fază II randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe șapte locuri din SUA, anamorelin a fost administrat la 16 pacienți cu diferite tipuri de cancer incurabil, dintre care 7 au prezentat NSCLC și anorexie-casexie a cancerului CACS. Pacienții au fost tratați cu 50 mg zilnic sau cu placebo timp de 3 zile, urmată de o zi de spălare de la 3 la 7, urmată de trecerea tratamentelor. În acest studiu relativ mic, cu o scurtă intervenție, 3 zile de anamorelin au dus la creșterea greutății corporale medii (0,77 kg comparativ cu 0,33 kg negativ, P = 0,016) și ameliorarea numerică a simptomelor și a apetitului raportate de pacient; studiul nu a fost alimentat pentru a confirma astfel de efecte. Compoziția corpului nu a fost evaluată și nu s-au efectuat măsuri obiective privind funcția pacientului. Hiperglicemia a fost observată la 2 pacienți și a fost atribuită anamorelinului. 45

Două studii mai mari, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, randomizate, de fază II, au fost efectuate la 20 de locații din SUA, iar rezultatele lor au fost colectate a priori și raportate împreună. Au fost tratați în total 82 de pacienți, iar în ambele studii, pacienții au fost nevoiți să aibă cancer confirmat și incurabil histologic și anorexie-casexie a cancerului CACS. Criteriile de excludere au inclus transaminaze mai mari de două ori decât limita superioară a valorilor normale, diabetul, ascita sau edemul care ar putea afecta evaluarea greutății și indicele de masă corporală de> 30 kg / m2. Pacienții au fost randomizați după stratificare prin severitatea pierderii în greutate (5% -15% față de> 15%) și cei din brațul de tratament cărora li sa administrat anamorelin 50 mg pe zi timp de până la 12 săptămâni. Pacienții au prezentat o varietate de afecțiuni maligne, inclusiv pulmonar ( N = 20), colorectal ( N = 17) și genitourinar ( N = 13), iar majoritatea (80%) au primit chimioterapie concurentă. O sută două pacienți au fost examinați și 82 au fost tratați. Atriția în timpul studiului a fost relativ mare, dar a reprezentat în proiectarea statistică a priori la această populație de pacienți cu cancer avansat: dintre cei 44 de pacienți cărora li sa administrat anamorelin, 21 tratamentul întrerupt (12 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului; din cei 38 de pacienți cărora li sa administrat placebo, 15 întreruperea tratamentului (6 din cauza preferințelor pacientului) înainte de finalizarea planificată a tratamentului. În comparație cu placebo, pacienții tratați cu anamorelin au avut o îmbunătățire a masei medii a corpului la o greutate de 12 săptămâni; obiectivul primar al studiului este următorul: creșterea de 1,89 kg (intervalul de încredere 95% [CI]: 0,84-2,95) comparativ cu scăderea de 0,20 kg (IC 95%: -1,23-0,83), P = 0,0006. În plus, rezultatele au favorizat anamorelinul în ceea ce privește obiectivele secundare, incluzând masa corporală totală, dar nu masa de grăsime, puterea necondiționată a mâinii și calitatea vieții pacientului, în special în domeniile sentimentului de bunăstare, somn, greață și somnolență. Anamorelin a determinat, de asemenea, creșterea semnificativă a nivelurilor de GH și a biomarkerilor de proteină 3 de legare a factorului de creștere de tip insulină-I (IGF-1) și de proteine ​​3 de legare a factorului de creștere asemănător insulinei (IGFBP-3) după trei zile de tratament. Deși anamorelinul a fost foarte bine tolerat, sa constatat că concentrațiile medii de glucoză și insulină au crescut modest cu anamorelin față de placebo (diferențe de 0,95 mmol / l pentru glucoză [ P = 0,0002] și 77,92 pmol / l pentru insulină [ P = 0,0031]) . Deși acest lucru nu a avut un impact apreciabil asupra ratei de hiperglicemie, pacienții cu diabet zaharat sau obezitate au fost excluși din studiu.

Un alt studiu de fază II, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la 32 de locații din Japonia și a fost recent publicat. 47 Proiectul de studiu a inclus o perioadă de observație / alergare de 2 săptămâni înainte de tratament. Subiecții cu NSCLC stadiul III sau IV inoperabil sau recidivat au trebuit să aibă cel puțin 5% pierdere în greutate involuntară în ultimele 6 luni, în plus față de markerii clinici și biochimici ai cașexiei. Pacienții au fost randomizați în trei brațe și au primit 50 sau 100 mg de anamorelin sau placebo o dată pe zi timp de 12 săptămâni, iar modificarea masei corporale slabe măsurată prin absorbție cu raze X cu energie duală și rezistența la manevrare nedominantă au fost cele două obiective finale. O sută optzeci și unu de pacienți au fost înscriși între martie 2011 și septembrie 2012. Dintre aceștia, doar 115 pacienți au fost incluși în setul final „per protocol” care a fost analizat. Cei 66 de pacienți care nu au fost în analiza finală au fost excluși în primul rând din cauza întreruperii tratamentului în decurs de 6 săptămâni de la randomizare sau încălcări ale protocolului, inclusiv primirea de tratamente concomitente interzise, ​​cum ar fi anumite terapii de cancer, corticosteroizi sistemici și numeroase alte medicamente prescrise și suplimentare. Rata de excludere de 36% din setul per protocol a fost mai mare decât rata de 20% anticipată inițial și a necesitat o creștere a mărimii eșantionului planificate. În setul per protocol, ≥96% dintre pacienți au luat ≥ 80% din medicamentul de studiu alocat. Masa corporală masei la 12 săptămâni a crescut în toate cele 3 grupe; motivul pentru acest rezultat în grupul placebo nu a fost clar.Diferența față de placebo a fost statistic semnificativă în brațul de tratament de 100 mg, cu o creștere netă de 0,6 kg (IC 95%: 0,00-1,21, P = 0,05). Creșterea masei corporale slabe nu a fost statistic diferită între brațele de tratament cu placebo și 50 mg. Nu a fost observată nici o diferență în ceea ce privește rezistența mâinii între cele 3 brațe. Obiectivele secundare, inclusiv evaluările calității vieții și greutatea corporală, în plus față de markerii sintezei proteinelor musculare IGF-1 și IGFBP-3, au fost de asemenea îmbunătățite în brațul de tratament de 100 mg, dar nu în brațul de 50 mg comparativ cu placebo. Tratamentul cu anamorelin a fost în general bine tolerat, dar a fost asociat cu greață (31% în brațul de tratament de 100 mg față de 9% în brațul de tratament de 50 mg și 17% în brațul placebo) și glucoza din sânge, măsurată prin hemoglobina A1c (20% hemoglobină în brațul de tratament de 100 mg versus 6% în brațul de tratament de 50 mg și 0% în grupul placebo).

Rezultate promițătoare din aceste studii clinice de fază timpurie au condus la studiile pivotale de fază III, controlate cu placebo, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, ale anamorelinului la pacienții cu NSCLC avansate, ROMANA 1 și ROMANA 2. 48 Majoritatea pacienților au fost recrutați în locuri din Ucraina, Polonia, Rusia și Ungaria. În total, 54 de site-uri din 15 țări au participat la ROMANA 1 și 39 de site-uri din 7 țări au participat la ROMANA 2. Pacienții au fost randomizați 2: 1 pentru a primi 100 mg anamorelin sau placebo o dată pe zi pentru o perioadă de studiu de 12 săptămâni. Criteriile de includere au reprezentat o speranță de viață de cel puțin 4 luni, NSCLC stadiul III sau IV inoperabil și CACS definit ca pierderea involuntară de greutate de cel puțin 5% în ultimele 6 luni sau indicele de masă corporală de <20 kg / m2. Rezultatele au inclus obiectivele finale ale schimbării masei corporale slabe și a rezistenței la mâna necondiționată, precum și obiectivele secundare ale supraviețuirii globale, modificarea greutății corporale față de valoarea inițială și simptomele anorexiei-cachexiei și oboselii. Dimensiunea calculată a eșantionului de 477 a reprezentat o rată de abandon anticipată de 30% și a fost proiectată cu o putere de 90% pentru a detecta o schimbare de 2,0 kg față de valoarea inițială pe parcursul a 12 săptămâni atât în ​​ceea ce privește masa corporală slabă, cât și puterea mânerului. ROMANA 1 a înregistrat 484 pacienți între iulie 2011 și ianuarie 2014; ROMANA 2 a înregistrat 495 pacienți între iulie 2011 și octombrie 2013.

Tratamentul planificat a fost finalizat la 74% și 72% dintre pacienții din ROMANA 1 și, respectiv, ROMANA 2; 19% și 14% au decedat în perioada de studiu de 12 săptămâni, respectiv. Majoritatea au primit terapie împotriva cancerului în timpul studiului, incluzând> 70% dintre pacienții din ROMANA 1 și> 60% dintre pacienții din ROMANA 2 tratați concomitent cu un dublet de chimioterapie pe bază de platină. Analizele post hoc au arătat că pacienții tratați în ROMANA 2 au avut cancer mai avansat, cu o durată mai lungă de la diagnosticare până la intrarea în studiu, stare de performanță mai slabă, rată mai scăzută a terapiei cancerigene în curs și markeri mai severi de cașexie, povară.

Mediul de masă slabă a corpului a crescut în grupul tratat cu anamorelin în comparație cu placebo, atât în ​​ROMANA 1 (0,99 kg, CI 95%: 0,61-1,36 față de -0,47 kg, IC 95%: -1,00-0,21, P <0,0001) și ROMANA 2 0,65 kg, CI 95%: 0,38-0,91 versus -0,98 kg, CI 95%: -1,49 până la -0,41; P <0,0001) și a fost observat în mod constant în toate subgrupurile. Rezistența mediană a mânerului a rămas neschimbată în ambele studii.În subgrupul de bărbați tratați în ROMANA 1, rezistența mediană a mânerului a fost îmbunătățită în brațul anamorelin: -0,76 kg, IC 95%: -1,56 până la -0,11 versus -2,51 kg, CI 95: -3,96 până la -1,37; P = 0,024.Tratamentul cu anamorelin a determinat creșterea greutății corporale medii și ameliorarea simptomelor medii anorexie-cachexie de la momentul inițial, timp de 12 săptămâni. În ambele cazuri, ameliorarea a fost evidentă în săptămâna 3 de tratament și s-a menținut pe tot parcursul perioadei de studiu. Supraviețuirea medie la 1 an nu a fost diferită între grupurile de studiu. Evenimentele adverse legate de tratament au fost mai puțin frecvente, ușoare și similare cu cele raportate anterior. Acestea au inclus hiperglicemie de grad 1-2 (5% în brațul anamorelin versus 3% în brațul cu placebo în ROMANA 1, 4% în brațul anamorelin față de 1% în brațul cu placebo în ROMANA 2) și 1-2 grade gastrointestinale (6% în anamorelin brat versus 2% în brațul cu placebo în ROMANA 1; 2% în brațul cu anamorelin față de 2% în brațul cu placebo în ROMANA 2). 48

ROMANA 3 este un studiu extensiv în curs de desfășurare al ROMANA 1 și ROMANA 2, și este conceput pentru a evalua în continuare siguranța și tolerabilitatea anamorelinului. Pacienții care au efectuat o vizită de 85 zile în studiile pivot și au fost considerați adecvați pentru a continua să primească medicamente suplimentare de studiu au fost eligibili să se înscrie. A fost planificată înscrierea țintă a 345 de subiecți și se așteaptă publicarea rezultatelor din ROMANA 3.

Anamorelin este, de asemenea, studiat pentru impactul său potențial asupra oboselii legate de cancer. Într-un singur braț, studiul de fază II condus de MD Anderson Cancer Center ( ), anamorelinul va fi administrat la 100 mg zilnic timp de 6 săptămâni la pacienții cu cancer avansat. Obiectivul primar al diferenței în Evaluarea funcțională a Scorului Subscale pentru Terapia cu Boală de Cancer-Oboseală va fi măsurat la momentul inițial față de ziua 43 într-o grupă țintă de 38 de pacienți; se vor utiliza mai multe valori pentru evaluări suplimentare ale activității fizice.

Concluzie

Anamorelin a demonstrat un beneficiu clar asupra markerilor multipli ai CACS din cauza NSCLC și a altor malignități. În cadrul studiilor, aceasta a dus în mod constant la un impact pozitiv asupra masei corporale slabe, a greutății corporale totale, a poftei de mâncare și a măsurătorilor privind calitatea vieții, atunci când este administrată pe o perioadă de zile până la câteva luniTabelul 1 ). Este bine tolerat în ansamblu, cu toxicități ocazionale de simptome ușoare și gastro-intestinale și hiperglicemie și nu prezintă nici un efect asupra progresiei cancerului sau asupra eficacității tratamentului. În ciuda acestor atribute notabile și a potențialului beneficiu pentru pacienții cu CACS, anamorelin a scăzut în ceea ce privește evaluarea în 2 studii pivot de fază III cu privire la obiectivul final coprimar care măsoară starea funcțională prin forța mâinii. Acest rezultat ilustrează dificultatea măsurării impactului unei intervenții unice într-un sindrom complex și multifactorial. Mărimea mânerului a fost îmbunătățită în studiile de fază II mai mici și, într-adevăr, în subgrupul de bărbați din ROMANA 1, dar nu și în populația totală de studiu. 48 Motivele acestei discrepanțe nu pot fi determinate din datele disponibile, dar pot include diferențe în proiectarea studiului (cum ar fi doza de anamorelin utilizată) sau la populația de pacienți (toate tumorile față de NSCLC, SUA versus internațional, etc.). Având în vedere că nu există un consens cu privire la ceea ce ar trebui să fie cea mai bună măsură de funcționare în acest context, nu este clar dacă alte instrumente (cum ar fi puterea de a urca scara, actigrafia, testul de mers pe jos de 6 minute) ar fi răspuns diferit.

tabelul 1

Rezumatul studiilor clinice publicate privind clorhidratul de anamorelin

Referinţă Anul raportat Subiecte Tratament Tipul studiului Număr de subiecte Rezultatele cheie
Garcia și Polvino 44 2007 Sănătoși voluntari Doze escaladante de anamorelin (până la 75 mg pe zi) × 5 zile Faza I, randomizată 32 Creșterea greutății corporale totale; fără AE majore
Garcia și colab. 45 2013 Canceruri avansate 50 mg zilnic de anamorelin x 3 zile Pilot de fază II, randomizat, crossover 16 Creșterea greutății corporale totale
Garcia și colab 46 2015 Canceruri avansate 50 mg zilnic de anamorelin × 12 săptămâni Două faze II, randomizate (rezultate a) 82 Creșterea LBM și a punctelor finale secundare ale HGS și a mai multor valori QOL
Takayama și colab. 47 2016 Canceruri avansate 50 sau 100 mg anamorelin zilnic × 12 săptămâni Faza II, randomizată 181 Creșterea LBM, dar nu a obiectivului final al HGS
Temel și colab. 48 2016 Avansat NSCLC 100 mg anamorelin zilnic × 12 săptămâni Două faze III, randomizate (2: 1) 484 și 495 Creșterea LBM, dar nu a obiectivului final al HGS

Abrevieri: AE, eveniment advers; HGS, rezistența la prindere manuală; LBM, masa corporală slabă; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; QOL, calitatea vieții.

Prin definiție, studiile care investighează intervențiile pentru CACS tratează pacienții care se apropie de sfârșitul vieții lor și se confruntă cu provocări profunde în domenii multiple, inclusiv fizice, psihosociale și economice. Participarea acestor pacienți în protocoalele clinice poate dovedi a fi dificilă, mai ales atunci când măsurătorile de eficacitate se află în afara domeniului îngrijirii clinice standard, așa cum este cazul tratamentelor CACS. În prezent, se lucrează la eficientizarea definiției și a rezultatelor relevante ale tratamentului CACS. Prin urmare, atenuarea cu succes a CACS necesită, fără îndoială, abordări de tratament multiprovizionate care vizează în mod individual componentele care contribuie, inclusiv căile metabolice și inflamatorii, sănătatea mintală, nutriția, starea fizică și cancerul însuși și tratamentul acestuia.Activitatea viitoare ar trebui să exploreze efectele combinării anamorelin cu alte intervenții farmacologice care vizează depresia și anxietatea, după cum sa indicat, și eforturile intense de a optimiza nutriția și fitness.

Recunoasteri

Această lucrare a fost finanțată de Departamentul Afacerilor Veteranilor din SUA (subvenții MERIT BX002807 și CX000174) și Institutul Național de Sănătate acordă AG040583 către JMG. Mulțumim Centrului de Cercetare pentru Diabet și Endocrinologie al Universității din Washington (P30 DK017047) și Centrului de Cercetare a Obezității în Nutriție (P30 DK035816) pentru ajutorul lor.

Logo-ul dddt

Dove Medical Press This Article Subscribe Submit a Manuscript Search Follow Dovepress Drug Design, Development and Therapy
Drug Des Devel Ther . 2017; 11: 2325-2331.
Publicat online 2017 Aug 7. doi: 10.2147 / DDDT.S110131
PMCID: PMC5557912
PMID: 28848326

Solomon A Grafice 1, 2, 3 și Jose M Garcia 4, 5

Note de subsol

Dezvăluire

JMG este un consultant pentru Helsinn Theraputics, Inc. Autorii nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Referințe

1. Evans WJ, Morley JE, Argilés J, și colab. Cachexia: o nouă definiție. Clin Nutr. 2008; 27 (6): 793-799.PubMed ]
2. Fearon K, Strasser F, Anker SD, et al. Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional. Lancet Oncol. 2011; 12 (5): 489-495. PubMed ]
3. Mondello P, Mian M, Aloisi C, Famà F, Mondello S, Pitini V. Sindromul de cachexie a cancerului: patogeneza, diagnosticul și noi opțiuni terapeutice. Nutr Cancer. 2015; 67 (1): 12-26. PubMed ]
4. Bruggeman AR, Kamal AH, LeBlanc TW, Ma JD, Baracos VE, Roeland EJ. Cachexia de cancer: dincolo de pierderea în greutate. J Oncol Pract. 2016; 12 (11): 1163-1171. PubMed ]
5. Johnston AJ, Murphy KT, Jenkinson L, și colab. Direcționarea Fn14 împiedică cazexia indusă de cancer și prelungește supraviețuirea. Cell. 2015; 162 (6): 1365-1378. PubMed ]
6. Schafer M, Oeing CU, Rohm M, și colab. Ataxin-10 face parte dintr-un cocktail de cachexokină care declanșează disfuncție metabolică cardiacă în cazexia de cancer. Mol Metab. 2016; 5 (2): 67-78.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
7. Petruzzelli M, Wagner EF. Mecanismele de disfuncție metabolică în cazexia asociată cancerului. Genele Dev. 2016; 30 (5): 489-501. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
8. Rohm M, Schäfer M, Laurent V, și colab. O peptidă stabilizatoare a protein kinazei activată de AMP ameliorează pierderea țesutului adipos în cazexia de cancer la șoareci. Nat Med. 2016; 22 (10): 1120-1130.PubMed ]
9. Kir S, Komaba H, Garcia AP și colab. Receptorul PTH / PTHrP mediază cașexia în modelele de insuficiență renală și cancer. Cell Metab. 2016; 23 (2): 315-323. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
10. Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I și colab. Criterii de diagnosticare pentru clasificarea pierderii în greutate asociată cancerului. J Clin Oncol. 2015; 33 (1): 90-99. PubMed ]
11. Davis MP, Dickerson D. Cachexia și anorexia: ucigașul secret al cancerului. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2000; 8 (3): 180-187. PubMed ]
12. Vanhoutte G, van de Wiel M, Wouters K, și colab. Cachexia în cancer: ce este în definiție? BMJ deschis Gastroenterol. 2016; 3 (1): e000097. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
13. Garber K. Inhibitorii metabolizării anabolice ale cancerului se mută în clinică. Nat Biotechnol. 2016;34 (8): 794-795. PubMed ]
14. Fearon KCH, Argiles JM, Baracos VE, și colab. Cerere de îndrumare de reglementare pentru studiile de intervenție în cazexia de cancer. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 (4): 272-274.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
15. Mantovani G, Madeddu C, Maccio A. Droguri în curs de dezvoltare pentru tratamentul pacienților cu anorexie asociată cu cancer și sindromul de cașexie. Drug Des Devel Ther. 2013; 7 : 645-656.Articol gratuit PMC ] PubMed ] retractat
16. Levy M, Smith T, Alvarez-Perez A, și colab. Îngrijire paliativă versiunea 1.2016. J Natl Compr Canc Netw. 2016; 14 (1): 82-113. PubMed ]
17. Mantovani G, Macciò A, Madeddu C, și colab. Randomizat de faza III, studiu clinic de cinci arme diferite de tratament la 332 de pacienti cu cancer de cașexie. Oncolog. 2010; 15 (2): 200-211.Articol gratuit PMC ] PubMed ]
18. Maccio A, Madeddu C, Gramignano G, și colab. Un studiu clinic randomizat, de fază III, al unui tratament combinat pentru cașexia la pacienții cu cancer ginecologic: evaluarea impactului asupra profilurilor metabolice și inflamatorii și asupra calității vieții. Gynecol Oncol. 2012; 124 (3): 417-425.PubMed ]
19. von Haehling S, Anker MS, Anker SD. Prevalența și impactul clinic al cașexiei asupra bolilor cronice în Europa, SUA și Japonia: actualizarea datelor și cifrelor 2016. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016; 7(5): 507-509. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
20. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A și colab. Îngrijiri paliative timpurii pentru pacienții cu cancer pulmonar non-celular metastatic. N Engl J Med. 2010; 363 (8): 733-742. PubMed ]
21. Cui H, Lopez M, Rahmouni K. Bazele celulare și moleculare ale rezistenței la leptină și ghrelin în obezitate. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13 (6): 338-351. PubMed ]
22. Al Massadi O, López M, Tschöp M, Diéguez C, Nogueiras R. Înțelegerea curentă a căilor hipotalamice Ghrelin care determină apetitul și adipozitatea. Tendințe Neurosci. 2017; 40 (3): 167-180. PubMed ]
23. Sun Y, Garcia JM, Smith RG. Ghrelin și expresia receptorului secretor de hormon de creștere la șoareci în timpul îmbătrânirii. Endocrinologie. 2007; 148 (3): 1323-1329. PubMed ]
24. Chen JA, Splenser A, Guillory B, și colab. Ghrelin previne pierderea musculară indusă de tumori și cisplatină: caracterizarea mecanismelor multiple implicate. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2015; 6 (2): 132-143. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
25. Porporato PE, Filigheddu N, Reano S, și colab. Ghrelinul acilat și neacilat afectează atrofia mușchilor scheletici la șoareci. J Clin Invest. 2013; 123 (2): 611-622. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
26. Garcia JM, Swerdloff R, Wang C, și colab. Testarea stimulată de testul de creștere a hormonului de creștere (GH) stimulat de Macimorelin (AEZS-130): validarea unui nou test de stimulare orală pentru diagnosticarea deficienței GH adulte. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): 2422-2429. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
27. Foster-Schubert KE, Cummings DE. Strategii terapeutice emergente pentru obezitate. Endocr Rev.2006; 27 (7): 779-793. PubMed ]
28. Hasler WL. Medicamente emergente pentru tratamentul gastroparezei. Expert Opin Emerg Drugs.2014; 19 (2): 261-279. PubMed ]
29. DeBoer MD, Zhu XX, Levasseur P, și colab. Tratamentul cu ghrelin determină creșterea consumului de alimente și reținerea masei corporale slabe într-un model de șobolan de cașexie de cancer. Endocrinologie.2007; 148 (6): 3004-3012. PubMed ]
30. Dixit VD, Schaffer EM, Pyle RS, și colab. Ghrelinul inhibă exprimarea citokinelor proinflamatorii induse de leptină și activare de către monocitele umane și celulele T. J Clin Invest. 2004; 114 (1): 57-66. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
31. Hiura Y, Takiguchi S, Yamamoto K, și colab. Efectele administrării de ghrelin în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2. Cancer. 2012; 118 (19): 4785-4794. PubMed ]
32. Neary NM, Small CJ, Wren AM și colab. Ghrelin crește aportul de energie la pacienții cu cancer cu apetit afectat: studiu acut, randomizat, controlat cu placebo. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 (6): 2832-2836. PubMed ]
33. Nagaya N, Moriya J, Yasumura Y și colab. Efectele administrării de ghrelin asupra funcției ventriculului stâng, a capacității de efort și a pierderii musculare la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică. Circulaţie. 2004; 110 (24): 3674-3679. PubMed ]
34. Miki K, Maekura R, Nagaya N, și colab. Tratamentul cu ghrelin al pacienților cu boală cronică cu boală pulmonară obstructivă cronică: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Plus unu. 2012; 7 (5): e35708. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
35. Nagaya N, Itoh T, Murakami S, și colab. Tratamentul cașexiei cu ghrelin la pacienții cu BPOC. Cufăr.2005; 128 (3): 1187-1193. PubMed ]
36. Kojima M, Hosoda H, data Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin este o peptidă acilată eliberată de hormonul de creștere din stomac. Natură. 1999; 402 (6762): 656-660. PubMed ]
37. Bowers CY, Momany F, Reynolds GA, Chang D, Hong A, Chang K. Relațiile structură-activitate ale unei pentapeptide sintetice care eliberează în mod specific hormonul de creștere in vitro. Endocrinologie.1980; 106 (3): 663-667. PubMed ]
38. Hansen TK, Peschke B, Lau J, Lundt BF, Ankersen M, Watson B, Madsen K, inventatori. Novo Nordisk A / S, asignee Compuși cu proprietăți de eliberare a hormonului de creștere. 6127391. Brevet SUA SUA. 2000 Oct 3;
39. Bednarek MA, Feighner SD, Pong SS, și colab. Studii de structură-funcție asupra noii peptide care eliberează hormonul de creștere, ghrelin: secvența minimă de ghrelin necesară pentru activarea receptorului 1a de secreție de hormon de creștere. J Med Chem. 2000; 43 (23): 4370-4376. PubMed ]
40. Leese PT, Trang JM, Blum RA, de Groot E. Un studiu clinic deschis privind efectele vârstei și sexului asupra farmacodinamicii, farmacocineticii și siguranței anamorelinului agonist al receptorului de ghrelin. Clin Pharmacol Drug Dev. 2015; 4 (2): 112-120. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
41. Pietra C, Takeda Y, Tazawa-Ogata N, și colab. Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil preclinic. J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2014; 5 (4): 329-337. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
42. Northrup R, Kuroda K, Duus EM, și colab. Efectul ghrelinului și anamorelinului (ONO-7643), un agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer pulmonar. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 (9): 2409-2415. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
43. Garcia JM, Polvino WJ. Efecte hormonale farmacodinamice ale anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral și secretagogon de hormon de creștere la voluntari sănătoși. Hormul de creștere IGF Res. 2009;19 (3): 267-273. PubMed ]
44. Garcia JM, Polvino WJ. Efectul asupra masei corporale și a siguranței RC-1291, un nou mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și un secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unui studiu randomizat, controlat cu placebo, randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși. Oncolog. 2007;12 (5): 594-600. PubMed ]
45. Garcia JM, Friend J, Allen S. Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman mimetic ghrelinic, la pacienții cu cazhexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 (1): 129-137. PubMed ]
46. Garcia JM, Boccia RV, Graham CD, și colab. Anamorelin pentru pacienții cu cachexie de cancer: o analiză integrată a două studii clinice randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb, de fază 2. Lancet Oncol. 2015; 16 (1): 108-116. PubMed ]
47. Takayama K, Katakami N, Yokoyama T, și colab. Anamorelin (ONO-7643) la pacienții japonezi cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie: rezultatele unui studiu randomizat de fază 2. Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016; 24 (8): 3495-3505. Articol gratuit PMC ] PubMed ]
48. Temel JS, Abernethy AP, Currow DC, și colab. Anamorelin la pacienții cu cancer pulmonar cu celule mici și cașexie (ROMANA 1 și ROMANA 2): rezultate din două studii randomizate, dublu-orb, de fază 3. Lancet Oncol. 2016; 17 (4): 519-531. PubMed ]

Articolele de la proiectarea, dezvoltarea și terapia de droguri sunt oferite aici prin curtoazia Dove Press

Anamorelin pentru pacienții cu cancer de cașexie: o analiză integrată a două studii clinice umane faza II, randomizate, controlate cu placebo, dublu-orb

rezumat

fundal

Sindromul anorexiei-cachexie a cancerului este asociat cu creșterea morbidității și a mortalității. Anamorelin este un agonist pe cale orală de receptor ghrelinic cu activitate de creștere a apetitului și activitate anabolică. Am evaluat efectele anamorelinului asupra compoziției corporale, a rezistenței, a calității vieții, a markerilor biochimici și a siguranței la pacienții cu anorexie de cancer – cașexia.

metode

Datele s-au reunit, a priori, din două studii clinice complete cu fază 2, multicentrice, controlate cu placebo, dublu-orb, la pacienții cu cancer avansat sau incurabil și scădere în greutate de 5% sau mai mult. Pacienții au fost stratificați prin severitatea pierderii în greutate (5-15%,> 15%) și repartizați aleatoriu (1: 1) cu un program generat de computerizare cu clorhidrat de anamorelin 50 mg sau cu placebo o dată pe zi, timp de 12 săptămâni. Rezultatul primar a fost o masă fizică slabă prin absorbția de x-raze cu energie duală în perioada de tratament de 12 săptămâni la pacienții eligibili care au avut cel puțin o doză de medicament pentru studiu și o evaluare a eficacității post-tratament. Am evaluat siguranța la toți pacienții care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu.Studiile sunt înregistrate la ClinicalTrials.gov , numere NCT00219817 și NCT00267358 .

constatări

Între 29 iunie 2005 și 26 octombrie 2006, am înscris 44 de pacienți din grupul anamorelin și 38 de pacienți din grupul placebo. 74 de pacienți au fost eligibili pentru analizele de eficacitate. Peste 12 săptămâni, masa corporală slabă a crescut la 38 pacienți din grupul de anamorelin cu o medie de pătrați de 1,89 kg (95% CI 0,84-2,55) comparativ cu o scădere a mediei celor mai mici pătrate de – 0,20 kg (-1,23 până la 0,83) pentru 36 de pacienți din grupul placebo (diferență 2,09 kg [0,94-3,25]; p = 0,0006). 
42 (95%) dintre cei 44 de pacienți tratați cu anamorelin și 33 (87%) din 38 pacienți tratați cu placebo au prezentat reacții adverse. Cele mai frecvente evenimente adverse de grad 3-4 (legate sau nu de tratament) în grupul de anamorelin au fost oboseala, astenia, fibrilația atrială și dispneea (câte două [5%]); în grupul placebo, astfel de evenimente au fost pneumonie (trei [8%]) și anemie, trombocitopenie, durere abdominală, anxietate și dispnee (câte două [5%]).

Interpretare

Tratamentul cu anamorelin timp de 12 săptămâni a avut un profil de răspuns clinic favorabil la pacienții cu sindrom de anorexie-cachexie a cancerului. Aceste constatări susțin investigații suplimentare în acest cadru.

Finanțarea

Helsinn Therapeutics (SUA), Helsinn Healthcare SA.
Pentru a citi acest articol în întregime, va trebui să efectuați o plată

Referințe

    • Fearon, K
    • Strasser, F
    • Anker, SD

et al.

Definirea și clasificarea cașexiei cancerului: un consens internațional.

Lancet Oncol. 2011; 12 : 489-495

  • von Haehling, S.
  • Anker, SD
Cachexia ca o necesitate medicală majoră subestimată și nesatisfăcută: fapte și cifre.

J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2010; 1 : 1-5

    • Ross, PJ
    • Ashley, S.
    • Norton, A

et al.

Pacienții cu pierdere în greutate au un rezultat mai rău atunci când suferă chimioterapie pentru cancerul pulmonar?

Br J Cancer. 2004; 90 : 1905-1911

    • Aapro, M
    • Arends, J
    • Bozzetti, F

et al.

Recunoașterea precoce a malnutriției și a cașexiei la pacienții cu cancer: un document de poziție al unei Grupuri de Școală Europeană de Oncologie.

Ann Oncol. 2014; 25 : 1492-1499

    • Sattler, F
    • Bhasin, S.
    • El, J

et al.

Nivelurile de prag ale testosteronului și țintele de masă tisulară slabă necesare pentru a spori puterea și funcția mușchilor scheletici: studiul HORMA.

J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011; 66 : 122-129

  • Kilgour, RD
  • Vigano, A
  • Trutschnigg, B
  • Lucar, E
  • Borod, M
  • Morais, JA
Rezistența mânerului prezice supraviețuirea și este asociată cu markeri ai rezultatelor clinice și funcționale la pacienții cu cancer avansat.

Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 3261-3270

  • Maccio, A
  • Madeddu, C
  • Mantovani, G
Opțiunile farmacoterapeutice actuale pentru anorexia cancerului și cașexia.

Expert Opin Pharmacother. 2012; 13 : 2453-2472

    • Kumar, NB
    • Kazi, A
    • Smith, T

et al.

Casexia cancer terapii tradiționale și abordări bazate pe mecanisme moleculare noi pe tratament.

Curr Opțiuni de tratament Oncol. 2010; 11 : 107-117

  • Ruiz Garcia, V
  • López-Briz, E
  • Carbonell Sanchis, R
  • Gonzalvez Perales, JL
  • Bort-Marti, S.
Acetat de megestrol pentru tratamentul sindromului anorexie-cașexie.

Cochrane Database Syst Rev. 2013; 3 ( CD004310 ) ( CD004310. )

  • Dev, R
  • Del Fabbro, E
  • Bruera, E
Asocierea dintre tratamentul cu acetat de megestrol și insuficiența suprarenală simptomatică cu hipogonadism la pacienții de sex masculin cu cancer.

Cancer. 2007; 110 : 1173-1177

  • Garcia, JM
  • Polvino, WJ
Efectul asupra masei corporale și a siguranței RC-1291, un nou mimetic ghrelin disponibil pe cale orală și un secretagog al hormonului de creștere: rezultate ale unui studiu randomizat, controlat cu placebo, randomizat, controlat cu placebo, la voluntari sănătoși.

Oncolog. 2007; 12 : 594-600

    • Murphy, MG
    • Plunkett, LM
    • Gertz, BJ

et al.

MK-0677, un secretagog al hormonului de creștere pe cale orală, inversează catabolismul indus de dietă.

J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83 : 320-325

    • Vestergaard, ET
    • Djurhuus, CB
    • Gjedsted, J

et al.

Efecte acute ale administrării de ghrelin asupra metabolismului glucozei și lipidelor.

J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 : 438-444

  • Jatoi, A
  • Daly, BD
  • Hughes, VA
  • Dallal, GE
  • Kehayias, J
  • Roubenoff, R
Pacienții cu cancer non-pulmonar non-metastatic non-celule mici demonstrează o modificare a cheltuielilor de energie de odihnă ?.

Ann Thorac Surg. 2001; 72 : 348-351

  • Wallenius, K
  • Wallenius, V
  • Sunter, D
  • Dickson, SL
  • Jansson, JO
Intracerebroventricularul tratamentului cu interleukină-6 scade grăsimea corporală la șobolani.

Biochem Biophys Res Commun. 2002; 293 : 560-565

  • Lyngsø, D
  • Simonsen, L
  • Bülow, J
Efectele metabolice ale interleukinei-6 în țesutul splanchnic uman și adipos.

J Physiol. 2002; 543 : 379-386

  • Guillory, B
  • Splenser, A
  • Garcia, J
Rolul ghrelinului în sindroamele anorexiei-cașexiei.

Vitamina Horm. 2013; 92 : 61-106

  • Currow, DC
  • Abernethy, AP
Anamorelin clorhidrat în tratamentul sindromului anorexie-cachexie a cancerului.

Viitorul Oncol. 2014; 10 : 789-802

    • Pietra, C
    • Takeda, Y
    • Tazawa-Ogata, N

et al.

Anamorelin HCl (ONO-7643), un nou agonist al receptorilor de ghrelin, pentru tratamentul sindromului de anorexie-cachexie a cancerului: profil preclinic.

J Cachexia Sarcopenie Muscle. 2014; 5 : 329-337

  • Garcia, JM
  • Prieten, J
  • Allen, S.
Potențialul terapeutic al anamorelinului, un roman, mimetic de ghrelin oral, la pacienții cu casexie legată de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover.

Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 129-137

  • Garcia, JM
  • Polvino, WJ
Efecte hormonale farmacodinamice ale anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral și secretagogon de hormon de creștere la voluntari sănătoși.

Hormul de creștere IGF Res. 2009; 19 : 267-273

  • Gale, CR
  • Martyn, CN
  • Cooper, C
  • Sayer, AA
Rezistența la strângere, compoziția corporală și mortalitatea.

Int J Epidemiol. 2007; 36 : 228-235

  • Chang, VT
  • Hwang, SS
  • Feuerman, M
Validarea scalei de evaluare a simptomului Edmonton.

Cancer. 2000; 88 : 2164-2171

    • Blum, D
    • Stene, GB
    • Solheim, TS

et al., Euro-Impact

Validarea consensului-definitie pentru cancer Cachexia si evaluarea unui model de clasificare: un studiu bazat pe date dintr-un proiect multicentric international (EPCRC-CSA).

Ann Oncol. 2014; 25 : 1635-1642

  • Tsai, S.
Importanța masei corporale slabe la pacienții oncologici.

Nutr Clin Pract. 2012; 27 : 593-598

    • Nass, R
    • Pezzoli, SS
    • Oliveri, MC

et al.

Efectele unui mimetic ghrelin oral asupra compoziției corporale și a rezultatelor clinice la adulții sănătoși în vârstă: un studiu randomizat.

Ann Intern Med. 2008; 149 : 601-611

    • Wang, C
    • Cunningham, G
    • Dobs, A

et al.

Tratamentul pe termen lung al gelului de testosteron (AndroGel) menține efecte benefice asupra funcției și stării de spirit, a masei slabe și a lipidelor și a densității minerale osoase la bărbații hipogonadali.

J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89 : 2085-2098

    • Das, SK
    • Eder, S.
    • Schauer, S.

et al.

Lipazele trigliceridice adipoase contribuie la cazexia asociată cancerului.

Ştiinţă. 2011; 333 : 233-238

  • Ali, S.
  • Chen, JA
  • Garcia, JM
Dezvoltarea clinică a moleculelor derivate din axa ghrelină pentru tratamentul cazexiei de cancer.

Curr Opin Suport Palliat Îngrijire. 2013; 7 : 368-375

    • Costelli, P
    • Muscaritoli, M
    • Bossola, M

et al.

IGF-1 este scăzută în cazexia de cancer experimentală.

Am J Physiol Regul Integral Comp Physiol. 2006; 291 : R674-R683

  • Rowlands, MA
  • Gunnell, D
  • Harris, R
  • Vatten, LJ
  • Holly, JM
  • Martin, RM
Circulația peptidelor cu factori de creștere asemănători insulinei și a riscului de cancer de prostată: o revizuire sistematică și o meta-analiză.

Int J Cancer. 2009; 124 : 2416-2429

  • Han, J
  • Jogie-Brahim, S.
  • Harada, A
  • Oh, Y
Proteina-3 care leagă factorul de creștere asemănător cu insulina suprimă creșterea tumorală prin activarea apoptozei dependente de caspază și conversația încrucișată cu semnalizarea NF-kB.

Cancer Lett. 2011; 307 : 200-210

  • Wolf, RF
  • Ng, B
  • Weksler, B
  • Burt, M
  • Brennan, MF
Efectul hormonului de creștere asupra tumorii și gazdei la un model animal.

Ann Surg Oncol. 1994; 1 : 314-320

    • Hiura, Y
    • Takiguchi, S.
    • Yamamoto, K

et al.

Efectele administrării de ghrelin în timpul chimioterapiei cu pacienți cu cancer esofagian avansat: un studiu prospectiv, randomizat, controlat cu placebo, de fază 2.

Cancer. 2012; 118 : 4785-4794

    • Northrup, R
    • Kuroda, K
    • Duus, EM

et al.

Efectul ghrelinului și anamorelinului (ONO-7643), un agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, asupra creșterii tumorii la un model de xenogrefă de șoarece de cancer pulmonar.

Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013; 21 : 2409-2415

    • Temel, J
    • Currow, D
    • Fearon, K

et al.

Anamorelin pentru tratamentul anorexiei de cancer – cașexia în NSCLC: rezultate din studiile de fază 3 ROMANA 1 și 2.

Ann Oncol. 2014; 25 ( abstr 14830_PR. ) ( Abstr 14830_PR. )

Potențialul terapeutic al anamorelinului, un nou mimetic de ghrelin oral, la pacienții cu casexie de cancer: un studiu pilot multicentric, randomizat, dublu-orb, crossover.

Abstract

SCOP:

Casexia în cancer afectează negativ percepția pacienților asupra simptomelor, bunăstării și răspunsului la terapie și scurtează supraviețuirea. Anamorelin, un mimetic oral de ghrelin, s-a dovedit a crește masa corporală și nivelul hormonilor anabolici la voluntari sănătoși și este investigat pentru a trata cașexia cancerului.

METODE:

Acest studiu multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, a evaluat efectele anamorelinului la 16 pacienți cu diferite forme de cancer și cașexie. Pacientii au fost repartizati aleatoriu la anamorelin 50 mg / zi sau placebo timp de 3 zile. A urmat o perioadă de spălare de la 3 la 7 zile și tratamentele au fost schimbate. Evaluările au inclus greutatea corporală, apetitul, consumul de alimente, nivelurile hormonului de creștere (GH), evaluările simptomelor raportate de pacient (de exemplu, Scala de evaluare a simptomelor Anderson și, de asemenea, un criteriu de includere) și siguranța.

REZULTATE:

Anamorelin a crescut semnificativ greutatea corporală comparativ cu placebo (0,77 kg față de -0,33 kg). Aportul alimentar a crescut comparativ cu placebo, dar nu semnificativ. GH a crescut semnificativ în toate punctele de timp (0,5-4 ore după administrarea dozei).Factorul de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1) a crescut semnificativ cu 54,09 ng / ml cu tratamentul cu anamorelin, comparativ cu -3,56 ng / ml pentru placebo; modificările semnificative ale proteinei 3 de legare a factorului de creștere similar celui de insulină (IGFBP-3) au fost de 0,75 μg / ml față de -0,19 μg / ml. Simptomele raportate de pacienți, inclusiv apetitul măsurat prin ASAS, s-au îmbunătățit semnificativ cu anamorelin (8,1 vs. 1,0 pentru placebo). Evenimentele adverse (AE) la patru pacienți au fost probabil sau probabil legate de anamorelin: hiperglicemie (doi pacienți), greață (un pacient) și amețeli (un pacient). Majoritatea AE au fost ușoare; niciun pacient nu sa retras din cauza AE.

CONCLUZII:

Anamorelin a arătat efecte semnificative metabolice, clinice și de către pacienți în casexia de cancer. Studiile suplimentare sunt justificate.

PMID: 
22699302 
DOI: 
10.1007 / s00520-012-1500-1
Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2013 ianuarie; 21 (1): 129-37. doi: 10.1007 / s00520-012-1500-1. Epub 2012 16 iunie.

Informatia autorului

1
Divizia de Endocrinologie, Diabet si Metabolism, Colegiul de Medicina Baylor, Houston, TX, SUA. Jgarcia1@bcm.edu

Opțiuni de tratament emergente pentru cașexia asociată cancerului: o revizuire a literaturii

Abstract

Cachexia este o boală recunoscută încă din antichitate; cu toate acestea, cercetările în acest domeniu au crescut recent. Noi agenți promițători, incluzând clorhidratul de anamorelină, au fost testați în studii mari randomizate controlate, iar abordările multidrog, precum și multimodale, au fost propuse ca având potențialul de a îmbunătăți rezultatele la pacienții cu cachexia cancerului. Cu toate acestea, tratamentul standard rămâne evaziv. Această revizuire rezumă literatura actuală privind tratamentul cachexiei asociate cancerului, arătând că există provocări asociate cu efectuarea studiilor clinice la acești pacienți. În primul rând, recrutarea slabă, retenția și respectarea pacienților cachectici provoacă întârzieri în cercetare. În al doilea rând, lipsa consensului privind obiectivele semnificative din punct de vedere clinic împiedică standardizarea proiectelor și rezultatelor studiului. Este necesară o examinare suplimentară pentru a identifica cele mai potrivite concepții și obiective ale studiului, ceea ce poate duce la dezvoltarea intervențiilor farmacologice și nefarmacologice care îmbunătățesc prognosticul și rezultatele pacienților.

Introducere

Cachexia este o afecțiune de  irosire asociată bolilor cronice, cunoscută încă din cele mai vechi timpuri în Europa, precum și în Asia de Est. 1 În Grecia, Hipocrate a descris cu exactitate patogenia de bază a cașexiei deja în secolul al IV-lea î.Hr., spunând: „carnea este consumată și devine apă”. El considera cașexia ca semn al morții. 2 Impactul nociv al cașexiei asupra prognosticului la pacienții cu cancer a fost recunoscut încă de la începutul secolului XX. 3 În 2011, comunitatea medicală a obținut un consens de referință cu privire la criteriile de diagnostic și stadializare, 4 care au permis recunoașterea cașexiei cancerului pe baza câtorva măsurători antropometrice și un interviu rapid. Cu toate acestea, în ciuda eforturilor considerabile de cercetare, nu există încă un tratament standard pentru cachexia cancerului. Acest raport și-a propus să revizuiască literaturile recente privind dezvoltarea intervențiilor terapeutice pentru cachexia cancerului pentru a propune direcții viitoare de cercetare.

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului

Pentru a înțelege tendințele intervențiilor terapeutice în curs de dezvoltare, este esențială examinarea patogenezei cachexiei canceroase. Cachexia implică mai multe organe, inclusiv mușchii scheletici, țesuturile adipoase și sistemul digestiv, imun sau central. 5 , 6 Printre ei, modificarea metabolismului muscular al scheletului ar putea juca cel mai important rol în agravarea rezultatelor clinice ( Figura 1 ). Inflamația sistemică cronică este provocată de prezența tumorii și de microambientul acesteia. 7 Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer crește în continuare inflamația sistemică datorită efectului anti-inflamator redus al exercițiilor cronice. 8 , 9 Contracțiile rare ale mușchilor scheletici datorită inactivității fizice reduc stimuli anabolici pentru sinteza proteinelor musculare în miocite. 10 Lipsa relativă de aminoacizi în sinteza proteică restrânsă a mușchilor scheletici, deoarece aminoacizii sunt consumați în principal pentru producerea de proteine ​​cu fază acută în ficat. 11 În plus, hipogonadismul la pacienții cu cancer de sex masculin, 12 și rezistența țesuturilor la ghrelin 13 , 14 și factori de creștere, 15 împiedică în continuare sinteza proteinelor musculare. Citokinele, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF) -α, interleukina (IL) -6 și IL-1β, induc rezistență la insulină în ficat, mușchi scheletici și țesut adipos, care, la rândul lor, produc rezistență anabolică. 16 Nivelurile crescute ale acestor citokine 17 , precum și prezența rezistenței la ghrelină 14 afectează, de asemenea, controlul apetitului hipotalamic și induc anorexie. În același timp, degenerarea musculară este îmbunătățită de căile ubiquitină-proteazom sau ale căilor autofagie-lizozice, care sunt induse de alți mediatori pro-inflamatori sau factori derivați de tumori. Acești factori pot include IL-6, TNF-α, inductor slab legat de TNF al apoptozei, peptidă legată de hormonul paratiroid sau transformarea superfamiliei factorului de creștere β (de exemplu, activine și miostatină). 5 În general, disfuncția fizică la pacienții cachectici ar putea fi cauzată atât de reducerea cantitativă 18 , 19 , cât și calitativă 20 , 21 a mușchiului scheletului, care, combinate, împiedică în continuare activitatea fizică a pacientului, 22 , 23 , rezultând un ciclu vicios ( Figura 1 ). În timp, acest lucru înseamnă că pacienții cu cancer cachectic au adesea o dizabilitate, necesită o ședere mai lungă în spital și generează costuri medicale mai mari decât pacienții fără cachexie. 24 , 25 În plus, pacienții cu cachexia sunt mai susceptibili la toxicitatea chimioterapiei 26 , 27 și adesea incapabili să finalizeze ciclurile de chimioterapie planificate. 28 , 29 În consecință, prezența cachexiei cancerului este asociată cu prognostic slab și calitate scăzută a vieții (QOL) de la momentul diagnosticării, 30 până la tratamentul 31 până aproape de sfârșitul traiectoriei cancerului. 32 Deoarece cachexia este o boală complexă, fiecare componentă a patogenezei sale este o potențială țintă a intervențiilor pentru îmbunătățirea rezultatelor. În plus, procesele multifactoriale asociate cu cachexia sugerează o nevoie de abordări multidrog sau multimodale pentru această afecțiune.

Un fișier extern care conține o imagine, ilustrare etc. Numele obiectului este TCRM-15-1253-g0002.jpg

Metabolismul muscular al scheletului și rezultatele clinice în cașexia cancerului.

Abrevieri: TNF, factor de necroză tumorală; IL, interleukină; QOL, calitatea vieții.

metode

Au fost identificate studii controlate aleatorizate și analize sistematice pentru intervenții terapeutice pentru cachexia cancerului, prin căutarea în PubMed folosind următoarele cuvinte cheie în august 2019:

(cachexia [tiab] SAU cachectic [tiab] SAU Malnutriție [ochiuri] SAU malnutriție [tiab] SAU „risiparea mușchilor” [tiab] SAU „irosire musculară” [tiab] SAU „Slabiciune musculară” [Plasa] SAU „slăbiciune musculară” [ tiab] SAU „slăbiciune musculară” [tiab] SAU sarcopenie [tiab] SAU „Sindrom irositor” [MeSH: noexp] SAU „sindrom de risipire” [tiab] SAU „pierdere în greutate” [tiab]) ȘI. (Neoplasme [MeSH] OR cancer [tiab] OR tumoră [tiab] OR tumoră [tiab] SAU neoplas [tiab] SAU malign [tiab] OR carcinom [tiab] SAU adenocarcinom [tiab] SAU coricarcinom [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU leucemie [tiab] SAU metastat [tiab] SAU sarcom [tiab] SAU teratom [tiab])

Criteriile de includere pre-specificate au fost articole în limba engleză; studii la adulți. Au fost excluse studiile asupra tumorilor maligne hematologice, cancerului operabil chirurgical, supraviețuitorilor de cancer sau populațiilor necanceroase. În ceea ce privește intervențiile farmacologice, au fost selectați în principal agenții care au fost testați în studiile controlate randomizate în faza 3. Informațiile pentru procesele în curs au fost colectate de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu. Au fost rezumate criteriile de intrare, starea cachectică a participanților, tratamentele concomitente, tipurile de intervenție, eficacitatea și toxicitățile majore în fiecare studiu. Statutul cachectic a fost clasificat conform raportului de consens. 4

Rezultate

Intervenții farmacologice

Au fost efectuate studii controlate aleatorizate cu agenți precum corticosteroizi, 33 de progestin, 34 de medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene (AINS), 35 de talidomide, 36 și acizi eicosapentaenoici (EPA) 37 pentru a dezvolta intervenții farmacologice pentru cachexia cancerului. Deși fiecare intervenție a îmbunătățit unele aspecte ale afecțiunii, nu a fost raportat niciun efect fiabil sau clinic relevant asupra funcționării pacientului sau a QOL. În plus, unii agenți au fost asociați cu riscuri care le-au depășit beneficiile. 39 Complicațiile asociate tratamentului raportate anterior includ tromboză venoasă profundă sau edem în progestine, intoleranță la glucoză la corticosteroizi și toxicități gastro-intestinale sau renale în AINS. Drept urmare, niciun singur agent nu a fost identificat ca tratament standard adecvat pentru cachexia cancerului. Cu toate acestea, recent, s-au făcut eforturi pentru a dezvolta agenți noi sau o modalitate de a combina agenții disponibili pentru a îmbunătăți siguranța și eficacitatea tratamentului. Printre diferite regimuri, s-au testat clorhidrat de anamorelină, MABp1, enobosarm și mai multe combinații multidrog în studiile controlate aleatorizate în faza 3. Agenții candidați ulterior au fost, de asemenea, testate în studiile recente din faza 2, care includ spendrol 40 (blocant β non-selectiv nou), testosteron, 41 nabilone 42 (canabinoid) și LY2495655 43 (anticorp anti-miostatină).

Anamorelin Clorhidrat

Anamorelinul este un nou agonist selectiv al receptorilor de ghrelin, cu activitate apetită și anabolizantă. 44 Afectează în mod pozitiv masa corporală slabă (LBM) prin secreția crescută a hormonului de creștere, factorul de creștere asemănător insulinei și proteinei 3 care leagă factorul de creștere asemănător insulinei prin activarea receptorului ghrelin. În timpul studiilor din faza 1 și 2, s-a dovedit că anamorelinul sporește pofta de mâncare și crește LBM, menținând totodată un profil de toleranță dezirabil ( tabelul 1 ). 45 , 46 Mai mult, în două studii de fază 2 bazate în Japonia, anamorelină (100 mg pe zi timp de 12 săptămâni) a fost asociată cu o creștere a LBM, a greutății corporale și a apetitului la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) ) cu cachexia. 47 , 48 În cele din urmă, două studii multinaționale de fază 3 (ROMANA 1 și 2 studii) au confirmat efectul anamorelinei (100 mg timp de 12 săptămâni) asupra creșterii LBM și a greutății corporale și îmbunătățirea QOL specifică anorexiei / cachexiei în rândul pacienților cu NSCLC și cachexia . 49 Ulterior, un studiu de extensie (ROMANA 3), care a implicat participanții care au finalizat studiile ROMANA 1 și 2, a evaluat siguranța și fezabilitatea utilizării prelungite a anamorelinei pe parcursul a 24 de săptămâni. 50 Dintre cei 345 de pacienți care au completat ROMANA 1 sau 2 în lotul anamorelinei, 221 de pacienți (64%) au completat 24 de săptămâni de anamorelină 100 mg zilnic cu o medie de 161,1 zile de tratament. Anamorelinul a fost bine tolerat, iar incidența evenimentelor adverse asociate tratamentului (AEs) a fost similară în grupele anamorelină (3,5%) și placebo (1,2%), fără niciun ES ≥3 AE. Cele mai frecvente AE-uri legate de tratament în studiul ROMANA 3 au fost hiperglicemia (1,2%), care este în concordanță cu rezultatele studiilor ROMANA 1 (5,3%) și 2 (4,2%). În plus, anamorelină, dar nu placebo, a dus la o creștere progresivă a greutății corporale pe parcursul celor 24 de săptămâni ale tratamentului. Mai mult, s-a menținut efectul de atenuare a anamorelinei asupra anorexiei legate de cachexia pe parcursul întregii perioade de tratament. Recent, anamorelină a fost evaluată în continuare la pacienții cu cancer gastro-intestinal avansat și cașexie într-un studiu cu un singur braț ne-randomizat. 51 Acest studiu a arătat, de asemenea, un efect pozitiv al anamorelinei asupra LBM, a greutății corporale și a anorexiei, care a fost comparabilă cu datele menționate la pacienții cu cancer pulmonar. În cele din urmă, două meta-analize 52 , 54 au susținut, de asemenea, puternic efectul pozitiv al anamorelinei pe LBM și greutatea corporală. Cu toate acestea, în aceste studii, în comparație cu placebo, anamorelinul nu a îmbunătățit funcțiile fizice, măsurate cu rezistența la apăsare de mână 44 – 50 , 52 , 53 sau la 6 minute de mers. 48

tabelul 1

Încercări ale clorhidratului de anamorelină la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore pentru Anamorelin
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Garcia și colab., Support Care Cancer. 2013 45 16 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile) 1. BW, Apetit
2. Aportul alimentar
Hiperglicemia
Garcia și colab., Lancet Oncol. 2015 46 44 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat
Takayama și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2016 47 181 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. LBM, BW, PS, QOL, Anorexia
2. HGS
Greață, creșterea hemoglobinei glicozilate
Temel și colab., Lancet Oncol. 2016 (ROMANE 1 și 2) 49 979 Advanced NSCLC (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) 1. simptome LBM, BW, anorexie-cachexie
2. HGS, Oboseală
Nespecificat
Currow și colab, Ann Oncol. 2017 (ROMANA 3) 50 513 Advanced NSCLC: Completers ROMANA 1 sau 2 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. BW, simptome de anorexie-cachexie
2. HGS
Nespecificat
Katakami et al, Cancer. 2018 48 174 NSCLC avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (24 de săptămâni) 1. LBM, BW, Anorexia
2. HGS, 6MWD, Oboseală
Bloc atrioventricular, erupții cutanate
Hamauchi și colab., Cancer. 2019 51 50 Cancer gastrointestinal avansat în japoneză (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin (12 săptămâni) Studiu cu un singur braț cu comparație pre-post
1. LBM, BW, Apetit
2. Nespecificat
Nespecificat
Nishie și colab., Cancerul pulmonar. 2017 52 1641 Cancere avansate mixte în 6 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 2, 3, 4 și 6 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS, OS, Apetit
Nespecificat
Bai și colab., Asistență pentru îngrijirea cancerului. 2017 53 1168 Cancere avansate mixte în 4 RCT pentru metaanaliză, inclusiv referințele 1, 2, 3 și 4 (Cachexia) Nespecificat sau combinat Anamorelin vs placebo (3 zile sau 12 săptămâni) În metaanaliză,
1. LBM, BW, QOL
2. HGS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: BW, greutate corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; QOL, calitatea vieții; NSCLC, cancer pulmonar cu celule mici; PS, starea performanței; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; RCT, studiu controlat randomizat; Sistemul de operare, supraviețuirea generală.

MABp1

MABp1 este un anticorp monoclonal IgG1 uman specific pentru interleukina-1a umană. Într-un studiu deschis, de escaladare a dozei în faza 1, au fost înscriși 52 de pacienți cu 18 tipuri de maligne refractare. 54 MABp1 a fost bine tolerat și nu au fost observate toxicități limită la doză. Pentru 30 de pacienți ale căror date ar putea fi accesate, LBM a crescut cu o medie de 1,02 kg în perioada de tratament de 8 săptămâni. Într-un studiu multinațional dublu-orb, controlat cu placebo în faza 3, 333 de pacienți cu cancer colorectal avansat, care au eșuat în chimioterapie pe bază de oxaliplatină și irinotecan și au simptome debilitante, au fost repartizați aleatoriu pentru a primi perfuzie intravenoasă de MABp1 (7,5 mg / kg) sau placebo administrat la fiecare 2 săptămâni timp de 8 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă. 55 Chimioterapia și radioterapia concomitentă au fost restricționate. Un respondent a fost definit ca un pacient care are un LBM stabil sau crescut și menținerea sau îmbunătățirea celor două alte trei simptome (durere, oboseală sau anorexie). În acest studiu, MABp1 a fost asociat semnificativ cu o rată de răspuns mai mare decât placebo (33% față de 19%). Cu toate acestea, nu au existat diferențe semnificative între MABp1 și brațele placebo în schimbarea LBM sau QOL de la valoarea inițială la săptămâna 8. Funcția fizică nu a fost măsurată. Douăzeci și șase de pacienți au prezentat EAS legate de tratament, inclusiv edem, greață și anemie. Majoritatea au fost clasa I sau 2 și doar puțini au fost clasa a 3-a, fără niciun caz de grad 4 sau 5. Cu toate acestea, a existat un dezechilibru în AE-uri legate de infecție (11,6 vs 7,8%) și EE grave (2,4 față de 0%) în MABp1 și brațul placebo, deși acestea au fost raportate ca fiind „înrudite” cu tratamentul. 56 Mai mult, a fost planificat un alt studiu în faza 3 pentru a compara supraviețuirea globală între MABp1 și acetatul de megestrol (MA) la 656 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și cachexie. Cu toate acestea, studiul a fost încheiat din timp, deoarece studiul a trecut limita de inutilitate prospectivă a obiectivului principal. 57

Enobosarm

Enobosarm este un modulator selectiv al receptorilor androgeni nesteroizi. 58 Într-un fază 2, studiu dublu-orb, controlat cu placebo, la femei în postmenopauză sănătoase și bărbați în vârstă, enobosarmul a crescut LBM cu o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere clinic a performanței fizice măsurată prin Testul de escaladă. 59 Într-un fază 2b, dublu-orb, controlat cu placebo, 159 de pacienți cu cancer avansat de diferite tipuri și cachexia (≥2% pierdere în greutate în 6 luni precedente) au fost randomizați pentru a primi enobosarm 1 mg, enobosarm 3 mg sau placebo până la 113 zile. 60 Obiectivul principal a fost modificarea LBM de la linia de bază. Ambele brațe enobosarm au crescut semnificativ LBM în comparație cu valoarea de bază; nu s-a observat nicio îmbunătățire la brațul placebo. În plus, performanțele la testele de urcare la scară s-au îmbunătățit semnificativ în brațele enobosarmului, dar nu în brațul placebo. Cu toate acestea, nu a existat nicio diferență semnificativă în rezistența la mâner. Nu a fost prezentată nicio comparație directă între brațele de tratament. Nu au fost raportate AE specifice androgenice legate de tratament, inclusiv efecte negative asupra prostatei, virilizării sau hirsutismului. În cele din urmă, două studii mari de fază 3 (studiile POWER 1 și 2) au înscris 641 de bărbați sau femei aflate în postmenopauză cu NSCLC avansat. 61 – 63 Pacienții au fost randomizați la inițierea chimioterapiei de primă linie bazată pe schema de chimioterapie planificată: platină + taxan (POWER 1, n = 321) sau platină + ne-taxan (POWER 2, n = 320) și au primit fie enobosarm 3 mg sau placebo timp de 5 luni. Rezultatele primare au fost procentul respondenților cu schimbare a puterii în scară ≥10% sau modificare LBM ≥10% față de valoarea inițială în ziua 84. Încasarea pacientului și colectarea datelor au fost finalizate în mai 2013. 62,63 Cu toate acestea, rezultatele nu au fost publicat la zi. Datele limitate din studiul POWER 1 sunt disponibile pe site-ul de înregistrare a procesului în momentul scrierii. 62 Conform acestor date, rata de răspuns la puterea de urcare a scării a fost de 29,4% (95% interval de încredere [CI]: 22,4–37,1) în enobosarm și 24,2% (95% CI: 17,8 – 31,6) în grupul placebo. Rata de răspuns în LBM a fost de 41,9% (IC 95%: 34,1-49,9) în enobosarm și 30,4% (IC 95%: 23,4-38,2) în grupul placebo. Rezultatele finale ale studiului sunt în prezent așteptate.

Combinație multidrog

După cum se arată în figura 1 , inflamația sistemică este mecanismul central al cașexiei cancerului. S-a depus mult efort pentru dezvoltarea combinațiilor multidrog, incluzând diferite tipuri de agenți antiinflamatori, precum AM, EPA, talidomidă și AINS ( Tabelul 2 ). În 2010, un mare studiu randomizat în faza 3 a arătat că o combinație de medicamente antiactice clasice este mai eficientă decât oricare dintre aceste medicamente pe cont propriu. 64 Un total de 332 de pacienți cu cancer avansat și cachexie au fost repartizați aleatoriu la una dintre cele cinci brațe de tratament: (1) medroxiprogesteronă (500 mg / zi) sau MA (320 mg / zi); (2) APE; (3) L-carnitină; (4) talidomidă; și (5) o combinație a tuturor agenților. Obiectivele principale au fost: o creștere a LBM, o scădere a cheltuielilor energetice în repaus (REE) și scăderea oboselii. După două analize intermediare, brațele 1 și 2 au fost retrase din cauza inferiorității semnificative pentru obiectivele primare. O analiză post-hoc a arătat o superioritate a brațului 5 față de celelalte pentru toate obiectivele primare și secundare, inclusiv apetitul, IL-6, Glasgow Prognostic Score (GPS), activitatea fizică și starea performanței. Mai multe studii au raportat, de asemenea, că tratamentele combinate sunt mai eficiente decât monoterapia. 65 , 66 De exemplu, Wen și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat care compară MA cu MA + talidomidă pentru 8 săptămâni la 102 pacienți cachectici cu cancer avansat. 65 Brațul combinat a arătat îmbunătățiri semnificativ mai mari decât brațul MA în ceea ce privește greutatea corporală, rezistența la prindere a mâinii, starea de performanță, QOL, GPS și oboseală. Toxicitatea a fost relativ neglijabilă la ambele brațe. Mai mult, Macciò și colab. Au raportat, de asemenea, că combinația de MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți a fost mai eficientă decât MA monoterapie/numai în ceea ce privește LBM, REE, oboseală și QOL global într-un studiu randomizat în faza 3, care a implicat 104 pacienți cu  tumoră ginecologica avansată și cașexie. 66

tabel 2

Încercări ale combinațiilor multidrog la pacienții cu cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră
Jatoi și colab., J Clin Oncol. 2004 67 421 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat EPA vs MA vs MA + EPA
(4 săptămâni)
În regimurile MA care conțin scheme comparative cu EPA
1. BW, Apetit
2. QOL, OS
Nespecificat
Mantovani și colab., Oncolog. 2010 64 332 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Agent demonstrativ vs EPA vs L-Carnitină vs Talidomidă Combinația tuturor agenților (4 luni) În brațul combinat în comparație cu alte 4 brațe
1. LBM, PS, GPS, REE, Oboseală, Apetit, Activitate fizică
2. QOL
Nespecificat
Wen și colab., Chimioterapie. 2012 65 102 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + talidomidă (8 săptămâni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. BW, HGS, PS, QOL, GPS, Oboseală
2. Niciuna
Nespecificat
Macciò și colab., Gynecol Oncol. 2012 66 104 Tumoră ginecologică avansată (Cachexia) Nespecificat sau combinat MA vs MA + L-carnitină, celecoxib și antioxidanți (4 luni) În brațul combinat în comparație cu MA
1. LBM, QOL, REE, Oboseală
2. PS, GPS, Apetit
Nespecificat
Madeddu și colab., Clin Nutr. 2012 68 60 Cancer avansat mixt (Cachexia) Nespecificat sau combinat Braț 1 (L-carnitină + celecoxib) vs Braț 2 (L-carnitină + celecoxib + MA) (4 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, QOL, REE, Apetit, Oboseală
Nespecificat
Kouchaki și colab., Support Care Cancer. 2018 69 90 Cancer gastro-intestinal mixt (Cachexia) Majoritate în chimioterapie Arm 1 (MA + placebo) vs Arm 2 (MA + celecoxib) (2 luni) În brațul 2 în comparație cu brațul 1
1. Niciuna
2. BW, QOL, HGS, Apetit, PS, GPS
Nespecificat

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: EPA, acid eicosapentaenoic; MA, acetat de megestrol; BW, greutatea corporală; QOL, calitatea vieții; OS, supraviețuire generală; LBM, masă corporală slabă; PS, starea performanței; GPS, Glasgow Scor de prognostic; REE, cheltuieli energetice în repaus; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos.

 

Cu toate acestea, mai mult nu este întotdeauna cu atât mai bine. 67 – 69 Într-un studiu controlat randomizat mare care a comparat EPA, MA și EPA + MA pentru pacienții cachectici cu cancer avansat, nu a existat nicio diferență semnificativă între grupurile din greutatea corporală și pofta de mâncare. 67 Madeddu și colab. Au raportat că o combinație cu două medicamente de L-carnitină + celecoxib nu a fost inferioară unei combinații cu trei medicamente de L-carnitină + celecoxib + MA, ambele brațe prezentând o creștere semnificativă de la nivelul inițial al LBM și performanței fizice. . 68 În plus, Kouchaki și colab. Au raportat recent că o combinație de două medicamente de MA + celecoxib nu a fost superioară cu MA + placebo într-un studiu randomizat în faza 3 la 96 de pacienți cu cancer gastrointestinal avansat și cachexie. 69 Diferențele dintre rezultatele dintre aceste studii pot depinde de tipuri de tumori, tratamente concomitente sau interacțiuni între medicamente combinate. Deși tratamentul combinat, în special regimurile care conțin MA, pare să aibă cel mai mare potențial de a atenua semnele și simptomele cașexiei canceroase, până în prezent nu a fost stabilit un tratament standard combinat.

Intervenții nefarmacologice

Raportul de consens privind cachexia cancerului a propus introducerea timpurie a intervențiilor nutriționale, fizice și psihosociale combinate. 4 În urma publicării acestui raport de consens, intervențiile nefarmacologice au fost testate pe scară largă. Mai mult decât atât, multe studii clinice au selectat populații de studiu într-o etapă anterioară a cachexiei și au inclus pacienți cu precachexie sau cei cu risc mare de cașexie. Ca urmare, intervențiile au început să înceapă mai devreme, alături de tratamentul activ al cancerului.

Intervenție monomodală

Deși cachexia cancerului nu poate fi tratată doar cu terapie nutrițională, nutriția optimă 70 , 71 este o parte importantă a oricărei intervenții multimodale care vizează creșterea aportului de energie 39 și reducerea stresului psihosocial. În plus, suplimentele nutriționale îmbogățite cu acizi grași polisaturați n-3, precum EPA, ar putea avea beneficii la pacienții cu cachexia cancerului. 73 , 74 Mai mult decât atât, exercițiul fizic poate fi, de asemenea, o parte importantă a unei intervenții anti-tactice. Inactivitatea fizică la pacienții cu cancer poate contribui în mare măsură la inflamația sistemică și la modificarea metabolismului muscular. Exercițiile fizice pot îmbunătăți masa și forța musculară, funcția fizică, oboseala și QOL la pacienții cu cancer avansat. 75 – 77 Exercițiile fizice pot, de asemenea, să prevină direct consecințele nefavorabile ale cașexiei canceroase, inclusiv handicapul, care, în general, ar putea preveni efectul unui ciclu vicios descris în introducerea acestei revizuiri ( figura 1 ). Cu toate acestea, dovezile obținute din studii clinice bine concepute asupra intervențiilor la exerciții fizice pentru pacienții cu cachexia cancerului sunt limitate. 78 Recrutarea scăzută, rata ridicată de atritie și respectarea slabă a intervențiilor de exercițiu 79 , 80 sunt unele dintre provocările asociate studiilor clinice la pacienții cachectici cu cancer avansat.

Intervenție multimodală

În momentul scrierii, nu există o intervenție multimodală standard care să combine nutriția și exercițiile fizice pentru pacienții cu cașexie canceroasă ( Tabelul 3 ). Cu toate acestea, Solheim și colab. 81 au raportat recent rezultatele studiului lor multinațional randomizat în faza 2 (studiul pre-MENAC) al intervenției multimodale la pacienții care au avut cancer pulmonar cu celule mici și cancer pancreatic cu sau fără cachexie. Intervențiile lor au constat în consiliere nutrițională, intervenție la exerciții, celecoxib și suplimente bogate în EPA. Obiectivul principal a fost fezabilitatea. Au fost necesari 30 de luni pentru a recruta 46 de pacienți; rata de recrutare a fost de 11,5%. Un total de 8% a renunțat la brațul de tratament. Conformitatea generală a fost de 76% pentru celecoxib, 60% pentru exerciții și 48% pentru suplimente. Cu toate acestea, conformitatea pentru combinarea a două sau trei tratamente a fost de numai 20–48% sau, respectiv, 12%, ceea ce sugerează că există un compromis între numărul de intervenții și un nivel de conformitate care poate fi de așteptat. Cu toate acestea, eficacitatea acestei intervenții este în prezent testată într-un studiu controlat randomizat de mari dimensiuni (studiu MENAC), unde greutatea corporală este obiectivul principal. 82 Între timp, Uster și colab. Au raportat rezultatele unui studiu controlat randomizat cu un singur centru care a implicat intervenția nutrițională și de exercițiu pentru pacienții cu cancer gastro-intestinal sau pulmonar avansat, cu sau fără cachexie. 83 Scopul studiului a fost evaluarea oricărei îmbunătățiri relevante din punct de vedere clinic pentru valoarea globală globală. Au fost necesari 32 de luni pentru a recruta 58 de pacienți; rata de recrutare a fost de 13,0%. Rata generală de atitudine a fost de 14,2%, în timp ce 67% dintre pacienții alocați brațului de intervenție au fost conforme cu intervenția. Deși a existat o creștere a cantității de aport proteic, nu a existat nicio îmbunătățire a nivelului global de greutate, greutate, oboseală sau funcție fizică, inclusiv HGS, test stand-to-stand și măsuri de rezistență a picioarelor. Aceste rapoarte prezintă provocările asociate cu recrutarea studiilor și obținerea conformității cu intervențiile nutriționale sau de efort la pacienții cu cancer avansat. 84 Sarcina evaluărilor multiple, a efortului suplimentar și a timpului petrecut pentru implicarea în intervenție ar putea să fi scăzut conformitatea. Includerea pacienților în fazele ulterioare ale bolii poate limita în continuare fezabilitatea și eficacitatea intervențiilor potențial promițătoare.

Tabelul 3

Încercări ale intervențiilor multimodale pentru pacienții cu risc ridicat pentru cachexia cancerului

Publicare N Studiul tipurilor de cancer de populație (starea cachectică a ) Tratamentul simultan al cancerului Arme de încercare (perioada de intervenție) Rezultate majore
1. pozitiv
2. Negativ
Toxicitate majoră (Conformitate)
Solheim și colab., J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017 (studiu pre-MENAC) 81 46 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. BW
2. LBM, HGS, 6MWD, Activitate fizică, Stare nutrițională, Oboseală, sistem de operare
Nespecificat
(> 50% conformitatea pentru toate componentele a fost de 12% (3/25) în brațul de tratament)
Uster și colab., Clin Nutr. 2018 83 58 Cancerul gastrointestinal sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în proteine ​​(3 luni)
În brațul de intervenție multimodal în comparație cu brațul de îngrijire obișnuit
1. Greata si varsaturi, aport de proteine
2. LBM, BW, HGS, 6MWD, stand-to-stand, rezistența picioarelor, QOL
Nespecificat
(Prezență medie de 67% la toate sesiunile)
Solheim et al, BMJ Support Palliat Care. 2018 (studiu MENAC) 82
Înregistrare de încercare: NCT02330926
240 Cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Nespecificat sau combinat Exercițiu + Sfaturi nutriționale + ONS + AINS vs Îngrijire obișnuită
ONS: Prosure ® , bogat în EPA (6 săptămâni)
Proces continuu
Statut: Recrutare
Data începerii: ianuarie 2015
Obiectiv principal: BW
Obiective secundare: masa musculară, activitate fizică
Hall și colab., Studiu de fezabilitate pilot. 2018 88 40 Cancer avansat mixt
(Risc ridicat pentru cachexia)
Îngrijire paliativă Exercițiu + sfaturi nutriționale + ONS vs Îngrijire obișnuită
ONS: ONS bogat în EPA (8 săptămâni)
Proces continuu
Stare: în curs
Data începerii: ianuarie 2018
Obiectiv principal: Conformitate
Obiective secundare: test BW, PS, test de mers de 2 minute, Test cronometrat și mers, QOL
Miura și colab., BMC Cancer. 2019 (studiu NEXTAC-DOUĂ) 87
Înregistrare proces: UMIN000028801
130 Pacienți vârstnici cu cancer pancreatic sau pulmonar avansat
(Risc ridicat pentru cachexia)
Chimioterapia paliativă Exercițiu + promovarea activității fizice + sfaturi nutriționale + ONS vs îngrijire obișnuită
ONS: Inner Power ® , bogat în aminoacizi cu lanț ramificat (12 săptămâni)
Proces continuu
Stare: Pe perioada de urmărire până în martie 2021 (Înscriere finalizată)
Data începerii: noiembrie 2017
Obiectiv principal: supraviețuire fără dizabilități
Obiective secundare: BW, masa musculară, HGS, SPPB, QOL

Note: starea cachectică a fost clasificată în precachecia, cachexia, cachexia refractară sau cu risc ridicat de cașexie conform raportului de consens. 4

Abrevieri: ONS, supliment nutritiv oral; AINS, medicament anti-inflamator nesteroid; EPA, acid eicosapentaenoic; BW, greutatea corporală; LBM, masă corporală slabă; HGS, rezistență la apucarea mâinii; 6MWD, la 6 minute de mers pe jos; OS, supraviețuire generală; QOL, calitatea vieții; PS, starea performanței; SPPB, baterie de performanță fizică scurtă.

 

Pentru a depăși aceste obstacole, a fost dezvoltat un alt tip de intervenție multimodală nonfarmacologică pentru cachexia cancerului: programul Nutriție și exerciții pentru cancerul avansat (NEXTAC). 85 Acest program a combinat consiliere nutrițională, antrenament de rezistență la domiciliu cu intensitate redusă și consiliere axată pe încurajarea activității fizice. Acesta a fost conceput pentru a preveni dizabilitatea la pacienții vârstnici cu risc de cachexie, diagnosticați recent cu NSCLC avansat sau cancer pancreatic, din cauza chimioterapiei sistemice începute. Rezultatele studiului de fezabilitate din faza I a acestei noi intervenții (NEXTAC-ONE) au fost deja raportate. 85 Au fost necesari 9 luni pentru recrutarea a 30 de pacienți, iar rata de recrutare a fost de 63%. Rata de atestare a fost de 3%. Participanții au prezentat o prezență excelentă (96,7%) și respectarea fiecărei intervenții (≥90%) în program. Majoritatea pacienților au aplicat, de asemenea, ideile din educația pentru sănătate și și-au schimbat comportamentul legat de sănătate, de exemplu, prin creșterea activității în interior sau în aer liber. 86 Nu au fost raportate AE(Efecte Adverse) severe. Ulterior, a fost lansat un studiu clinic de faza 2, randomizat, multicentric, (NEXTAC-TWO), care urmărește creșterea supraviețuirii fără dizabilități la pacienții vârstnici cu cancer avansat. 87 În total, 130 de pacienți sunt planificați să fie randomizați la îngrijirea obișnuită sau îngrijirea obișnuită, plus NEXTAC într-un raport 1: 1. S-a estimat că NEXTAC prelungește supraviețuirea fără dizabilități cu 4 luni în comparație cu îngrijirea obișnuită (80% putere). În prezent sunt testate și alte intervenții multimodale în diferite tipuri de tumori și setări clinice. 84 , 88 Rezultatele acestor studii în curs sunt așteptate, deoarece nu a existat niciun raport cu privire la intervențiile de nutriție / exercițiu care să îmbunătățească definitiv masa musculară sau funcția fizică la pacienții cu cachexia cancerului până în prezent. Dacă unul dintre aceste programe multimodale este arătat ca fiind fezabil și eficace, acesta ar putea fi combinat cu intervențiile farmacologice recent apărute pentru cașexie, pentru a îmbunătăți în continuare prognosticul funcțional și rezultatele socioeconomice.

Discuţie

Provocări de încercare: recrutare, acțiune și conformitate

Există mai multe provocări pentru efectuarea studiilor clinice ale cașexiei cancerului. Recrutarea probelor este probabil scăzută, 79 – 81 conformitatea este probabil să fie scăzută, iar ratele de abandon sunt susceptibile de a fi ridicate în studiile clinice cu intervenții farmacologice 89 și non-farmacologice. 90 Aceste provocări sunt parțial explicate de vulnerabilitatea pacienților cu cancer cachectic. De exemplu, Temel și colab. Au raportat rezultatele unui studiu de fezabilitate al unui program de exerciții structurate cu intensitate moderată pentru pacienții cu NSCLC avansat. 91 Douăzeci și patru la sută dintre participanți s-au retras înainte de a participa la orice sesiuni; doar 44% au finalizat toate sesiunile de studiu planificate. Motivele retragerii sau nerespectării includeau deteriorarea stării de sănătate, senzația de rău, îngrijorarea cu privire la cantitatea de călătorie implicată și spitalizări. Drept urmare, s-a sugerat că studiile viitoare la pacienții cu cachexia cancerului ar trebui să aibă criterii de intrare mai puțin stricte și să implice măsuri de rezultate mai puțin exhaustive. 89

Lipsa unor obiective finale acceptate pe scară largă

În ciuda creșterii numărului și sferei studiilor de cachexie a cancerului, obiectivul final al acestor studii și îngrijirea cachexia cancerului rămâne de stabilit. 1 Obiectivele selectate, variabilele și măsurătorile de interes și analizele statistice utilizate se schimbă, în funcție de ipoteza testată sau de preferința cercetătorilor sau a sponsorilor studiului.O astfel de variație a punctelor finale scade comparabilitatea rezultatelor încercărilor și împiedică standardizarea rezultatelor studiului. În plus, nu există un consens între cercetători, companii farmaceutice și autoritățile de reglementare cu privire la constituirea unui rezultat „relevant din punct de vedere clinic”. 92 De exemplu, deși anamorelină a fost asociată cu o creștere semnificativă a LBM, greutate și apetit în rândul pacienților cu NSCLC avansat, 46 – 50 medicamentul a fost refuzat autorizației de introducere pe piață de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) din cauza profilului nedorit de risc-beneficiu. . 93EMA a concluzionat că eficacitatea anamorelinei nu a fost stabilită, întrucât nu a existat decât un efect marginal asupra LBM și niciun efect fiabil și relevant clinic asupra funcționării pacientului sau a QOL. O decizie similară a fost luată cu privire la MABp1. Deși un studiu controlat aleatoriu de fază 3 bine proiectat și-a îndeplinit obiectivele principale, 55 , un aviz recent al EMA a refuzat să-și autorizeze comercializarea din cauza lipsei de îmbunătățiri clare în LBM sau QOL și riscul de infecție considerat „inacceptabil”. 56O revizuire ulterioară a reglementărilor este pendinte în Europa. Această reticență de reglementare de a acorda aprobarea bazată pe punctele finale utilizate în prezent sugerează că este nevoie urgentă de a reconsidera ceea ce este „relevant din punct de vedere clinic” în cercetarea și îngrijirea cancerului de cancer și să răspundem cerințelor pacienților, cercetătorilor și autorităților de reglementare. Deși îmbunătățirea concomitentă a masei musculare scheletice, a funcției fizice, a QOL și a supraviețuirii generale poate fi punctul „ideal”, acești parametri nu apar întotdeauna. De exemplu, câștigul în LBM nu a fost întotdeauna asociat cu îmbunătățirea funcției fizice 46 – 49 , 60 , 66 , 94 , 95 sau QOL. 60 , 64 ,95 Trebuie să determinăm prioritatea rezultatelor dintre diferitele obiective utilizate în studiile clinice anterioare, inclusiv greutatea corporală, LBM, simptome, funcții fizice, prognostic sau QOL.

Prescripţie

Această revizuire are mai multe limitări. În primul rând, căutarea de literatură a fost efectuată folosind doar PubMed. În al doilea rând, un singur recenzor (TN) a efectuat selecția de articole pentru includere. Aceste dezavantaje pot avea ca rezultat un potențial prejudiciu de selecție în stabilirea unei liste de referință. În sfârșit, informațiile pentru procesele în curs au fost obținute de pe site-ul de înregistrare a studiilor, rapoarte ale autorității de reglementare sau publicații pentru protocolul de studiu la data redactării (august 2019). Pe baza acestor limitări, ar trebui să acordăm o atenție atentă în timp ce interpretăm conținutul.

Concluzie

Studiile clinice care evaluează tratamentele pentru cachexia cancerului cresc în